CN111732567B - 一种含色酮骨架类多环化合物、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含色酮骨架类多环化合物、制备方法及其应用，以3–碘代色酮类化合物和降冰片烯为砌块，以醋酸钯作为催化剂，在有机溶剂中与溴苄类化合物进行[2+2+1]的多米诺环加成反应，获得一系列含色酮骨架的多环化合物。通过调整溶剂，实现产物的非对映立体选择性变化。所述含色酮骨架类多环化合物含有潜在生物活性的色酮骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。同时，本发明针对该类化合物对两种肿瘤细胞株人非小细胞肺癌细胞(A549)和人肝癌细胞(HepG2)进行了肿瘤生长抑制活性筛选，发现该类化合物具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可应用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种含色酮骨架类多环化合物、制备方法及其应用。
背景技术
杂环结构是现代药物分子结构中的重要组成部分，杂环骨架的存在往往决定了药物分子重要的生物活性和药物活性。通过高效合成多键构建杂环化合物的新合成策略，在天然产物、生物活性分子和功能材料的合成中具有深远的应用，是现代有机化学的一个重要目标。在含氧杂环化合物中，色酮是一类重要的结构单元，广泛存在于许多天然产物和具有重要生物活性的药物分子中。因此，发展一种高效合成方法来构建色酮类化合物，对于现代药物分子有机合成方法学具有重要意义。
1997年，意大利科学家Catellani首次发现，以芳基卤代物为原料，以钯作为催化剂，降冰片烯可以作为一个瞬态的导向基实现碘代芳烃的邻位和本位的双官能团化。这种用钯/降冰片烯协同催化的多米诺偶联反应即Catellani反应，其优点是：实现碳碘键邻位碳氢键的活化，同时碳碘键本位通过Heck反应终止，用一锅法构建了三个碳碳键，生成了1,2,3-三取代的芳烃。
自从Catellani课题组报道了钯/降冰片烯偶联反应以来，该方法学就成为构建双/三官能化多取代芳香烃强有力的工具，并在药物和天然产物合成中起到非常重要的作用。随后，越来越多的研究者对Catellani反应进行了研究和拓展，发展了一系列不同类型的反应。根据反应类型的不同，我们可以将此反应分为以下几类：
1.以邻、本位双官能团化终止反应
从1997年以来，Catellani、Lautens和其他研究者的重要科研贡献表明，类似于Catellani交叉偶联反应，碘代芳烃的邻位和本位可以通过芳基-降冰片烯-钯环中间体(ANP)分别与亲电试剂和亲核试剂选择性偶联。2018年，董广彬课题组对该类反应进行了深入总结。在过去的几十年中，利用Catellani反应进行的亲核试剂偶联包括Heck偶联，Suzuki偶联，炔烃插入，Sonogashira偶联，氰基化，直接芳基化，酰胺化/胺化，形成芳基醚，氢解，烯醇化偶合，1,2-羰基加成，乙烯基化，硼酸化，硫醇化和硒化等。可以在邻位引入的亲电子试剂的范围主要有邻位烷基化、邻位芳基化、邻位胺化和邻位酰化。
2.以分子内官能团化终止反应
利用降冰片烯作为一个瞬态导向基，除了对碘代芳烃的邻位、本位进行双官能团化，在2000年，Lautens小组还将Catellani反应发展到分子内官能团化反应，利用Catellani反应的双官能团化的特性，Lautens等首次使用溴代烯烃为底物，经由一个分子间的烷基化和分子内的Heck偶联合成多环化合物。该反应有着很好的兼容性,它能够兼容不同碳原子个数的碳链,而且能够在碳链中引入杂原子从而合成杂环化合物。通过控制碳原子的个数可以合成五元、六元或者七元环化合物。
3.以间位官能团化终止反应
通过利用降冰片烯作为瞬态介质，余金权课题组使用简单又常见的邻位定向取代基，实现了间位选择性碳氢键活化。2015年，余金权课题组利用酰胺作为诱导基团，降冰片烯为瞬态导向基进行了间位选择性的C-H活化反应。该反应由二价钯启动，得到间位活化的产物。几乎同时董广彬课题组以N,N-二甲基苄胺为底物，实现了间位选择性的C-H活化。
基于上述背景，在2013年，胡有洪课题组开展了以钯作为催化剂，降冰片烯参与的，3-碘代色酮与碘苯发生的[2+2+2]串联环化反应，实现了钯/降冰片烯体系在C-H活化的区域选择性控制的一种新方法。
所以综上所述，利用降冰片烯作为一个瞬态导向基，可以实现卤代芳烃的本位、邻位、间位、以及分子内的多种官能团化，从而实现多取代芳烃的合成。此外，Catellani、Lautens等小组提出，可以利用降冰片烯的2,3-双功能化，使降冰片烯在钯催化的多米诺反应中充当C2单元，实现含降冰片烷的多环化合物的构建。
但是，目前利用降冰片烯制备色酮类化合物的方法中存在以下缺点：尽管已有一系列报道了降冰片烯作为C2单元参与了钯催化的[2+2+2]反应用于含色酮骨架多环化合物的构建，但其反应原料为价格较高的碘苯。同时，降冰片烯作为C2单元参与的[2+2+1]反应用于含色酮骨架多环化合物的合成方法还未被报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种含色酮骨架多环化合物、制备方法及其应用，以3–碘代色酮类化合物和降冰片烯为砌块，与苄溴衍生物反应生成一系列含色酮骨架多环化合物，这一系列含色酮骨架多环化合物可以在药物发现和成药性评价中的应用建立良好物质基础，并且该类分子的合成方法为一锅法合成的多米诺偶联反应，具有操作简单、底物普适性好的优点。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供一种含色酮骨架类多环化合物，具有式Ⅰ所示结构：
其中，R1、R2独立地为H、卤素、硝基、氰基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、醛基、酯基、氨基、杂芳基、苯基或烷基取代苯基。
本发明提供一种含色酮骨架类多环化合物，具有式Ⅱ所示结构：
其中，R1、R2独立地为H、卤素、硝基、氰基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、醛基、酯基、氨基、杂芳基、苯基或烷基取代苯基。
本发明还提供具有式Ⅰ所示结构含色酮骨架类多环化合物的制备方法，包括以下步骤：将3-碘代色酮类化合物、苄溴类化合物、降冰片烯、碱、钯催化剂、膦配体和有机溶剂混合，进行串联环化反应，得到含色酮骨架多环化合物；
所述3-碘代色酮类化合物具有式Ⅲ所示的结构，所述苄溴类化合物具有式IV所示的结构，
其中，R1、R2独立地为H、卤素、硝基、氰基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、醛基、酯基、氨基、杂芳基、苯基或烷基取代苯基。
作为本发明的进一步改进，具有式Ⅰ所示结构所述的含色酮骨架类多环化合物的制备方法中，所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、乙酸钠、乙酸钾和新戊酸钠中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，具有式Ⅰ所示结构所述的含色酮骨架类多环化合物的制备方法中，所述钯催化剂包括四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、新戊酸钯和肉桂基氯化钯二聚体中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，具有式Ⅰ所示结构所述的含色酮骨架类多环化合物的制备方法中，所述膦配体包括三苯基膦、三(4-甲基苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(4-氟苯基)膦、三(3-甲基苯基)膦、三(3-甲氧基苯基)膦、三(3-氟苯基)膦、三(2-甲基苯基)膦、三(2-甲氧基苯基)膦、三(2-氟苯基)膦、三环己基膦、1,2-双(二甲基膦)乙烷和三(2-呋喃基)膦中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，具有式Ⅰ所示结构所述的含色酮骨架类多环化合物的制备方法中，所述3-碘代色酮类化合物、苄溴类化合物、降冰片烯、碱、钯催化剂和膦配体的摩尔比为1:1～5:1～5:1～3:0.02～0.2:0.05～0.25。
