DE2633839A1 - Neue 4-aminopropoxyindolderivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents
Neue 4-aminopropoxyindolderivate, ihre herstellung und verwendungInfo
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Description
SANDOZ-ΡΛΊΈ NT-GMDH
Lörrach
Lörrach
Case 100-4380
Neue 4-Aminopropoxyindolderivate, ihre Herstellung und
Verwendung
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I,
worin
P^ für eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis
zu 9 Kohlenstoffatomen, deren allfällige Mehrfachbindung
nicht zu dem Stickstoffatom benachbart ist, oder für eine l-Aethinylcyc.loalkylgruppe mit 7 oder
8 Kohl enstoffatomen steht,
„ Wasserstoff, Halogen mit einnr Atomzahl von '7 bis
35 oder Methyl bedeutet,
für Ilalogen mit einer Atomzahl von 17 bis 35 steht,
falls P7 Wasserstoff odnr Methyl bedeutet, oder
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für Methyl steht, falls R2 Halogen mit einer Atomzahl
von 17 bis 35 bedeutet und
R. Wasserstoff oder eine RgCO-Gruppe bedeutet, worin
R1. für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine
Phenoxyalkylgruppe, deren Alkylrest 2-6 Kohlenstoffatome
enthält und deren Phenylring gegebenenfalls durch Chlor monosubstituiert ist, Phenyl oder durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen
oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono-, di- oder trisubstituiertes
Phenyl oder durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 mono- oder disubstituiertes Phenyl
steht,
und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Der Substituenc R, stellt vorzugsweise einen verzweigten,
insbesondere in α-Stellung zu dem Stickstoffatom, an welches er gebunden ist, verzweigten Rest dar. Falls
R vorstehend definiertes Alkyl bedeutet, stellt es insbesondere tert.Butyl oder Isopropyl dar. Falls R,
eine vorstehend definierte Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet, stellt es vorzugsweise eine in α-Stellung zum
Stickstoffatom durch Methyl- oder Aethylgruppen mono- oder disubstituierte Allyl- oder 2-Propinylgruppe dar.
Falls R-, eine 1-Aethinylcycloalkylgruppe bedeutet,
stellt diese vorzugsweise die 1-Aethinylcyclohexylgruppe
dar.
Der Substituent R4 steht vorzugsweise für eine R5CO-Gruppe.
R1- steht vorzugsweise für gegebenenfalls sub-
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statuiertes Phenyl. Sofern der Phenylrest mehrere Substituenten
trägt, sind diese vorzugsweise identisch, allfällige vorstehend definierte Halogensubstituenten
stellen vorzugsweise Chlor dar, allfällige vorstehend definierte Alkyl- oder Alkoxysubstituenten enthalten
vorzugsweise 1 -.- 2 Kohlenstoff atome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy dar. Falls R^ für vorstehend
definiertes Alkyl steht, ist dieses vorzugsweise verzweigt, insbesondere in α-Stellung zur Carbonylgruppe,
und stellt insbesondere tert.Butyl dar. Falls Rr eine vorstehend definierte Phenoxyalkylgruppe
bedeutet, stellt es vorzugsweise 1-(p-Chlorphenoxy)-1-methyläthyl
dar.
Die Verbindungen der Formel I besitzen in ß-Stellung
zum Stickstoffatom in der Seitenkette ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom und können daher in Form von
optisch aktiven Verbindungen oder Racematen vorliegen.
Bevorzugt sind Enantiomere mit (S)-Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom.
Bevorzugt sind insbesondere solche Verbindungen der Formel I, worin R-, tert.Butyl bedeutet und R. einen
Benzoylrest darstellt.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen
der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R-, R- und R, obige Bedeutung besitzen, Verbindungen
der Formel II, worin R2 und R^ obige Bedeutung
besitzen, oder deren reaktionsfähige Derivate mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung
besitzt, umsetzt oder
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b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin
R1, R2, R3 und R5 obige Bedeutung besitzen, Verbindungen
der Formel Ia" acyliert
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls
in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung von Aminen der Formel
III mit Verbindungen der Formel II oder deren reaktionsfähigen Derivaten kann nach an sich zur Herstellung sekundärer
ß-Aminoalkohole aus Epoxyden oder deren Derivaten und Aminen üblichen Methoden erfolgen. Anstelle von
Epoxyverbindungen der Formel II können auch deren reaktionsfähige Derivate eingesetzt werden. Geeignete reaktionsfähige
Derivate sind z.B. Verbindungen, Vielehe anstelle der 2,3-Epoxygruppierung in der Seitenkette
in 2-Stellung eine Hydroxygruppe und in 3-Stellung einen
durch Umsetzung mit einem Amin abspaltbaren Rest tragen, beispielsweise Additionsverbindungen der Verbindungen
der Formel II mit einer Verbindung der Formel HY, worin Y für Halogen oder einen Sulfonsäurerest, beispielsweise
Mesyloxy oder Tosyloxy steht. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 150 °, vorzugsweise Siedetemperatur
des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten
organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines cyclischen Aethers,oder in einem Ueberschuss des verwendeten
Amines der Formel III, sofern dieses flüssig ist, durchgeführt werden.
