DE69913133T2

DE69913133T2 - Verfahren zur herstellung von aceclofenac

Info

Publication number: DE69913133T2
Application number: DE69913133T
Authority: DE
Inventors: Helmut South Terrace SCHICKANEDER; Aggelos Model Farm Road NIKOLOPOULOS; Trevor Ballinlough MURPHY
Original assignee: Russinsky Ltd
Current assignee: Russinsky Ltd
Priority date: 1998-04-28
Filing date: 1999-04-22
Publication date: 2004-08-26
Anticipated expiration: 2019-04-23
Also published as: AU3625199A; ES2211074T3; WO1999055660A1; DE69913133D1; ATE255086T1; CA2330435A1; EP1082290B1; EP1082290A1

Description

Einleitung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung nicht steroider entzündungshemmender Arzneimittel, Zwischenprodukte, die in dem Verfahren verwendet werden und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte.
Aceclofenac (Formel III) ist ein Beispiel für ein nichtsteroides entzündungshemmendes Arzneimittel (NSAID), mit Eigenschaften, die ähnlich dem Diclofenac sind. Die Magen-Darm-Toleranz von Aceclofenac ist besser als diejenige von Diclofenac und anderen NSAIDs und es weist einen schnelleren Beginn der Wirkung auf (Drugs Vol. 52 (1), 113–124 [1996].
Die EP-A-119932 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Aceclofenac durch Hydrieren von Benzyl-2-[(2,6-dichlorphenyl)amin]phenylacetoxyacetat mit einem Palladiumkatalysator über einen langen Zeitraum bei schwierigen Reaktionsbedingungen. Das 2-[(2,6-dichlorphenyl)amin]phenylacetoxyacetat wird herge stellt, indem das entsprechende Phenylacetat in DMF gelöst wird und mit Benzylbromacetat umgesetzt wird.
Die ES-A-2020146 beschreibt die Herstellung von Aceclofenac, wobei die entsprechenden Ester mit Jodtrimethylsilan, das aus Chlormethylsilan und wasserfreiem Natriumjodid in einer inerten Atmosphäre hergestellt wird, umgesetzt werden. Es wird Acetonitril als Lösungsmittel verwendet.
Die CH-A-682747 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Aceclofenac durch Säurehydrolyse eines 2-Tetrahydropyranyl- oder 4-Methoxy-4-tetrahydropyranylesters. Die Ester werden durch Umsetzen der entsprechenden Essigsäure mit einem entsprechenden Halogenacetat hergestellt.
Die CA-A-2111169 beschreibt Phenylessigsäurederivate und ihre Salze. Das Natriumdiclofenac wird in DMF in einer Stickstoffatmosphäre gelöst, die Temperatur wird erhöht, und es wird tert.-Butylchloracetat hinzugeben unter Bildung von tert.-Butyl(2-(2,6-dichloranilin)phenyl)acetoxyacetat.
Es gibt eine Anzahl von Problemen bei den herkömmlichen Verfahren für die Herstellung von Aceclofenac. Die Ausbeute von mindestens einigen der Schritte ist gering, die Reaktionsdauer ist relativ hoch, und sind gefährliche Reaktionsbedingungen und/oder Lösungsmittel erforderlich, und/oder die Verwendung von dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie DMF, verursacht Schwierigkeiten bei der Reinigung des Endprodukts.
Es besteht daher ein Bedarf hinsichtlich eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von Aceclofenac, das mindestes einige dieser Probleme überwindet, um somit ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, das ökonomisch und machbar in einem kommerziellen Umfang ist.
Darstellung der Erfindung
Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I
zur Verfügung, worin R¹, R² und R³ voneinander unabhängig aus einem oder mehreren von Ethyl und Isopropyl gewählt sind.
In einer Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel I zur Verfügung gestellt, worin R¹ bis R³ jeweils Ethyl sind.
In einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel I zur Verfügung gestellt, worin R¹ und R² Isopropyl sind und R³ Ethyl ist.
Die Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I zur Verfügung, wobei 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amin]phenylessigsäure (Diclofenacsäure) mit einem geeigneten Amin der Formel NR¹R²R³, worin R¹, R² und R³ die oben definierten Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, das aus Toluol, THF, Aceton, MEK, MIBK, Acetonitril oder einem chlorierten Lösungsmittel gewählt ist, durchgeführt werden. Die Bildung des Addukts I wird bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, bevorzugt von 20 bis 60°C, durchgeführt. Das Amin kann Triethylamin oder Diisopropylethylamin sein.
Die Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
