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DE2827018A1 - Entzuendungshemmende, analgetische, gelierte salbe - Google Patents

Entzuendungshemmende, analgetische, gelierte salbe

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DE2827018A1
DE2827018A1 DE19782827018 DE2827018A DE2827018A1 DE 2827018 A1 DE2827018 A1 DE 2827018A1 DE 19782827018 DE19782827018 DE 19782827018 DE 2827018 A DE2827018 A DE 2827018A DE 2827018 A1 DE2827018 A1 DE 2827018A1
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DE
Germany
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inflammatory
ointment
weight
indomethazine
analgesic
Prior art date
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DE19782827018
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Toshio Inagi
Toyojiro Muramatsu
Hidetaka Nagai
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Kowa Co Ltd
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Kowa Co Ltd
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Publication date
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Description

HOFFMANN · ΉίΤΧ.Κ -S- I
PAT K N TAN Λ\'Α Ι/Γ Ji
DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) . DIPL-I NG. W. EITLE . D R. RER. NAT. K. HOFFMANN · Dl PL.-ING.W. LEH N
DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN
ARABELLASTRASSE 4 (STERNHAUS) · D-8000 MO NCH EN 81 · TELE FO N (089) 911087 . TELEX 05-29619 (PATH E)
30 818 o/fi
Kowa Company Limited Nagoya / Japan
Entzündungshemmende, analgetische, gelierte Salbe
Die Erfindung betrifft eine entzündungshemmende, analgetische, gelierte Salbe, welche Indomethazin als aktiven Bestandteil enthält.
Indomethazin ist eine Verbindung der folgenden Formel
CH2COOH
und ist als nichtsteroides Arzneimittel mit hervorragender entzündungshemmender Wirkung bekannt.
909862/0043
Indomethazin ist in Japan seit 1966 auf dem Markt in Form einer Kapsel und wird in breitem Rahmen für die Behandlung von chronischem Gelenkrheumatismus, arthritischen Erkrankungen, Entzündungen und Entzündungen nach Operationen verwendet aufgrund seiner anerkannt guten Wirkung. Die klinischen Befunde mit Indomethazin gehören mit zu den stärksten, die man bisher bei nicht^steroiden entzündungshemmenden Mitteln festgestellt hat.
Die Verabreichung von Kapseln von Indomethazin hat jedoch auch nachteilige Wirkungen, wie gastroenterische Störungen bei der oralen Verabreichung und deshalb hat man Suppositorien entwickelt.Infolgedessen werden zur Zeit neben Kapseln auch Suppositorien bei der plastischen Chirurgie und anderen Gebieten zum Zwecke der Entzündungshemmung, der Schmerzbekämpfung und der Fieberbekämpfung verwendet. Durch die Verwendung von Suppositorien wurden die nachteiligen Wirkungen von Indomethazin hinsichtlich der gastroenterischen Störungen im gewissen Ausmaße behoben. Es ist aber immer noch unmöglich, Indomethazin solchen Patienten zu verabreichen, die an einem Magengeschwür leiden, weil die Verabreichung von Indomethazin in einer solchen Form eine Appetitsverminderung, Schwindel, Erbrechen, Magenschmerzen, Durchfall und dgl. bewirkt.
Um diese Nachteile zu überwinden, wurden ausgedehnte Forschungen angestellt, die eine topische Anwendung von Indomethazin in Form einer Salbe ermöglichen, und wodurch entzündungshemmende, analgetische Wirkungen im gleichen Ausmaß wie bei einer inneren Verabreichung erzielt werden, so daß die Patienten von den nachteiligen Wirkungen,die bei einer
909882/0043
inneren Verabreichung vorliegen, befreit sind. Die vorliegende Erfindung beruht auf diesen Forschungen.
Ein Ziel der Erfindung ist es, eine entzündungshemmende, analgetische Salbe aufzuzeigen, die Indomethazin als aktiven Bestandteil enthält.