作为本发明的进一步改进，具有式Ⅰ所示结构所述的含色酮骨架类多环化合物的制备方法中，所述有机溶剂包括乙二醇二甲醚、乙腈、叔戊醇、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、均三甲苯/乙腈、均三甲苯/N,N-二甲基甲酰胺、均三甲苯/N-甲基吡咯烷酮。
作为本发明的进一步改进，具有式Ⅰ所示结构所述的含色酮骨架类多环化合物的制备方法中，所述串联环化反应的温度为60～120℃，反应时间为10～48小时。
本发明还提供式II所示结构含色酮骨架类多环化合物的制备方法，包括以下步骤：将3-碘代色酮类化合物、苄溴类化合物、降冰片烯、碱、钯催化剂、膦配体和有机溶剂混合，进行串联环化反应，得到含色酮骨架多环化合物；
所述3-碘代色酮类化合物具有式Ⅲ所示的结构，所述苄溴类化合物具有式IV所示的结构，
其中，R1、R2独立地为H、卤素、硝基、氰基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、醛基、酯基、氨基、杂芳基、苯基或烷基取代苯基。
作为本发明的进一步改进，具有式Ⅱ所示结构所述的含色酮骨架类多环化合物的制备方法中，所述3-碘代色酮类化合物、苄溴类化合物、降冰片烯、碱、钯催化剂和膦配体的摩尔比为1:1～5:1～5:1～3:0.02～0.2:0.05～0.25。
作为本发明的进一步改进，具有式II所示结构所述的含色酮骨架类多环化合物的制备方法中，所述有机溶剂包括甲苯、三氟甲苯、邻二甲苯、均三甲苯、均三甲苯/乙二醇二甲醚、1,2-二氯甲烷。
作为本发明的进一步改进，具有式Ⅱ所示结构所述的含色酮骨架类多环化合物的制备方法中，所述串联环化反应的温度为60～120℃，反应时间为10～48小时。
作为本发明的进一步改进，具有式Ⅱ所示结构所述的含色酮骨架类多环化合物的制备方法中，所述3-碘代色酮类化合物、苄溴类化合物、降冰片烯、碱、钯催化剂和膦配体的摩尔比为1:1～5:1～5:1～3:0.02～0.2:0.05～0.25。
作为本发明的进一步改进，具有式Ⅱ所示结构所述的含色酮骨架类多环化合物的制备方法中，所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、乙酸钠、乙酸钾和新戊酸钠中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，具有式Ⅱ所示结构所述的含色酮骨架类多环化合物的制备方法中，所述钯催化剂包括四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、新戊酸钯和肉桂基氯化钯二聚体中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，具有式Ⅱ所示结构所述的含色酮骨架类多环化合物的制备方法中，所述膦配体包括三苯基膦、三(4-甲基苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(4-氟苯基)膦、三(3-甲基苯基)膦、三(3-甲氧基苯基)膦、三(3-氟苯基)膦、三(2-甲基苯基)膦、三(2-甲氧基苯基)膦、三(2-氟苯基)膦、三环己基膦、1,2-双(二甲基膦)乙烷和三(2-呋喃基)膦中的至少一种。
本发明还提供一种具有式Ⅰ所示结构含色酮骨架类多环化合物或具有式Ⅱ所示结构含色酮骨架类多环化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明公开了以下技术效果：
本发明提供了一种含色酮类多环化合物，具有式Ⅰ和式Ⅱ所示结构。本发明所提供的含色酮骨架类多环化合物含有潜在生物活性的色酮骨架，是一类重要的药物活性分子，为药物筛选提供了化合物源，有利于推动制药行业的发展。本发明通过溶剂调控产物的非对映选择性对于实现含色酮骨架多环化合物的多样性合成提供了一条新的途径。实验结果表明，本发明提供的含色酮骨架类多环化合物具有抗肿瘤活性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1所得化合物4a的单晶X射线衍射结构；
图2为实施例1所得化合物4a的核磁共振氢谱图；
图3为实施例1所得化合物4a的核磁共振碳谱图；
图4为实施例27所得化合物4a'的单晶X射线衍射结构；
图5为实施例27所得化合物4a'的核磁共振氢谱图；
图6为实施例27所得化合物4a'的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例1
将3-碘代色酮(0.2mmol)，苄溴(0.22mmol)，降冰片烯(0.8mmol,75.3mg)，醋酸钯(0.02mmol,4.5mg)，三(2-甲基苯基)磷(0.04mmol,12.2mg)，磷酸钾(0.4mmol,84.9mg)，均三甲苯(1.2mL)和乙腈(0.8mL)在氮气100℃下加入到4mL的反应瓶中，在100℃反应24h，待反应结束后，冷却至室温，将所得反应液进行柱层析(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚按照体积比为50:1–20:1的比例混合得到)，将柱层析所得溶液去除溶剂，得到黄色固体(4a)23mg，得到4a与4a'混合物淡黄色固体20mg，总体产率65％，经检测其非对映选择性为86:14，熔点：158.0～159.3℃。
将上述黄色固体进行单晶X射线衍射表征，结果如图1所示。由图1可知目标化合物4a含有一个色酮骨架结构单元。
将上述黄色固体进行核磁表征，结果如图2～3,其中图2为4a的核磁共振氢谱图，图3为4a的核磁共振碳谱图，具体的数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.36–7.26(m,5H),7.15(d,J＝7.4Hz,2H),3.89(s,1H),3.28(d,J＝7.5Hz,1H),2.66(d,J＝4.1Hz,1H),2.29–2.20(m,2H),1.68–1.59(m,1H),1.56-1.49(m,1H),1.44–1.33(m,2H),1.22–1.12(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.8,169.7,157.2,142.4,133.0,129.0,127.7,127.2,125.9,124.9,124.4,123.4,118.3,57.4,53.0,49.1,42.8,39.1,32.8,28.9,28.6；HRMS(ESI-TOF):calcd.for C23H21O2[M+H]+329.1536；found 329.1535.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4a所示：
实施例2
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-5-甲氧基色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到浅绿色固体，其产量为43.0mg，产率为60％，经检测其非对映选择性为99:1，熔点为175.9～177.1℃。
