DE2264753C3 - Penicillansäureverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

RNH

(O)₁₁, 9CH₃ Il CHj

^Sv/CH₂A N 1—COOR¹

in

worin R¹ für eine übliche Carboxylschutzgruppe, A für einen Acetoxy-, Hydroxy- oder Carbamoyloxyrest, R für einen Acylsubstituenten der allgemeinen Formel

O R²R³CHC-

RNH

COOR¹

in der R¹ und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Essigsäureanhydrid umsetzt, die erhaltene Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der A für einen Acetoxyrest und m für Null stehen, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise oxidiert und die so erhaltene Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der A für einen Acetoxyrest und m für 1 stehen oder die weiter obengenannte Verbindung, bei der A für einen Acetoxyrest und m für Null stehen, gewünschtenfalls in wäßrigem Pyridin löst, in einem Eisbad kühlt und mit 1 Äquivalent 0,1 η Natriumoder Kaliumhydroxid behandelt und die so erhaltene Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der A für einen Hydroxyrest und m für O oder 1 stehen, gegebenenfalls mit einem Halogensulfonylisocyanat umsetzt und hydrolysiert und die so erhaltene Verbindung Gegenstand der Erfindung sind Penicillansäureverbindungen der allgemeinen Formel

15

worin R² ein Wasserstoffatom, einen Amino-, Guanidino-, Hydroxy-, Carboxy-, Fluor-, Tetrazolyl-, Sulfo- oder Sulfaminorest und R³ einen Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio-, 2- oder 3-FuryI-, 2- oder 3-Thienyl-, 3- oder 4-IsothiazolyI- oder 4-Pyridyl- ia thiorest oder R² eine Aminogruppe und R³ eine 4-Hydroxyphenylgruppe bedeuten, und m für O oder 1 stehen.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A einen Carbamoyloxyrest, R einen 2-Thienylacetylrest und m Null bedeuten.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A einen Carbamoyloxyrest, R einen 2-Thienylacetylrest und m 1 bedeuten.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

OCH

CH₃

RNH

20

25

worin R¹ für eine übliche Carboxylschutzgruppe, A für einen Acetoxy-, Hydroxy- oder Carbamoyloxyrest, R für einen Acylsubstituenten der allgemeinen Formel

O R²R³CHC-

worin R² ein Wasserstoffatom, einen Amino-, Guanidino-, Hydroxy-, Carboxy-, Fluor-, Tetrazolyl-, Sulfo- oder Sulfaminorest und R³ einen Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio-, 2- oder 3-Furyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 3- oder 4-lsothiazolyl- oder 4-Pyridylthiorest oder R² eine Aminogruppe und R³ eine 4-Hydroxyphenylgruppe bedeuten, und m für O oder 1 steht und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

RNH

45

50 in der R^! und K die oben angegebene Bedeutung haben, mit Essigsäureanhydrid umsetzt, die wie oben erhaltene Verbindung, bei der A für einen Acetoxyrest und m für Null stehen, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise oxidiert und die so erhaltene Verbindung, bei der A für einen Acetoxyrest und m für 1 stehen oder die obengenannte Verbindung, bei der A für einen Acetoxyrest und m für Null stehen, gewünschtenfalls in wäßrigem Pyridin löst, in einem Eisbad kühlt und mit 1

Äquivalent 0,1 η Natrium- oder Kaliumhydroxid behandelt und die wie oben erhaltene Verbindung, bei der A für einen Hydroxyrest und m für 0 oder 1 stehen, gegebenenfalls mit einem Halogensulfonylisocyanat umsetzt und hydrolysiert und die wie oben erhaltene Verbindung, bei der A für einen Carbamoyloxyrest und m für 0 stehen, gegebenenfalls zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung, bei der m für 1 steht, in an sich bekannter Weise oxidiert.

