[go: up one dir, main page]

DE69512104T2 - Substituierte Sulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Substituierte Sulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number
DE69512104T2
DE69512104T2 DE69512104T DE69512104T DE69512104T2 DE 69512104 T2 DE69512104 T2 DE 69512104T2 DE 69512104 T DE69512104 T DE 69512104T DE 69512104 T DE69512104 T DE 69512104T DE 69512104 T2 DE69512104 T2 DE 69512104T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
methyl
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69512104T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69512104D1 (de
Inventor
Jean-Pierre Bidouard
Jean-Pierre Iliou
Jean-Louis Peglion
Jean-Paul Vilaine
Nicole Villeneuve
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Les Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
ADIR SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ADIR SARL filed Critical ADIR SARL
Application granted granted Critical
Publication of DE69512104D1 publication Critical patent/DE69512104D1/de
Publication of DE69512104T2 publication Critical patent/DE69512104T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Sie betrifft insbesondere:
  • - die substituierten Sulfonamide der Formel (I):
  • in der:
  • - A eine Gruppe der Formel:
  • - R¹:
  • a) ein Wasserstoffatom,
  • b) eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methyl-, Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppen substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls entweder durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch eine Hydroxygruppe substituiert sind,
  • c) eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen (wie beispielsweise -CH&sub2;-CH=CH&sub2;) oder
  • d) eine Alkinylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen (wie beispielsweise CH&sub2;-C CH); und
  • - D:
  • a) eine geradkettige gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, Schwefelatome oder einen Cyclopropanring unterbrochen oder durch eine gem-Dimethylgruppe substituiert ist oder
  • b) eine Gruppe der Formel:
  • bedeuten
  • - sowie deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit geeigneten Säuren. Der der Erfindung am nächsten kommende Stand der Technik wird durch die Europäische Patentanmeldungverdeutlicht, die unter der Nr. 0 330 065 Averöffentlicht worden ist und Sulfonamide der Formel:
  • betrifft, d. h. Verbindungen, bei denen die Sulfonamidfunktion stets an einen Benzolring gebunden ist, der seinerseits substituiert ist, die jedoch die bicyclischen Reste der Formel A, wie sie für die oben beschriebene Formel I definiert worden sind, weder einschließt noch nahelegt.
  • Weiterhin kann man die folgenden Patentanmeldungen erwähnen:
  • - EP 0 431 944, welche antiarrhythmische Mittel der Klasse III der Formel beschreibt:
  • in der:
  • - E Sauerstoff oder Schwefel sein kann, -X: SO&sub2;, -Q:
  • -Y: (CH&sub2;)n und
  • R
  • - R': Wasserstoff oder einen aromatischen Rest bedeuten, und
  • - EP 0 525 203, die bronchodilatierende Produkte der Formel betrifft:
  • die jedoch die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung ebenfalls nicht nahelegen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Sulfochlorid der Formel II:
  • A-SO&sub2; Cl (II)
  • in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • mit einem Amin der Formel III:
  • in der R¹ und D die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
  • Andererseits können die Verbindungen der Formel I, in der R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt mit Ausnahme von Wasserstoff, d. h. die Verbindungen der Formel I':
  • in der:
  • A und D die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'&sub1;
  • a) eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methyl-, Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppen substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls entweder durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch eine Hydroxygruppe substituiert sind.
  • β) eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen (wie beispielsweise -CH&sub2;-CH=CH&sub2;), oder
  • ä) eine Alkinylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen (wie beispielsweise -CH&sub2;-C CH) bedeuten,
  • können ebenfalls hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindungen der Formel I, in der R&sub1; ausschließlich ein Wasserstoffatom darstellt, d. h. durch Umsetzen der Verbindungen der Formel I":
  • in der A und D die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Natriumhydrid und dann mit einem Halogenid der Formel II':
  • R'&sub1; X (II')
  • in der R'&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom darstellt, wobei man in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylacetamid, arbeitet.
  • Die Verbindungen der Formel I können mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Additionssalze umgewandelt werden, welche Salze ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Als für die Bildung dieser Salze verwendbare Säuren kann man beispielsweise als anorganische Säuren Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und als organische Säuren Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Isethionsäure nennen.
  • Sämtliche als Ausgangsmaterialien eingesetzten Sulfochloride der Formel II sind in der Literatur beschrieben.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel III erhält man ausgehend von bekannten Produkten mit Hilfe unterschiedlicher Methoden in Abhängigkeit von den Bedeutungen von D und R&sub1;, wie es in den nachfolgenden Beispielen verdeutlicht wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften. Insbesondere konnte für diese Verbindungen gezeigt werden:
    • IN VITRO
  • - einerseits: ihre antihypoxische Wirkung, welche der Dysfunktion des isolierten Rattenherzens im Verlaufe von Reoxygenierungs-Hypoxietests vorbeugt und die durch eine Hypoxie ausgelöste Nekrose von Herzzellen begrenzt,
  • - andererseits: ihre Schutzwirkung gegenüber einem Test der intrazellulären Calciumüberbelastung: d. h. der Nekrose von Herzzellen der Ratte, welche durch das Calciumparadoxon induziert werden;
  • und
  • IN VIVO: ihre antiischämische Wirkung im Verlaufe von Myokardischämie- Tests, die durch eine Koronarstenose am Schwein induziert worden sind.