将上述浅绿色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(t,J＝8.4Hz,1H),7.34–7.28(m,2H),7.26–7.21(m,1H),7.15–7.11(m,2H),6.86–6.82(m,1H),6.77–6.73(m,1H),3.95(s,3H),3.84–3.81(m,1H),3.25–3.15(m,1H),2.68(d,J＝4.2Hz,1H),2.24(d,J＝4.2Hz,1H),2.20–2.15(m,1H),1.66–1.56(m,1H),1.54–1.46(m,1H),1.42–1.31(m,2H),1.18–1.10(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.9,167.1,160.4,159.6,142.5,133.0,129.0,127.7,127.2,124.7,115.2,110.6,106.4,57.1,56.6,53.2,49.3,42.9,39.0,32.8,28.9,28.7.HRMS(ESI-TOF):calcd.for C24H23O3[M+H]+359.1642；found 359.1645.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4b所示：
实施例3
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-6-甲基色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为52.0mg，产率为76％，经检测其非对映选择性为81:19，熔点为169.5～171.3℃。
将上述绿色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03–8.00(m,1H),7.36–7.29(m,3H),7.27–7.24(m,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.15–7.13(m,2H),3.89–3.85(m,1H),3.29–3.25(m,1H),2.65(d,J＝4.2Hz,1H),2.42(s,3H),2.26(d,J＝4.3Hz,1H),2.24–2.19(m,1H),1.66–1.58(m,1H),1.57–1.47(m,1H),1.44–1.31(m,2H),1.22–1.11(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.9,169.6,155.6,142.6,134.9,134.2,129.0,127.7,127.2,125.3,124.1,123.3,118.1,57.5,53.0,49.1,42.9,39.2,32.9,29.0,28.7,21.0；HRMS(ESI-TOF):calcd.for C24H23O2[M+H]+343.1693；found 343.1697.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4c所示：
实施例4
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-6-甲氧基色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为66.0mg，产率为92％，经检测其非对映选择性为84:16，熔点为170.0～171.5℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝3.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,2H),7.26–7.18(m,2H),7.14(d,J＝6.6Hz,3H),3.86(s,4H),3.28(d,J＝7.5Hz,1H),2.66(d,J＝4.0Hz,1H),2.28–2.20(m,2H),1.68–1.58(m,1H),1.53(t,J＝8.1Hz,1H),1.45–1.37(m,1H),1.33(d,J＝10.1Hz,1H),1.21–1.10(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.6,169.6,156.7,151.9,142.4,129.0,127.6,127.2,125.0,122.8,122.7,119.6,105.1,57.3,55.9,53.0,49.0,42.8,39.0,32.8,28.9,28.6；HRMS(ESI-TOF):calcd.for C24H23O3[M+H]+359.1642；found 359.1648.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4d所示：
实施例5
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-6-氟色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为45.0mg，产率为65％，经检测其非对映选择性为87:13，熔点为183.6～185.3℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,2H),7.29–7.23(m,3H),7.14(d,J＝7.4Hz,2H),3.88(t,J＝2.9Hz,1H),3.27(d,J＝7.6Hz,1H),2.64(d,J＝4.1Hz,1H),2.29–2.22(m,2H),1.67–1.59(m,1H),1.58–1.48(m,1H),1.45–1.37(m,1H),1.33(d,J＝10.5Hz,1H),1.22–1.13(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.9(d,J＝2.3Hz,1C),170.2,159.5(d,J＝246.1Hz,1C),153.3(d,J＝1.7Hz,1C),142.2,129.1,127.7,127.3,125.7(d,J＝6.9Hz,1C),122.9,121.1(d,J＝25.4Hz,1C),120.3(d,J＝8.1Hz,1C),110.7(d,J＝23.6Hz,1C),57.4,53.0,49.0,42.8,39.1,32.8,28.9,28.6；HRMS(ESI-TOF):calcd.for C23H20FO2[M+H]+347.1442；found 347.1443.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4e所示：
实施例6
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-6-溴色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为51.0mg，产率为63％，经检测其非对映选择性为93:7，熔点为222.6～223.9℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.65–7.59(m,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,2H),7.28–7.24(m,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝7.4Hz,2H),3.87(t,J＝2.8Hz,1H),3.27(d,J＝7.6Hz,1H),2.63(d,J＝4.2Hz,1H),2.30–2.21(m,2H),1.69–1.61(m,1H),1.58–1.48(m,1H),1.43–1.36(m,1H),1.32(d,J＝10.5Hz,1H),1.22–1.12(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.5,170.1,156.0,142.1,135.9,129.1,128.6,127.7,127.4,125.9,123.6,120.3,118.4,57.4,53.0,49.0,42.8,39.1,32.9,28.9,28.6；HRMS(ESI-TOF):calcd.for C23H20BrO2[M+H]+407.0641；found 407.0645.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4g所示：
