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DE1670112B2 - Ester der 7-aminocephalosporansaeure und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Ester der 7-aminocephalosporansaeure und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE1670112B2
DE1670112B2 DE1966B0088038 DEB0088038A DE1670112B2 DE 1670112 B2 DE1670112 B2 DE 1670112B2 DE 1966B0088038 DE1966B0088038 DE 1966B0088038 DE B0088038 A DEB0088038 A DE B0088038A DE 1670112 B2 DE1670112 B2 DE 1670112B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
esters
cephalosporanate
ester
product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1966B0088038
Other languages
English (en)
Other versions
DE1670112A1 (de
Inventor
Lee Cannon Fayetteville; Godfrey John Carl; Crast Leonhard Bruce; Luttinger Joyce Roeckelein; Syrycuse; N.Y. Cheney (V.St.A.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of DE1670112A1 publication Critical patent/DE1670112A1/de
Publication of DE1670112B2 publication Critical patent/DE1670112B2/de
Granted legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
    • C01G23/00—Compounds of titanium
    • C01G23/02—Halides of titanium
    • C01G23/026—Titanium trichloride

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Environmental & Geological Engineering (AREA)
  • General Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Geology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

H2N-CH-CH CH2
O = C-N C-CH2O-C-CH3
C O
Il c
C-O-CH2-N
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Säure der Formel
H,N—CH-CH
CH9
O = C
C O ΓΧ2 O C O 03 C
C-OH
O
in der Form eines ihrer neutralen Salze in an sich bekannter Weise mit wenigstens einer äquimolekularen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-CH2-X
45
H2N-CH-CH CH2 O
O = C N C-CH2O-C-CH3
C O
I Il
C-O-CH2-C-C6H5 5o O
worin R die obige Bedeutung hat und X ein Chloroder Bromatom ist, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 0° bis ungefähr 50° C umgesetzt wird.
4. Ester der 7-Aminocephalosporansäure der 55 Formel
H2N-CH-CH
O = C-N
CH,
C-CH2O-C-CH3 O
C-O-CH2-C
Die Erfindung betrifft neue Ester der 7-Aminocephalosporansäure (auch /P-7-Aminocephalosporansäure oder 7-ACS genannt) und Salze davon sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung ist darauf gerichtet, neue Zwischenprodukte zur Verfügung zu stellen, die bei der Gewinnung von Cephalosporinen verwendet werden, die verschiedene Wege zu den bekannten Cephalosporinen anbieten. Gleichzeitig ermöglichen diese neuen Zwischenprodukte auch die Synthese neuer Cephalospori-NO2 ne, die nach den bisher verfügbaren Verfahren nicht
erhältlich waren.
Das Ziel der Erfindung wird erreicht durch Ester der
7-Aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel
/ \
CH- CH CH, O
H2N-
O = C
C-CH2O-C-CH3
C-O-CH2-R
O
worin R eine niedermolekulare Alkanoyl-, N-Phthalimido-, Benzoyl-, Naphthoyl-, Furoyl-, Thenoyl-, p-Nitrobenzoyl-, p-Brombenzoyl-, p-Methansulfonylbenzoyl- oder Phenylbenzoylgruppe bedeutet und deren Säureadditionssalzen. Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Säure der Formel
H2N
CH-CH CH2 O
= C N C-CH7O-C-CH,
C-OH
O
in der Form eines ihrer neutralen Salze in an sich bekannter Weise mit wenigstens einer äquimolekularen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-CH2-X
worin R die obige Bedeutung hat und X ein Chlor- oder Bromatom ist, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 0° bis ungefähr 50°C umgesetzt wird.
Die erfindungsgemäßen Ester der 7-Aminocephalosporansäure sind beständig genug, um ein Selbstkondensieren zu vermeiden, gleichzeitig sind sie aber unbeständig genug, um falls gewünscht ein Entfernen der carboxylschützenden Funktion (d. h. der Estergruppe) zu ermöglichen, um die Carboxylgruppe ohne Zerstören des sensiblen /Ϊ-Lactamringes, wie nachstehend beschrieben, z. B. durch Behandlung mit Natriumthiophenolat in einem inerten Lösungsmittel nach Sheehan et al, J. Org. Chem. 29, 2006 (1964), zu regenerieren.
