DE2811638A1 - Substituierte aryloxy-aminopropanole und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Substituierte aryloxy-aminopropanole und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
- Substituierte Aryloxy-aminopropanole
- und Verfahren zu deren Herstellung Die Erfindung betrifft neue substituierte Aryloxy-aminopropanole, nämlich substituierte Aryl-1,3,4-oxadiazole der allgemeinen Formel I und substituierte Aroyl-hydrazide der allgemeinen Formel II in denen 2 R1 und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, eine niedere Alkoxy-, Alkoxymethylen-, Amins oder Acylaminogruppe oder R1 und R2 zusammen einen Butadienylrest, der zusammen mit dem Phenylrest eine Naphthylgruppe bildet, bedeuten, R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen darstellt und R4 eine Isopropyl- oder tert. Butylgruppe bedeutet, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten.
- Die erfindungsgemäßen Substanzen und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie zeichnen sich durch -adrenolytische und blutdrucksenkende Wirkung aus und können daher zur Behandlung von Angina pectoris, Hypertonie und Arrhythmien eingesetzt werden.
- Die Wirksamkeit der neuen Verbindungen ist u.a. von der Stellung der 3-Alkylamino-2-hydroxy-1-propoxy-Seitenkette abhängig. Besonders günstig haben sich solche Verbindungen erwiesen, in denen diese Seitenkette in ortho-Stellung zum 1,3,4-Oxadiazol-ring bzw. zur Hydrazidgruppe steht.
- Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten, wie Dragees, Pillen oder Tabletten, verwendet werden.
- Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und II ist dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Oxadiazole der allgemeinen Formel III in der R11 R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin zu einem Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V umsetzt, dieses anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel R4-NH2, in der R4 die Isopropyl- oder tert. Butylgruppe be-2' deutet, zu den Oxadiazolen I umsetzt, diese gegebenenfalls durch saure Hydrolyse in die Hydrazide II überführt sowie gegebenenfalls die freien Basen mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze umwandelt.
- Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der Formel III können aus den entsprechenden Hydroxybenzoesäureestern VI, wie im folgenden Schema gezeigt, hergestellt werden: R1, R2 und R3 haben hierin die oben angegebene Bedeutung.
- Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens umfaßt folgende Stufen: a) Reaktion des entsprechenden Esters VI mit Hydrazinhydrat in Methanol oder Äthanol in der Siedehitze zu den Hydraziden VII.
- b) Cyclisierung der Verbindungen VII mit den entsprechenden Orthoestern zu den Oxadiazolen III.
- Die Ausgangsverbindungen VI sind nach bekannten, in der Literatur beschriebenen Methoden zugänglich.
- Bedeutet R1 oder R2 eine Aminogruppe, so ist für die weitere Umsetzung zu den Verbindungen der Formel I und II eine Schutzgruppe erforderlich, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Als besonders geeignet hat sich zu diesem Zweck eine Acylierung der Aminogruppe erwiesen.
- Die Reaktion der Verbindungen III mit Epichlor- oder Epibromhydrin zu den Substanzen IV und V, welche als Gemisch anfallen, wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in wäßrigem Methanol ausgeführt. Nach Isolierung kann dieses Gemisch anschließend ohne weitere Reinigung mit Isopropylamin oder tert. Butylamin, zweckmäßig ebenfalls bei Raumtemperatur, zu den erfindungsge mäßen Verbindungen I umgesetzt und gegebenenfalls durch saure Hydrolyse in die Verbindungen II überführt werden.
- Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung: Beispiel 1 2-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-phenyl]-1,3,4-oxadiazol a) 20,3 g Salicylsäurehydrazid werden mit 130 ml Orthoameisensäuretriäthylester 14 Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Nach Filtration und Abdestillieren des überschüssigen Orthoesters wird der Rückstand mit Methanol versetzt und das kristalline 2-(2-Hydrox«phenyl)-1,3,4-oxadiazol abgesaugt.
- Ausbeute: 16 g; Fp. 111-13°C b) 7,0.g (0,043 Mol) 2-(2-Hydroxyphenyl)-1 ,4-oxadiazol, 1,9 g NaOH und 12 g Epichlorhydrin werden in 60 ml Wasser und 40 ml Methanol 48 Stdn. bei Raumtemperatur stehengelassen. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende öl wird in Dichlormethan gelöst und mit In NaOH geschüttelt. Die organische Phase wird anschließend mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein öl, das, wie die NMR-spektroskopische Analyse ergab, aus einem Gemisch von 2-£2-(2,3-Epoxypropoxy)-phenyl]-1,3,4-oxadiazol und 2-[2-(2-Hydroxy-3-chloropropoxy)-phenyl]-1,3,4-oxadiazol besteht.