实施例7
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-7-甲基色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为44.0mg，产率为64％，经检测其非对映选择性为84:16，熔点为167.5～169.5℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(t,J＝7.4Hz,1H),7.34–7.24(m,3H),7.21–7.03(m,4H),3.92–3.81(m,1H),3.29–3.20(m,1H),2.65(d,J＝5.7Hz,1H),2.39(d,J＝6.4Hz,3H),2.29–2.18(m,2H),1.66–1.58(m,1H),1.57–1.48(m,1H),1.45–1.30(m,2H),1.13–1.10(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.9,169.4,157.4,144.3,142.5,129.0,127.7,127.2,126.4,125.6,123.3,122.2,118.2,57.4,53.0,49.1,42.8,39.2,32.8,29.0,28.7,21.8；HRMS(ESI-TOF):calcd.for C24H23O2[M+H]+343.1693；found 343.1691.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4i所示：
实施例8
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-7-甲氧基色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为61.0mg，产率为85％，经检测其非对映选择性为88:12，熔点为125.2～127.2℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.9Hz,1H),7.33(t,J＝7.3Hz,2H),7.28–7.22(m,1H),7.18–7.11(m,2H),6.91(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),3.90–3.83(m,1H),3.79(s,3H),3.25(d,J＝7.5Hz,1H),2.64(d,J＝4.2Hz,1H),2.26(d,J＝4.2Hz,1H),2.21(dd,J＝7.8,3.5Hz,1H),1.67–1.57(m,1H),1.57–1.47(m,1H),1.45–1.38(m,1H),1.38–1.31(m,1H),1.21–1.10(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.4,169.1,163.6,159.0,142.6,129.0,127.7,127.2,127.1,123.3,118.3,114.2,100.6,57.4,55.8,53.1,49.0,42.8,39.1,32.8,29.0,28.6；HRMS(ESI-TOF):calcd.for C24H23O3[M+H]+359.1642；found 359.1647.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4j所示：
实施例9
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-7-氟色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到白色固体，其产量为49.0mg，产率为71％，经检测其非对映选择性为86:14，熔点为121.2～123.3℃。
将上述白色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27–8.21(m,1H),7.36–7.30(m,2H),7.29–7.23(m,1H),7.16–7.12(m,2H),7.10–7.04(m,1H),6.97(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),3.87(t,J＝2.9Hz,1H),3.26(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),2.64(d,J＝4.2Hz,1H),2.29–2.21(m,2H),1.69–1.58(m,1H),1.58–1.48(m,1H),1.45–1.31(m,2H),1.21–1.13(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.0,169.9(d,J＝1.4Hz,1C),165.3(d,J＝254.1Hz,1C),158.2(d,J＝13.2Hz,1C),142.2,129.1,128.3(d,J＝10.4Hz,1C),127.7,127.4,123.6,121.3(d,J＝2.5Hz,1C),113.6(d,J＝22.6Hz,1C),105.1(d,J＝25.5Hz,1C),57.4,53.0,49.0,42.8,39.1,32.9,29.0,28.6；HRMS(ESI-TOF):calcd.for C23H20FO2[M+H]+347.1442；found 347.1448.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4k所示：
实施例10
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-7-溴色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到白色固体，其产量为60.0mg，产率为74％，经检测其非对映选择性为81:19，熔点为172.9～174.8℃。
将上述白色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.53–7.41(m,2H),7.32(dd,J＝8.1,6.5Hz,2H),7.28–7.24(m,1H),7.13(dd,J＝7.2,1.8Hz,2H),3.86(dd,J＝3.6,2.2Hz,1H),3.25(d,J＝7.6Hz,1H),2.63(d,J＝4.1Hz,1H),3.28–3.22(m,1H),2.63(d,J＝4.2Hz,1H),2.30–2.21(m,2H),1.64–1.49(m,2H),1.43–1.31(m,2H),1.21–1.14(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.12,169.9,157.3,142.1,129.1,128.6,127.7,127.4,127.3,127.2,123.7,123.4,121.5,57.4,52.9,49.1,42.8,39.1,32.9,29.0,28.6；HRMS(ESI-TOF):calcd.for C23H20BrO2[M+H]+407.0641；found 407.0642.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4m所示：
