DE2941080C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclosporin G-Derivate der
Formel I,
bedeutet, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende
pharmazeutische Zubereitungen gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.
Aus der DE-OS 26 48 121 sowie aus der US-PS 41 17 118
sind bereits Cyclosporinderivate bekannt. Die Cyclosporinderivate
der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den vorbekannten
Cyclosporinen durch eine überraschende Überlegenheit
hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften.
Die Züchtung läßt sich nach an sich bekannten Methoden für die
Züchtung von analogen Stämmen, z. B. wie in Beispiel 1 beschrieben,
durchführen.
Ein bevorzugtes Cyclosporin G produzierender Stamm ist der Stamm
NRRL 8044 der Pilzspecies Tolypocladium inflatum Gams. Eine
Kultur davon wurde beim United States Department of Agriculture
(Northern Research and Development Division), Peoria, III., USA
unter der Kulturnummer NRRL 8044 deponiert. Eine andere Kultur
davon wurde beim Formentation Research Institute, Image, Chiba
City, Japan, unter der Kulturnummer FRI FERM-P No. 2796 deponiert.
Dieser Stamm wurde vormals der Pilzspecies Trichoderma
polysporum (Link ex. Pers.) zugeordnet und ist z. B. in der
GB-PS 14 91 509 beschrieben.
Für die Herstellung von Cyclosporin G lassen sich auch Stämme der
Pilzspecies Tolypocladium inflatum Gams verwenden, wie sie z. B.
durch Selektion oder Mutation des Pilzstammes NRRL 8044 unter der
Einwirkung von Ultraviolett- oder Röntgenstrahlen oder durch
Anwendung anderer Maßnahmen, z. B. durch Behandlung von Laboratoriumskulturen
mit geeigneten Chemikalien, gewonnen werden können.
Cyclosporin G wird in an sich bekannter Weise isoliert, z. B. wie
in Beispiel 1 beschrieben. Hierbei kann Cyclosporin G abgetrennt
werden von gleichzeitig vorhandenen Naturprodukten, z. B. das
weniger polares Cyclosporin D, das etwas polares Cyclosporin A
(auch bekannt als S 7481/F-1), das polarere Cyclosporin B (auch
bekannt als S 7481/F-2) und das noch polares Cyclosporin C.
Die Hydrierung von Cyclosporin G läßt sich nach an sich bekannten
Methoden ausführen, z. B. durch katalytische Hydrierung.
Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise Äthylacetat oder niedere
aliphatische Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol,
in Frage. Die Hydrierung erfolgt zweckmäßigerweise im neutralen
Bereich bei Temperaturen zwischen 20 und 30°C und bei Atmosphärendruck
oder wenig erhöhtem Druck. Als Katalysator kommt Platin,
vorzugsweise Palladium, z. B. Palladium auf Kohle, in Frage.
Die Umlagerung von Cyclosporin G läßt sich nach an sich bekannten
Methoden ausführen, vorzugsweise durch Säurebehandlung,
beispielsweise mit starken organischen Säuren, z. B. mit Trifluoressigsäure,
vorzugsweise Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Die Menge der starken Säure, die zur Isomerisierung angewendet
wird, liegt vorzugsweise zwischen 1 und 4 Mol pro Mol Cyclosporin
G.
Als Lösungsmittel kommen niedrige Alkohole, z.B. Methanol, halogenierte
Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform oder Äther, z. B.
Dioxan, in Frage.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 65°C, vorzugsweise
von 45 bis 55°C variieren.
Cyclosporin G, Dihydrocyclosporin G und Isocyclosporin G zeichnen
sich durch interessante chemotherapeutische und pharmakologische
Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet
werden.
Insbesondere zeichnen sich Cyclosporin G, Dihydrocyclosporin G
und Isocyclosporin G durch eine immunosuppressive und entzündungshemmende
Wirkung aus.
Cyclosporin G zeichnet sich durch eine ausgezeichnete Wirkung bei
der Freund-Adjuvans-Arthritis aus. Bei der etablierten Arthritis
übertrifft die Verbindung in ihrer Wirkungsstärke mit einer ED₅₀
von 10 mg/kg p. o. die strukturell verwandte, in der
US-PS 41 17 118 beschriebene Verbindung S 7481/F-1, Cyclosporin A
(ED₅₀ = 25 mg/kg p. o.).
Außerdem zeichnet sich Cyclosporin G durch eine starke immunosuppressive
Wirkung aus. Im Lymphozytenstimulationstest nach
Jánossy und Greaves [Clin. exp. Immunol. 9, 483 (1971) und 10,
525 (1972), zum Beispiel, wird in vitro eine 96%ige Hemmung der
Proliferationsrate von mit Concanavalin A stimulierten Lymphozyten
aus Mäusemilz bei einer Konzentration von 0,1 µg/ml festgestellt
(Hemmung der Proliferationsrate mit Cyclosporin A:
-78%).