  • Diese Eigenschaften ermöglichen die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel bei der vorbeugenden oder heilenden Behandlung von ischämischen pathologischen Zuständen und insbesondere im kardiovaskulären Bereich, nämlich: Angina pectoris, Myokardinfarkt und die Folgen von ischämischen Kardiopathien (Rhythmusstörungen, Herzinsuffizienz) und bei pathologischen peripheren Gefäßerscheinungen.
  • Die erfindungsgemäßen Derivate können weiterhin im Zerebralbereich eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung von Zerebralgefäßvorfällen, Mangelerscheinungen, die mit chronischen Gehirndurchblutungsstörungen verbunden sind; im opthalmologen Bereich: insbesondere zur Behandlung von Retinastörungen vaskulären Ursprungs; und bei neurosensoriellen Erscheinungen ischämischen Ursprungs.
  • Die Dosierung kann sich insbesondere in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der Erkrankung und von begleitenden Behandlungen von 1 bis 200 mg des Wirkstoffs bei 1 bis 3 Gaben pro Tag erstrecken.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze in Mischung oder in Kombination mit einem oder mehreren geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien enthalten.
  • Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen im allgemeinen in dosierter Form vor, die 1 bis 200 mg des Wirkstoffs enthält. Sie können beispielsweise die Form von Tabletten, Drageese, Gelkapseln, Suppositorlen, injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können je nachdem auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Schmelzpunkte sind, wenn nichts anderes angegeben ist, mit Hilfe einer Kofler- Heizplatte bestimmt worden.
    • Beispiel 1 N-Ethyl-N-{3,3-dimethyl-4-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl}-butyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid:
  • 1) Man gibt 0, 1 Mol 3-Chlor-2,2-dimethylpropionsäurechlorid tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung aus 0,1 Mol N-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-piperazin und 0,1 Mol Triethylamin in 250 ml Benzol. Nach dem Rühren über Nacht überführt man in einen Scheidetrichter und wäscht mit Wasser. Man trennt das erwartete Produkt der Formel
  • in Form eines Öls mit einer Ausbeute von 54% ab.
  • 2) Man erhitzt 0,053 Mol des in dieser Weise erhaltenen Produkts und 0,063 Mol Natriumiodid in 600 ml Methylethylketon während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach der Überprüfung durch HPLC gibt man erneut 0,063 Mol Natriumiodid zu und erhitzt während weiterer 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man bringt das Ganze auf Raumtemperatur, dampft ein, nimmt mit Ether auf, wäscht mit 1N Natriumthiosulfat. Man erhält das erwartete Produkt der Formel:
  • in Form eines Öls mit einer Ausbeute von 95%.
  • 3) Man erhitzt das obige Iodderivat unter Rühren mit 2 Äquivalenten Natriumcyanid in 100 ml Dimethylformamid während 6 Stunden auf 100ºC. Dann verdampft man das Dimethylformamid, nimmt mit Wasser auf und extrahiert mit Ether. Das in dieser Weise in Form eines Öls mit einer Ausbeute von 54% erhaltene Nitril wird ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 4) Man löst das in der obigen Weise erhaltene Nitril in 250 ml Tetrahydrofuran und behandelt die in dieser Weise erhaltene Lösung mit 10 Äquivalenten TBorandlmethylsulfid. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Nach der Solvolyse mit 25 ml Methanol und dem Eindampfen und der Hydrolyse mit 40 ml konzentrierter HCl in 80 ml Methanol dampft man ein, nimmt mit Wasser auf, extrahiert mit Ether, stellt die wäßrige Phase basisch und extrahiert mit Ethylacetat. Man erhält das Amin in Form eines Öls mit einer Ausbeute von 90%.
  • 5) Man gibt zu 0,017 Mol des in der obigen Weise erhaltenen Amins und 0,034 Mol Triethylamin in 65 ml Methylenchlorid portionsweise bei Raumtemperatur 0,017 Mol (Isochinolin-5-yl)-sulfochlorid, Hydrochlorid. Man rührt über Nacht, überführt in einen Scheidetrichter, wäscht mit 100 ml 1 N Natriumhydroxidlösung und trocknet die organische Phase. Anschließend chromatographiert man über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule mit einem System CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH (95-5) und gewinnt 6,3 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
  • 6) Man überführt 2,8 g (0,005 Mol) des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Sulfonamids in Lösung in 30 ml Dimethylacetamid mit der stöchiometrischen Menge 60%-igen Natriumhydrids in das Natriumderivat. Nach Beendigung der Gasentwicklung gibt man 0,005 Mol Ethyliodid zu und rührt die Reaktionsmischung über Nacht. Man verdünnt dann mit viel Wasser und extrahiert mit Ethylacetat, trocknet und dampft ein. Man erhält in dieser Weise die Titelverbindung des Beispiels 1 in Form eines Öls mit einer Ausbeute von 64%. Das Difumarat des N- Ethyl-N-{3,3-dimethyl-4-[4-(2,3, 4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamids schmilzt bei 143-146ºC.
    • Beispiele 2 bis 5
  • In analoger Weise zu der in Beispiel 1 beschriebenen bereitet man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
  • 2) N-Benzyl-N-{3,3-dimethyl-4-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]- butyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, Schmelzpunkt des entsprechenden 2,5-Fumarats: 174-176ºC.
  • 3) (1R)-N-Ethyl-N-{3,3-dimethyl-4-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1- yl]-butyl}-10-camphosulfonamid, Schmelzpunkt des entsprechenden Dihydrochlorids: 243-245ºC.