实施例11
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-8-硝基色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为35.0mg，产率为47％，经检测其非对映选择性为99:1，熔点为149.5～151.2℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),8.19(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.28–7.22(m,1H),7.22–7.15(m,2H),3.97(t,J＝2.9Hz,1H),3.30(d,J＝7.6Hz,1H),2.64(d,J＝4.2Hz,1H),2.37(dd,J＝7.9,3.4Hz,1H),2.30(d,J＝4.2Hz,1H),1.70–1.61(m,1H),1.60–1.51(m,1H),1.47–1.33(m,2H),1.27–1.17(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.7,170.3,149.4,141.2,139.2,131.8,129.2,129.1,127.7,127.6,126.4,124.2,123.8,57.1,52.1,49.1,42.9,39.1,33.0,28.9,28.7；HRMS(ESI-TOF):calcd.for C23H20NO4[M+H]+374.1387；found 374.1382.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4o所示：
实施例12
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-6,7-二甲基色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为52.0mg，产率为73％，经检测其非对映选择性为82:18，熔点为220.2～221.7℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.34–7.28(m,2H),7.26–7.22(m,1H),7.13(d,J＝7.3Hz,2H),7.07(s,1H),3.86(d,J＝3.8Hz,1H),3.26(d,J＝7.5Hz,1H),2.64(s,1H),2.31(s,3H),2.28(s,3H),2.25(s,1H),2.23–2.18(m,1H),1.65–1.57(m,1H),1.56–1.46(m,1H),1.45–1.37(m,1H),1.33(d,J＝10.5Hz,1H),1.21–1.11(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.0,169.3,155.8,143.3,142.6,134.1,129.0,127.7,127.2,125.5,123.1,122.2,118.5,57.4,53.0,49.1,42.8,39.2,32.8,28.0,28.7,20.4,19.4.HRMS(ESI-TOF):calcd.for C25H25O2[M+H]+357.1849；found 357.1855.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4p所示：
实施例13
将实施例1中的3-碘代色酮替换为3-碘-7,8-萘并色酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为50.0mg，产率为66％，经检测其非对映选择性为93:7，熔点为192.0～193.4℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24–8.16(m,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.38–7.31(m,2H),7.30–7.25(m,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),4.05(d,J＝3.1Hz,1H),3.35(d,J＝7.5Hz,1H),2.75–2.70(m,1H),2.36–2.29(m,2H),1.71–1.61(m,1H),1.61–1.51(m,1H),1.50–1.36(m,2H),1.30–1.16(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.8,168.8,154.5,142.5,135.6,129.1,129.0,128.0,127.6,127.3,126.9,125.0,124.6,124.2,122.3,121.1,120.6,57.2,53.0,49.1,42.9,39.1,32.9,29.0,28.7；HRMS(ESI-TOF):calcd.for C27H23O2[M+H]+379.1693；found379.1690.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4r所示：
实施例14
将实施例1中的苄溴替换为1-溴甲基-2-氟苯，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为44.0mg，产率为64％，经检测其非对映选择性为99:1，熔点为144.4～145.6℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(t,J＝7.9Hz,1H),7.40–7.28(m,2H),7.27–7.18(m,1H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),4.23(d,J＝3.9Hz,1H),3.27(d,J＝7.6Hz,1H),2.66(d,J＝4.3Hz,1H),2.33(d,J＝4.2Hz,1H),2.23–2.16(m,1H),1.68–1.48(m,2H),1.44–1.33(m,2H),1.22–1.20(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.7,168.7,160.53(d,J＝246.5Hz,1C),157.2,133.1,129.2,129.1,129.0(d,J＝4.1Hz,1C),128.8(d,J＝8.1Hz,1C),125.9,125.0,124.6(d,J＝3.5Hz,1C),124.2(d,J＝60.1Hz,1C),118.3,115.8(d,J＝21.9Hz,1C),52.2,50.2(d,J＝2.6Hz,1C),49.2,42.7,39.2,32.9,28.9,28.6；HRMS(ESI-TOF):calcd.for C23H20FO2[M+H]+347.1442；found 347.1445.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4s所示：
实施例15
