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DE1543150A1 - Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin-Derivaten

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Publication number
DE1543150A1
DE1543150A1 DE19651543150 DE1543150A DE1543150A1 DE 1543150 A1 DE1543150 A1 DE 1543150A1 DE 19651543150 DE19651543150 DE 19651543150 DE 1543150 A DE1543150 A DE 1543150A DE 1543150 A1 DE1543150 A1 DE 1543150A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tetracycline
salt
acid
solvent
vacuo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19651543150
Other languages
English (en)
Inventor
Riera Juan Colome
Batlle Jorge Ferrer
Salat Carlos Ferrer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ferrer Internacional SA
Original Assignee
Laboratorios Ferrer SL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Ferrer SL filed Critical Laboratorios Ferrer SL
Publication of DE1543150A1 publication Critical patent/DE1543150A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Patentanwälte
Dipl. Ing. C. Wallach Dipl. Ing. G. Koch Or. T. Haibach 8 MiLchen 2
Kaufingerstr. 8, Tel. 240275
Dr.Expi
-7907-
Laboratorios Ferrer, S.L., Barcelona/Spanien
11 Verfahren zur Herstellung von Tetracyolin-
Derivaten"
t I I ( I t 1 I I I I I I t I I I I I I I I I 1 r 1 I t I I I I I I t I I I I I I I I I I t
Priorität Spanien vom 8,August 1964· Nr. 302
Das Breitband-Antibiotikum Tetracyclin wirkt gegen Kokken, graapositive Bazillen, zahlreiche gramnegative Bakterien, Hidfetteia und verwandte Viren. Wegen der
-2-
909843/1723
Unlöslichkeit der Tetracyclin-Base wird das Tetracyclin in Form des besser löslichen und stabileren Hydrochlorides verwendet. Dieses Derivat bedingt jedoch einen sehr niedrigen pH-Wert, so daß physiologische Flüssigkeiten von neutralem pH-Wert beim Kontakt mit dem parenteral verabreichten Präparat eine Unlöslichmachunp; der Base hervorrufen, was eine Reizung oder Nekrose ^ des Muskelgewebes an der Stelle zur Folfse hat, an der das Präparat injiziert worden ist. Es ist also we -βη seiner histolytischeri Wirkung für eine parenterale Verabreichung ungeeignet.
Bei der oralen Verabreichung ruft die Ausfällung von Tetracyclin im .Duodenum eine lokale Irritatio hervor, inhibiert gewisse Pankreas-Enzyme, Lipase und Amyläse und verändert die Darmflora. Dadurch werden Nebenerscheinungen des Verdauungssystems wie Vomitus, Nausea, \ Gastritis, Diarrhöe usw. hervorgerufen. Tetracyclin kann ferner zu ernstlichen Komplikationen im Verdauungskanal führen, die auf Infektionen durch tetracyclinresistente Kokken oder durch Pilze usw, zurückgehen und spgar zu choleraförmigem Syndrom führen können.
Ea ist deshalb von äußerster Wichtigkeit, das Auftreten
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BAD OBIGlNAt
dieser Nebeneffekte auszuschalten, und zu diesem Zweck hat man zahlreiche Versuche unter Verabreichung von Tetracyclin mit verschiedenen Substanzen durchgeführt, um die Absorption des Tetracyclins in den oberen Teilen des Verdauungskanals zu fördern und dadurch die Diffusionswirkun-j; zu erhöhen.
Von den Versuchen, die mit gleichzeitiger Verabreichung ^
von Substanzen durchgeführt wurden, welche die Absorption von Tetracyclin erhöhen, möijen die von Kaplan und Mitarbeitern (I957) erwähnt werden, der Tetracyclin mit Phosphaten und Glucosamin verband, sowie die von Einer und Mitarbeitern ("1953 )> der das Tetracyclin mit Zitronensäure, Apfelsäure, Malonsäure, Weinsäure usw. assoziierte.
In neuerer Zeit sind Salze oder Derivate, die in der Carboxamid-Gruppe substituiert sind, hergestellt worden
mit dem Ziel, eine bessere Absorption und höhere Blut- i
spiegel bei Verringerung der Nebeneffekte zu erreichen, z.B. Tetraeyelin-pyrrolidin, Tetracyclin-lysin usw.
Alle diese Versuche richteten sich jedoch nur auf eine Modifikation der physikochemischen Eigenschaften ohne Veränderung des therapeutischen Effektes.