Es wurde gefunden, daß diese Ester solche Vorteile (gegenüber der Verwendung der 7-Aminocephalosporansäure selbst oder ihrer Salze), wie enorm verbesserte Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln, größere thermische Stabilität und verbesserte Stabilität gegenüber Säurereaktionsteilnehmern, noch zusätzlich zu ihrer obenerwähnten Verwendung, sonst nicht erhältliche, neue Cephalosporine herzustellen und Cephalosporine, wie 7-(<x-Amino-phenylacetamido)-cephalosporansäure, die früher nur in sehr geringen Ausbeuten durch ein äußerst kostspieliges und kompliziertes Verfahren hergestellt wurden, zu gewinnen, zeigen.
Das bei der Veresterung verwendete Lösungsmittel ist vorzugsweise wasserfrei. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Methylendichlorid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, die Dimethyl- und Diäthylester von Äthylen- und Diäthylenglykol und ähnliche dem Fachmann gut bekannte Lösungsmittel.
Die Veresterung kann in einem Temperaturbereich von ungefähr 0° bis ungefähr 500C, vorzugsweise zwischen 20° und 40° C, durchgeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
ίο wird 7-Aminocephalosporansäure in Form des Triäthylammoniumsalzes, bei ungefähr 20° bis 400C in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Dimethylformamid, mit ungefähr einem oder zwei Äquivalenten eines der oben beschriebenen aktiven Halogenide vermischt, um den gewünschten Ester der 7-Aminocephalosporansäure zu bilden, der geeigneterweise als sein Säureadditionssalz mit p-Toluolsulfonsäure isoliert wird. Das aktive Halogenid, das als Veresterungmittel dient, ist vorzugsweise Chloraceton oder Bromaceton. Weiterhin wird als Veresterungsmittel Phenacylchlorid oder Phenacylbromid bevorzugt.
Auf andere Weise können die Ester der 7-Aminocephalosporansäure nach der Erfindung hergestellt werden, indem man einen Ester, der aus 7-(N-Tritylamino)cephalosporansäure und einem Alkohol der allgemeinen Formel HOCH2R, worin R die obengenannte Bedeutung hat, hergestellt wurde, mit p-Toluolsulfonsäure behandelt. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie trockenem Aceton, bei einer Temperatur zwischen 0° und 400C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, unter Verwendung von ungefähr äquimolekularen Mengen an Ester und Säure durchgeführt.
Die Ester der 7-Aminocephalosporansäure nach der Erfindung sind basische Verbindungen, d. h. primäre Amine, und bilden Säureadditionssalze bei Behandlung mit einem Äquivalent einer organischen oder anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefel-, SuIfamid-, Bromwasserstoff-, Wein-, Jodwasserstoff-, Glykol-, Zitronen-, Malein-, Phosphor-, Bernstein- oder Essigsäure. Solche Salze müssen nicht pharmazeutisch verträglich sein, da ihr erster Verwendungszweck in der Gewinnung dieser Produkte für die Verwendung in späteren Umsetzungen, z. B. bei der Acylierung, bei denen das Säurekation nicht im Endprodukt erscheint, liegt.
Falls gewünscht, werden die Produkte der Erfindung nach an sich bekannten Methoden in die entsprechenden Ester der 7-Acylaminocephalosporansäuren durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel für ein primäres Amin, beispielsweise mit einem Säurechlorid oder einem funktionellen Äquivalent des genannten Säurechlorids als einem Acylierungsmittel für eine primäre Aminogruppe umgewandelt.