Die Acylierung der Verbindungen der Formel Ia gemäss Verfahren b) kann nach an sich zur Acylierung analoger
sekundärer Alkohole bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit Säureanhydriden oder Halogeniden
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von Säuren der Formel R GOOH, worin R1- obige Bedeutung
besitzt, vorzugsweise deren Anhydriden erfolgen. Sofern die in der Aminopropoxy-Seitenkette der Verbindungen
der Formel Ia enthaltene Aminogruppe leicht acylierbar ist, kann es sich zur Vermeidung einer.
Acylierung der Aminogruppe als zweckmässig erweisen,
diese Aminogruppe vorher zu proton!sieren, beispielsweise
durch Zusatz einer Säure, insbesondere der Säure R-COOH oder, indem man die Verbindungen der Formel Ia
in Form von Säureadditionssalzen, beispielsweise Hydrochloriden einsetzt. Falls als Acylierungsmittel
Säureanhydride verwendet werden, kann die Umsetzung beispielsweise bei Temperaturen zwischen ca. 0 und
100 °, vorzugsweise unter Verwendung eines Ueberschusses an Säureanhydrid erfolgen.. Bei Verwendung von
Säurehalogeniden wird die Acylierung vorzugsweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt.
Bei den erfindungsgemässen Verfahren bleibt die Konfiguration an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom unverändert,
so dass aus racemischen Ausgangsverbindungen racemisehe Endprodukte der Formel I ,und ausgehend von
optisch aktiven Ausgangsverbindungen optisch aktive Endprodukte der Formel I erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze
vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze
überführt werden und umgekehrt. So können die erfindungsgemässen
Verbindungen der Formel I z.B. mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff oder organischen
Säuren wie z.B. Fumarsäure Säureadditionssalze bilden.
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- 6 - 100-4380
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise
erhalten v/erden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin Rg Wasserstoff oder Methyl bedeutet und
R^ für Wasserstoff oder, falls R, Wasserstoff bedeutet,
auch für Methyl steht, auf an sich bekannte Weise halogeniert durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel V,
worin Rß Halogen mit einer Atomzahl von 17 bis 35 bedeutet.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht
beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen
oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch
interessante pharmakologische Eigenschaften aus und
können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen sie eine Blockerwirkung auf die adrenergischen ß-Rezeptoren und sind daher u.a. nützlich
bei der Prophylaxe und Therapie von Coronarerkrankungen. Die Verbindungen weisen auch antiarrhythmische
Wirkungen auf. Aufgrund dieser Wirkungen eignen sie sich auch zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen.
Die Verbindungen zeigen ausserdem interessante Stoffwechselwirkungen.
Aufgrund dieser metabolischen Wirkungen können die Substanzen zur Behandlung von Zuständen
eingesetzt v/erden, bei denen durch psychischen Stress bedingte unerwünschte Mobilisationen von freien
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- 7 - 100-4380
Fettsäuren und Glucose auftreten.
Als Hellmittel können die Verbindungen der Formel I
und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in galenischen Zubereitungen wie z.B. Tabletten,
Kapseln oder Lösungen enthalten sein. Diese galenischen
Zubereitungen können nach an sich bekannten Methoden dargestellt werden.
In den-nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise
einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Beispiel 1,; 3-tert_-ButYlamino-l::J3-chlor-2-ntethYl-
3 g 3-Chlor-4-(2,3-epoxypropoxy)-2-methylindol erhitzt man mit 60 ml tert - Butylamin im Autoklaven auf 100 °,
dampft dann zur Trockne ein, schüttelt den Trockenrückstand zwischen Weinsäurelösung und Methylenchlorid aus
und kristallisiert die in üblicher Weise isolierte Titelverbindung aus Methanol. Die Kristallösungsmittel
enthaltenden Kristalle des l-tert-Butylamino-3-(3-chlor-2-methylindol-4-yloxy)-2-propanols
sintern ab ca. 50 °.