Beispiele für bevorzugte Acylsubstituenten R sind die

Phenylacetyl-, Λ-Aminophenylacetyl, 2- oder 3-FuryIacetyI-, 2-ThienyIacetyI-, «-Amino-2-thienylacetyI-, Phenoxyacetyl-, 3-ThienyIacetyl-, 3-IsothiazolyIacetyl-, 4-Isothiazolylacetyl-, Phenylthioacetyl-, -t-Pyridylthioacetyl-, Tetrazolylacetyl-, Ä-Fluorphenylacetyl-, D-Phenylglycyl-, 4-Hydroxy-D-phenylglycyl-,

2-ThienylglycyI-,

3-Thienylglycyl-,

Phenylmalonyl-,

3-ThienyImaIonyl-,

a-SuIfaminophenylacetyl-,

Λ-Hydroxyphenylacetyl-,

«-Aminophenylacetyl-,

Λ-Tetrazolylphenylacetyl- und

a-Sulfophenylacetylgruppe.

R¹ ist beispielsweise ein Methoxytnethylrest, ein tert-Butylrest, ein Halogenniedrigalkylrest, beispielsweise der 2,2,2-TrichIoräthylrest, ein p-Methoxybenzyl-, o- oder p-Nitrobenzyl- oder 3,5-Dimethoxybenzylrest.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachfolgenden Fließ-Schemata veranschaulicht:

RNH

OCH₃

Essigsäureanhydrid

I ν 1—COOR¹

Oxidation

OCH₃

CH₃

RNH

^SV^CH₂OCCH₃ I N L-COOR¹

(Hb)

Das 2-Acetoxymethylpenicillinsulfoxid (Hb) wird misches und anschließende Behandlung mit einem

durch Behandlung des Esters des 6-Acylamido-6-meth- 40 Oxidationsmittel, z. B. einer Persäure, z. B. m-Chlorper-

oxypenicillanat-I-oxids (Ha) mit Essigsäureanhydrid, benzoesäure oder Trifluorperessigsäure, oder Ozon, in

vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des Reaktionsge- einem geeigneten inerten Lösungsmittel hergestellt.

RNH

0,InNaOH o. KOM Pyridin/Wasser

RNH

RNH

CH₃

-CH₂OCNH₂ J N L-COOR¹

nid)

Oxidation
wenn m = O

Halogensulfonylisocyanat

I Hydrolyse

OCH₃ II I

RNH

(lic)

ΓΗ °

CH₃ U

CH₂OCNH₂ COOR¹

Durch Behandeln des 2-Acetoxymethylpenicillins oder dessen Sulfoxide (IV) mit 1 Äquivalent 0,1 η Natriumhydroxid oder ICaliumhydroxid in einer eisgekühlten Lösung in wäßrigem Pyridin erhält man das entsprechend substituierte 2-Hydroxymethylpenicillin und dessen Sulfoxid (III). Wenn dieses mit einem Halogensulfonylisocyanat, z. B. Chlorsulfonylisocyanat oder Bromsulfonylisocyanat, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur im Bereich von etwa —20 bis etwa 100⁰C behandelt wird, erhält man nach Hydrolysieren des Zwischenproduktes das 2-Carbamoyloxymethy'ipenicillin oder dessen Sulfoxid (lic). Wenn in den Formeln m für Null steht, kann das entsprechende 2-Carbamoyloxymethylpenicillin in der oben stehenden Weise zu dem Sulfoxid oxidiert werden.

Die Herstellung der e-Acylamido-ö-methoxypenicillanat-l-oxidester(II) wird in näheren Einzelheiten in der GB 13 39 007 vorgeschlagen.

Die Ausgangsverbindungen des erfindungsgemsßen Verfahrens können folgendermaßen hergestellt werden;

Ein Ester der 6-Diazopenicillansäure (A) wird mit einem Halogenazid, und zwar Bromazid, Chlorazid oder Jodazid, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Aminazids behandelt Der erhaltene 6-Halogen-6-azidopenicillansäureester (B) wird dann anschließend mit Methanol behandelt und ergibt 6-Methoxy-6-azidopenicillansäureester (C). Die Reduktion der Verbindung (C) durch katalytische Hydrierung liefert 6-Methoxy-6-aminopenicillansäureester (D), der nach dem Acylieren den ö-Acylamino-e-methoxypenicillansäureester (E) ergibt. Aus der Verbindung (E) kann man mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise Ozon oder einer Persäure, z.B. m-Chlorperbenzoesäure oder Trifluorperessigsäure der gewünschte Ester des 6-Acylamino-6-methoxypenicillanat-I-oxids (Ha) hergestellt werden. Das folgende Schema erläutert diese Synthese:

N,

CH₃
'^S V^CH₃

N₃

Halogenazid Halo

N ί—coOR¹

(A)

COOR¹

CH₃OH

OCH₃

Reduktion

COOR¹

OCH₃ CH₃

N₃-I { ^S V^CH₃

1— COOR¹

(C)

Acylierung

OCH₃

RHN

OCH,

CH₃

Oxidation RUN

COOR¹

(Ha)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich zur Herstellung von Cephemverbindungen verwenden. Dazu wird ein Ester eines 6-Acylamido-6-methoxypeni· cillansäure-1-oxids mrt einem Säurekatalysator bei erhöhter Temperatur behandelt. Säurekatalysatoren, wie Schwefelsäure oder die Sulfatester, ergeben unter Ringerweiterung eine Mischung aus Cephem- und Cephamverbindungen. Diese Reaktion geht aus der folgenden Übersicht hervor:

OCII₁

CHjA

RNH

OCII,

Säurekatalysator

RNH

De η lockerungsmittel

nc ιι.

RNH

CH₂A

C-OII

(la)

Geeignete Sulfatester sind Monoester der Schwefelsäure, wie Mononiedrigalkylester. z. B. Methylschwefelsäure oder Äthylschwefelsäure. Als Lösungsmittel für das Verfahren dient irgendein gegenüber den Reaktionsteilnehmern inertes Lösungsmittel, z. B. Isobutylmethvlketon. Dioxan. Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylformamid und Ν,Ν-Dimethylacetamid; auch Gemische von Lösungsmitteln, von denen ein Lösungsmittel mit Wasser ein Azeotrop bildet, können verwendet werden, wie Benzol/Dimethylformamid. Toluol/Dimethylformamid. BenzoI/N.N-Dimethylacetamid oder 1.2-Dichloräthan/N.N-Dimethylacetamid. Die Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, beispielsweise indem die Reaktion in Gegenwart eines Trocknungsmittels, wie Calciumchlorid, Molekularsieben, Calciumoxid. Essigsäureanhydrid und Propionsäureanhydrid oder durch Verwendung des obenerwähnten Gemisches von Lösungsmitteln, von denen eines mit Wasser ein Azeotrop bildet, unter Anwendung einer Dean-Stark-FaIIe zur Entfernung von irgendwelchem Wasser durchgeführt wird. Die Reaktion erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise im Bereich von etwa 75 bis 140° C. sie wird jedoch im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur des verwendeten speziellen Lösungsmittels durchgeführt.

Die obenerwähnte Mischung aus der Cephem- und der Cephamverbindung kann getrennt werden, um das pharmakologisch nützliche Cephemprodukt tu gewinnen. Das rohe Gemisch kann auch in das gewünschte Cephem umgewandelt werden, indem beispielsweise eine Lösung des Cepham rein oder als rohes Gemisch mit einem Säureanhydrid, beispielsweise Carbonsäureanhydrid, beispielsweise einem Niedrigalkansäureanhydrid. wie Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid. in einem geeigneten tertiären AmidlösungsmitteL beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, behandelt wird. Man erhält das entsprechend substituierte acylierte 3-Hydroxy-Zwischenprodukt. das augenblicklich in die gewünschte Verbindung übergeht. Diejenigen der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen m 1 ist. können zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

OCH,

RNH

OR"

CH₂A

H C-OR¹

und deren Ester, in der A ein Wasserstoffatom, einen Hydroxy-, Acetoxy- oder Carbamoyloxyrest. R²' ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten und R und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hab^r i. verwendet werden, indem man die Verbindungen mit einem sauren Katalysator behandelt.

Die y-Acylamido-Z-methoxy-S-substituierten-methyl-3-cephem-4-carbonsäuren und deren nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester und Amide eignen sich als Antibiotika sowohl gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Mikroorganismen. Diese Cephalosporine mit einem 7-Methoxysubstituenten sind nicht nur resistenter gegenüber den als Cephalosporinasen bekannten Enzymen, sondern ergeben auch eine abweichende Art von Wirksamkeit und einen unterschiedlichen Bereich von Organismen, gegen die sie wirksam sind. Ferner eignen sich die Verbindungen, gleich ob sie erhöhte antibiotische Wirksamkeit besitzen oder nicht, als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen mit einer ähnlichen Art antibiotischer Wirksamkeit wie die kürzlich aufgefundenen Cephalosporine mit einem 7-Methoxysubstituenten.