- Ausbeute: 8,5 g Dieses Gemisch wird ohne weitere Reinigung zur Umsetzung mit tert.-Butylamin nach Stufe c) verwendet.
- c) 8,5 g des Gemischs aus Epoxid- und Chlorhydrin-Verbindung werden in 40 ml Methanol mit 30 ml tert.-Butylamin 24 Stdn.
- bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein öl, das nach dem Ansäuern mit verdünnter Essigsäure mit Methylenchlorid extrahiert wird; die wäßrige Phase wird mit verdünnter NaOH wieder alkalisiert und das Amin in Methylenchlorid aufgenommen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 6,5 g der Titelverbindung vom Fp.
- 106-111 0C. Zur Herstellung des Fumarats löst man die Base in ca. 50 ml Isopropanol und setzt 1,3 g Fumarsäure zu. Man erhält 6,1 g des Fumarats vom Fp. 187-910C, Beispiel 2 2-[2-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl]-1,3,4-oxadiazol Ein Gemisch von 6,0 g Epoxid und Chlorhydrin, das gemäß Beispiel Ib hergestellt worden ist, wird in 40 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 24 ml Isopropylamin 24 Stdn. bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt wie unter 1c beschrieben.
- Man erhält 4,0 g Base, Fp. 920C, die mit Fumarsäure ein Fumarat vom Fp. 166°C bildet.
- Ausbeute: 3,6 g Analog Beispiel 1 wurden die folgenden, in Tabelle 1 aufgeführten 2-[2-(2-Hydroxy-3-alkylamino-propoxyl]-1,3,4-oxadiazole synthetisiert: Tabelle 1 Beispiel R¹ R² R³ R4 Fp.°C Salz 3 3-CH3 H H t-butyl 173-80(Z) 1 Fumars.
- 4 4-CH3 H H t-butyl 219-20 0,75 Fumars.
- 5 5-OCH3 H H t-butyl 193-5 0,5 Fumars.
- 6 3-OCH3 H H t-butyl 174 (Z) 0,5 Fumars.
- 7 H H C3H7 t-butyl 163-4 0,75 Fumars.
- 8 H H CH3 t-butyl 185 0,5 Fumars.
- 9 4-Cl 5-Cl H t-butyl 210-12 0,5 Fumars.
- 10 4-Cl H H t-butyl 233-6 0,5 Fumars.
- 11 H 5-Cl H t-butyl 197-8 0,5 Fumars.
- 12 3,4-(CH=CH)2 H t-butyl 212 (Z) 0,5 Fumars.
- 13 H 5-C2H5OCH2 H t-butyl 230-32(Z) 0,5 Fumars.
- Beispiel 14 2-[4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-phenyl]-1,3,4-oxadiazol a) 6,4 g (0,04 Mol) 2-(4-Hydroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol und 1,6 g (0,04 Mol) NaOH werden in 100 ml Wasser gelöst und mit 74 g Epichlorhydrin in 100 ml Methanol 24 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel nimmt man den Rückstand in Chloroform/Wasser auf, trocknet die organische Phase und dampft ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel erhält man 5,4 g 2-[4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenyl]-1,3,4-oxadiazol.
- Fp. 87-88°C b) 4,5 g (0,02 Mol) des Epoxids und 14,7 g (0,2 Mol) tert.-Butylamin werden in 50 ml Methanol 48 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie üblich. Ausbeute: 5,8 g der im Titel genannten Verbindung.
- Fp. 96 - 99°C 3,5 g der Base werden mit 0,70 g Fumarsäure in das Fumarat umgewandelt.
- Ausbeute: 3,6 g; Fp. 228°C (Z.) Beispiel 15 Analog Beispiel 14 wurde 2-[4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-chloro-phenyg -1,3,4-oxadiazol synthetisiert.
- Fp. 206-8°C (Fumarat) Beispiel 16 2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-benzoylhydrazid 1,4 g 2-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-phenyl] -1,3,4-oxadiazol (Beispiel 1) werden in 25 ml 2n HCl 12 Stdn.
- bei Raumtemperatur gerührt. Man macht mit 2n NaOH alkalisch und extrahiert die Base mit Dichlormethan. Nach Umkristallisation aus Essigester/Äther erhält man 0,7 g des Hydrazids vom Fp. 123-24°C.
- Analog obigem Beispiel wurden die folgenden, in Tabelle 2 aufgeführten 2-(2-Hydroxy-3-alkylamino-propoxy)-aroyl-hydrazide (allgemeine Formel II) synthetisiert.
