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DE3005359C2 - N-m-Trifluormethylphenylanthranilate von o-Alkoxycarbonylphenolen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

N-m-Trifluormethylphenylanthranilate von o-Alkoxycarbonylphenolen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE3005359C2
DE3005359C2 DE3005359A DE3005359A DE3005359C2 DE 3005359 C2 DE3005359 C2 DE 3005359C2 DE 3005359 A DE3005359 A DE 3005359A DE 3005359 A DE3005359 A DE 3005359A DE 3005359 C2 DE3005359 C2 DE 3005359C2
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DE
Germany
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trifluoromethylphenyl
compounds
preparation
compound
dose
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DE3005359A
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Cesare Arese Casagrande
Giorgio Milano Ferrari
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Zambon Group SpA
Original Assignee
SIMES SpA MILANO IT
Simes SpA Milano
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Publication date
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    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft N-m-Trifluormethylphenylanihranilatc (Ester der Flufenaminsäure) von o-Alkoxycarbonylphenolen (Alkylsalicylaten) der allgemeinen Formel (1) in der R eine Alkylgruppe darstellt, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.
COOR
(D
CF3
Die Flufenaminsäure der Formel (2) ist ein bekanntes entzündungshemmendes, nichtsteroides Arzneimittel. Sie gehört zur Gruppe der entzündungshemmenden Fenamate. die die Struktur von N-substituierten Arylanthranilsäuren aufweist.
COOH
NH
(2)
Dabei können ein oder beide Phcnylringe noch substituiert sein. Die llufenaminsiiure ist dabei die am meisten untersuchte und verwendete Säure dieser Ar/.neimiitclgruppe.
Es wurden bisher jedoch nicht nur die Arylanihranilsäuien, sondern auch ihre lister auf ihre pharmakologischen Eigenschaften untersucht; /.. B. die Alkenyl- und Alkanylestcr (japanische Anmeldung Nr. 53 141 233). die Hydroxyalkyl- und Alkoxyalkylester (DE-PS 19 39 112) und die Ester mit bestimmten Diolen (GB-PS 11 99 38b). Die Ester, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellen, bilden eine besondere Gruppe von Fenamaten. da sie in einem ein/igen Molekül die Strukturclemente von Fcnamaten (Fliifcnaminsäurcdcrivaicn) und Salicylatcn enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Ester gemäß Formel (1), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein der Flufenaminsäure entsprechendes Isatinanhydrid der Formel (Z) mit einem Alkylsalicylat der Formel (4), in der R eine Alkylgruppe darstellt, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, in an sich bekannter Weise umsetzt. COOR
COOR
Die Reaktion kann in einem geeigneten, nicht reaktiven Lösungsmittel erfolgen oder einfach durch direktes Erhitzen der beiden Verbindungen, z. B. auf 180— 185°C. Dabei kann man zweckmäßigerweise den Vorteil des niedrigen Schmelzpunktes und des guten Lösungsvermögens der Alkylsalicylate ausnutzen. Man kann äquimolare Mengen der Reaktionstcilnehmer verwenden oder einen Überschuß an Alkylsalicylat, welches wegen seiner leichten Destillierbarkeit von der Reaktionsmischung abgetrennt und nach der Reaktion wiedergewonnen werden kann.
Zur überraschenden anwendungstechnischen Wirkung:
Es wurde festgestellt, daß die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Substanzen, besonders günstige pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die besser sind als die therapeutischen Eigenschaften der beiden aktiven Ausgangsmaterialien und in dieser Weise auch nicht vorhersehbar waren. Sie übernehmen die Wirkungen der Fenamate und inbessondere der Flufenaminsäure und die der Salicylate und der Alkylsalicylate, während gleichzeitig ihre toxikologischen Eigenschaften besser sind als die der Fenamate und der Slaicylderivate.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch die im vorstehenden Anspruch 5 aufgezeigten Arzneimittel.
So wurde zum Beispiel die akute Toxiziiät per os des Esters der Flufenaminsäure mit Methylsalicylat (N-m-Trifluormethylphenylanthranilat des o-Methoxy-carbonylphenols (Formel (I)R = CHj), im folgenden Verbindung I genannt, bei der Maus im Vergleich zur Flufenaminsäure, zum Methylsalicylat und zu einer äquimolaren Mischung von Flufenaminsäure und Methylsalicylat bestimmt. Dabei wurden wasserhaltige Suspensionen der geprüften Substanzen verabreicht und die Ergebnisse der nachfolgenden Tabelle I zeigen, daß die Verbindung I wesentlich weniger toxisch ist als die Vergleichssubstanzen und ihre Mischung.