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt:
a) Eine Lösung von 3 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-2-methylindol
in 25 ml abs. Tetrahydrofuran wird mit 2,18 g N-Chlorsuccinimid versetzt. Man erhitzt rasch zum
Sieden, kühlt sofort ab, verdampft zur Trockne und chromatographiert den Trockenrückstand an Kieselgel,
wobei 3-Chlor-4-(2,3-epoxypropoxy)-2-methylindol mit Methylenchlorid eluiert wird.
Beispiel 2; S-tert^Butvlamino-1^J3^ChIOr-4-ίηαο1γ1οχν)_3
Eine Lösung von 1,13 g 3-Chlor-4-(2,3-epoxypropoxy)indol
(hergestellt analog Beispiel la, Smp. 107 - 110 °) in 15 ml Dioxan kocht man mit 2,2 g tert-Butylamin 5
Stunden unter Rückfluss, verdampft dann zur Trockne und kristallisiert die Titelverbindung aus Aether/Petroläther.
Smp. 95-97 °.
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Analog zu den Beispielen 1 und 2 erhält man, ausgehend
von den entsprechenden 4-(2,3-Epöxypropoxy)-Verbindungen
der Formel II, folgende Verbindungen der Formel Ia:
| Bsp. . Nr. |
-C (CH3) 3 | R2 | R3 | Smp. |
| IA | -C(CHg)3 | Br | CH3 | 60 ° (sint*) |
| ib ■;,:.= | -C(CHg)3 | Cl | CH3 | 104 ■-. 108 ° |
| 1CO° | CH3 | Br | 9 3 - 98 °. | |
| ID °° "/■■- | - |Y / | CH3 | Br | Fu+: 19 3 - 19 6 ° |
| (Z**) | ||||
| IE | CSCH | CH3 | Cl | Fu+: 197 - 19 9 ö |
| CH_-CH^ I 2 3 ■"--C-CSCH".. ι |
(Z**) | |||
| IF | I - -. CH2-CH3 |
/CHg | Cl | HFu++: 188 - 190 ° |
| (Z**) | ||||
"*"" sint = sintern
;*■*"■ Z- = unter Zersetzung .
+. Fu =Bis[Base]fumarat ■ .
++ HFu..-."- Hydrogenfumarat .-■.-..- '.;
00 = Herstellung des Ausgangsproduktes durch
Bromierung analog Beispiel la, jedoch bei Raumtemperatur .
*7θΊ98Ο8/1152
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2633333
Beispiel 3; i^^g
-2-methvlindol
3,1 g l-tert-Butylamino-3-(3-chlor-2-methylindol-4-yloxy)-2-propanol,6,1
g Benzoesäure und 12 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden im Wasserbad erwärmt,
bis alle Benzosäure gelöst ist. Wach Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 2,9 g Benzoesaureanhydrid
dazu und rührt während 15 Stunden. Die klare gelbe Lösung wird auf Eis gegossen, 250 ml Aether werden
zugegeben und während 1 Stunde gerührt. Nach Alkalischstellen mit konz. Ammoniak wird die Aetherphase abgetrennt,
mit Weinsäure ausgeschüttelt, unter Eiskühlung
mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit
Methylenchlorid ausgezogen. Die nach Abdampfen des Methylenchlorids
zurückbleibende Titelverbindung wird mit der 1 molaren Menge Malonsäure aus Tetrahydrofuran
und Aether kristallisiert (Smp. des Hydrogenmalonats
176-177 °.