Beispiel 1

Benzhyiryl-6-methoxy-6-(2-thienylacetamido)-

S-acetoxy-methylO-methyl^-oxo^-thial-azabicyclop^.Ojheptan^-carboxylat-S-oxid

A) 1 g Benzhydryl-6-methoxy-6-(2-thienylacetamido)-penicillanat in 50 ml Essigsäureanhydrid wird 20 Minuten unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgepumpt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird zur Trockne eingeengt, wobei rohes Bcnzhvdryl-o-methoxy-o-^-thienylacehimidoJ-J-acetoxy-

methyl-3-methy|-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxy!at erhalten wird. Ks wird durch Chromatographie über aktiviertem Magensiumsilikat gereinigt.

B) ööö mg Benzhydryi-6-niein(txy-o-(2-ihienyiacet-

amido)-3-aeetoxymethyl-3-methyl-7-oxy-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat in 100 ml 5O°/oigem wäßrigem Aceton werden mit einem Ozonstrom bei Eistemperatur während 6 Stunden behandelt. Das Rohprodukt wird nach Abdampfen des Acetons im Vakuum ausgefällt. Chromatographie über Silikagel ergibt sowohl das ν als das ß-Isomere des Benzhydryl-6-methoxy-6-(2-thienylacetamido)-:s-acetoxymethyl-3-iTiethyl-7-oxo-4-thia ! -azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat-S-oxids.

Beispiel 2

BenzhydryI-6- methoxy-6-(2-thieny !acetamido)- 3-acetoxymethylO-methyl^-oxo^-thia-l-azabicyclo-[3.2.0]heptan-2-carboxylat-S-oxid wird in wäßrigem Pyridin (Verhältnis 1:1) gelöst, in einem Eisbad gekühlt und dazu 1 Äquivalent 0.1 η-Natriumhydroxid zugegeben. Nach 20 Minuten wird der pH-Wert auf 5 bis 7 eingestellt und das Pyridin im Vakuum entfernt. Äthylacetat wird zugegeben und die organische Phase mit Wasser. 0.05 n-Phosphorsäure. Wasser und Bicarbonat gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man Benzhydryl-6-(2-thienylacetamido)-3-hydroxymethyl-6-methoxy-3-methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat-S-oxid.

Beispiel 3

0.5 g Benzhydryl-6-(2-thienylacetamido)-3-hydroxymethyl-e-methoxy-S-methyl^-oxo^-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat-S-oxid werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und langsam zu einer Lösung eines Äquivalents Chlorsulfonylisocyanat in 20 ml Methylenchlorid bei -10 bis -20⁰C zugegeben. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf zerkleinertes Eis gegossen und das Gemisch im Hochvakuum ohne Erwärmen zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird Chromatographien, und man erhält Benzhydryl-6-(2-thienyIacetamido)-3-(carbamoyloxymethyI)-6-methoxy-3-methyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3-2.0]heptan-2-carboxylat-S-oxid.

Herstellung des Ausgangsmaterials

0,5 g Benzyl-6-aminopenicillanat-p-toIuolsulfonsäure salz werden zu einem Gemisch aus 50 ml Methylenchlorid, 50 cm³ Eis und 1,5 g Natriumnitrit zugegeben, und das Gemisch wird gründlich vermischt. Zu dem erhaltenen Gemisch wird eine Gesamtmenge von 0,2 g p-ToluolsuIfonsäure in 3 gleichen Anteilen in Intervallen von 5 Minuten zugegeben, und das kalte Gemisch (10°C) wird wieder durch 20minütiges Schütteln vermischt. Die gelbe Methylenchloridlösung von Benzyl-6-diazopenicillanat wird dann abgetrennt, über Natriumsulfat bei 0

■i bis 10°C getrocknet, filtriert und die trockene Lösung bei Raumtemperatur auf etwa 5 ml eingedampft.