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9098U/1723 bad original
Bei der chronischen Bronchitis lie 5t ein Entzündungszustand in der Bronchialschleimhaut vor verbunden mit einer Hyperaktivität der Schleimdrüsen, die für klinische Erscheinungen wie Husten, Auswurf usw. verantwortlich sind und eine bakterielle Superinfektion und Wiederverschlimmerung der Erkrankung fördern. Diese Angriffe beeinträchtigen die Unversehrtheit des Lungengewebes, indem sie irreversible anatomische krankhafte Veränderungen hervorrufen, und führen progressiv zu einer Verschlechterung des kardiorespiratorischen Bildes und zu einer Rechtsinsuffizienz des Herzens.
Bei derartigen Formen chronischer Bronchitis führte die Verabreichung von Tetracyclin über eine längere Zeit von drei bis sechs Monaten - da Tetracyclin das am besten tolerierte Breitband-Antibioticum ist und eine höhere Wirksamkeit _?egen zahlreiche Keime zeigt - zu einer
Verbesserung der klinischen Symptomatologie und einer wesentlichen Reduktion der Exacerbationen und überlagerten Infektionen, die für die progressive Beeinträchtigung der kardioresperatorischen Kondition verantwortlich sind.
Andere Breitband-Antibiotica werden für diese ausge-
en.
dehntei Behandlung nicht empfohlen wegen ihrer
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BAD ORIGINAL
schlechteren Verträglichkeit und der Bedeutsamkeit ihrer oft ernstlichen Nebenwirkungen.
Tetracyclin wirkt bei derartigen Brouchopulrnonal-Erkrankun^en zwar ■je-jen die tujkrobischen Stoffe, die die Rückfälle und Verschlimtnerun ;eti verursachen, aber hat keinen Einfluß bei Eritzüridun ;s2uständeri der Mucosa, die für die all ,emeinen Symptome Husten, Auswurf, Atembeschwerden usvi. verantwortlich sind.
Es wurden nun Forschungen zur Entwicklung eines Tetracyclin-Derivats durchgeführt, das ein spezifisches Medikament für die Behandlung dieser akuten wie chronischen Erkrankungen des Atmun^straktes ergibt und eine bessere Löslichkeit, Absorption und Verträglichkeit als Tetracyclin hat. Aus diesem Grund wurden Studien mit balsamischen, lindernden Derivaten eingeleitet, wobei die Aufmerksamkeit auf Guajacol und Thymol konzentriert wurde.
Die Einführung einer Sulfonsäure-Gruppe in das Guajacol ermöglicht nun eine Reaktion mit dem Tetracyclin und gleichzeitig die Erhaltung der lindernden bzw. bakterizid ischeη Wirkung und auch eine Erhöhung der Verträglichkeit von Guajacol.
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9 0 9 8 4 3/1723 BAD oRiGINAL
■"■t I *·
Es ergibt sich somit ein Produkt, das in syner ,etischer Weise eine lindernde und eine antl.biotir.ehe Wirkung verbindet und deshalb außerordentlich wlrknarr, bei Erkrankungen des Atmun ^ssyster^s ist.
Diese Verbindungen sind dett.zui'ol-.e be^ouuers an ;ezei ;t bei ErkranKunjen des Atrnun ;S3yütems, yei. es der Lun ;e ψ oder der Bronchien oder des oberen Atrr.un ;awe ;;es, Oti^is,
Pharyn ;itls usw., sowie auch bei Erkrankungen der Nieren und des Harnleiters.
Das Herstellungsverfahren beruht in der Hauptsache auf der Umsetzung der -SOVH-Gruppe der Guajacol-sulfonsäure mit der (CH, )gN-Gruppe des Tetracyclins. unter Bildun ; einer Aminoniumverbindunc. Nach dem gleichen Verfahren läßt sich auch das Tetracyclin-thymol-sulfonat herstellen. I4an kann die Verbindung entweder erzeugen, indem man Guajacol-sulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar auf Tetracyclin einwirken läßt und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt oder - da diese Produkte nicht in freier Form sondern nur in Form von Salzen im Handel verfügbar sind - indem man von diesen Salzen ausgeht.
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098 437 1723 BAD
Dje Reaktion oeruht also auf der Unlöslichmachung des gebildeten anorganischen Salzes, was durch Auswahl eines geei ,-neten Lösungsmittels wie Wasser, Methylalkohol, Äthylalkohol usw. erreicht werden kann.
Die hier und im folgenden verwendete Bezeichnung Gua^acolsulfonsäure soll alle möglichen Isomeren der Guajacolsulfonsäure und auch die Mischungen davon einschließen.