Die so erhaltenen Ester der 7-Acylaminocephalosporansäuren werden dann durch S h e e h a η s Natriumthiophenolatverfahren zu den Natriumsalzen der entsprechenden Cephalosporine gespalten. Zu jedem Mol der ersteren werden ungefähr ein oder zwei Mol Natriumthiophenolat, das in einem trockenen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, gelöst ist, zugesetzt. Das Gemisch wird ungefähr bei Raumtemperatur gerührt, bis die Umsetzung beendet ist (oft in weniger als 1 Stunde) und das so hergestellte Cephalosporin wird auf übliche Weise gewonnen, z. B. durch Extrahieren des Lösungsmittels, das auf der Säurebeschaffenheit der Carboxylgruppe basiert oder durch direktes Ausfällen bei Zugabe von Aceton- oder
Äthylacetat, Temperaturen von nur 5° C sind brauchbar, erfordern aber längere Reaktionszeiten und ergeben oft niedrigere Ausbeuten, als man bei Temperaturen von 20° bis 35° C, vorzugsweise bei ungefähr 25° C, erhält.
Die Ester der 7-Acylaminocephalosporansäuren können auch in die entsprechenden Cephalosporine durch vorsichtige Behandlung mit anderen Basen, wie Natriumacetat oder durch Aussetzen gegenüber ultraviolettem Licht umgewandelt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturangaben beziehen sich auf Grad Celsius. Der Einfachheit halber wird der Kern
CH,
—NH- CH-CH
O = C N C-CH2O-C-CH3
c—o—
Il
in den Beispielen durch das Symbol ACS dargestellt.
B. Phenacyl-43-7-aminocephalosporanat, p-Toluolsulfonatsalz
Eine Lösung von 500 mg Phenacyl-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat, 50 ml Aceton, 75 ml 0,2 M pH 7,0 Phosphatpuffer und 375 ml E. coli penicillin-G-amidaselösung werden auf einem Schüttelapparat in zwei 500-ml-Erlenmeyerkolben 4 Stunden lang bei 32°C gebrütet. Nach dieser Zeit werden 442 mg reines, kristallines Ausgangsmaterial abfiltriert und getrocknet. Das klare Filtrat wird einmal mit 250 ml und zweimal mit 125 ml Äthylacetat extrahiert und bis zu milden Emulsionen gefiltert. Die kombinierten Extrakte werden kurz über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und diesem Filtrat wird 90 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugesetzt. Das Lösungsmittel wird auf einem Rotationsverdampfer bei 35° C entfernt, und der trockene Rückstand wird mit 50 ml trockenem Äther verrieben.
Das Produkt, Phenacyl-43-7-aminocephalosporanat, p-Toluolsulfonatsalz, wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Man erhält 51,0 mg (80%) eines sehr hellgelben, kristallinen Feststoffes, Schmelzpunkt 85° bis 90° C.
Das Infrarotspektrum ist sehr klar und hat NH bei 3430 cm-', j9-Lactam bei 1790 cm-', beide Estercarbonyle bei 1740 cm-', Phenylketon bei 1695 cm-' und zeigte keine Spur von Amid- und Amid(II)-Banden.
Beispiel 1 H-ACS-CH2COC6H5
A. Phenacyl-7-(2-thienylacetamido)-43-cephalosporanat
Zu einer Suspension von 1,138 g (2,72 mMol) Natrium-7-(2-thienylacetamido)-43-cephalosporanat in 20 ml Dimethylacetamid (DMAc) werden 0,430 g (2,78 mMol) 2-Chloracetophenon zugesetzt. Das Gemisch wird bei 25° C 2 Stunden und 40 Minuten lang gerührt und anschließend in 200 ml 5%ige Natriumchloridlösung gegossen. Bei Zugabe von 50 ml Äther und unter kräftigem Rühren kristallisiert das Produkt, Phenacyl-7-(2-thienylacetamido)-43-cephalosporanat und wird durch Filtrieren gesammelt, mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Die Ausbeute beträgt 562 mg (40,2%), Schmelzpunkt 165° bis 1670C. Es wird für die Analyse aus Äthylacetat umkristallisiert, Schmelzpunkt 169,5° bis 171,0°C. Sein Ultraviolettspektrum in 95% Äthanol hat Amax 240 πιμ (ε = 25,800) und eine Inflexion bei 280 ηιμ (ε = 4,990). Sein Infrarotspektrum zeigt Amid NH bei 3300 cm-', 0-Lactam bei 1790 cm-', Phenacylester und Acetat bei 1745 cm-', Amid bei 1705 cm -' und Amid II bei 1540 cm-'.