Zu einer Lösung aus 2,0 g Benzyl-6-diazopenicillanat in 20 ml Methylenchlorid werden 20 ml Nitromethan zugegeben, wonach 20 ml Triäthylammoniumazidlö-

Hi sung zugefügt werden. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf 5"C gekühlt, und /u dieser gekühlten Lösung werden 20 ml Bromazidlösiing während eines Zeitraums von 15 Sekunden zugegeben. Zu dem erhaltenen gekühlten Reaktionsgemisch werden 50 ml 0,1 η Nairi-

r. umthiosulfatlösung unter heftigem Rühren zugegeben. Nach weiterem 2minütigem Rühren ergibt die Lösung mit Modstärkepapier einen negativen Test. Dann wird Nairiutnuicaiboruii /u uci Lösung /.ugcgcuC-n iiitil da* Gemisch gerührt, bis die COrEntwicklung aufhört. Die

-¹H organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis keine weitere COi-Entwicklung eintritt. Die organische Phase wird

r> dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 1.3 g rohres Benzyl-6-a/ido-6-brompenicillanat erhalten werden.

Das rohe Produkt wird durch Absorption auf 2.5 g Silikagel gereinigt, wobei das Absorbat am Kopf einer

in Kolonne mit 50 g Silikagel in einem Gemisch mit gleichen Teilen Hexan und Benzol aufgegeben wird, die Kolonne mit dem gleichen Lösungsmittel entwickelt wird. 200 ml-Fraktionen des Lluats gesammelt werden und eine Lösung von Benzyl-ö-azido-o-brompenicillanat

ι·. (0.55Og) aus den Fraktionen 5-10 gewonnen wird. Dieses Produkt besitzt einen Rr-Wert von 0.60 (CMCIi)-

IR: 4.69 u (Azido), 5,53 μ (Lactamstruktur)
und bei 5.71 μ (Ester).

₄„ NMR: 2,62 tau (s), (Phenyl). 4,7 tau (s). (5H); 4.79 tau (s).

(CH₂ · CeH₅): 5.47 tau (s), (3H): 8.41 tau (s):

8,63 tau (s). (gem CH))[(s) bezeichnet Single»].

Die Triäthylammoniumazidlösung wird hergestellt.

indem 3.0 g Natriumazid in 10 ml Wasser gelöst werden.

4> diese Lösung auf 0 bis 10^;C gekühlt wird. 20 ml Methylenchlorid und dann 3.0 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise unter raschem Rühren zugegeben werden, die organische Phase abgetrennt wird, die wäßrige Phase mit 5.0 ml Methylenchlorid extrahiert

in wird, die vereinigten wäßrigen Phasen über Calciumchlorid getrocknet werden und zu der getrockneten Lösung bis auf pH 7,0 Triethylamin zugegeben wird.

Die Bromazidlösung wird hergestellt indem ein Gemisch aus 53 g Natriumazid und 16,0 ml Methylen- chlorid auf 5° C gekühlt wird, 1,28 g Brom zu dem gekühlten Gemisch und anschließend 4,0 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben werden, wobei man das verschlossene Gemisch 3 Stunden bei 0 bis 10° C rührt. Die organische Phase wird von der

to pastenähnlichen anorganischen Phase abgetrennt Die

anorganische Phase wird mit 4,0 ml Methylenchlorid gewaschen und die organischen Phasen werden unter

Erhalt von 20 ml Lösung vereinigt Zu einer Lösung aus 0,55 g Benzyl-6-azido-6-brompe-

nicillanat in 50 ml Methanol werden 0334 g Silbertetrafluorborat zugegeben, und das verschlossene Gemisch läßt man bei Raumtemperatur 2¹Ii Stunden rühren. Das Methanol wird dann unter vermindertem Druck

entfernt und der Rückstand mit JO ml Methylenchlorid aufgenommen, durch Diatomeenerde filtriert und mit einer kleinen Menge Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden einmal mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 0.464 g rohes Beniyl-ö-azido-ö-methoxypenicillanat erhalten werden. Dieses Produkt wird durch Chromatographie auf 15 g Silikagel gereinigt, und die Kolonne wird mit 70%igem Hexan/Benzol entwickelt. Das Eluat wird in 50 ml-Fraktionen gesammelt, und die Fraktionen 12 —26 werden unter Erhalt von BCnZyI-O₁O-CUbTOiIIpCnI-cillanat eingedampft. Die Kolonne wird dann mit 70%igem Benzol in Hexan nluiert, und die Fraktionen 28 —39 werden unter Erhalt von 0.325 g des gewünschten Produkts. Benzyl-6-azido-6-methoxypenicillanat eingedampft. Dieses Produkt besitzt einen Rf-Wert von 0.4 JJ ^ I I^ I (/.