Die Erfindung; ist im nachstehenden an Hand einiger Ausführungsbeispiele erläutert, die die möglichen Herste llungswe ;e zeigen.
Beispiel 1
1 Mol Tetracyclin-Base wird mit der äquivalenten Menge (49 g) 2 %-'x -er wässriger Schwefelsäure behandelt. Zu der Lösun : wird die äquivalente Menge Calciumguajacolsulf onat in "2 ,£-iger wässriger Lösung zugesetzt. Die Zugabe erfol ;t langsam und unter Umrühren, um zu verhindern, daß die gebildeten CaSO2,-Kristalle Teilchen der übrigen Komponenten okkludieren. Man rührt noch eine 1/2 Stunde und konzentriert dann sofort im Vakuum bei einer Temperatur nicht über 40° C auf ein Volumen von 1 Liter.
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Sodann werden 2 Liter reiner Äthylalkohol zugesetzt, und die Mischung wird zur vollständigen Ausfällung des Calciumsulfates auf 15° C abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, und das Piltrat wird im Vakuum bei einer Temperatur nicht über 4o° C eingedampft. Man erhält schließlich 6j5O g Tetracyclin-guajacolsulfonat.
fc Beispiel 2
0,5 Mol CaIciumguajacolsulfonat (224 g) werden in 1 Liter reinem Äthylalkohol gelöst und mit 0,5 Mol reiner Schwefelsäure behandelt; das Oanze wird dann im Vakuum bei 4o° C konzentriert. Das gebildete Calciumsulfat wird abfiltriert, und ein aliquoter Teil der gebildeten Guajaeol-sulfonsäure wird bestimmt.
1 Mol Tetracyclin (Achromyein) oder Oxytetracyclin (Terramycin) oder Chlortetracyelin (Aureomycin) in Basenform wird in 1,5 Liter Alkohol suspendiert. Dann wird die äquivalente Menge der obigen Lösung hinzugegeben, und die Mischung wird mäßig erwärmt, um die Auflösung zu vervollständigen.
Dann wird die Mischung im Vakuum auf die Hälfte des Volumens eingedampft und anschließend mit 2 Liter wasserfreiem Äther behandelt, wodurch das Produkt nlederge-
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schlagen wird. Man kühlt auf 0° C ab und filtriert, wobei man drei- oder viermal mit Äther bis zu einem Volumen von 500 ml wäscht.
Nach Vakuumtrocknung bei niedriger Temperatur erhält man 6^2 g Tetracyclin-guajacolsulfonat (bzw. Qxytetracyelin- oder Chlortetracyclin-guajacolsulfonat je nach dem eingesetzten Ausgangsprodukt).
Beispiel 3
5 r, Kalium-thymolsulfonat werden in 15 ml Methylalkohol
u:.;i
gelöst» die Lösung wird mit der stoechiometrischen Menge konzentrierterSchwefelsäure versetzt. Man erhitzt die Mischung 5 Minuten auf 55° C, läßt abkühlen, filtriert den gebildeten Niederschlag von Kaliumsulfat ab und wäscht ihn mit Methylalkohol. Ein aliquoter Teil des Filtrats wird mit 1-normaler Natronlauge unter Verwendung von Methylorange als Indikator titriert. Zu dem Rest der Lösung wird die entsprechende Menge Tetracyclin im Verhältnis von O,44*4j; Tetracyclin-Base pro Milliliter benötigte Natronlauge zugesetzt. Das Ganze wird 15 Minuten gelinde erwärmt, ohne daß die Temperatur 50° C überschreitet, und sodann wird der Alkohol sofort im Vakuum abgedampft.
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-ιο-
Das erhaltene Produkt wird mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Die erhaltenen Verbindungen haben die folgenden Mgenschaften:
Tetracyclin-guajacolsulfonat
Gelbes kristallines Pulver, löslicn in V/asser und Äthanol, unlöslich in Äther, empirische Formel Ο,,ςΗ,ρΟ·] -χ0 ^p und Strukturformel
H.
CH, ÜH
CHx-N-CfL,
COWH c
OCH.
o,
Molekulargewicht 648,62; Schmelzpunkt 190 C.
Das UV-Absorptionsspektrum in wässriger Lösung ergibt zwei gut definierte Maxima bei 276 mu und 360 mu und zwei Minima feei 255 mu und 3^3 mu.
Tetracyclin-Thymolsulfonat
Fest, kristallin, löslich in Äthanol, wenig löslich in Benzol und unlöslich in Äther. Empirische Formel
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Strukturformel Ml 0 I +
CH3-N-CH5 		lit
O		 γ OH +
CHx OH OH TiONH2
TO]
OH
Schmelzpunkt 195 C.