Eine Indomethazinsalbe kann man nicht herstellen nach den üblichen Methoden, wie sie für die Salbenherstellung gelten, weil Indomethazin nur wenig löslich in Wasser und üblichen Medien ist. Topisch aufgebrachtes Indomethazin in einer Salbengrundlage bleibt, wie beobachtet wurde, unabsorbiert durch die Haut des Menschen und zeigt keinerlei therapeutsche Wirkung.
Um eine Salbe herzugstellen, in welcher Indomethazin gelöst ist und die leicht durch die menschliche Haut absorbiert wird, wurden zahlreiche Untersuchungen durchgeführt und als Ergebnis dieser Untersuchungen wurde gefunden, daß Indomethazin, wenn man es in einem Medium löst, das aus einan Glykol, Alkohol und Wasser besteht, und das mit einem Gelierungsmittel geliert ist, hervorragend für die vorgenannten Zwecke geeignet ist, und daß die absorbierte Menge erhöht wird durch eine Kombination mit einem Adjuvans, wie Diisopropyladipat, Diäthylsebacat, Äthylcaproat und Äthyllaurat.
Die Erfindung betrifft somit eine Salbe, die Indomethazin, ein Medium, das aus einem Glykol, Alkohol und Wasser besteht, und ein Gelierungsmittel, vorzugsweise in Kombination mit einem AdjuvanSy. enthält.
— 7 —
909882/0043
Geeignete Glykole, die für die vorliegende Erfindung verwendbar sind, schließen ein Propylenglykol, Butylenglykol, Polyäthylenglykol und dgl.«Äthanol und Isopropanol sind besonders geeignete Alkohole. Als besonders wirksam gefunden wurden Kombinationen im Bereich von 3 bis 35 % eines Glykols, 10 bis 50 % eines Alkohols und 30 bis 55 % Wasser. Die Prozente sind hier und im weiteren Verlauf der Beschreibung alle auf das Gewicht bezogen.
Geeignete Geliermittel, die erfindungsgemäß verwendet werden können sind Carboxyvinylpolymere und Cellulose.
Als Cellulose kann man Hydroxyäthylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und dgl. verwenden.
Das Carboxyvinylpolymere, das zuvor neutralisiert wurde mit einem organischen Amin, wie Diisopropanolamin oder Triäthanolamin wird als Gelierungsmittel verwendet. Das Gelierungsmittel wird vorzugsweise in einer solchen Form kombiniert, daß es in der Endkonzentration von 0,5 bis 5 % vorliegt.
Geeignete Adjuvanzien, die für die Erfindung verwendbar sind, schließen ein einen C1-C,-Alkoholester einer C -C1 .Monocarbonsäure und eine C. -C-^Alkoholdiester einer C4-C1 Dicarbonsäure, wie Diisopropyladipat, Diäthylscbacat und Äthylcnproat. Jeder ausgewählte Adjuvans wird vorzugsweise so eingesetzt, daß er in einer Endkonzentration von 0,5 bis 5 % vorliegt. Indomethazin bewirkt eine ausreichende Wirkung in Mengen von 0,5 bis 1,5%.
Der endgültige pH wird auf 5,5 bis 7,5, vorzugsweise 6,2 bis 7,2 eingestellt, v/eil Indomethazin nur wenig in einem sauren
909882/0043
— 8 —
Medium löslich ist, und im alkalischen Medium unstabil ist und sich dort zersetzt oder degeneriert.
Aus diesem Grund können Antioxydantien und antiseptische Mittel zugegeben werden.
Die entzündungshemmenden,analgetischen gelierten Salben gemäß der Erfindung können hergestellt werden, indem man 1. ein Gelierungsmittel in Wasser quillt, 2. Indomethazin und ein Adjuvans in einer Mischung aus einem Glykol und einem Alkohol löst und 3. 2. zu 1.. gibt, und dann weiterhin ein Amin zu der erhaltenen Mischung unter Ausbildung der gewünschten Gel-Salbe gibt.