Auch beider Ratte war die Toxizität der Verbindung I sehr gering (4500 mg/kg).
Die entzündungshemmende Aktivität beim Carrageenin-Ödem war dagegen hoch und nach Molardosen bemessen gleich der der Flufenaminsäure und höher als die des Methylsalicylats und der äquimolaren Mischung aus Methylsalicylat und Flufenaminsäure (Tabelle 2).
Das Ödem wurde herbeigeführt, indem eine Stunde nach oraler Verabreichung der Substanzen das Carrageenin (0,1 ml Suspension zu 1 % in physiologischer Kochsalzlösung) in die Fußsohlenaponeurose der hinteren Pfote der Ratte eingespritzt wurde; die Hemmung des Ödems wurde 3 bis 4 Stunden nach der Carrageonineinspritzung entsprechend der Volumendifferenz der Pfote vor und nach der Einspritzung im Vergleich zu einer Kontrollgruppe bewertet.
In einer anderen Experimentenreihe wurde die Wirksamkeit der Verbindung 1 am Carrageeninödem bei der Ratte im Vergleich zu Acetylsalicylsäurc, Phenylbutazon und Indomctacin bewertet; in diesem Fall wurde in die rechte Hinterpfote 0,1 ml l%iger Carrageeninlösung in physiologischer Kochsalzlösung eingespritzt, während die linke Hinterpfote mit einer Einspritzung von Kochsalzlösung behandelt wurde.
Die Volumendifferenz zwischen den beiden Pfoten wurde mit den Werten einer Kontrollgruppe verglichen. Auch in diesem Fall wurde das Carrageenin eine Stunde nach der oralen Verabreichung der Substanzen in wasserhaltiger Suspension eingespritzt; das ödem wurde 3 Stunden nach dem Carrageenin bewertet.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 wiedergegeben; die Wirksamkeit ist höher als die von Acetylsalicylsäure und Phenylbutazon und geringer als die von lndometazin.
Die Verbindung I wurde ebenfalls als Adjuvans bei der Arthritis der Ratte geprüft, und zwar in zwei verschiedenen Untersuchungsmodellen.
Im ersten Fall, bei einer sich entwickelnden Arthritis (Tabelle 4), wurden für jede Dosis Gruppen von sechs Lewis-Ratten benutzt; eine Gruppe wurde als Kontrollgruppe behalten. Über einen Zeitraum von 14 Tagen vom Tag der Einimpfung des Adjuvans (0,3 mg Mycobacterium butyricum in 0,1 ml Mineralöl) in die Fußsohle der hinteren rechten Pfote an wurden Suspensionen der geprüften Verbindungen verabreicht.
Die Körpergewichte und das Volumen beider Pfoten wurden am 3. und H.Tag gemessen; die Körpergewichte galten als Anhaltspunkt für die Toxizität; die Volumen der Pfoten wurden für die prozentuale Hemmung der h5 Anschwellung, die durch die Adjuvansartnntis hervorgerufen wurde, verwendet (vgl. D. Walz u.a., ]. Pharmacol. Exper. Therap., 178,223, 1971).
Die Daten der Tabelle 4 zeigen eindeutig die starke hemmende Wirkung der Verbindung I in diesem Ver-
suchsmodell. Gleichzeitig war die Gewichtszunahme der Ratten normal, was die geringe Toxizität beweist.
Im zweiten Modell der Adjuvansarthritis wurden die Wirkungen der Substanzen bei der schon seit 14 Tagen fortgeschrittenen Krankheit untersucht. Die Substanzen wurden vom 14. bis zum 18. Tag täglich an Gruppen von 6 Ratten für jede Dosis verabreit ht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 wiedergegeben. Auch in diesem Versuch ist die Verbindung I aktiver als Acetylsalicylsäure und Phenylbutazon. Außerdem wurde die Eigenschaft der Verbindung untersucht, das Magengewebe der Ratte anzugreifen.
Die Substanzen wurden in wasserhaltigen Suspensionen verabreicht, und die Tiere wurden nach 4 odei 24 Stunden getötet. Die Mägen wurden dann entfernt, geöffnet, in fließendem Wasser gespült unci untersucht.