worin R⁴ ein niedrigmolekulares Alkyl (C₁-C₄) bedeutet, zur Verfügung, wobei eine Verbindung der Formel I mit einem geeigneten α-Halogenessigsäureester, insbesondere tert.-Butylbromacetat, umgesetzt wird.
In diesem Fall ist der Substituent R⁴ bevorzugt tert.-Butyl.
Bevorzugt wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, insbesondere 20 bis 60°C, durchgeführt.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III
zur Verfügung, bei dem eine Verbindung der Formel I
mit einer geeigneten α-Halogenessigsäure unter Bildung einer Verbindung der Formel II
umgesetzt wird und anschließend eine Verbindung der Formel II mit einem Schutzgruppenentfernungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel III behandelt wird.
Ein Aspekt der Erfindung stellt eine Verbindung der Formel
worin R-COOH eine α-Arylpropansäure NSAID bedeutet, zur Verfügung.
Eine anderer Aspekt stellt eine Verbindung der Formel
worin R-COOH eine α-Arylpropansäure NSAID bedeutet und R⁴ ein C₁- bis C₄-Alkyl bedeutet, zur Verfügung.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer kettenverlängerten α-Arylpropansäure mit einem geeigneten Amin der Formel NR¹R²R³, worin R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, zur Verfügung.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Wir haben festgestellt, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I synthetisch sehr nützliche Verbindungen sind, insbe sondere als Zwischenprodukte zur Herstellung von 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amin]phenylacetoxyessigsäure (Aceclofenacsäure).
Reaktionsschema
Die Verbindung I kann in einem einfachen Verfahren hergestellt werden, wobei 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amin]phenylessigsäure – (Diclorfenacsäure) mit einem Amin NR¹R²R³ umgesetzt wird. Es wurde festgestellt, dass eine Vielzahl vom Aminen für die Bildung des Addukts I geeignet sind. R¹, R² und R³ können voneinander unabhängig aus einem oder mehreren von Ethyl- und Isopropyl gewählt sein. Die Lösungsmittel sind Toluol, THF, Aceton, MEK, MIBK, Acetonitril oder ein chloriertes Lösungsmittel, und die Adduktbildung wird unter sehr milden Bedingungen bei 0°–100°C, bevorzugt 20–60°C, durchgeführt.
Die Salze der Formel I können ohne Isolierung und Reinigung direkt mit verschiedenen α-Halogenessigsäureestern unter Bildung der Verbindungen vom Typ II umgesetzt werden. Der Halosubstituent X kann Cl oder Br, bevorzugt Br, sein. Die Gruppe R⁴ bedeutet ein niedrigmolekularer Alkylsubstituent C₁-C₄, bevorzugt tert.-Butyl. Die Reaktionsstufe wird in einem Temperaturbereich von 20°C–100°C, bevorzugt 20°C–60°C, durchgeführt.
Für die Umwandlung einer Verbindung vom Typ II, worin R⁴ tert.-Butyl bedeutet, in 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amin]phenylacetoxyessigsäure (Aceclofenac) sind Ameisensäure und Trifluoressigsäure geeignet. Die Reaktion kann bei sehr milden Bedingungen bei 0°–100°C, bevorzugt 20°C–60°C, durchgeführt werden.
Die Prozedur für die Herstellung von 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amin]phenylacetoxyessigsäure (Aceclofenac) ist die Hauptverbesserung im Vergleich zu bekannten Methoden, weil das Verfahren sehr einfach ist. Der Reaktionsablauf kann entweder in separaten Reaktionsstufen oder in einem Eintopfverfahren durchgeführt werden. Die Reaktionsdauer ist relativ kurz, und das Reaktionsverfahren wird ohne Verwendung von Schwermetallkatalysatoren und Wasserstoff und/oder schwierigen Lösungsmitteln durchgeführt. Das Produkt erhält man in hoher Gesamtausbeute in sehr hoher Reinheit unter extrem milden Reaktionsbedingungen.
Beispiel 1
Herstellung von tert.-Butyl-2-[(2,6-dichlorphenyl)amin]phenylacetoxyacetat (Methode 1).
Es wurden 200 g (0,675 Mol) 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amin]phenylessigsäure in 800 ml Toluol bei Raumtemperatur suspendiert. Es wurden 94 ml (0,675 Mol) Triethylamin hinzugegeben, und die Mischung wurde gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Es wurden 109 ml (0,675 Mol) tert.-Butylbromacetat hinzugegeben. Die Mischung wurde auf 40–60°C erhitzt. Nach einer Reaktionsdauer von 3–4 Stunden, wurden 400 ml Wasser hinzugegeben, und die Mischung wurde mit 30%iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde entfernt und das Rohmaterial mit Petroleumether gereinigt. Ausbeute: 76%.