Das NMR-Spektrum in CDCb hat ein komplexes Muster von insgesamt neun Protonen zwischen 8,0 und 6,6 ό, die die Amid-, Phenyl- und Thiophenringprotonen einschließen; ein |9-Lactamproton bei 5,8 ö und das andere bei 5,0 ό; die beiden Methylprotone des Phenacylesters bei 5,0 ό; das dem Schwefelatom benachbarte Methylen bei 3,5 ö; und die Methylgruppe des Acetoxy bei 2,08 δ.
Analyse für C24H22N2O7S2:
Berechnet: C 56,01, H 4,31%;
gefunden: C 56,45, H 4,32%.
Beispiel 2 Phenacyl-zl2-7-amino-cephalosporanat
Zu einer Suspension von 2,269 g (5,42 mMol) Natrium-7-(2-thienylacetamido)-43-cephalosporanat in 40 ml DMAc werden 0,850 g (5,50 mMol) 2-Chloracetophenon zugesetzt und das Gemisch wird 17 Stunden lang bei 25° C gerührt. Das Gemisch wird in 400 ml einer 5%igen Natriumchloridlösung gegossen und die abgeschiedene feste Substanz wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Durch Verreiben mit ungefähr 200 ml Äther werden 0,66 g eines im wesentlichen reinen ^-Isomeren kristallisiert.
Das Ätherfiltrat wird auf ungefähr 100 ml konzentriert, aus einem gummiartigen Niederschlag dekantiert und 16 Stunden lang bei 25°C stehengelassen. Der gebildete kristalline Niederschlag wiegt 0,87 g und ist im wesentlichen reines 42-Isomer. Er wird aus 15 ml heißem Äthylacetat umkristallisiert und ergibt 0,46 g (16%), Schmelzpunkt 127" bis 129° C. Sein Ultraviolettspektrum in 95% Äthanol hat Amax 240 πιμ (ε = 25,600) und eine Inflexion bei 280 ΐημ (ε = 2,640). Das Infrarotspektrum (KBr) unterscheidet sich leicht von dem 43-Isomeren dadurch daß es das jS-Lactam bei 1780 cm-', Phenacyl und Acetatester als getrennte Bande bei 1750 und 1740cm-', Amidcarbonyl bei 1705 cm-1 und Amid II bei 1530 cm-' hat. Das NMR-Spektrum in CDCb }st identisch mit dem des 43-Isomeren, mit der Ausnahme, der Signale für die Protonen bei C2 und Ca. Das Vinylproton bei C2 erscheint bei 6,59 ό, und das Proton bei C* erscheint bei 5,2 <5. Die entsprechenden Methylprotonen, die dem Schwefel benachbart sind (C2) im 43-Isomer (bei 3,5) fehlten völlig.
Die Behandlung dieses Produktes mit Amidase nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 ergibt PhenacyM2-7-aminocephalosporanat als das p-Toluolsulfosäuresalz.
Beispiel 3
H-ACS
durch die Verwendung des Acetonylderivates erhaltene Verbesserung wird seiner größeren Löslichkeit in Wasser zugeschrieben.
B e i s ρ i e 1 5
Eine Suspension von 1,132 g (2,71 mMol) Natrium-7-(2-thienylacetamido)-43-cephalosporanat in 20 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid, das 653 g (2,71 mMol) N-Brommethylphthalimid enthält, wird nach 5 Minuten Rühren bei 25° C zu einer klären Lösung. Sie wird 1 Stunde lang gerührt und in 200 ml 5%ige Natriumchloridlösung gegossen. Das Produkt kristallisiert sofort, wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und ergibt eine quantitative Ausbeute von N-Phthalimidomethyl-7-(2-thienylacetamido)-43-cephalosporanat, Schmelzpunkt 172,5° bis 173,5° C. Es wird zweimal aus Äthylacetat-n-Hexan (60 bis 68° C) kristallisiert und ergibt 1,00 g (67%), Schmelzpunkt 178,0° bis 179,5°C. Das Infrarotspektrum (KBr) hat ein NH bei 3300 cm-1, ß-Lactam und erstes Imid bei 1780 cm-1, beide Esterbanden und das zweite Imid in einer breiten intensiven Bande mit Zentrum bei 1735 cm-1, Amid bei 1685 cm-1 und Amid II bei 1525 cm'-·.