IR: 4.70 μ (Azido). 5.58 μ (^-Lactam)
und 5.71 μ (Ester).

NMR: in CDCh 2.62 tau (s). (Phenyl): 4.60 tau (s). (5H): 4.78 tau (s). (CH-ChHs): 5.47tau (s). (JH): 6.J5 tau (s). (OCH)); 8.4 tau (s) und 8.58 tau (s)(gem CH ι).

Zu einer Lösung aus 1 g Benzyl-o-azido-o-methoxypenicillanat in 25 ml Äthylacetat und 2,5 ml N.N-Diisopropyläthylamin werden 2 g 10°/niges Palladium-auf-Kohle zugegeben. Das Reaklionsgemisch wird bei Almosphärendruck während 50 Minuten hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat /ur Trockne eingeengt. wobei 0.95 g Benzyl-6-amino-6-methoxypenicillanat erhalten werden.

0.95 g Benzyl-o-amino-fi-methoxypenicillanat werden in 20 ml Methyienchlorid gelöst, die Lösung wird auf — 5 C gekühlt, und es werden 0.5 g Pyridin zugegeben. Zu dieser Lösung werden 0.57 g 2-Thienylacetylchlorid in 10 ml Methylenchlorid über einen Zeitraum von 5 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei O⁵C gerührt und dann mit 25 ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit 2 χ 25 ml Anteilen gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das Reaktionsgemisch wird dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt, wobei 1,35 g Rohprodukt erhalten werden. Das Rohprodukt wird auf einer Η-Kolonne aus gefällter Kieselsäure (30 g) unter Verwendung einer 2% Äthylacetat enthaltenden Chloroformlösung Chromatographien, wobei 0.3 g praktisch reines Benzyl-6-methoxy-6-(2-thienylacetylamido)-penicillanat erhalten werden.

0,3 g (0,58 mMol) Benzyl-6-methoxy-6-(2-thienylacetylamido)-penicillanat werden in 6.5 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, und es werden 100 mg (0.58 Mol) m-Chlorperbenz.oesäurc zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei O'C gerühr'. bis die Oxidation beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird mit kalter Natriumbicarbonatlösung zur Entfernung der m-Chlorperbenzoesäure gewaschen und dann

■■·.■—» k. I * * Ul 'Λ\" U

(Viii CinCi" gCScllllglCtt Iltlll IUIIIl.lltUI IUIU.lUHg gt.l»(l.ll.lll.ll.

Das Reaktionsgemisch wird über Natriumsulfat getrocknet tind dann filtriert und das Lösungsmittel entfernt, wobei 0,3 g rohes 6-Methoxy-6-(2-thienylacety!amido)penic'llanat-l-oxid erhalten werden, das auf einer Süikagel-Kolonne (9 g) unter Verwendung von 2% Äthylacetat enthaltendem Chloroform als Eluiermittel gereinigt wird.

IR (gelöst in CHCI₁): 1785 cm '(,·?-Lactam):
l75O(Benzylester);
1680(-CONH-);
l050(Sulfoxid).
NMR[CDCI):<5-Werteppm;
interner Standard (CH i)j Si]

Λ 1.05(S.3.CH,). 1.57 (S.3.CH1).

3.42 (S.3.OC H,). 3.51 (q.2.Thienyl - CH ή,

4.68(s,l.Ci-H).4.98(s,I.CsH).

5,25(q.2.Benzyl-CH>).

6.87 - 7.23 (m.3.Thienyl). 7.31 (s.l.NH).

7.38 (S.5.C,H₁).

Massenspektrum (7OeV): M · 476 (Theorie 474»

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Penicillansäureverbindungen der allgemeinen Formel

gemäß Anspruch I, bei der A für einen Carbamoyloxyrest und m für 0 stehen, gegebenenfalls zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung; bei der m für 1 steht, in an sich bekannter Weise oxidiert