- Tabelle 2 Beispiel R¹ R2 R4 Fp.°C Salz 17 3-CH3 H t-butyl 227-30 HCl 18 4-CH3 H t-butyl 212-13 (Z.) 2 HCl 19 H H i-propyl Öl 2 HCl 20 3,4-(-CH = CH-)2 t-butyl 226-8 HCl Beispiel 21 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-benzoylh;ydrazid Analog Beispiel 16 werden 10 g 2-[4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-phenyl]-1,3,4-oxadiazol in 200 ml Methanol mit 100 ml 2n HCl bei Raumtemperatur gerührt.
- Ausbeute: 10 g (Hydrochlorid); Fp. 187-90°C (Essigester/Athaaol)
Claims (3)
- Patentansprüche Ly Substituierte Aryloxy-amino-propanole, nämlich substituierte Aryl-1,3,4-oxadiazole der allgemeinen Formel I und substituierte Aroyl-hydrazide der allgemeinen Formel II in denen R1 und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, eine niedere Alkoxy-, Alkoxymethylen-, Amino- oder Acylaminogruppe oder R1 und R2 zusammen einen Butadienylrest, der zusammen mit dem Phenylrest eine Naphthylgruppe bildet, bedeuten, R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen darstellt und R4 eine Isopropyl- oder tert. Butylgruppe bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
- 2) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Oxadiazole der allgemeinen Formel III in der R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin zu einem Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V umsetzt, dieses anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel R4-NH2, in der R4 die Isopropyl- oder tert. Butylgruppe bedeutet, zu den Oxadiazolen I umsetzt, diese gegebenenfalls durch saure Hydrolyse in die Hydrazide II überführt sowie gegebenenfalls die freien Basen mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze umwandelt.
- 3) Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Träger- und Zusatzstoffe.
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Cited By (5)
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|---|---|---|---|---|
| JPS56138174A (en) * | 1980-02-13 | 1981-10-28 | Basf Ag | Phenylpiperazine derivative of 1,3,4-oxadiazolylphenol, manufacture and medicine containing same |
| EP0045955A1 (de) * | 1980-08-13 | 1982-02-17 | Beiersdorf Aktiengesellschaft | Alkyl- und cycloalkylsubstituierte 2-(2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-5-acylamino-phenyl)-1,3,4-oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| US4358460A (en) * | 1980-03-28 | 1982-11-09 | Beiersdorf Aktiengesellschaft | Substituted 3-aryl-2-cycloalken-1-one and method of preparation thereof |
| DE3423429A1 (de) * | 1984-06-26 | 1986-01-02 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte phenoxyalkylaminopropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
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-
1978
- 1978-03-17 DE DE19782811638 patent/DE2811638A1/de not_active Withdrawn
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56138174A (en) * | 1980-02-13 | 1981-10-28 | Basf Ag | Phenylpiperazine derivative of 1,3,4-oxadiazolylphenol, manufacture and medicine containing same |
| EP0034276A3 (en) * | 1980-02-13 | 1981-11-25 | Basf Aktiengesellschaft | Phenylpiperazine derivatives of 1,3,4-oxadiazolyl phenols, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4358460A (en) * | 1980-03-28 | 1982-11-09 | Beiersdorf Aktiengesellschaft | Substituted 3-aryl-2-cycloalken-1-one and method of preparation thereof |
| EP0045955A1 (de) * | 1980-08-13 | 1982-02-17 | Beiersdorf Aktiengesellschaft | Alkyl- und cycloalkylsubstituierte 2-(2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-5-acylamino-phenyl)-1,3,4-oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| US4409232A (en) | 1980-08-13 | 1983-10-11 | Beiersdorf Aktiengesellschaft | Substituted oxadiazoles, method for the production thereof, compositions containing them and method of use thereof |
| DE3423429A1 (de) * | 1984-06-26 | 1986-01-02 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte phenoxyalkylaminopropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
| EP0166331A3 (de) * | 1984-06-26 | 1986-11-12 | Beiersdorf Aktiengesellschaft | Substituierte Phenoxyalkylaminopropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen |
| WO1993009106A1 (fr) * | 1991-10-28 | 1993-05-13 | Tsentr Po Khimii Lekarstvennykh Sredstv | Derives de 5-phenoxymethyle-1,2,4-oxadiazole, leur sels, procede d'obtention et preparation pharmaceutique a base de ceux-ci presentant des proprietes antihypertensives, antiangineuses, antiarrhythmiques et antiglaucomatomeuses |
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