Oxytetracyclin-guajacolsulfonat
Empirische Formel C29H32°14S N2 Strukturformel
CH
.oh o:
H
CH, -Nt CH,
CONH2
OH 0
OCH
Chlortetracyclin-guajacolsulfonat
Empirische Formel GpQH31^13S N^Cl und Strukturformel
CONH2
OH 0
OCH
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Die so erhaltenen Produkte sind hinsichtlich ihrer therapeutischen Wirkung nicht mit bekannten Produkten vergleichbar.
Beispieleweise ergibt Tetracyclin-guajaoolsulfonat einen Synergismus zwischen einer antibiotiechen und einer antiphlogistischen Wirkung auf die Schleimhaut des Atmungβsysterne, wodurch die Bronchialabecheidungen verringert werden. Es zeigt nach den klinischen Erfahrungen eine bessere Wirkung als alle andereii^Medikamente. Tetracyclin-guajacolsulfonat ist deshalb als das Antibioticum für akute und chronische Erkrankungen des Atmungssystems zu bezeichnen.
Um den therapeutischen Wert des Mittels zu zeigen, wurde eine Reihe pharmakologischer Untersuchungen an Tieren, und zwar an Katzen, Ratten usw., sowie eine Reihe mikrobiologiecher Untersuchungen durchgeführt.
Tetracyclin-guajacolsulfonat hat bei oraler Verabreichung mit der Sonde für Ratten eine lokale Dosis LD™ von 4,4 + 0,3552 g/kg, während dieser Wert für Tetracyclin" nach Cunningham und Mitarbeitern (Antibiotice Annual 1953-54, 63) bei 3 g/kg liegt. Die chronische Toxizität bei Ratten wurde ebenfalls bestimmt. Einer Gruppe von Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 103 g wurden zwei Monate täglich 400 mg/kg Tetracyelin-guajacolsulfonat
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gegeben. Zum Vergleich wurde ein Kontrollversuch durchgeführt, und alle Tiere wurden der gleichen Diät unterworfen.
Vor und nach dem Versuch wurde eine hämatologische Prüfung vorgenommen, und nach dem Versuch eine pathologisch-anatomische Untersuchung sowie eine histologische Untersuchung der Leber, der Nieren, des über den Nieren liegenden Bereiches, des Herzes, der Lungen und ™ der Därae. Alle Untersuchungen ergaben keine merklichen Unterschiede zwischen der Gruppe der behandelten !Eiere und der Kontrolltiere«
Die Gewichtskurve wurde ebenfalls bestimmt, und wenn auch ein gewisser Unterschied zwischen der Gruppe der behandelten Tiere und der Gruppe der Kontrolltiere bestand, so ist dieser doch von geringer Bedeutung und kann dem Zufall zuzuschreiben sein. j
Ss wurde mit dem Wood»sehen Liohtverfahren untersucht, wie sich Tetracyolin-guajacolsulfonat im Organismus von Hatten unter Verabreichung auf oralem Wege in einer Dosis von 200 mg Tetracyclin-Base verteilt. Der Versuch ergab, daß daa Produkt schnell über den ganzen Organismus verteilt wird und auch lange in diesem verweilt.
Es wurde an der Katze nachgewiesen, daß die Verbindung 909843/1723 -14-
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bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis-von 30 mg/kg keine erwähnenswerte Veränderung hervorruft.
Atmung und Arteriendruck werden nicht verändert. Der Herzrhythmus und das Kardiogramm bleiben normal. Die Verbindung hat keine Einwirkung auf die Aktivität und den Tonus der weichen Muskulatur.
Um den möglichen Aktivitätsverlust von Tetracyclin bei Kombination mit Guajacolsulfonsäure zu bestimmen, wurde die Aktivität des Produktes mit Tetracyclinhydrochlorid als Standard verglichen. Die mikrobiologischen Versuche wurden mit Bacillus cere us var. mycoids (A.T.C.C. 9634) nach der Zylinder-Platten-Diffusionsmethode durchgeführt? sie zeigten eine Aktivität von 690 Mikrogramm pro Milligramm. Da Tetracyclin-guajaeolsulfonat 68,4 i» Tetracyclin enthält, ist also kein Aktivitätsverlust festzustellen.