  • 4) (15)-N-Ethyl-N-{3,3-dimethyl-4-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1- yl]-butyl}-10-camphosulfonamid, Schmelzpunkt des entsprechenden Dihydrochlorids: 243-245ºC.
  • 5) (1R)-N-Benzyl-N-{3,3-dimethyl-4-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1- yl]-butyl}-(10-camphosulfonamid, Schmelzpunkt des entsprechenden Dihydro - chlorids: 188 - 19ºC.
    • Beispiel 6
  • N-B enzyl-N-{(4-[4-(2,3,4-trimethoxyb enzyl) -piperazin-1-yl]-phenyl]-methyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid
  • 1) Man erhitzt 0,2 Mol Fluorbenzonitril, 0,2 Mol Kaliumcarbonat und 0,2 Mol N-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-piperazin unter Rühren während 8 Stunden auf 100ºC.
  • Dann verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit Ether, extrahiert die organische Phase mit 1N Chlorwasserstoffsäure, stellt die vereinigten wäßrigen Phasen in der Kälte mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit Ethylacetat. Man erhält das erwartete Nitril in Form eines Öls mit einer Ausbeute von 40%.
  • 2) Man reduziert das in dieser Weise erhaltene Nitril mit 1 Äquivalent Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran. Nach der Zersetzung erhält man ein Öl, welches man einer Blitzchromatographie unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/ CH&sub3;OH/NH&sub4;OH (95/5/0,5) unterwirft. Man erhält das erwartete Amin in Form eines Öls mit einer Ausbeute von 37%.
  • 3) Man bewirkt die Kupplung des in der obigen Weise erhaltenen Amins mit (lsochinolin-5-yl)-sulfochlorid nach der in Beispiel 1, Abschnitt 5) beschriebenen Methode. Man bewirkt die N-Alkylierung nach der in Beispiel 1, Abschnitt 6) beschriebenen Methode, verwendet jedoch anstelle von Ethyliodid Benzylbromid. Man erhält in dieser Weise die Titelverbindung des Beispiels 6, deren Hydrochlorid bei 152-155ºC schmilzt.
    • Beispiel 7 cis-N-Ethyl-N-{2-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl-methyl]-cyclopropylmethyl)-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid
  • 1) Herstellung der cis-trans-Mischung des 2-Cyanocycloprop-1-yl-carbonsäuremethylesters:
  • Man gießt eine Mischung aus 0,5 Mol Acrylnitril und 0,5 Mol Chloressigsäuremethylester auf eine Suspension von 50 ml Toluol und 0,5 Mol Natriumhydrid. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht, zersetzt dann langsam mit 150 ml Ether, der 16 ml Methanol enthält. überführt in einen Scheidetrichter, verdünnt mit Ether, wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet und dampft ein.
  • Durch Destillation gewinnt man die cis-trans-Mischung, Siedepunkt/ 15 mm = 120 - 140ºC (Ausbeute: 20%).
  • 2) Herstellung der cis-trans-Mischung der 2-Cyanocycloprop-1-yl-carbon säure:
  • Man verseift 11,7 g (0,093 Mol) des in der obigen Weise erhaltenen 2-Cyanocycloprop-1-yl-carbonsäuremethylesters mit 100 ml 1 N Natriumhydroxidlösung und 50 ml Ethanol durch Rühren über Nacht. Man verdampft den Alkohol, gibt 100 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure zu und dampft bis zu einem konstanten Gewicht zur Trockne ein.
  • Man nimmt den Rückstand mit 100 ml Acetonitril auf, filtriert das Natriumchlorid ab und dampft ein. Man erhält die cis-trans-Mischung der 2-Cyanocycloprop-1-ylcarbonsäure, Schmelzpunkt: 80-90ºC (Ausbeute: 81%).
  • 3) Herstellung von 1-Cyano-{2-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]- carbonyl}-cyclopropan in Form der getrennten cis- und trans-Isomeren:
  • Man gibt in einer Portion 12.2 g (0,075 Mol) Carbonyldümidazol zu einer Suspension von 8,4 g (0,075 Mol) 2-Cyanocycloprop-1-yl-carbonsäure und 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; und rührt das Ganze während 2 Stunden nach Beendigung der Gasentwicklung. Man gibt tropfenweise 20 g (0,075 Mol) 4-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-piperazin in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; zu und rührt das Ganze über Nacht. Dann überführt man in einen Scheidetrichter, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein. Nach der Blitzchromatographie erhält man 8,3 g (35%) des trans-Isomeren (Öl) und 11,1 g (47%) des cis-Isomeren, Schmelzpunkt: 108-110ºC. 4) Herstellung des cis-2-{[4-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl)-methyl}-cycloprop-1-yl-methylamins:
  • Man gibt tropfenweise 22,7 g (0,3 Mol) Borandimethylsulfid auf die gerührte Lösung von 8,3 g des in der obigen Weise erhaltenen cis-Nitrils in 315 ml Tetrahydrofuran. Man erhitzt das Ganze während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß, bringt auf Raumtemperatur, zersetzt langsam mit 20 ml Methanol und hält bis zur Beendigung der Gasentwicklung am Rückfluß. Dann dampft man ein, nimmt mit 50 ml Methanol und 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf und erhitzt bis zur Beendigung der Gasentwicklung zum Sieden am Rückfluß.