Die Behandlung dieses Produkts mit Amidase nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 ergibt N-Phthalimidomethyl-43-7-aminocephalosporanat als das p-ToluolsuI-fosäuresalz.
Beispiel 4
H-ACS-CH2COCH3
Zu einer kräftig gerührten Suspension von 1,2 g (2,8 mMol) Natrium-7-(2'-thienylacetamido)-cephalosporanat in 25 ml DMAc bei 22° C werden 0,285 g (3,08 mMol) Chloraceton zugesetzt. Nach 2 Stunden wird die Suspension langsam einer 200 ml abgeschreckten (5°) und gerührten 5%igen Natriumchloridlösung, die mit 50 ml Äther beschichtet ist, zugesetzt. Die feste Substanz, die sich in der Zwischenfläche abgetrennt hat, wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet. Dieses Verfahren liefert 0,6 g einer Substanz mit einem Schmelzpunkt von 122° bis 1240C. Sie wird durch Lösen in einem kleinen Volumen Aceton umkristallisiert, das anschließend mit Wasser verdünnt und auf 5° C abgekühlt wird. Die so gesammelte kristalline Probe Acetonyl-7-(2'-thienylacetamido)-cephalosporanat hat einen Schmelzpunkt von 142° bis 1430C.
Absorptionsmaxima im Infrarotspektrum erscheinen bei 3300 cm-1 (Amid-NH); 1785 (jS-Lactam-Carbonyl); 1750 bis 1730 (Acetat, Acetonyl und aliphatisches Ketoncarbonyl); 1660 (Amid-Carbonyl); 1530 (Amiddeformation). Resonanzpeaks im NMR-Spektrum stützen die Struktur.
Die Behandlung dieses Produktes mit Amidase nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 ergibt Äcetonyl-43-7-amino-cephalosporanat als das p-Toluolsulfonsäuresalz in einer Ausbeute von 65%, Schmelzpunkt 740C. Es wurde angenommen, daß die enzymatische Umwandlung 100% beträgt; die Umwandlung des entsprechenden Phenacylesters beträgt ungefähr nur 20%. Die
H-ACS-CH7C
NO,
Zu einer Suspension von 1,124 g (2,69 mMol) Natrium-7-(2-thienylacetamido)-Zl3-cephalosporanat in 20 ml Dimethylacetamid werden 656 mg (2,69 mMol) p-Nitrophenacylbromid zugesetzt. Das Gemisch wird bei 25° C 30 Minuten lang gerührt. Während der ersten 5 Minuten wird es eine klare Lösung. Sie wird in 200 ml 5%iges wäßriges Natriumchlorid gegossen, wobei das Produkt, p-Nitrophenacyl-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat, das durch Filtrieren gesammelt wird, als ein kristalliner Feststoff ausgefällt wird. Es wird in Aceton und Äthylacetat gelöst und zur Entfernung der Feuchtigkeit werden die Lösungsmittel durch Vakuumdestillation bei 35° C entfernt. Der Rückstand wird in 75 ml trockenem Aceton gelöst und eine Spur von Salz wird abgefiltert. Das Aceton wird durch Vakuumdestillation entfernt, und der Rückstand wird kurz in 40 ml Äthylacetat aufgekocht. Dieses Gemisch wird nun in Eis gekühlt, und das gereinigte Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet; man erhält 1,127 g, Schmelzpunkt 179° bis 181°C.
Analyse für C24H2N3O9S2:
Berechnet: C 51,51, H 3,78%;
gefunden: C 51,63, H 3,83%.
Weitere 238 mg, Schmelzpunkt 176° bis 179° C, werden gewonnen, wenn man das Filtrat konzentriert und eine Petroleumätherfraktion des Siedepunktes 60° bis 68° C beim Siedepunkt zusetzt. Das IR zeigt eine sehr reine Verbindung.