Im Lichte der erhaltenen pharmakologischen Resultat^ die noch in Human-Kliniken bestätigt wurden, ist es offensichtlich, daß Tetracyclin-guajacolsulfonat ein Produkt von außerordentlichem therapeutischen Wert ist, das durch große Diffusionsfähigkeit, lange Verweilzeit im Organismus, hohe Verträglichkeit und Abwesenheit merkbarer störender Nebeneffekte ausgezeichnet ist.
Die Verbindung kann in den üblichen pharmazeutischen
Formen verabreicht werden, z.B. in Dragees, Syrups, 909843/1723
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Zäpfchen usw., allein oder in Verbindung mit anderen Medikamenten. Versuche zeigten in den erwähnten pharmazeutischen Formen keinen merklichen Aktivitätsverlust.
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Claims (12)

  1. Patentansprüche
    1· Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin-Derivaten mit gesteigerter therapeutischer Wirksamkeit durch Umsetzung von Tetracyclinen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine balsamische Substanz, die eine freie Säuregruppe enthält oder in die eine solche Gruppe eingefügt worden ist, mit der Dimethylaminogruppe dee Tetracycline zu einer Ammoniuaverbindung umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Umsetzung eine gegebenenfalls substituierte Phenolsulionsäure verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß «an Tetracyclin, Oxytetracyclin oder/und OhIor-
    .tetracyclin mit einer oder mehreren Phenoleulfonsäuren der Formel
    in der R5 E3- ^R1 TJ —IT
    R4 = H,         umsetzt, 3f Ε,- = SO5H, R1 - OCH 3' RA^
    R3
    bedeuten:     SO3H,     R1 = OCH R2 = H,
    oder     H, R+     R2 = H, oder
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    R1 » H, H2 - CH3, R3 = SO3H, R4 = H, R5 = CH-(CH3)2 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H+
    X CH, OH Y CH,-N-CH3 "*" OH
    CONH,
    worin bedeuten:
    X » H oder Cl für Y = H oder X a H für Y = OH
    und
    A ■ OCH3, B=H, C= SO3-, D = H, E = H
    oder
    A a OCH3, B * H, OaH, D= SO3", E»H
    oder
    AaH, Β» CH3, C = SO3", D β H, E a CH-(€H3)2
  4. 4. Verfahren naoh Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Tetracyclin und Phenolsulfonsäure im Molverhält nie 111 umgesetzt werden.
  5. 5· Verfahren naoh Anspruch 4» daduroh gekennzeichnet, daß man öuajaoolaulfonaäure und Tetracyclin in einem geeignetem Medium, in dem beide Verbindungen ebenso wie das gebildete Produkt löslich sind,
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    ORIGiNAL INSPECTED
    vorzugsweise Äthylalkohol, umsetzt, und das Lösungsmittel unter milder Erwärmung im Vakuum verdampft und das Produkt umkristallisiert.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von Tetracyclin-guajacolsulfonat mit einem Lösungsmittel versetzt, in welchem es nicht löslich ist, vorzugsweise mit gewöhnlichem Äther, und das ausgefällte Produkt abfiltriert und umkristallisiert .
  7. 7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der Guajacolsäure, vorzugsweise das Bariumsalz mit einem Tetracyolinsalz wie Tetracyclinsulfat in einem Medium, z.B. V/asser, umsetzt, in welchem das gebildete anorganische Salz unlöslich ist, das Salz abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdampft und das gewonnene Tetracyolin-guajacolsulfonat umkristallisiert.
  8. 8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Tetracyolin-guajacolsulfonat ein Salz der Guajacolsulfonsäure, z.B. das Natriumsalat, das Kaliumsalz usw., vorzugsweise das Caloiumsalz, mit einem Tetraoyolinsalz, z.B. Tetracyclinsulfat, in einem für beide Verbindungen gemeinsamen lösungsmittel umsetzt, in
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    BAD ORIGINAL
    welchem auch das gebildete anorganische Salz teilweise löslich ist, zur vollständigen Ausfällung
    dieses Salzes Alkohol zugibt, das Salz abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdampft.
  9. 9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Phenolsulfonsäure ein Isomeres von Guajacol-4-sulfonsäure oder eine Mischung davon verwendet wird.
  10. 10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Tetracyclin-thyaoleulfonat Thymolsulfoneäure mit
    Tetracyclin in einem geeignetem Lösungsmittel,
    vorzugsweise Methylalkohol, umsetzt und im Vakuum unter mäüigem Erwärmen eindampft.
  11. 11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Oxytetracyclin als Ausgangsstoff verwendet.
  12. 12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Chlortetracyelin
    als Ausgangsstoff verwendet.
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