  • Dann verdampft man das Methanol, stellt die wäßrige Phase in der Kälte alkalisch, extrahiert mit Ether, trocknet und dampft ein. Ausbeute: 2,3 g (29%). 5) Herstellung der cis-Verbindung der Formel:
  • Man gibt portionsweise 1,1 g (0,004 Mol) (Isochinolin-5-yl)-sulfochlorid, Hydrochlorid zu einer Lösung von 2,3 g (0,008 Mol) cis-{(2-[4-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-cycloprop-1-yl}-methylamin und 0,8 g Triethylamin in 25 ml CH&sub2;Cl&sub2;. Man läßt über Nacht in Kontakt und überführt dann in einen Scheidetrichter, wäscht mit 1 N Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser und dampft ein. Nach der Blitzchromatographie unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH (95/5) erhält man 1,2 g des erwarteten Produkts mit einer Ausbeute von 57%.
    • 6) Herstellung der Titelverbindung des Beispiels 7:
  • Man überführt 1,2 g (0,0024 Mol) des in 5) erhaltenen Sulfonamids in 15 ml Dimethylacetamid mit 0,1 g 60%-igem Natriumhydrid in das Natriumderivat. Dann gibt man 0,4 g Ethyliodid zu und rührt das Ganze bei Raumtemperatur über Nacht. Man verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Nach der Blitzchromatographie unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH (95/5) erhält man 1 g der gewünschten Substanz (Ausbeute: 80%), Man bewirkt die Salzbildung durch Auflösen in 5 ml Ethylacetat, dem man 3 Äquivalente 1 N HCl in Ether zugibt. Man filtriert, trocknet und kristallisiert das Produkt aus 5 ml Methylcyanid. Man erhält in dieser Weise das Trihydrochlorid des cis-N-Ethyl-N-{2-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-cyclopropylmethyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid. Schmelzpunkt: 175ºC.
    • Beispiel 8 Man bereitet trans-N-Ethyl-N-(2-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-cyclopropylmethyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid:
  • in analoger Weise zu der in Beispiel 7 beschriebenen, wobei man jedoch beginnend mit dem Abschnitt 4) die cis-Verbindung durch das entsprechende trans-Derivat ersetzt. Das Trihydrochlorid der Titelverbindung des Beispiels 8 schmilzt bei 162 - 165ºC.
    • Beispiel 9 Man bereitet cis-N-Benzyl-N-{2-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1-ylmethyl]-cyclopropylmethylj- (isochinolin-5-yl)-sulfonamid:
  • nach der in Beispiel 7 beschriebenen Weise, wobei man jedoch in dem Abschnitt 6) Ethyliodid durch Benzylbromid ersetzt.
  • Man erhält in dieser Weise das Trihydrochlorid des cis-N-Benzyl-N-{2-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl-methyl]-cyclopropylmethyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamids. Schmelzpunkt: 202-204ºC.
    • Beispiel 10 N-(Pyrid-3-yl-methyl)-N-(3,3-dimethyl-4-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl)-butyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid: 1) Herstellung des Amins der Formel:
  • Man erhitzt 7,3 g (0,02 Mol) des in dem Abschnitt 4) des Beispiels 1 erhaltenen Amins in 80 ml Ethanol mit 2,14 g (0,02 Mol) 3-Pyridincarbonaldehyd zum Sieden am Rückfluß.
  • Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man portionsweise 0,8 g Natriumbor hyrdid zu. Man läßt nach Beendigung der Gasentwicklung 4 Stunden stehen, verdünnt dann mit Wasser und extrahiert mit Ether. Nach dem Trocknen und dem Eindampfen erhält man 6,5 g eines Öls, dessen Eigenschaften denen des erwarteten Produkts entsprechen, worauf man diese Verbindung ohne weitere Reinigung verwendet.
    • 2) Herstellung der Titelverbindung des Beispiels 10:
  • Man kondensiert das in der obigen Weise erhaltene Amin nach der in Beispiel 1, Abschnitt 5) beschriebenen Methode mit (Isochinolin-5-yl)-sulfochlorid, Hydrochlorid, zur Bildung der Titelverbindung des Beispiels 10, dessen Tetrahydrochlorid bei einer Temperatur oberhalb 260ºC schmilzt.
    • Beispiele 11-14
  • Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrensweise bereitet man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
  • 11) N-(Pyrid-2-yl-methyl)-N-{3,3-dimethyl-4-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]-butyl)-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid durch Ersatz des 3-Pyridincarbonaldehyds durch 2-Pyridincarbonaldehyd in Abschnitt 1) des Beispiels 10.
  • Die erhaltene freie Base schmilzt bei 110 113ºC.
  • 12) N-(Pyrid-4-yl-methyl)-N-{3,3-dimethyl-4-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl)-butyl) -(isochinolin-5-yl)-sulfonamid durch Ersatz des 3-Pyridincarbonaldehyds durch 4-Pyridincarbonaldehyd in Abschnitt 1) des Beispiels 10. DasTetramethansulfonat der Titelverbindung schmilzt bei 143-146ºC.
  • 13) N-(Thien-2-yl-methyl)-N-{3, 3-dimethyl-4-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]-butyl) - (isochinolin-5-yl)-sulfonamid durch Ersatz des 3-Pyridincarbonaldehyds durch 2-Thiophencarbonaldehyd in Abschnitt 1) des Beispiels 10. Das Trihydrochlorid der Titelverbindung schmilzt bei 188-190ºc.