将实施例1中的苄溴替换为1-溴甲基-3-甲基苯，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为45.0mg，产率为66％，经检测其非对映选择性为81:19，熔点为149.5～151.9℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.57–7.51(m,1H),7.38–7.28(m,2H),7.25–7.18(m,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.98–6.92(m,2H),3.87–3.83(m,1H),3.28(d,J＝7.5Hz,1H),2.66(d,J＝4.2Hz,1H),2.32(s,3H),2.26(d,J＝4.2Hz,1H),2.22(dd,J＝7.4,3.4Hz,1H),1.68–1.58(m,1H),1.58–1.47(m,1H),1.45–1.37(m,1H),1.37–1.31(m,1H),1.22–1.13(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.9,169.9,157.2,142.4,138.8,133.0,128.9,128.4,128.0,125.9,124.9,124.7,124.5,123.4,118.4,57.4,53.0,49.1,42.8,39.1,32.8,28.9,28.6,21.6；HRMS(ESI-TOF):calcd.forC24H23O2[M+H]+343.1693；found343.1692.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4t所示：
实施例16
将实施例1中的苄溴替换为1-溴甲基-3-氯苯，其他条件与实施例1相同，最终得到白色固体，其产量为45.0mg，产率为62％，经检测其非对映选择性为83:17，熔点为119.6～120.9℃。
将上述白色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.26–7.21(m,2H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.05–6.98(m,1H),3.88–3.83(m,1H),3.27(d,J＝7.5Hz,1H),2.65(d,J＝4.1Hz,1H),2.25(d,J＝4.2Hz,1H),2.19(dd,J＝7.9,3.5Hz,1H),1.68–1.58(m,1H),1.58–1.48(m,1H),1.45–1.36m,1H),1.35–1.29(m,1H),1.21–1.13(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.7,168.8,157.2,144.3,134.8,133.2,130.3,127.9,127.5,125.9,125.9,125.1,124.4,123.6,118.3,57.0,52.8,49.1,42.8,39.1,32.8,28.9,28.6；HRMS(ESI-TOF):calcd.forC23H20ClO2[M+H]+363.1146；found 363.1153.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4v所示：
实施例17
将实施例1中的苄溴替换为1-溴甲基-3-氰基苯，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色油状物，其产量为54.0mg，产率为76％，经检测其非对映选择性为84:16。
将上述黄色油状物进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.61–7.52(m,2H),7.48–7.40(m,2H),7.40–7.33(m,2H),7.31–7.22(m,1H),3.95–3.89(m,1H),3.28(d,J＝7.5Hz,1H),2.66(d,J＝4.1Hz,1H),2.27(d,J＝4.2Hz,1H),2.18(dd,J＝7.8,3.5Hz,1H),1.69–1.60(m,1H),1.60–1.50(m,1H),1.46–1.37(m,1H),1.36–1.30(m,1H),1.24–1.14(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.6,168.0,157.1,143.7,133.3,132.1,131.4,131.1,130.0,126.0,125.2,124.4,123.9,118.7,118.2,113.1,56.9,52.8,49.2,42.8,39.1,32.8,28.9,28.6；HRMS(ESI-TOF):calcd.forC24H20NO2[M+H]+354.1489；found354.1492.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4w所示：
实施例18
将实施例1中的苄溴替换为3-溴甲基苯甲醛，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为57.0mg，产率为80％，经检测其非对映选择性为99:1，熔点为140.0～142.2℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),8.22(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.79–7.74(m,1H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.57–7.46(m,2H),7.43–7.38(m,1H),7.37–7.31(m,1H),7.28–7.23(m,1H),3.99–3.96(m,1H),3.33–3.27(m,1H),2.66(d,J＝4.1Hz,1H),2.28(d,J＝4.1Hz,1H),2.21(dd,J＝7.8,3.6Hz,1H),1.68–1.58(m,1H),1.58–1.48(m,1H),1.44–1.30(m,2H),1.20–1.12(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.2,176.7,168.6,157.1,143.4,137.0,133.7,133.2,129.8,129.0,128.5,125.9,125.1,124.4,123.7,118.2,57.0,52.8,49.2,42.8,39.1,32.8,28.9,28.6；HRMS(ESI-TOF):calcd.forC24H21O3[M+H]+357.1485；found357.1488.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4x所示：
实施例19
将实施例1中的苄溴替换为1-溴甲基-3-硝基苯，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为54.0mg，产率为72％，经检测其非对映选择性为99:1，熔点为152.5～153.9℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),8.15–8.10(m,1H),8.04(t,J＝1.9Hz,1H),7.60–7.44(m,3H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.30–7.23(m,1H),4.01(t,J＝3.0Hz,1H),3.32(d,J＝7.5Hz,1H),2.68(d,J＝4.1Hz,1H),2.30(d,J＝4.2Hz,1H),2.22(dd,J＝7.7,3.6Hz,1H),1.69–1.61(m,1H),1.61–1.51(m,1H),1.47–1.38(m,1H),1.38–1.32(m,1H),1.23–1.16(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.7,167.9,157.2,148.7,144.2,133.8,133.3,130.1,126.1,125.3,124.4,123.9,122.8,122.5,118.2,57.0,52.9,49.3,42.8,39.1,32.9,28.9,28.6；HRMS(ESI-TOF):calcd.forC23H20NO4[M+H]+374.1387；found 374.1387.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4y所示：
