DE2820489A1

DE2820489A1 - Hydroxypropyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2820489A1
Application number: DE19782820489
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Prof Dr Buechel; Ingo Dr Haller; Manfred Dr Plempel; Erik Regel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1978-05-10
Filing date: 1978-05-10
Publication date: 1979-11-15
Also published as: JPS6233228B2; AT373243B; ATA343979A; JPS54160372A

Description

Hydroxypropyl-imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung
sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hydroxypropylimidazole, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika.
Es ist bereits bekannt geworden, daß l-(ß-Aryl)-äthylimidazol-Derivate, wie insbesondere das l-[2,4-Dichlorß- (2 ,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl-imidazolnitrat (MICONAZOL),gute antimykotische Wirkung aufweisen (vergleiche DE-AS 1 940 388). Jedoch ist deren Wirkung invivo, wie insbesondere gegen Candida, nicht immer befriedigend.
Es wurde gefunden, dass die neuen Hydroxypropyl-imidazole der allgemeinen Formel in welcher R für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl steht, R' für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Cycloalkyl steht und R2 für Wasserstoff steht oder R1 und R2 gemeinsam in o-Stellung zueinander für eine gegebenenfalls substituierte, mehrgliedrige Methylenbrücke oder zusammen mit dem Phenylring für Naphthyl stehen, R3 für Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Halogenalkyl steht und n für 0, 1, 2 oder 3 steht, und deren physiologisch verträglichen Säureadditions-Salze starke antimykotische Eigenschaften aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, dass man die Hydroxypropylimidazole der Formel (I) enthält, wenn man a)Imidazolyl-methyl-phenyl-ketone der Formel in welcher R1 , R2 R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Grignard-Verbindung der Formel R - CH2 - Mg - X (III) in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und X für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom steht, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt, oder b) l-Halogen-propan-2-ole der Formel in welcher R, Ru R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, und Y für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom stehen, mit Imidazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt. In manchen Fällen erweist es sich als vorteilhaft, anstelle des Imidazols ein Alkalisalz, wie das Natrium- oder Kaliumsalz, einzusetzen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Hydroxypropylimidazole können durch Umsetzen mit Säuren in die Salze überführt werden.
Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Hydroxypropyl-imidazole neben einer guten antimykotischen invitro-Wirksamkeit eine bessere, therapeutisch nutzbare in-vivo-Wirksamkeit gegen Candida als das aus dem Stand der Technik bekannte l-[2,4-Dichlor-ß-(2,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl2-imidazolnitrat, welches ein anerkannt gutes Mittel gleicher Wirkungsrichtung ist. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe stellen somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie dar.
Von den erfindungsgemäßen Hydroxy-propyl-imidazolen der Formel (I) sind dieJenigen bevorzugt, in denen R für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, oder Tetrahydronaphthyl steht, wobei als Substituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl und Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sowie Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff- und bis zu 5 Halogenatomen, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoff- und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogene insbesondere Fluor und Chlor stehen, beispielsweise sei Trifluormethyl genannt; R1 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, wobei als Substituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, sowie Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und R2für Wasserstoff steht, oder Rtund R2 gemeinsam in ortho-Stellung zueinander für eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Methylenbrücke mit 3 bis 5 Methylengruppen steht, wobei als Substituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, sowie Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; oder zusammen mit dem Phenylring für Naphthyl stehen; R3für Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl und Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bis zu 5 Halogenatomen, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoff-und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogene insbesondere Fluor und Chlor stehen, beispielsweise sei Trifluormethyl genannt, steht; und der Index n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht.