  • 14) N-(Thien-3-yl-methyl)-N-{3,3-dimethyl-4-(4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl}-butyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid durch Ersatz des 3-Pyridincarbonaldehyds durch 3-Thiophencarbonaldehyd in Abschnitt 1) des Beispiels 10.
  • Das Trihydrochlorid der Titelverbindung schmilzt bei 158-160ºC.
    • Beispiel 15 N-Ethyl-N-{{4-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzyl)- (isochinolin-5-yl)-sulfonamid: 1) Herstellung des Nitrils der Formel:
  • Man gibt zu einer Suspension von 25 g (0,17 Mol) p-Cyanobenzoesäure in 250 ml Methylenchlorid 27,6 g (0,17 Mol) Carbonyldümidazol.
  • Nach Beendigung der Gasentwicklung läßt man noch während 2 Stunden stehen. Zu der gebildeten Lösung gibt man dann tropfenweise schnell eine Lösung von 45,3 g (0,17 Mol) 1-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-piperazin in Lösung in 100 ml Methylenchlorid. Nachdem man die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur hat stehen lassen wäscht man mit Wasser und dann mit Natriumhydroxidlösung und erneut mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat, dampft ein und erhält 65,8 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls. 2) Herstellung des Amins der Formel:
  • Man gibt zu 10 g (0,0278 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in Lösung in 280 ml Tetrahydrofuran tropfenweise im Verlaufe von 15 Minuten etwa 21 ml Borandimethylsulfid.
  • Man hält über Nacht am Rückfluß, läßt abkühlen und solvolysiert mit 43,7 ml Methanol, welches einige Tropfen Schwefelsäure enthält. Nach dem Erhitzen während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß dampft man zur Trockne ein, nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser und trocknet über MgSO&sub4;. Man erhält nach dem Eindampfen 5 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls. 3) Herstellung der Verbindung der Formel:
  • Man kondensiert das in der obigen Weise erhaltene Amin [15 g (0,014 Mol)] mit (Isochinolin-5-yl)-sulfochlorid, Hydrochlorid, nach der in Beispiel 1, Abschnitt 5) beschriebenen Verfahrensweise zur Bildung der erwarteten Verbindung, wobei man nach der säulenchromatographischen Reinigung über Siliciumdioxid unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH (95/5) 2.4 g der reinen Verbindung erhält.
    • 4) Herstellung der Titelverbindung:
  • Man behandelt 2,4 g (0,0041 Mol) der in der obigen Weise erhaltenen Verbindung nach der in Beispiel 1, Abschnitt 6) beschriebenen Verfahrensweise. Man erhält nach der Reinigung durch Blitzchromatographie über Siliciumdioxid unter Elution mit CH&sub2;pCl&sub2;/CH&sub3;OH (95/5) 2,1 g der freien Base, welche durch Behandlung mit 3,5 ml 3,5 N Chlorwasserstoffsäurelösung in Ether zu dem Trihydrochlorid der Titelverbindung führt. Schmelzpunkt: 220-222ºC.
    • Beispiel 16 PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
  • Die Herzschutzwirkung der erfindungsgemäßen Produkte wurde wie folgt nachgewiesen:
    • In vitro
  • einerseits an isolierten Rattenherzen, die einem Hypoxie-Reoxygenierungs-Zyklus unterworfen wurden sowie an Herzzellen von Ratten, die einer hypoxischen Nekrose unterworfen worden sind,
  • andererseits anhand eines Modells der intrazellulären Calciumüberlastung:
  • die Nekrose von Herzzellen von Ratten, die durch das Calciumparadoxon verursacht worden ist,
  • und
  • In vivo
  • im Verlaufe von Myokardischämie-Zuständen, die durch eine Koronarstenose am Schwein ausgelöst worden sind.
    • A - UNTERSUCHUNG IN VITRO 1 - MATERIALIEN UND METHODE 1. 1. - Hypoxie-Reoxygenierung am isolierten Rattenherz
  • Man entnimmt die Herzen von männlichen Wistar-Ratten (325-375 g, Zucht Charles River), die auf intraperitonealem Wege mit Natriumpentobarbital betäubt worden sind (30 mg/kg i.p.) nach der Injektion von Heparin IV (1 ml/kg) und perfundiert sie schnell nach der Methode von Langendorff bei einem konstanten Druck von 76 mmHg und einer elektrischen Stimulierung bei 5 H&sub2; mit Hilfe von Platinelektroden. Man zeichnet die isovolumetrischen Kontraktionen über einen Polyethylenballon auf, der mit einem Druckaufnehmer (P23- Gould) verbunden ist, der das linke Ventrikel derart eingeführt worden ist, daß man einen diastolischen Druck von etwa 10 mmHg erhält.
  • Die auf 37ºC thermostatisierte physiologische Lösung besitzt die folgende Zusam mensetzung (mM): NaCl 118; KCl4,7; KH&sub2;PO&sub4; 1,2; MgCl&sub2; 1,2; CaCl&sub2; 1,3; NaHCO&sub3; 25; Glucose 8; pH: 7,4; 95% O&sub2; + 5% CO&sub2;.
  • Nach einer Stabilisierungsdauer von 20 bis 30 Minuten unterwirft man das Herz einer Hypoxie von 60 Minuten (die mit 95% N&sub2; + 5% CO&sub2;; PO&sub2; < 60 mmHg bewirkt wird), gefolgt von einer Reoxygenierung während 30 Minuten, wobei die zu untersuchende Verbindung 15 Minuten vor und während der Hypoxiedauer inkubiert wird. Für die ex vivo-Untersuchungen wird die Verbindung auf oralem Wege (1 ml/- kg) 3 Stunden vor dem Töten des Tieres verabreicht.