Die so erhaltene Salbe ist im stabilen Zustand während eines langen Zeitraumes lagerstabil und ist therapeutisch in hervorragender Weise als entzündungshemmende analgetische Salze geeignet, die durch Auftragen beim Menschen wirksam wird.
In den folgenden Beispielen wird die Erfindung weiter beschrieben.
Beispiel 1
1) Carboxyvinylpolymer
2) Indomethazin
3) Propylenglykol
4) Äthanol
5) Diisopropanolamin
6) Gereinigtes Wasser
1/0 g
1.0 g 10,0 g 40,0 g
1.1 g
Eine Menge ausreichend, um das Endgewicht auf 100 g zu bringen
909882/0ÖV3
copy
_ Q —
Λ) Quelle 1) in 20 g Wasser.
B) Löse 2) in einer Mischung aus 3) und 4).
C) Gib B) zu A) und mische, bis die Mischung vollständig hydratisiert ist.
D) Löse 5) in 10 g Wasser. Gib die Mischung zu C). Bring die erhaltene Mischung auf ein Endgewicht mit etwas restlichem Wasser und misch die Mischung, bis sie homogen wird.
Beispiel 2 Carboxyvinylpolymer
D Indomethazin
2) Propylenglykol
3) Äthanol
4) Diisopropanolamin
5) Gereinigtes Wasser
6)
1,0 g
1,0 g 20,0 g 30,0 g 1,0 g
Eine Menge die ausreicht, um das Endgewicht auf 100 g zu bringen.
A) Quelle 1) in 20 g Wasser.
B) Löse 2) in einer Mischung aus 3) und 4).
C) Gib B) zu A) und mische, bis die Mischung vollständig hydratisiert ist.
D) Mische 5) in 10 g Wasser.
Gib die Mischung zu C) unter Mischen. Bring die erhaltene Mischung auf das Endgewicht mit etwas zusätzlichem Wasser und mische die Mischung, bii sie homocren wird.
- 10 -
9 0 9 8^/00^3
COPY
Beispiel 3 Carboxyvinylpolymer 1,0 g
1) Indomethaz in 1,0 g
2) Propylenglykol 12,0 g
3) Äthanol 3O,O g
4) Diisopropyladipat 2,0 g
5) Diisopropanolamin 1,1 g
6) Gereinigtes Wasser Eine Menge, die ausreicht,
7)
um das Endgewicht auf 100 g zubringen.
A) Quelle 1) in 20 g Wasser.
B) Löse 2) in einer Mischung aus 3), 4) und 5).
C) Gib B) to A) und mische, bis die Mischung vollständig hydratisiert ist.
D) Löse 6) in 1O g Wasser. Gib die Mischung zu C) unter Mischen. Bring die erhaltene Mischung auf das Endgewicht durch Zugabe von Wasser und mische die erhaltene Zusammensetzung bis sie homogen wird.
Beispiel 4 Carboxyvinylpolymer 1,0 g
1) Hydroxyäthylcellulose 1,0 g
2) Indomethaz in 1,0 g
3) Polyäthylenglykol 300 10,0 g
4) Äthanol 30,0 g
5) Diisopropyladipate 2,0 g
6) Diisopropanolamin 0,9 g
7) Gereinigtes Wasser Eine M
8)
reicht, um das Endgewicht auf 100 g zu bringen.
909882/0013
- 11 -
Λ) Quelle 1) und 2) in 20 g Wasser.
B) Löse 3) in einer Mischung aus 4), 5) und 6).
C) Gib B) zu Λ) und mische, bis die Mischung vollständig hydratisiert ist.
D) Löse 7) in 10 g Wasser. Gib die Mischung zu C) unter Mischen. Bring die erhaltene Mischung auf das Endgewicht durch Zugabe von Wasser und mische die Mischung, bis sie homogen wird.