实施例20
将实施例1中的苄溴替换为1-溴甲基-4-联苯，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色油状物，其产量为41.0mg，产率为51％，经检测其非对映选择性为99:1。
将上述黄色油状物进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30–8.23(m,1H),7.64–7.52(m,5H),7.46–7.29(m,5H),7.26–7.20(m,2H),3.94(t,J＝2.8Hz,1H),3.31(d,J＝7.5Hz,1H),2.68(d,J＝4.3Hz,1H),2.33–2.23(m,2H),1.70–1.50(m,2H),1.48–1.33(m,2H),1.26–1.16(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.9,169.7,157.3,141.5,140.8,140.3,133.1,128.9,128.1,127.8,127.5,127.2,126.0,125.0,124.5,123.5,118.3,57.1,53.0,49.2,42.9,39.2,32.9,29.0,28.7；HRMS(ESI-TOF):calcd.forC29H25O2[M+H]+405.1849；found405.1854.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4aa所示：
实施例21
将实施例1中的苄溴替换为1-溴甲基-4-氟苯，其他条件与实施例1相同，最终得到白色固体，其产量为44.0mg，产率为64％，经检测其非对映选择性为88:12，熔点为167.0～168.5℃。
将上述白色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.31–7.23(m,1H),7.11–7.07(m,2H),7.00(t,J＝8.0Hz,2H),3.89–3.85(m,1H),3.26(d,J＝7.5Hz,1H),2.65(d,J＝4.4Hz,1H),2.25(d,J＝4.4Hz,1H),2.17(dd,J＝7.5,3.7Hz,1H),1.69–1.58(m,1H),1.58–1.47(m,1H),1.45–1.35(m,1H),1.32(d,J＝10.5Hz,1H),1.22–1.12(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.7,169.4,162.0(d,J＝245.7Hz,1C),157.2,138.1(d,J＝3.2Hz,1C),133.1,129.2(d,J＝8.0Hz,1C),125.9,125.0,124.4,123.3,118.2,115.9(d,J＝21.4Hz,1C),56.6,53.0,49.0,42.8,39.1,32.8,28.9,28.6；HRMS(ESI-TOF):calcd.forC23H20FO2[M+H]+347.1442；found 347.1442.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4ab所示：
实施例22
将实施例1中的苄溴替换为4-溴甲基苯甲醛，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为51.0mg，产率为72％，经检测其非对映选择性为90:10，熔点为148.2～150.0℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(s,1H),8.22(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,2H),7.54(ddd,J＝8.6,7.1,1.7Hz,1H),7.37–7.28(m,3H),7.26–7.23(m,1H),3.97(t,J＝2.9Hz,1H),3.28(d,J＝7.6Hz,1H),2.65(d,J＝4.1Hz,1H),2.28(d,J＝4.1Hz,1H),2.20(dd,J＝7.8,3.5Hz,1H),1.67–1.58(m,1H),1.58–1.48(m,1H),1.44–1.29(m,2H),1.21–1.12(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.8,176.6,168.5,157.1,149.1,135.5,133.2,130.5,128.4,125.9,125.1,124.4,123.8,118.2,57.4,52.8,49.2,42.8,39.1,32.8,28.9,28.6；HRMS(ESI-TOF):calcd.forC24H21O3[M+H]+357.1485；found 357.1486.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4cd所示：
实施例23
将实施例1中的苄溴替换为4-溴甲基二苯甲酮，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为70.0mg，产率为81％，经检测其非对映选择性为99:1，熔点为187.3～188.8℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.82–7.76(m,4H),7.60–7.54(m,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.31–7.24(m,3H),4.00(t,J＝2.8Hz,1H),3.32(d,J＝7.5Hz,1H),2.69(d,J＝4.0Hz,1H),2.31(d,J＝4.1Hz,1H),2.27(dd,J＝7.7,3.5Hz,1H),1.71–1.61(m,1H),1.61–1.51(m,1H),1.47–1.34(m,2H),1.25–1.15(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.2,176.7,168.8,157.2,146.9,137.6,136.6,133.2,132.6,130.9,130.1,128.4,127.6,125.9,125.1,124.4,123.7,118.3,57.3,52.9,49.2,42.8,39.1,32.8,28.9,28.6；HRMS(ESI-TOF):calcd.forC30H25O3[M+H]+433.1798；found 433.1792.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4ae所示：
实施例24