    • 1. 2. - Untersuchung an Rattenherzzellen
  • Man bewirkt primäre Kulturen von Kardiomyozyten ausgehend von den Herzen von frisch geborenen Ratten. Die Herzzellen werden zwischen dem vierten und dem sechsten Tag der Zellkultur verwendet.
    • 1.2.1. Durch Hypoxie induzierte Nekrose der Rattenherzzellen
  • Man inkubiert die der Hypoxie unterworfenen Zellen während 3 oder 4 Stunden unter Stickstoff in einer auf 37ºC thermostatisierten Druckkammer. Man behandelt die Zellen mit den zu untersuchenden Molekülen ausschließlich im Augenblick der Hypoxie. Die durch die Hypoxie induzierte Zellnekrose wird durch spektrophotometrisches Ausmessen des Zellgehalts an Lactat der Hydrogenase, die 3 oder 4 Stunden nach der Inkubierung in der überstehenden Flüssigkeit freigesetzt worden ist, bestimmt.
    • 1.2.2. Durch das Calciumparadogon induzierte Nekrose von Rattenherzzellen
  • Man inkubiert die Herzzellen zunächst während 30 Minuten in einem Puffer ohne Calicum und Magnesium, der jedoch mit 1 mM EDTA versetzt worden ist. Nach der Beseitigung des Überstands inkubiert man die Zellen während 4 Stunden in einem 3,8 mM Calcium-Puffer. Die Zellen werden zweimal mit den zu untersuchenden Molekülen behandelt: zum Zeitpunkt der Überführung in den EDTA-Puffer und dann bei der Überführung in den 3,8 mM Ca²&spplus;-Puffer.
    • 2. - ERGEBNISSE 2.1. Wirkung an isolierten Rattenherzen. die einer Hypoxie-Reoxygenierung unterworfen worden sind
  • Die Tabelle 1 zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in den angewandten Konzentrationen: 10&supmin;&sup6; M, 3 · 10&supmin;&sup7; M oder 5 · 5&supmin;&sup7; M die Kontraktion verringern, die sich nach 60 Minuten der Hypoxie ergibt, um 20% bis 63% und um 35% bis 95% nach 30 Minuten Reoxygenierung. Sie ermöglichen andererseits eine bessere Wiederherstellung der Herzfunktion im Verlaufe der Reoxygenierung: der Ventrikeldruck erreicht in der Tat 48% bis 89,7% seines Ausgangswerts vor der Hypoxie, während er bei den Kontrollherzen auf 22,5% bis 33,5% des Ausgangswerts beschränkt bleibt.
  • Die Tabelle 2 zeigt, daß die von den mit der Verbindung des Beispiels 2 auf oralem Wege behandelten Ratten stammenden Herzen im Vergleich zu den Herzen der Kontrolltiere gegenüber Veränderungen geschützt sind, die durch eine ex vivo durchgeführte Hypoxie-Reoxygenierung ausgelöst worden sind:
  • 1. Verringerung der nach 60 Minuten Hypoxie bzw. 30 Minuten Reoxygenierung verursachten Kontraktion um 50% bzw. 37% im Vergleich zu derjenigen, die bei den Herzen der Kontrolltiere festzustellen ist;
  • 2. Wiedererlangung des Ventrikeldrucks (56% des Ausgangswerts), der größer ist als bei jenen der Herzen der Kontrolltiere (33,5% des Ausgangswerts). Tabelle 1: Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Kontraktion und die Wiederherstellung der Funktion von isolierten Rattenherzen, die einer Hypoxie-Reoxygenierung unterworfen worden sind Tabelle 2: Wirkung der auf oralem Wege an Ratten verabreichten Verbindung des Beispiels 2 auf die Kontraktion und die Funktionswiederherstellung von isolierten Rattenherzen, welche ex vivo einer Hypoxie-Reoxygenierung unterworfen worden sind
    • 2.2. - Untersuchung an Herzzellen 2.2.1. - Wirkung auf die durch Hypoxie induzierte Nekrose von Rattenherzzellen
  • Die Tabelle 3 verdeutlicht, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die hy poxische Nekrose konzentrationsabhängig beginnend mit einer Konzentration von 10&supmin;&sup6;M verringern. Der maximale Schutz variiert in Abhängigkeit der Verbindungen von 49,4 bis 76,4%. Tabelle 3: Durch Hypoxie induzierte Nekrose von Rattenherzzellen
  • Die Ergebnisse sind als Prozentsatz im Vergleich zu der Nekrose von Zellen, die lediglich einer Hypoxie unterworfen worden sind (Nekrose Index 100), angegeben.
    • 2.2.2. - Wirkung auf die durch das Calciumparadogon induzierte Nekrose von Rattenherzzellen
  • Die Tabelle 4 verdeutlicht, daß die Verbindungen die durch das Calciumparadoxon induzierte Nekrose begrenzen. Der maximale Schutz erreicht bei Konzentrationen von 10&supmin;&sup6; M oder 10&supmin;&sup5; M 70 bis 93%. Tabelle 4: Durch das Calciumparadoxon induzierte Nekrose von Rattenherzzellen
  • Die Ergebnisse sind als Prozentsatz, bezogen auf die lediglich durch das Calciumparadoxon induzierte Zellnekrose (Nekrose Index 100) angegeben.