Analog Beispiel 3 werden auch die folgenden Verbindungen der Formel Ib durch Acylierung entsprechender Verbindungen der Formel Ia erhalten:
INSPECTED
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100-4380
| Bsp. Nr. |
Ri | 3 | R2 | R3 | -C | R5 | 3 | Smp. |
| 3A | -C (CHg) | 3 | CHg | Br | -C | (CHg) | 3 | Fu+: ab 186° (Z**) |
| 3B | CH0-CH -C-CHCH |
3 | CHg | Cl | (CHg) | HC1+++: ab 140° | ||
| CH2-CH | 3 | -C | 3 | (sint*) | ||||
| 3C | -C(CHg) | CHg | Cl | -H | (CHg) | Fu+: 196-199° | ||
| 3D | -C (CHg) | 3 | Cl | -C | O | 3 | *** HMA : 123-125° |
|
| 3E | -C(CHg) | Br | CH3 | (CHg) | *** HMA : 171-173° |
|||
+++ HCl = Hydrochlorid *** HMA = Hydrogenmalenat
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OR,
)- CII9-CH-CH-NH-R
^ J-
(I)
OH
I
0-CH2-CH-CH2-NII-R
I
0-CH2-CH-CH2-NII-R
(Ia)
(II)
(III)
0-CH -CH CH9
L·. C*
(V)
(IV)
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Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen
der Formel I,
O-
(ί)
worin
R- für eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis
zu 9 Kohlenstoffatomen, deren allfällige Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom benachbart ist,
oder für .eine l.-Aethihylcycloälkylgruppe mit 7 oder
8 Kohlenstoffatomen steht, :
R2 Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 17 bis
35 oder Methyl bedeutet,
R3 für Halogen mit einer Atomzahl von 17 bis 35 steht,
falls R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,'oder
für Methyl steht, falls R2 Halogen mit einer Atomzahl von 17 bis 35 bedeutet und
R. Wasserstoff oder eine R5CO-Gruppe bedeutet, worin
R,.-■ für Alkyl mit 1 -■ 6 Kohlenstoffatomen, eine
Phenoxyalkylgruppe, deren Alkylrest 2 - 6 Koh-
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2833839
~ 14 - 100-4380
lenstoffatome enthält und deren Phenylring gegebenenfalls durch Chlor monosubstituiert
ist, Phenyl oder durch Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen
mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 mono- oder disubstituiertes Phenyl
steht,
und ihrerSaureaddxtionssalze , dadurch gekennzeichnet,
dass man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia,
OH. I
0-CH2-CH-CH2-NIl-R
(Ia)
worin R,, R2 und R^ obige Bedeutung besitzen, Verbindungen
der Formel II,
0-CH2-CII
(ID
worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, oder deren
reaktionsfähige Derivate mit Verbindungen der Formel III,
709808/115
- 15 - 100-4380
12 (HI)
worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib,
0-CO-R5
(Ib)
-Ci^-CH-CH^-NH-R
worin R1, R2, Rj und Rr obige Bedeutung besitzen,
Verbindungen der Formel Ia acyliert
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
70 9808/1152
" 16 ~ Deutschiand-West
Case 100-4380
2. Verbindungen der Formel I,
worin
für eine Alkyl-, Alkenyl·= oder Alkinylgruppe mit bis
zu 9 Kohlenstoffatomen j, deren allfällige Mehrfachbindung
nicht zu dem Stickstoffatom benachbart ist, oder für eine 1-Aethinylcycloalky!gruppe mit 7 oder
B Kohlenstoffatomen steht.
R? Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 17 bis
35 oder Methyl bedeutet,
R3 für Halogen mit einer Atomzahl von 17 bis 35 steht,
falls R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder
für Methyl steht, falls R- Halogen mit einer Atom™ zahl von 17 bis 35 bedeutet und
„ Wasserstoff oder eine R^CO-Gruppe bedeutet, worin
Ti J
R5 für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine
Phenoxyalkylgruppe, deren Alkylrest 2-6 Kohlenstoffatome enthält und deren Phenylring
gegebenenfalls durch Chlor monosubstituiert
/1 152
-ist-, Phenyl oder durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen mono-, di- oder trisubstituiertes
-"■ Phenyl oder durch Halogen mit einer Atomz ah I
; von 9 bis 35 mono- oder disubstituiertes Phenyl
steht/ .
und ihre Säureadditionssalze .
3« Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen
der Formel I oder deren Säureadditionssalze enthalten.
SANDOZ-PATENT-GMBH
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-7O 9808/1 15.2
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| US3471515A (en) * | 1965-02-01 | 1969-10-07 | Sandoz Ag | (2-hydroxy-3-substituted aminopropoxy)indoles |
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- 1976-07-28 DE DE19762633839 patent/DE2633839A1/de active Pending
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- 1976-08-05 US US05/711,905 patent/US4080463A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-08-06 FR FR7624025A patent/FR2320090A1/fr active Granted
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4080463A (en) | 1978-03-21 |
| FR2320090B1 (de) | 1978-11-17 |
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