Für die Untersuchung nach 24 Stunden wurde die folgende Punkteskala verwendet (Tabelle 6):
0 = keine Verletzung oder Blutung
1 = 1 oder 2 leichte Verletzungen mit Blutung
2 = einige leichte Verletzungen mit Blutung
3 = einige Verletzungen mit Blutung
4 = sehr schwere Verletzungen mit Blutung.
Für jede Dosis wurden 3 Ratten verwendet und dann wurden die Punkte zusammengezählt.
Für die 4-Stunden-Untersuchung (Tabelle 7) wurde die folgende Punkteskala zur Bewertung der Blutungen herangezogen:
0 = kein Bluten
1 = 1 oder 2 Stellen leichten Blutens
2 = einige Stellen leichten Blutens
3 = einige Blutungen
4 = sehr schwere Blutungen.
Auch hier wurde die Summe der Punkte von 3 Ratten pro Dosis wiedergegeben.
Man kann die Schlußfolgerung ziehen, daß in beiden Proben die Verbindung I sich als weit weniger geschwürerregend erwiesen hat als das Indometazin und die Acetylsalicylsäure.
Die Substanzen, die den Gegenstand dieser Erfindung darstellen, haben folglich eine erhebliche pharmakologische Wirksamkeit als Entzündungshemmer bewiesen, während ihre Toxizität und die Eigenschaft, Magenirritationen hervorzurufen weit unter denen der Vergleichsarzneimittcl liegen.
Es kann deshalb die Möglichkeit ihrer klinischen Verwendung in Betracht gezogen werden, und zwar als Therapie bei Entzündungen verschiedenen Ursprungs, insbesondere traumatischen (auch thermischen und Strahlungs-) Ursprungs, durch Infektionen und Rheuma und bei den anderen Indikationen der nicht-steroiden Entzündungshemmer, da die therapeutischen Eigenschaften der Fenamate und der Salicyl- und Alkylsalicylderivate nicht nur kombiniert, sondern verstärkt auftreten. Ferner kann eine wertvolle klinische Verwendung in allen Thromboserormen vorausgesehen werden, durch eine Wirkung auf die Aggregation und Adhäsion der Blutplättchen. Zu diesem Zweck können die Substanzen außer in den Formen für die orale Verabreichung wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suspensionen auch in Formen für rektale Verabreichung formuliert werden, so daß sie eine systemische Wirkung oder eine topischc Wirkung ausüben, oder auch in Form von Vaginalzapfen, oder in anderen Formen für topische Verwendung wie Pomaden, Cremes, Slicks zum Einreiben auf der Haut, vorbehandelte Pflaster und ähnliches.
In den pharmazeutischen Formulierungen werden die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Verbindungen mit geeigneten Bindemiüeln nach der gängigen Technik für die Herstellung derartiger Präparate verbunden.
In den Formulierungen für systemischen Gebrauch werden die Substanzen in Dosen zwischen 100 mg und 1 g gehalten, in den topischen Formulierungen in Konzentrationen zwischen 5 und 50%.
Tabelle 1 Dosis niMol/kg
Akute Toxizitäi bei der Maus per os mg/kg 22.8
9500 3.1
875 7.6
Verbindung I 1155 2.13 (von jeder
Flufenaminsäure 922 Komponen-
Methylsalicylat
Äpuimolare Mischung aus
Methylsalicylat und Flufenaminsäure
Tabelle 2
Dosis für orale Einnahme, die das Karrageeninödem in der Rattenpfote zu 50% hemmt
Dosis mMol/kg
mg/kg 0.42
Verbindung 1 176 0.40
Flufenaminsäure 112 1.9
Methylsalicylat 289 0.91 (von jeder
Äquimolare Mischung von 394*) Komponen
Methylsalicylat und Flufenaminsäure te)
*) bei 394 mg/kg betrug die Hemmung 35% i5
Tabelle 3
Hemmung des Carrageeninödems bei der Ratte (Vorgleich mit Acetylsalicylsäure, 20
Phenylbutazon und Indomctacin)
Dosis, mg/kg Hemmung, % EDjo
(näherungsweise)
Verbindung 1
25 42
8 mg/kg
50 52
25 42
10 34
5 21
1,5 24
1 0
200 43
100 35
50 12
50 34
5 40
Aclylsalieylsäure
100 35
ςη ίο
Phenylbutazon
Indometazin