    • B - IN VIVO-UNTERSUCHUNG 1 - MATERIALIEN UND METHODEN
  • Die Untersuchung erfolgt an Schweinen "Large White" beiderlei Geschlechts mit einem Alter von 3 Monaten und einem Gewicht von 18 bis 23 kg.
  • Die Tiere werden mit Zoletil® (15 mg/kg i.m.) betäubt. Die Betäubung wird durch eine Perfusion mit 6 bis 8 mg/kg/h Natriumthiopental aufrechterhalten.
  • Die Tiere werden sofort intubiert und mit einer Luft + O&sub2;-Mischung beatmet.
  • Man führt eine "T"-Thoraktomie durch durch einen Längsschnitt des Sternums und einen Einschnitt zwischen der 4. und 5. Rippe.
  • Das Herz wird in einem Perikardkorb gehalten, welche durch Sektion und Fixierung des Perikards an vier Stellen der Thoraxmuskeln gebildet wird.
  • Ein Ring zur elektromagnetischen Messung des Durchsatzes wird im Bereich des hinteren Interventrikelzweiges des linken Koronargefäßes angebracht und ein pneumatischer Ballon wird unmittelbar oberhalb dieses Rings vorgesehen. Diese Anordnung ermöglicht die Durchführung einer Koronarstenose unter Messung des Durchsatzes. Piezoelektrische Kristalle, die mit einem Sonomikrometer (Triton) verbunden sind, werden in dem unteren Endokard der linken Ventrikelwand im Umfangsbereich senkrecht zur Herzachse angeordnet. Die Kristalle dienen zur endokardialen Aufzeichnung des EKG in dem Bereich, der durch die der Stenose unterworfenen Koronararterie versorgt werden.
    • 2. - EXPERIMENTELLE METHODE
  • Man bewirkt die Myokardischämie durch Aufblasen des Ballons in der Weise, daß sich eine Verringerung des Herzdurchsatzes von 50 bis 60% ergibt.
  • Man bewirkt zwei identische Stenosen von 3 Minuten in reproduzierbarer und reversibler Weise, die durch ein Erholungsintervall von 55 Minuten unterbrochen sind. Die Behandlung erfolgt durch venöse Verabreichung 10 Minuten vor der Stenose und durch Perfusion während 5 Minuten von:
  • Perfusion mit dem Lösungsmittel vor der ersten Stenose Perfusion des Produkts oder des Lösungsmittels vor der zweiten Stenose.
    • 3 - UNTERSUCHTER PARAMETER
  • Man mißt die Veränderung des endokardialen EKG in der ischämischen Zone in einer verstärkten Aufzeichnung des ST-Segments in Millivolt (mv).
    • 4 - ERGEBNISSE
  • Die beiden bei der Kontrollgruppe durchgeführten Koronarstenosen führen zu den gleichen elektrokardiographischen Veränderungen. Die auf intravenösem Wege in Dosierungen von 1 bzw. 3 mg/kg vor der zweiten Koronarstenose verabreichten erfindungsgemäßen Verbindungen verringern die Überentwicklung des ST-Segments der endokardialen Elektrokardiogramme im Vergleich zu der Wirkung der ersten Koronoarstenose um 48 bis 66%.

Claims (8)

1. Substituierte Sulfonamide der Formel I:
in der:
- A eine Gruppe der Formel:
- R&sub1;
a) ein Wasserstoffatom,
b) eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methyl-, Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppen substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls entweder durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch eine Hydroxygruppe substituiert sind,
c) eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder
d) eine Alkinylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; und
- D:
a) eine geradkettige gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, Schwefelatome oder einen Cyclopropanring unterbrochen oder durch eine gem-Dimethyl gruppe substituiert ist oder
b) eine Gruppe der Formel:
bedeuten
- sowie deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit geeigneten Säuren.
2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-Benzyl-N-{3,3-dimethyl-4-[4- (2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid und dessen Fumarat.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(Pyrid-3-yl-methyl)-N-{3,3-dimethyl-4-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid und dessen Tetrahydrochlorid.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-Ethyl-N-{{4-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-benzyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid und dessen Trihydrochlorid.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sulfochlorid der Formel II:
A - SO&sub2; Cl (II)
in der A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der Formel III:
in der R&sub1; und D die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und gewünschtenfalls die genannten Verbindungen in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, die genauer der Formel I' entsprechen:
in der:
A und D die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R'&sub1;:
- &alpha;) eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methyl-, Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppen substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls entweder durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine Hydroxygruppe substituiert sind,
- &beta;) eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder
- &delta;) eine Alkinylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel I":
in der A und D die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Natriumhydrid und dann mit einem Halogenid der Formel II':
R'&sub1; X (II')
in der R'&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom darstellt, umsetzt, wobei man in einem geeigneten Lösungsmittel arbeitet und gewünschtenfalls die genannten Verbindungen in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
7. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 als Arzneimittel.
8. Pharmazeutische Zubereitungen, die zur Behandlung von ischämischen Myokard-Pathologien, zerebralen Gefäßvorfällen und Mangelerscheinungen, die mit chronischen Gehirndurchblutungsstörungen verknüpft sind, geeignet sind, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Trägermaterialien.