Das ¹H-NMR-Spektrum ist beigefügt (1).
Das IR-Spektrum ist beigefügt (2).
Mikroanalyse:
Berechnet: C 58,54, H 5,12, N 3,41;
Gefunden: C 58,70, H 5,32, N 3,30.
Beispiel 2
Herstellung von tert.-Butyl-2-[(2,6-dichlorphenyl)amin]phenylacetoxyacetat (Methode 2).
100 g (0,338 Mol) 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amin]phenylessigsäure wurden in 300 ml THF bei Raumtemperatur suspendiert. Es wurden 58 ml (0,338 Mol) Diisopropylethylamin hinzugegeben, und die Mischung wurde gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Es wurden 55 ml (0,338 Mol) tert.-Butylbromacetat hinzugegeben. Die Mischung wurde auf 40–60°C erhitzt. Nach einer Reaktionszeit von 3–4 Stunden wurde die Mischung mit 30%iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde entfernt und das Rohmaterial mit Petroleumether gereinigt. Ausbeute: 64%.
Beispiel 3
Herstellung von Ammonium-2-[(2,6-dichlorphenyl)amin]phenylacetat.
100 g (0,338 Mol) 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amin]phenylessigsäure wurden zu 300 ml wässrigem Ammoniak (25–30%) gegeben. Die Mischung wurde bis zum Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, um das Produkt auszufällen. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 96 g (90%).
Beispiel 4
Herstellung von 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amin]phenylacetoxyessigsäure aus tert.-Butyl-2-((2,6-dichlorphenyl)amin]phenylacetoxyacetat (Methode 1).
Es wurden 260 g (0,634 Mol) tert.-Butyl-2-[(2,6-dichlorphenyl)amin]phenylacetoxyacetat in 260 ml Ameisensäure gelöst. Die Mischung wurde für 10–60 Minuten, bevorzugt 10–30 Minuten bei 20 bis 80°C, bevorzugt 50 bis 60°C, gerührt. Die Mischung wurde gekühlt und mit Wasser verdünnt, um das Produkt 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amin]phenylacetoxyessigsäure auszufällen. Das Rohmaterial wurde umkristallisiert. Ausbeute: 204 g (91%).
Schmelzpunkt: 145°–149°C.
Das ¹H-NMR-Spektrum ist beigefügt (3).
Das ¹³C-NMR-Spektrum ist beigefügt (4).
Das IR-Spektrum ist beigefügt (5).
Mikroanalyse:
Berechnet: C 54,26, H 3,67, N 3,95
Gefunden: C 54,40, H, 3,69, N 3,88
Beispiel 5
Herstellung von 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amin]phenylacetoxyessigsäure aus tert.-Butyl-2-[(2,6-dichlorphenyl)amin]phenylacetoxyacetat (Methode 2).
Es wurden 10 g (0,024 Mol) tert.-Butyl-2-[(2,6-dichlorphenyl)amin]phenylacetoxyacetat in 50 ml einer 1 : 1-Mischung aus Trifluoressigsäure und Dichlormethan bei einer Temperatur von 0–30°C, bevorzugt 15–20°C, für 10–70 Minuten, bevorzugt 20–40 Minuten, gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Produkt 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amin]phenylacetoxyessigsäure durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Das Rohmaterial wurde umkristallisiert. Ausbeute: 79%.
Beispiel 6
Herstellung von 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amin]phenylacetoxyessigsäure in einem Eintopfverfahren.
800 g (2,70 Mol) 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amin]phenylessigsäure wurden in 3,2 Liter Toluol bei Raumtemperatur suspendiert. Es wurden 273 g (2,70 Mol) Triethylamin hinzugegeben, und die Mischung wurde gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Es wurden 480 ml (2,96 Mol) tert.-Butylbromacetat hinzugegeben. Die Mischung wurde auf 40–60°C erhitzt. Nach einer Reaktionszeit von 3–4 Stunden wurde die Mischung mit einer 30%igen Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde entfernt, und es wurden 1,4 Liter Ameisensäure hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 50 –60°C gerührt, auf Raumtemperatur nach etwa 30 Minuten abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Toluol gereinigt. Gesamtausbeute: 832 g (87%).
Es sollte selbstverständlich sein, dass die Erfindung auch auf andere α-Arylpropansäuren NSAIDs angewendet werden kann. Analoge Zwischenprodukte der Strukturen I, II und III oben werden ebenfalls zur Verfügung gestellt. Das Reaktionsschema ist analog zu dem, das oben für das Aceclofenac angegeben wurde.
Einige Beispiele für α-Arylpropansäuren NSAID's, auf die die Erfindung angewendet werden kann, umfassen die folgenden:
Die Erfindung ist nicht auf die zuvor beschriebenen Ausführungsformen, die im Einzelnen variiert werden können, beschränkt.