BeD-spiel 5 Hydroxypropylcellulose 5,0 g
1) Indomethazin 0,5 g
2) Propylenglykol 20,0 g
3) Triäthanolamin 0,35 g
4) Äthanol 30,0 g
5) Gereinigtes Wasser Eine Menge, die ausreicht,
6)
um das Endgewicht auf 100 g zu bringen.
A) Quelle 1) in 20 g Wasser.
B) Quelle 2) in einer Mischung aus 3) und 5).
C) Löse 4) in dem restlichen Wasser.
D) Gib A) und C) zu B) und rühre die erhaltene Mischung, bis sie homogen wird.
Beispiel
Inhibierende Wirkung bei einem Carrageenan-induzierten
Ödem:
Männliche Wister-Ratten mit einem Gewicht von jeweil 200 g, wobei jede Gruppe aus 6 Ratten bestand, wurden in die rechte Hinterpfote subkutan mit 0,05 ml einer 1 % Carrageenan-Lösung behandelt. Unmittelbar darauf wurden etwa 100 mg
909882
der gemäß Beispiel 1 hergestellten Salbe auf die injizierte Region gegeben und mit einem Polyäthylenfilm überdeckt und mit Gaze festgebunden. Zwei Stunden später wurde der Polyathylenfilm und die Gaze entfernt. Eine Stunde nach der Entfernung wurde das Gewicht des Ödems gemessen. Die Kontrollgruppe erhielt nur die Salbenbase und wurde anschließend in gleicher Weise behandelt wie die Versuchsgruppe. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
TABELLE
Mittel Gewicht des Ödems
(g)
Mittel ± Irrtum		 Inhibierungsgrad
(%)
Kontrolle 0,50 - 0,03
Indometha ζ in-
Salbe (1 %)		 0,35 - 0,04 31 ,1*
p<0,05
Beispiel 7
Inhibierende Wirkung auf die Beschleunigung der Blutgefäß-Permeabilität :
Meerschweinchen wurden zweimal mit etwa 50 mg der gemäß Beispiel 1 hergestellten Salbe auf der von Haaren befreiten
— 13 —
909882/0043
Rückenhaut in Abständen von 1 Stunde behandelt. Eine Stunde nach der zweiten Behandlung wurde eine 1 %-ige Evans Blue-Lösung intravenös injiziert und unmittelbar darauf 10 jiq einer Histaminhydrochloridlösung intradermal in die salbenbehandelte Region injiziert. Nach 30 Minuten wurden die Tiere getötet. Die gesamte blaugefärbte Haut wurde abgetrennt und das Pigment wurde mit Pyridin extrahiert und mit einer Kontrollgruppe verglichen, die nur mit der Salbenbase behandelt worden war und die anschliessend in gleicher Weise wie die Versuchsgruppe behandelt worden war.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
TABELLE
Mittel Evans' Blue (ug/Region)
Mittel - Irrtum		 Inhibierungs-
Verhältnis (%)
Kontrolle 246,2 ~ 26,5
Indomethaζin
Salbe (1 %)		 202,8 - 28,1
17,6
Beispiel 8
Adsorption durch die Haut:
Meerschv/einchen wurden mit- etwa 1 g der gemäß Beispiel 1 und 3 hergestellten Salbe beschichtet und mit etwa 0,1 g
903882/0^43
der Salbe auf der Rückenhaut einen Tag, nachdem in einer Region von 2 χ 2 cm die Haare entfernt worden waren. 5 Stunden nach dem Beschichten wurde die Zubereitung entfernt und das Absorptionsverhältnis wurde aus der wiedergewonnenen Menge berechnet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
TABELLE
Testverbindung Creme Salbe gemäß
Beispiel 1		 Salbe gemäß
Beispiel 3
Absorptions
verhältnis
nach 5 Std.