DE69512104T 1994-02-25 1995-02-23 Substituierte Sulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired - Fee Related DE69512104T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9402159A FR2716679B1 (fr) 1994-02-25 1994-02-25 Nouvelles sulfonamides substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US08/393,452 US5565457A (en) 1994-02-25 1995-02-23 Substituted sulfonamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69512104D1 DE69512104D1 (de) 1999-10-21
DE69512104T2 true DE69512104T2 (de) 2000-04-20

Family

ID=26230972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69512104T Expired - Fee Related DE69512104T2 (de) 1994-02-25 1995-02-23 Substituierte Sulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5565457A (de)
EP (1) EP0669322B1 (de)
JP (1) JPH07258217A (de)
CN (1) CN1053895C (de)
AT (1) ATE184597T1 (de)
AU (1) AU682428B2 (de)
CA (1) CA2143249C (de)
DE (1) DE69512104T2 (de)
DK (1) DK0669322T3 (de)
ES (1) ES2139156T3 (de)
FI (1) FI110364B (de)
FR (1) FR2716679B1 (de)
GR (1) GR3031256T3 (de)
NO (1) NO302571B1 (de)
NZ (1) NZ270567A (de)
ZA (1) ZA951577B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
FR2804429B1 (fr) * 2000-01-31 2003-05-09 Adir Nouveaux derives de 4-sulfonamides piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1366015A4 (de) * 2001-03-01 2008-03-26 Tech Resources Pty Ltd Benzol-1,2-diol-mannichbasen-ligandenpolymere und verfahren zur selektiven entfernung von metallionen
US20040266732A1 (en) * 2002-09-20 2004-12-30 Jorge Galvez Therapeutic agents, methods, and treatments
EP1616862A4 (de) * 2003-04-18 2008-07-16 Ono Pharmaceutical Co Stickstoffhaltige heterocyclische verbindung und deren verwendung

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3527768A (en) * 1967-11-24 1970-09-08 Monsanto Co Sulfonamido coumarin compounds
JP2556722B2 (ja) * 1988-02-18 1996-11-20 興和株式会社 新規なスルホンアミド化合物
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
US5326870A (en) * 1991-02-13 1994-07-05 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Substituted sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
EP0669322A1 (de) 1995-08-30
ES2139156T3 (es) 2000-02-01
NO950716D0 (no) 1995-02-24
CA2143249A1 (fr) 1995-08-26
AU682428B2 (en) 1997-10-02
FI110364B (fi) 2002-12-31
FR2716679A1 (fr) 1995-09-01
DK0669322T3 (da) 2000-03-27
CN1120537A (zh) 1996-04-17
EP0669322B1 (de) 1999-09-15
NO302571B1 (no) 1998-03-23
US5565457A (en) 1996-10-15
ATE184597T1 (de) 1999-10-15
NO950716L (no) 1995-08-28
CN1053895C (zh) 2000-06-28
ZA951577B (en) 1995-12-12
JPH07258217A (ja) 1995-10-09
FI950818L (fi) 1995-08-26
GR3031256T3 (en) 1999-12-31
NZ270567A (en) 1996-05-28
DE69512104D1 (de) 1999-10-21
FI950818A0 (fi) 1995-02-22
CA2143249C (fr) 2002-02-26
AU1344995A (en) 1995-09-07
FR2716679B1 (fr) 1996-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0667341B1 (de) 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine als Na+/H+-antiporter Inhibitoren
CH649527A5 (de) 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dione, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten.
DE2707048C2 (de) 2-Alkyl-3-Benzoyl-Indolizinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Zusammensetzungen
EP0670318A2 (de) Acetamide mit analgetischer und neuroprotektiver Wirkung
DE69215626T2 (de) Trimetazidinederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE2557342A1 (de) Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AT368131B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 9-aminoalkyl- fluorenen und von deren salzen
CH661508A5 (de) 1,5-benzothiazepine mit cardiovascularer wirksamkeit, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten.
EP1345902A1 (de) Substituierte heterocyclo-norbornylamino-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DE69512104T2 (de) Substituierte Sulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2830211A1 (de) Substituierte indol-derivate, ihre herstellung und verwendung
CH650783A5 (de) Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
CH622491A5 (en) Process for the preparation of novel hydroxypropylamines
DE3305495A1 (de) Piperazin- und homopiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0360784B1 (de) Thienyloxy-alkylamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2757532A1 (de) N,n&#39;-disubstituiertes cyclisches diamin und verfahren zu dessen herstellung
DE2521709A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2-arylamino-2-imidazolinderivaten
CH649998A5 (de) Ergolinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, enthaltend diese ergolinderivate als wirkstoff.
DD258812A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer ixoxazolderivate
EP0266336B1 (de) Neue 1-/ 3-(2-Dialkylaminoäthoxy)-2-thienyl/-3-phenyl-1-propanone und ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3207813C2 (de)
DE2656227C2 (de) Basisch alkylierte Diphenyldisulfid-2,2&#39;-biscarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0037471B1 (de) 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2012667C3 (de) 3- (4-substituierte-1-Piperazinyl)-carbonylmethyl-2-benzothiazolinone und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharamazeutische Präparate
DE3586150T2 (de) Amidderivate der 2-(p-aminobenzyl)-buttersaeure und ihrer ester mit blutfettgehaltsenkender wirkung.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: LES LABORATOIRES SERVIER, NEUILLY SUR SEINE, FR

8339 Ceased/non-payment of the annual fee