Bei nochmaliger Herstellung erhält man unter Verwendung von 5,48 g Natrium-7-(2-thienylacetamido)-43-cephalosporanat 6,81 g des gleichen Produktes.
Die Behandlung dieses Produktes mit Amidase nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 in Gegenwart eines Lösungsmittels ergibt p-Nitrophenacyl-43-7-aminocephalosporanat als das p-Toluolsulfosäuresalz.
Beispiel6
H-ACS-CH9C
SO,CH,
Natrium-7-(2-thienylacetamidö)-zl3:cephalosporanat (1,1373 g; 2,72 mMol) wird in 30 ml Dimethylacetamid suspendiert und 0,755 g (2,72 mMol) p-Methylsulfonylphenacylbromid werden zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten lang bei 24° C gerührt. Nach 15 Minuten wird die Lösung klar und nimmt eine hellbraune Farbe an. Sie wird in ungefähr 40 ml Salzwasser gegossen, damit das kristalline Produkt, p-Methylsulfonylphenacyl-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat, ausgefällt wird. Es wird durch Filtrieren gesammelt, sorgfältig mit Wasser gewaschen, über P2O5 im hohen Vakuum getrocknet und wiegt 1,54 g. Das Produkt wird in 200 ml Aceton gelöst und etwas unlösliche Substanz wird
609525/458
abgefiltert. Das Filtrat wird mit einem gleichen Volumen Äthylacetat verdünnt, mit Holzkohle behandelt und durch Diatomeenerde gefiltert; die Lösungsmittel werden dann durch Destillieren im Vakuum bei 32° C entfernt. Das Produkt bleibt als Rückstand zurück und wird zu 50 ml Äthylacetat zugesetzt. Das Äthylacetat wird wiederum durch Vakuumdestillation entfernt und das Restprodukt wird durch Filtrieren mit Hilfe von trockenem Äther gesammelt und wiegt 1,21 g, Schmelzpunkt 176° bis 180° C. Das Produkt hat die Form kristalliner Nadeln.
Die Behandlung dieses Produktes mit Amidase nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 ergibt p-Methylsulfonylphenacyl-43-7-aminocephalosporanat als das p-Toluolsulfosäuresalz.
Beispiel 7 H-ACS-CH2COCH3
Eine Suspension von 1,128 g (2,69 mMol) Natrium-7-(2-thienylacetamido)-i43-cephalosporanat in 20 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird mit 0,368 g (2,69 mMol) Bromaceton behandelt und 45 Minuten lang bei 25° C gerührt. Sie wird in 200 ml 5°/oiges Natriumchlorid gegossen und mit 40 ml Äther beschichtet. Das Produkt, Acetonyl-7-(2-thienylacetamido)-43-cephalosporanat, kristallisiert und wird durch Filtrieren abgetrennt. Man erhält 1,055 g (82,5%), Schmelzpunkt 137°C. Es wird zweimal aus wäßrigem Aceton umkristallisiert, wobei man 48% gereinigte Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 143,5° bis 145,0° C erhält. Das Infrarot- und NMR-Spektrum sind gut definiert und stimmen völlig mit der erwarteten Struktur überein. Besonders das NMR-Spektrum zeigt, daß kein 42-Isomer vorhanden ist.
Analyse für C19H20N2O7S2:
Berechnet: C 50,43, Ή 4,46%;
gefunden: C 50,98, H 4,47%.
Eine Lösung von 12,0 g Acetonyl-7-(2-thienylacetamido)-/l3-cephalosporanat in 600 ml Aceton wird mit E. coli Amidase-Lösung auf 12,01 verdünnt und bei 33° C 2,0 Stunden lang gerührt.