N. B. EDjn ist die Dosis; der eine 30%igc Hemmung entspricht. 40
Tabelle 4
Durch ein Adjuvans hervorgerufene Arthritis in der Entwicklung 45
Dosis
mg/kg		 Volumen der Pfote
gespritzte ungespriizie
Pfote Pfote
(3.T^g) (14. Tag)		 1.67
1.47
1.64		 Hemmung. %
gespritzte
Pfote
(3. Tag)		 ungespritzle
Pfote
(14. Tag)		 Veränderung
% Körpergewicht
3. Tag H.Tag		 +42
+ 34
+ 40
Verbindung 1 25
10
5		 1.79
1.53
1.50		 1.26
1.49		 36
53
48		 35
47
10		 + 36
+ 26
+ 24		 + 26
+34
Acetyisalicylsäure 200
100		 1.53
1.65		 1.52 40
30		 63
33		 + 12
+ 20		 + 27
Phenylbutazon 25 1.66 1.55 39 42 +23 +29
Indometazin 1 1.63 1.70 39 32 + 25 +42
Kontrolle
(mit Adjuvans)		 - 1.90 +24
Tabelle 5
Schon entwickelte, durch Adjuvans hervorgerufene Arthritis
5 Verbindung I Dosis
mg/kg		 Ungespril/tc 1
Volumen		 Tote, IH. Tag
Hemmung %		 Körpergewicht
% Veränderung
10 Acetylsalicylsäure 25
10
5		 1.04
1.82
2.16		 100
46
27		 + 25
+ 29
+ 32
Phenylbutazon 200
100		 1.93
2.10		 47
37		 + 32
+ 34
Indometazin 25 1.95 46 + 30
15 Kontrolle (mit Adjuvans) 1 2.0& 38 + 37
2.62 + 35
20 Tabelle 6
Akute Magenreizung bei der Ratte nach 24 Stunden
Tabelle 7
Dosis, mg/kg os Punkte
Verbindung I 1600 2
800 3
400 1
200 1
100 2
50 1
25 1
Indometazin 40 5
Akute Magenreizung bei der Ratte nach 4 Stunden ..isj
•JJ'i
40 Dosis, mg/kg os Punkte
Doms, mg/kg os P
1600 3
800 2
400 2
200 2
100 0
50 0
25 0
Acetylsalicylsäure 150 7 .
Die folgenden Beispiele beschreiben die erfindungsgemäße Herstellung der Verbindungen der Formel (1):
Beispiel 1
55 Eine Mischung von N-m-Trifluormethylisatinanhydrid (200 g) und von 217 g Methylsalicylat wird 3 Stunden lang bei 180 bis 185°C erhitzt; das nicht reagierte Methylsalicylat wird unter vermindertem Druck (6.7 mbar) evaporiert Dann wird in Isopropanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise das N-m-Trifluormethylphenylanthranilat von o-Methoxycarbonylphenol mit Schmelzpunkt 82 bis 83°C.
Wenn das Produkt im Vakuum destilliert und bei niedriger Temperatur abgekühlt wird, kann man eine andere 60 polymorphe Form mit Schmelzpunkt von 39 bis 40° C erhalten.
Das N-m-Trifluorphenylisatinanhydrid kann durch eine zweistündige Reaktion von Chlorameisensäurephenylester (430 g) mit Flufenaminsäure (300 g) in Gegenwart von Natriumcarbonat bei einer Temperatur von 90 bis 95°C erhalten werden; der Schmelzpunkt ist 120 bis 125°C.
Beispiel 2
Wird Beispie! 1 wiederholt, wobei das Methylsalicylat durch eine äquimolare Menge von Älhylsalicylat ersetzt wird, erhält man das N-m-Trifluormcthylphcnylanthranilat des o-Alhoxycarbonylphcnols mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95° C.
Verbindung I
45 200 2 I]

Claims (5)

Patentansprüche:
1. N-m-Trifluormethylphenylanthranilate von o-AlkoxycHrbonylphenolen entsprechend der Formel (1) O
COOR
(D
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
2. N-m-Trifluormethyiphenylanthranilat des o-Methoxycarbonylphenols.
3. N-m-Trifluormethylphenylanthranilat des o-Äthoxycarbonylphenyols.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-m-Trifluormethylphenylisatinanhydrid mit einem entsprechenden Alkylsalicylai in an sich bekannter Weise umsetzt.
5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 in Verbindung mit geeigneten Trägeroder Hilfsstoffen.
DE3005359A 1979-07-31 1980-02-13 N-m-Trifluormethylphenylanthranilate von o-Alkoxycarbonylphenolen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE3005359C2 (de)

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DE3005359A1 DE3005359A1 (de) 1981-02-12
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