(%)		 6,0 - 2,0 13,4 - 2,6 25,5 - 1,1
hergestellt nach den Verfahren gemäß Europ. J. Pharmacol·., 3,157 (1968)
Beispiel
Die klinischen Ergebnisse von 84 medizinischen Fällen, die in drei Krankenhäusern gesammelt wurden, werden in Tabelle 4 gezeigt. Die in Klammern angezeigten Werte sind die Prozentwerte.
- 15 -
3098 82 ^
TABELLE
- Distorsion ausge
zeichnet		 gut recht
gut		 unwirk
sam		 2 Verschlech
terung		 unbekannt total
Kontusion 1 8 2 2 1 0 0 13
Brüche, Verrenkungen
und Stauchungen		 0 7 0 1 0 0 9
Traumatische
Arthritis		 0 2 4 6
(18,2)		 0 0 7
Gesamt 0 1 2 4 0 0 4
j
Arthrosis
Deformans		 1
(3,0)		 18
(54,5)		 8
(24,2)		 1 0 0 I
33
Myositis 0 3 10 12
28,6)		 0 0 17
Gesamt 0 2 0 1 0 0 3
Postoperative
Schwellungen		 0 10
(23,8)		 19
(45,2)		 1 . .0 1
(2,4)		 42
I
Andere 0 3 ■ 2 20
(23,8)		 0 0 I \
6 ; !
Gesamtsumme 1 0 1 0 0 3
N)
2
(2,4)		 31
(36,9)		 30
(35,7)		 0 1
(1,2)		 cn
84 N>
^ I

Claims (9)

Entzündungshemmende, analgetische, gelierte Salbe Patentansprüche
1. Eine entzündungshemmende, analgetische Salbe, dadurch gekennzeichnet, daß sie Indomethazin, ein Medium aus einem Glykol, Alkohol und Wasser, ein Gellierungsmittel ausgewählt aus Cellulose und einem Carboxyvinylpolymeren, das mit einem Amin neutralisiert v/orden ist, und eine ausreichende Menge Wasser enthält.
2. Eine entzündungshemmende, analgetische Salbe gemäß
'Λ %-\ cri**n *-^Vi 1 y3 ·-» ri 11 -v* ^-» T-i i-f ^-\ 1^· t~\ v^ y\ ry /-\' "i /*^ V% T\ f7\ "t~
niiU^/X VA^-AJ. Ij V-*. t_* v_4 VA J_ ^· iX *--J \_ JV V^- J. J. 4.J. irf v_- -L- ·-* A4. A.J. ^-- <— f
daß sie ein Adjuvans enthält.
ORIGINAL INSPECTED
3. Eine entzündungshemmende, analgctische Salbe gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie Indomethazin in einer Menge von 0,5 bis 1,5 Gew.-% enthält.
4. Eine entzündungshemmende, analgetische Salbe gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Glykol ausgewählt ist aus Propylenglykol, Butylenglykol und Polyäthylenglykol.
5. Eine entzündungshemmende, analgetische Salbe gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Medium 5 bis 35 Gew.-% des Glykols, 10 bis 50 Gew.-% des Alkohols und 30 bis 50 Gew.-% Wasser enthält.
6. Eine entzündungshemmende, analgetische Salbe gemäß den vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß Cellulose ausgewählt ist aus Hydroxyäthylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Hydroxypropylcellulose.
7. Eine entzündungshemmende, analgetische Salbe gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gellierungsmittel in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-% vorhanden ist.
8. Entzündungshemmende Salbe . gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Adjuvans ausgewählt ist aus einem C--C1- Alkoholester einer C1-C14 Monocarbonsäure und einem C1-C, Alkoholester einer C4-C1n Dicarbonsäure.
909882/0043
9. Entzündungshemmende Salbe gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Adjuvans in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-% vorhanden ist.
DE19782827018 1978-06-17 1978-06-20 Entzuendungshemmende, analgetische, gelierte salbe Granted DE2827018A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

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GB7827189A GB2023000B (en) 1978-06-17 1978-06-17 Antinflammatory analgesic gelled ointments

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