Claims

Verbindung der Formel I
worin R¹, R² und R³ voneinander unabhängig aus einem oder mehreren von Ethyl und Isopropyl gewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ bis R³ jeweils Ethyl sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ und R² Isopropyl sind und R³ Ethyl ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amin]phenylessigsäure (Diclofenacsäure) mit einem geeigneten Amin der Formel NR¹R²R³, worin R¹, R² und R³ die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Definitionen aufweisen, umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, worin die Reaktion in einem Lösungsmittel, das aus Toluol, THF, Aceton, MEK, MIBK, Acetonitril oder einem chlorierten Lösungsmittel gewählt ist, durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, worin die Adduktbildung bei einer Temperatur von 0 bis 100°C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 6, worin die Adduktbildung bei einer Temperatur von 20 bis 60°C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, worin das Amin Triethylamin ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, worin das Amin Diisopropylethylamin ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
worin R⁴ ein niedrig molekulares Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei eine Verbindung der Formel I, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert ist, mit einem geeigneten α-Halogenessigsäureester umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 10, worin die Halogengruppe in dem α-Halogenessigsäureester Cl oder Br ist.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, worin die Halogengruppe Br ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, worin der α-Halogenessigsäureester tert.-Butylbromacetat ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, worin R⁴ tert.-Butyl ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, worin die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 100°C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, worin die Reaktion bei einer Temperatur von 20 bis 60°C durchgefürht wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III
worin eine Verbindung der Formel I
worin R¹, R² und R³ voneinander unabhängig aus einem oder mehreren von Ethyl und Isopropyl gewählt sind, mit einer geeigneten α-Halogenessigsäure unter Bildung einer Verbindung der Formel II
worin R⁴ ein niedrigmolekulares Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, umgesetzt wird und anschließend eine Verbindung der Formel II mit einem Schutzgruppenentfernungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel III behandelt wird.