Ganz besonders bevorzugt sind diejeneigen Verbindungen der Formel (I), in denen R für Phenyl, das gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Chlor, Fluor oder Methyl substituiert ist, für Naphthyl und Tetrahydronaphthyl steht; RJfür Phenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Chlor, Brom, Fluor oder Methyl substituiert sind; und R2 für Wasserstoff steht, oder Rtund R2 gemeinsam in ortho-Stellung zueinander für eine Tri-, Tetra- oder Pentamethylenbrücke, die gegebenenfalls durch Chlor oder Methyl sub- stituiert ist, oder zusammen mit dem Phenylring für Naphthyl stehen; R3für Chlor, Fluor oder Methyl steht und n für 0 oder 1 steht.
Verwendet man beispielsweise 4-Biphenylyl-(imidazol-l-ylmethyl)-keton und 4-Chlorbenzylmagnesiumchlorid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden (Verfahren a): Verwendet man 2-(4-Biphenylyl)-3-chlor-l-(2,4-Dichlorphenyl)-propan-2-ol und Imidazol-natrium als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden (Verfahren b): Die für die Verfahrensvariante (a) als Ausgangsstoffe zu verwendenden Imidazolylmethyl-phenyl-ketone sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R1, R2 und R3 vorzugsweise für die Reste, die n bei den Verbindungen der Formel (I) bereits vorzugsweise genannt wurden.
Die Imidazolylmethyl-phenyl-ketone der Formel (II) sind noch nicht bekannt. Sie lassen sich jedoch in allgemein üblicher und bekannter Weise herstellen, indem man entsprechende Phenacylhalogenide der Formel in welcher Rt, R2, R3und n die oben angegebene Bedeutung haben und Hal für Chlor oder Brom steht, mit Imidazol in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Dimethylformamid, und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie insbesondere einem Ueberschuß an Imidazol, bei Temperaturen zwischen 20 und 800C umsetzt (vergleiche hierzu auch die Angaben in der US -Patentschrift 3 658 813 sowie die Herstellungsbeispiele).
Als Beispiele für die Ausgangsstoffe der Formel (II) seien genannt: 4-Biphenylyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4- (4' -Chlorphenylyl) -imidazol-l-yl-methyl-keton 2-Biphenylyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4-(2',4'-Dichlorbiphenylyl)-imidazol-l-yl-methyl-keton 2-Chlor-4-biphenylyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 2-Chlor-4-(4'-Chlorbiphenylyl)-imidazol-l-yl-methyl-keton 4-Cyclohexylphenyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4-Cyclopentylphenyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4-Chl or-3-cyclohexylphenyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4-(3-Bromoyclohexyl)-phenyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4-Cyclopentyl-2-chlorphenyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4-Cyclopentyl-2-fluorphenyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4-Cyclopentyl-2-methylphenyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4- (l-Methylcyclohexyl) -phenyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4-Cycloheptylphenyl-imidazol-l-yl-methyl-keton 4-Cycloheptyl-2-chlorphenyl-imidazol-l-yl-methyl-keton Naphth-l-yl-imidazol-l-yl-methyl-keton Naphth-2-yl-imidazol-l-yl-methyl-keton 1,2,3, 4-Tetrahydro - naphth-5-yl-imidazol-l-yl-methylketon 1,2,3, 4-Tetrahydro - naphth-6-yl-imidazol-l-yl-methylketon Indan-4-yl-imidazol-l-yl-methyl-keton Die außerdem für die Verfahrensvariante (a) als Ausgangsstoffe zu verwendenden Grignard-Verbindungen sind durch die Formel (III) allgemein definiert. In dieser Formel steht R vorzugsweise für die Reste, die bei den Verbindungen der Formel (I) bereits vorzugsweise genannt wurden.