Die Lösung wird mit zwei 6 Ltr. Anteilen Äthylacetat extrahiert und über Diatomeenerde gefiltert, um die Emulsionen zu brechen. Die kombinierten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und 5,05 g (1,00 Äquivalent) p-Toluolsulfosäuremonohydrat wird zugesetzt. Die entstehende Lösung wird auf einem Rotationsverdampfer zur Trockene verdampft, der Rückstand in ca. 200 ml Methylenchlorid gelöst, mit Entfärbungsholzkohle behandelt und gefiltert. Das Filtrat wird zu einem kleinen Volumen verdampft und mit einem Überschuß trockenen Äther verdünnt, wodurch Acetonyl-43-7-aminocephalosporanat, p-Toluolsulfonatsalz, 6,06 g (45%) als weißer kristalliner Feststoff, Schmelzpunkt 70° bis 74° C, ausgefällt wird. Ein erneutes Ausfällen aus Methylenchlorid durch Zugabe von trockenem Äther bringt keine Änderung des Schmelzpunktes mit sich.
Analyse für C20H24N2O9S2:
Berechnet: C 47,99, H 4,83, N 5,60%;
gefunden: C 47,73, H 4,94, N 5,23%.
Beispiel 8
H-ACS-CH2COCH3
Zu 25 ml Methylenchlorid werden zuerst 1,36 g (0,005 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und anschließend 1,4 ml (0,010 Mol) Triäthylamin zugesetzt und das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt.
Die entstehende Lösung wird anschließend bei verringertem Druck zu einem dickflüssigen öl verdampft, das wieder in 25 ml Methylenchlorid gelöst wird, dem unter Rühren mit einem Mal eine Lösung von 0,46 g (0,005 Mol) Chloraceton in 25 ml Methylenchlorid zugesetzt wird. Die entstehende Lösung wird 3 Stunden lang bei 22° C gerührt und dann nacheinander mit drei 50-ml-Anteilen Wasser, drei 50-ml-Anteilen 5%igem NaHCCb und drei 50-ml-Anteilen Wasser extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird nun durch wasserfreies Na2SO4 gefiltert und anschließend bei verringertem Druck verdampft.
Das erhaltene ölige Produkt wird nun in 50* ml Äthylacetat gelöst, und eine Lösung von gesättigtem p-Toluolsulfonsäurehydrat in Äthylacetat wird zugesetzt, bis ein pH-Wert von 2 erreicht ist. Das Äthylacetat wird dann bei verringertem Druck entfernt, und das
entstehende öl wird mit trockenem Äther verrieben, durch Filtrieren gesammelt und mit trocknem Äther gewaschen, wobei man das p-Toluolsulfonsäuresalz von Acetonyl-zl3-7-aminocephalosporanat mit einem Schmelzpunkt von 74° C erhält.
Beispiel 9
O
H-ACS-CH7C
Man verfährt wie in Beispiel 8 angegeben, jedoch mit
dem Unterschied, daß das Chloraceton durch eine äquimolekulare Menge Phenacylbromid ersetzt wird.
Das Produkt, das p-Toluolsulfonsäuresalz von Phenacyl- ^3-7-aminocephalosporanat, schmilzt bei 85° bis 90° C.
Sein Infrarotspektrum (in KBr) zeigt Banden bei (Estercarbonyle) 1740 cm-1, (Phenylketon) bei 1695 cm-1, (NH) bei 3430 cm-1 und (j9-Lactam) bei 1790 cm-1.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Ester der 7-Aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel 5
    / \
    H2N-CH-CH CH2 O
    O = C — N C-CH2-O-C-CH3 I0
    C-O-CH2-R
    O
    worin R eine niedermolekulare Alkanoyl-, N-Phthalimido-, Benzoyl-, Naphthoyl-, Furoyl-, Thenoyl-, 20 p-Nitrobenzoyl-, p-Brombenzoyl-, p-Methansulfonylbenzoyl- oder Phenylbenzoylgruppe bedeutet und deren Säureadditionssalze.
    2. Ester der 7-Aminocephalosporansäure der Formel 25
    H,N—CH- CH
    CH,
    O = C — N C-CH2O-C-CH3
    C O
    C- O CHn C- C- -Tr*
    Il ο
    35
    3. Ester der 7-Aminocephalosporansäure der Formel 40
    5. Ester der 7-Aminocephalosporansäure der Formel
DE1966B0088038 1965-07-22 1966-07-16 Ester der 7-aminocephalosporansaeure und verfahren zu ihrer herstellung Granted DE1670112B2 (de)

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