Dihydrocyclosporin G zeichnet sich durch eine gute antiarthritische
Wirkung aus (ED₅₀ = 27 mg/kg p. o. bei der etablierten
Freund-Adjuvanus-Arthtritis). Von besonderem Interesse ist aber die
relativ schwache Immunosuppressive Wirkung dieser Verbindung
(Hemmung der Proliferationsrate im Lymphozytenstimulationstest:
51%. Diese Eigenschaft ist von großer Wichtigkeit, da von einem
Antiarthritikum erwartet wird, daß es die Lymphozyten möglichst
unbeschädigt läßt.
Isocyclosporin G ist in seiner antiarthtritischen und immunosuppressiven
Wirkung mit Cyclosporin G vergleichbar.
Als Heilmittel können Cyclosporin G, Dihydrocyclosporin G und
Isocyclosporin G allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmazeutisch
indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben
in Celsiusgraden.
500 Liter einer Nährlösung, die pro Liter 40 g
Glucose, 2,0 g Natriumcaseinat, 2,5 g Ammoniumphosphat,
5 g MgSO₄ · 7 H₂O, 2 g KH₂PO₄, 3 g NaNO₃,
0,5 g HCl, 0,01 g FeSO₄ und entmineralisiertes Wasser
enthält, werden mit 50 Liter einer Vorkultur des
Stammes NRRL 8044 angeimpft und in einem Stahlfermenter
unter Rühren (170 UPM) und Belüftung
(1 Liter Luft/Min./Liter Nährlösung) 13 Tage bei 27°
inkubiert (siehe DE-OS 24 55 859).
Die Kulturbrühe wird mit der gleichen Menge n-Butylacetat
ausgerührt, nach Abtrennung der organischen
Phase wird diese im Vakuum konzentriert und der Rohextrakt
durch 3stufige Verteilung zwischen Methanol-Wasser
(9 : 1) und Petroläther entfettet. Die
methanolische Phase wird abgetrennt, im Vakuum
konzentriert und das Rohprodukt durch Zugabe von
Wasser ausgefällt. Das nach der Filtration gewonnene
Material wird an der 5- bis 7fachen Menge Sephadex
LH-20 mit Methanol als Elutionsmittel chromatographiert.
Die Spitzenfraktionen werden anschließend
an Kieselgel 60, Korngröße 0,063-0,2 mm (Merck)
mit Hexan-Aceton (2 : 1) chromatographiert, wobei die
zuerst eluierten Fratkionen vorwiegend Cyclosporin A
und Cyclosporin D enthalten, die später eluierten
Anteile vorwiegend Cyclosporin C. Zur weiteren
Reinigung werden die Cyclosporin A- und D-haltigen
Fraktionen aus der 2- bis 2,5fachen Menge Aceton bei
-15° kristallisiert und anschließend durch zweimalige
Chromatographie an Kieselgel 60, Korngröße
0,063-0,2 mm (Merck) weiter aufgetrennt, wobei die
mit Hexan-Aceton (2 : 1) zuerst eluierten Fraktionen
Cyclosporin D in stark angereicherten Form enthalten.
Diese werden in der doppelten Aceton gelöst
und bei -15° krsitallisieren lassen. Das dabei erhaltene
Rohkristallisat besteht aus sehr stark angereichertem
Cyclosporin D, die Mutterlauge enthält
neben Cyclosporin D noch weitere Komponenten, so
Cyclosporin G. Zur Gewinnung von Cyclosporin G wird
die zur Trockne verdampfte Mutterlauge an Kieselgel
60, Korngröße 0,063-0,2 mm (Merck) mit wassergesättigtem
Essigester chromatographiert, wobei die
zuerst eluierten Fraktionen Cyclosporin D enthalten,
und die später eluierten Fraktionen Cyclosporin G im
Gemisch neben weiteren Komponenten. Zur weiteren Anreicherung
wird das Gemisch zuerst an Kieselgel 60,
Korngröße 0,063-0,2 mm (Merck) mit Chloroform-Methanol
(98 : 2) und anschließend zur Auftrennung
mit Hexan-Aceton (2 : 1) chromatographiert; dabei
enthalten die späteren eluierten Fraktionen Cyclosporin
G in sehr stark angereicherter Form. Zur Reingewinnung
werden die Cyclosporin G-Anteile zweimal aus
Äther-Petroläther (1 : 1) bei Raumtemperatur
kristallisiert; sie liefern dünnschichtchromatographisch-einheitliches,
reines (Reinheitsgrad <95%) Cyclosporin G als
farblose Polyeder vom Smp. 193-194° (nach Trocknen
der Kristalle im Hochvakuum bei 80° während
2 Stunden).
[α] = -245° (c = 1,00 in Chloroform)
-191° (c = 1,04 in Methanol)
-191° (c = 1,04 in Methanol)
UV-Spektrum in Methanol: Endabsorption
IR-Spektrum in Methylenchlorid: siehe Fig. 1
¹H-NMR-Spektrum in CDCl₃, 90 MHz, Tetramethylsilan als interner Standard: siehe Fig. 2.