Die Grignard-Verbindungen der Formel (III) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie. Als Beispiele seien genannt: Benzylmagnesiumchlorid, 4-Chlorbenzylmagnesiumchlorid, 2,4-Dichlorbenzylmagnesiumchlorid, 2,6-Dichlorbenzylmagnesiumchlorid, 2-Chlor-6-fluorbenzylmagnesiumchlorid, 2-Chlorbenzylmagnesiumchlorid, 3-Chlorbenzylmagnesiumchlorid, 3,4-Dichlorbenzylmagnesiumchlorid, Naphth-2-yl-methylmagnesiumchlorid, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-6-yl-methylmagnesiumchlorid sowie die entsprechenden Bromide.
Die für die Verfahrensvariante (b) als Ausgangsstoffe zu verwendenden l-Halogen-propan-2-ole sind durch die Formel (IV) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R, R1 R2und R3n vorzugsweise für die Reste, die bei den Verbindungen der Formel (I) bereits vorzugsweise genannt wurden.
Die l-Halogen-propan-2-ole der Formel (IV) sind noch nicht bekannt. Sie lassen sich jedoch in allgemein üblicher und bekannter Weise herstellen, indem man Ketone der Formel (VI) mit Grignard-Verbindungen der Formel (III) entsprechend der Verfahrensvariante (a) umsetzt (vergleiche hierzu auch die Angaben in der DE-OS 2 623 129 sowie die Herstellungsbeispiele).
Für die erfindungsgemäße Umsetzung nach Verfahren (a) kommen als Verdünnungsmittel alle für eine Grignard-Reaktion üblichen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran sowie Gemische mit anderen organischen Solventien, wie z.B. Benzol.
Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren (a) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 bis etwa 1200C, vorzugsweise zwischen etwa 30 bis etwa 800C.
Bei der Durchführung des Verfahrens (a) setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) vorzugsweise einen Ueberschuß von 3 bis 5 Mol der Grignard-Verbindung der Formel (III) ein. Die Isolierung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt in üblicher und bekannter Weise.
Für die erfindungsgemäße Umsetzung nach Verfahren (b) kommen als Verdünnungsmittel vorzugsweise inerte organische Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Ketone, wie Diäthylketon, insbesondere Aceton und Methyläthylketon; Nitrile, wie Propionitril, insbesondere Acetonitril; Alkohole, wie Aethanol oder Isopropanol; Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Dichlorbenzol; Formamide, wie insbesondere Dimethylformamid; und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform.
Wird das erfindungsgemäße Verfahren (b) in Gegenwart eines Säurebinders vorgenommen, so kann man alle üblicherweise verwendbaren anorganischen oder organischen Säurebinder zugeben, wie Alkalicarbonat, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, oder wie niedere tertiäre Alkylamine, Cycloalkylamine oder Aralkylamine, beispielsweise Triäthylamin, N,N-Dimethylcyclohexylamin, Dicyclohexylmethylamin, N,N-Dimethylbenzylamin, weiterhin Pyridin und Diazabicyclooctan.
Vorzugsweise verwendet man einen Ueberschuß an Imidazol.
Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren (b) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 30 bis etwa 2000C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (b) setzt man auf 1 Mol der Verbindungen der Formel (IV) vorzugsweise 1 bis 2,5 Mol Imidazol und 1 bis 2,5 Mol Säurebinder ein. Bei Verwendung eines Alkalisalzes setzt man vorzugsweise auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV) 1 bis 1,5 Mol Alkalisalz ein. Zur Isolierung der Verbindungen der Formel (I) wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand direkt oder nach Aufnahme mit einem organischen Solvens mit Wasser gewaschen, die organische Phase gegebenenfalls über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird gegebenenfalls durch Destillation, Umkristallisation oder chromatographisch gereinigt.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (I) kommen alle physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure sowie Sulfonsäuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsaure.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B.
durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z.B.Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden.
Als Beispiele für besonders wirksame Vertreter der erfindungsgemäßen Wirkstoffe seien außer den Herstellungsbeispielen und den Beispielen der Tabelle 1 genannt:

R Rt R2 R3

Cl n

½ t 4 t H

C1 H

R R1 R2 R3n

- zu 4

4 4 e H -

4 C1 4 tHg H -

Cl 4KH) H

b Cl 4 O Cl H -

C1 O 3,4-(CH2)*- ~

Cl

b 3s4-(CH2 )3-

Cl'

Cl

iC1 tc- H

- O F 4 XO Cl H

4¼F H

4-ffi H

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditions-Salze weisen antimikrobielle, insbesondere antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränk-und der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharrr.azeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere errindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, aß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseir.heiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oer 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthalt vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicnt wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspcnsionen und Emulsionen, Pasten, Salben Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den ocer die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, y Lchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Binderaittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, C-elatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthalterittel, z.B.
Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quartenäre Ar.moniumvcrrindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit nd (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesium stearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Uberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusamt.engesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Träger- stoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B.
iZa.iaoXett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) ocer Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirksoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B.
tierische und pfanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Starke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Eentoni.et Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. blilchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Poly-Lmipulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenw«sserstoffe enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trgerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Sus-endiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, cclyoxäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokIstaline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die ganannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmackverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.
DIe therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in cen oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Xonzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Ges=ntmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen cder mehrere erfincungsceBe Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/cder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder oie erfindngsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von et>-a 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Zorpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
Es kann jedoch erfordrlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweicnfn und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden r.uß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit Versuchsbeschreibung: Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 104 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'épreuve b) für Hefen: Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.
Die Bebrütungstemperatur betrug 200C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden.
Bei diesen Versuchen zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen gute minimale Hemmkonzentrationen gegen die oben genannten Pilze.
Beispiel B Antimikrobielle in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose Versuchsbeschreibung Mäuse vom Typ SPF-CF wurden intravenös mit 1 - 2 x 106 logaritmisch wachsenden Candida-Zellen,die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert.
Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere mit jeweils 50 - 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.
Ergebnis Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem.
Die Überlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5 %.
Das bekannte l-[2,4-Dichlor-ß-(2,4-dichlorbenzyloxy) phenyläthyl)-imidazolnitrat (MICONAZOL ) zeigte bei dieser Dosierung keine Wirkung.
Dagegen zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute bis sehr gute Wirkung.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 (Verfahren a) Eine Lösung von 13,log (0,05 Mol) 4-Biphenylyl-(imidazoll-ylmethyl)-keton in 500 ml Benzol wird zu einer 4-Chlorbenzylmagnesiumchlorid-Lösung, erhalten aus 6,1 g (0,25 Mol) Magnesium und 40,2 g (0,25 Mol) 4-Chlorbenzylchlorid in 150 ml Aether, getropft. Danach wird der Aether abdestilliert und das Reaktionsgemisch ca. 8 Stunden auf 800C erhitzt. Die erkaltete Lösung wird auf eine Ammoniumchlorid-Lösung gegossen, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdestillieren des Benzols wird der verbleibende Kristallbrei mit Aether verrührt, die Kristalle werden abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 3,5g (18 % der Theorie) 2-(4-Biphenylyl)-l-(4-chlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol vom Schmelzpunkt 1820C.
Herstellung des Ausgangsproduktes In eine Lösung von 48,2g (0,7 Mol) Imidazol in 140 ml Dimethylformamid werden unter Kühlung 39g (0,14 Mol) 4-Phenylphenacylbromid portionsweise eingetragen. Man läßt 15 Stunden nachreagieren und gießt die Lösung in Wasser. Die ausgeschiedene Kristallmasse wird aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 24 g (65 56 der Theorie) 4-Biphenylyl- (imidazol-l-yl-methyl ) -keton vom Schmelzpunkt 1980C.
Beispiel 2 (Verfahren b) Zu einer Suspension von 3,6g (0,12 Mol) Natriumhydrid und 8,2g (0,12 Mol) Imidazol in 200 ml Acetonitril wird eine Lösung von 39,15g (0,1 Mol) 2-(4-Biphenylyl)-3-chlor-l-(2,4-dichlorphenyl)-propan-2-ol in 300 ml Acetonitril zugetropft. Nach 3-stündigem Erhitzen auf 800C wird das erkaltete Reaktionsgemisch filtriert, die Kristallmasse mit Wasser und mit Acetonitril gewaschen. Man erhält 32,5 g (77 56 der Theorie) 2-(4-Biphenylyl)-l-(2,4-dichlorphenyl)-3- (imidazol-l-yl)-propan-2-ol vom Schmelzpunkt 1680C.
Herstellung des Ausgangsproduktes Zu einer Lösung von 0,6 Mol 2,4-Dichlorbenzylmagnesiumchlorid,erhalten aus 15,9 g (0,65 Mol) Magnesium und 117,3 g (0,6 Mol) 2,4-Dichlorbenzylchlorid in 300 ml Aether, werden 69,3 g (0,3 Mol) 4-Phenylphenacylchlorid prtionsweise zugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen, die Aether-phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Oel wird mit Petroläther extrahiert und die Petrolätherlösung eingedampft. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält 62 g (53 ffi der Theorie) 2-(4-Biphenylyl)-3-chlor-l-(2,4-dichlorphenyl)-propan-2-ol vom Schmelzpunkt 840C.
Beispiel 3 (Verfahren b) Zu einer Suspension von 3,6 g (0,12 Mol) Natriumhydrid und 8,2 g (0,12 Mol) Imidazol in 200 ml Acetonitril wird eine Lösung von 39,8 g (0,1 Mol) 2-(4-Cyclohexylphenyl)-3-chlorl-(2,4-dichlorphenyl)-propan-2-ol in 200 ml Acetonitril zugetropft. Nach dreistündigem Erhitzen auf 8O0C wird filtriert, die Kristallmasse mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 24,9g (58 % der Theorie) 2-(4-Cyclohexylphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-34Smidazoll-yl)-propan-2-ol vom Schmelzpunkt 1420C.
Herstellung des Ausgangsproduktes Herstellung des Ausgangsproduktes Zu einer Lösung von 0,4 Mol 2,4-Dichlorbenzylmagensiumchlorid, erhalten aus 10,6 g (0,44 Mol) Magnesium und 78g (0,4 Mol) 2,4-Dichlorbenzylchlorid in 150 ml Aether, wird eine Lösung von 47,3 g (0,2 Mol) 4-Cyclohexylphenacylchlorid in 200 ml Aether getropft. Das Reaktionsgemisch wird auf wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen, die Aether-Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 79,5g (99 % der Theorie) 2-(4-Cyclohexyl)-3-chlor-1-(2,4-dichlorphenyl)-propan-2-ol vom Brechungsindex n2DO =1,5780.
In entsprechender Weise werden sowohl nach Verfahren a) als auch nach Verfahrenb) die Verbindungen der nachfolgenden Tabelle 1 erhalten: Tabelle 1

Bsp. R R1 R2 3 Schmelz-

Nr. R n punkt(°C)

4 O C1 4 o C1 H - 142

5 o 4 e H - 219

F

6 - e 4 O H - 180

Cl

C1

C1 4 H - 197

Claims

Patentansprüche: 1. Hydroxypropyl-imidazole der allgemeinen Formel (I) in welcher R für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl steht, R1 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Cycloalkyl steht und R2 für Wasserstoff steht oder R1 und R2 gemeinsam in o-Stellung zueinander für eine gegebenenfalls substituierte, mehrgliedrige Methylenbrücke oder zusammen mit dem Phenylring für Naphthyl stehen, R3 für Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Halogenalkyl steht und n für 0, 1, 2 oder 3 steht, und deren physiologisch verträglichen Säureadditions-Salze.
2. Hydroxypropyl-imidazole der allgemeinen Formel (1), in der R für gegebenenfalls ein - oder zweifach durch Chlor, Fluor oder Methyl substituiertes Phenyl, für Napthyl oder für Tetrahydronaphtyl steht, 1 oder R1 für gegebenenfalls ein - oder zweifach durch Chlor, Brom, Fluor oder Methyl substituiertes Phenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht und R2 für Wasserstoff steht, oder R1 und R2 gemeinsam in ortho-Stellung zueinander für eine gegebenenfalls durch Chlor oder Methyl substituierte Tri-, Tetra oder Pentamethylenbrücke oder zusammen mit dem Phenylring für Napthyl stehen, R3 für Chlor, Fluor oder Methyl stehen und n für 0 oder 1 steht.
3. Verfahren zur Herstellung von Hydroxypropyl-imidazolen der allgemeinen Formel (I) in welcher R für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl steht, R1 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Cycloalkyl steht und R2 für Wasserstoff steht oder R1 und R2 gemeinsam in o-Stellung zueinander ¢r eine gegebenenfalls substituierte, mehrgliedrige Methylenbrücke oder zusammen mit dem Phenylring für Naphthyl stehen, R3 für Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Halogenalkyl steht und n für 0, 1, 2 oder 3 steht, und deren physiologisch verträglichen Säureadditions-Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in welcher R, R', R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, und - Y für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom stehen, mit imidazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Hydroxypropyl-imidazol der allgemeinen Formel (I).
5. Verfahren zur Behandlung von Mykosen, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydroxypropyl-imidazole der allgemeinen Formel (I) Menschen oder Tieren appliziert, die an Mykosen erkrankt sind.