Bruttoformel: C₆₃H₁₁₃N₁₁O₁₂
IR-Spektrum in Methylenchlorid: siehe Fig. 1
¹H-NMR-Spektrum in CDCl₃, 90 MHz, Tetramethylsilan als interner Standard: siehe Fig. 2.
Bruttoformel: C₆₃H₁₁₃N₁₁O₁₂
700 mg Palladium-Kohle (10% Palladium) werden in
20 ml Äthanol während 30 Minuten vorhydriert. Zu
dieser Suspension des Palladiumkatalysators wird die
Lösung von 4,55 g Cyclosporin G in 60 ml Äthanol zugegeben
und darauf bei 21° und einem Druck von 742 mm
Quecksilbersäule bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme
hydriert. Anschließend filtriert man vom Katalysator
ab und dampft das Filtrat im Vakuum bei 20 bis 40°
zur Trockene ein. Der Rückstand besteht aus dünnschichtchromatographisch
einheitlichen Dihydrocyclosporin
G in Form eines weißen amorphen Pulvers vom
Smp. 150-153° (nach Trocknen im Hochvakuum während
4 Stunden bei 80°).
Bruttoformel: C₆₃H₁₁₅N₁₁O₁₂
[α] = -232° (c = 0,64 in Chloroform)
[α] = -232° (c = 0,64 in Chloroform)
UV-Spektrum in Methanol: Endabsorption
IR-Spektrum in Methylenchlorid: siehe Fig. 3
¹H-NMR-Spektrum in CDCl₃, 90 MHz, Tetramethylsilan als interner Standard: siehe Fig. 4.
IR-Spektrum in Methylenchlorid: siehe Fig. 3
¹H-NMR-Spektrum in CDCl₃, 90 MHz, Tetramethylsilan als interner Standard: siehe Fig. 4.
Zur Lösung von 6,08 g Cyclosporin G in 40 ml absolutem
Dioxan gibt man die Lösung von 1,20 g Methansulfonsäure
in 20 ml Dioxan und hält das Gemisch bei 50° unter
Feuchtigkeitsausschluß. Der Fortgang der Reaktion
wird im Dünnschichtchromatogramm verfolgt [Polygram®
SIL G-Folien, Chloroform-Methanol-Eisessig (90 : 6 : 4),
Joddampf zur Sichtbarmachung]. Nach 16 Stunden wird
auf Raumtemperatur gekühlt. Durch Zufügen von 1,13 g
wasserfreiem Natriumacetat wird die Säure abgestumpft,
nach Rühren während 45 Minuten das ausgeschiedene Salz
abgenutscht und das Filtrat im Vakuum bei 45° eingedampft.
Die 8,1 g Rückstand werden an 500 g Kieselgel,
Merck, Korngröße 0,063-0,2 mm, chromatographiert,
wobei zur Elution Chloroform-Methanol (98 : 2) dient.
Die praktisch aus reinem Isocyclosporin G bestehenden
Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum bei 50° eingedampft
und der Rückstand aus Äther bei +7°
kristallisiert, wobei Isocyclosporin G vom Smp. 143-146°
anfällt.
Bruttoformel: C₆₃H₁₁₃N₁₁O₁₂
[α] = -196° (c = 0,72 in Chloroform)
-128° (c = 0,73 in Methanol)
[α] = -196° (c = 0,72 in Chloroform)
-128° (c = 0,73 in Methanol)
UV-Spektrum in Methanol: Endabsorption
IR-Spektrum in Methylenchlorid: siehe Fig. 5
¹H-NMR-Spektrum in CDCl₃, 90 MHz, Tetramethylsilan als interner Standard: siehe Fig. 6.
IR-Spektrum in Methylenchlorid: siehe Fig. 5
¹H-NMR-Spektrum in CDCl₃, 90 MHz, Tetramethylsilan als interner Standard: siehe Fig. 6.
Claims (3)
1. Cyclosporin G-Derivate der allgemeinen Formel I,
2. Verfahren zur Herstellung der Cyclosporin G-Derivate nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an
sich bekannter Weise den Stamm NRRL der Pilzspecies
Tolypocladium inflatum Gams in Gegenwart eines Nährmediums
züchtet, das entstandene Cyclosporin G isoliert, gegebenenfalls
hydriert oder einer Umlagerung unterwirft.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend ein Cyclosporin G-Derivat
nach Anspruch 1 allein oder mit pharmazeutisch
indifferenten Hilfsstoffen.
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