将实施例1中的苄溴替换为2,6-二甲基苄溴，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为59.0mg，产率为83％，经检测其非对映选择性为89:11，熔点为208.0～209.8℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27–8.23(m,1H),7.57–7.51(m,1H),7.38–7.30(m,2H),7.11–7.05(m,2H),6.98–6.94(m,1H),4.48(dd,J＝4.9,2.2Hz,1H),3.31–3.27(m,1H),2.76(d,J＝4.1Hz,1H),2.52(s,3H),2.34–2.28(m,2H),2.04(s,3H),1.71–1.60(m,1H),1.60–1.50(m,1H),1.49–1.40(m,2H),1.26–1.14(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.5,171.1,156.9,137.6,137.2,136.8,132.9,130.3,128.5,127.2,125.8,125.0,124.4,123.0,118.3,52.0,50.9,50.0,43.0,39.5,33.3,29.0 28.4,21.8,20.1；HRMS(ESI-TOF):calcd.forC25H24NaO2[M+Na]+379.1669；found379.1674.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4af所示：
实施例25
将实施例1中的苄溴替换为1-溴甲基萘，其他条件与实施例1相同，最终得到黄色固体，其产量为50.0mg，产率为66％，经检测其非对映选择性为94:6，熔点为159.5～161.3℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40–8.15(m,2H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.69–7.45(m,3H),7.45–7.30(m,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(s,1H),4.83(d,J＝19.4Hz,1H),3.38(s,1H),2.77(s,1H),2.52(s,1H),2.31–2.10(m,1H),1.72–1.67(m,1H),1.60–1.48(m,2H),1.47–1.34(m,1H),1.26(d,J＝10.4Hz,1H),1.19–1.08(m,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.7,169.9,157.2,134.3,133.0,131.4,129.2,127.6,126.6,125.9,125.8,125.0,124.5,124.2,123.3,118.3,53.1,51.8,49.3,43.1,39.2,33.3,33.2,33.0,28.8；HRMS(ESI-TOF):calcd.forC27H22NaO2[M+Na]+401.1512；found401.1506.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4ah所示：
实施例26
将实施例1中的苄溴替换为溴乙酸乙酯，其他条件与实施例1相同，最终得到白色固体，其产量为19.5mg，产率为30％，经检测其非对映选择性为99:1，熔点为105.8～107.6℃。
将上述白色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.44–7.32(m,2H),4.25–4.12(m,2H),3.60(d,J＝3.0Hz,1H),3.18(d,J＝7.5Hz,1H),2.58(s,1H),2.48–2.41(m,1H),2.20(s,1H),1.71–1.45(m,3H),1.39(t,J＝9.8Hz,1H),1.25(d,J＝7.1Hz,3H),1.14(dd,J＝26.2,10.7Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.6,171.2,164.5,157.1,133.3,126.0,125.2,124.6,124.4,118.3,61.7,56.5,49.4,47.2,42.7,39.0,32.8,28.8,28.5,14.3；HRMS(ESI-TOF):calcd.forC20H21O4[M+H]+325.1434；found325.1439.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4aj所示：
实施例27
将3-碘代色酮(0.2mmol)，苄溴(0.22mmol)，降冰片烯(0.8mmol,75.3mg)，醋酸钯(0.02mmol,4.5mg)，三(2-甲基苯基)磷(0.04mmol,12.2mg)，磷酸钾(0.4mmol,84.9mg)和均三甲苯(2mL)在氮气100℃下于加入到4mL的反应瓶中，在100℃反应24h，待反应结束后，冷却至室温，将所得反应液进行柱层析(洗脱液为乙酸乙酯和石油醚按照体积比为50:1–20:1的比例混合得到)，将柱层析所得溶液去除溶剂，得到白色固体(4a')39.4mg，产率60％，经检测其非对映选择性为86:14，熔点：196.5～198.2℃。
将上述白色固体进行单晶X射线衍射表征，结果如图4所示。由图4可知目标化合物4a'含有一个色酮骨架结构单元。
将上述白色固体进行核磁表征，结果如图5～6所示，其中图5为核磁共振氢谱图，图6为核磁共振碳谱图，具体的数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.62–7.55(m,1H),7.41–7.23(m,5H),7.18–7.12(m,2H),4.77(d,J＝10.5Hz,1H),3.28(d,J＝7.5Hz,1H),2.67(d,J＝4.4Hz,1H),2.61–2.53(m,1H),1.62–1.51(m,1H),1.45(d,J＝4.2Hz,1H),1.42–1.31(m,2H),1.28(dt,J＝10.3,1.9Hz,1H),1.13–1.04(m,1H),0.87(dt,J＝10.3,1.5Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.7,169.3,157.2,137.5,133.1,129.2,128.6,127.0,126.0,125.1,124.6,123.9,118.3,53.5,49.8,46.9,38.3,37.6,33.5,29.4,28.8；HRMS(ESI-TOF):calcd.for C23H21O2[M+H]+329.1536；found 329.1538.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4a'所示：
实施例28
将实施例27中的3-碘代色酮替换为3-碘-6-甲基色酮，其他条件与实施例27相同，最终得到黄色固体，其产量为34.0mg，产率为50％，经检测其非对映选择性为84:16，熔点为206.4～207.3℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06–8.02(m,1H),7.41–7.32(m,3H),7.31–7.23(m,2H),7.16–7.11(m,2H),4.75(d,J＝10.5Hz,1H),3.30–3.24(m,1H),2.66(d,J＝4.5Hz,1H),2.60–2.52(m,1H),2.44(s,3H),1.61–1.51(m,1H),1.44(d,J＝4.4Hz,1H),1.42–1.30(m,2H),1.30–1.23(m,1H),1.12–1.03(m,1H),0.88–0.83(m,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.8,169.2,155.5,137.6,135.0,134.2,129.2,128.5,126.9,125.3,124.3,123.7,118.0,53.5,49.8,46.9,38.3,37.6,33.5,29.4,28.8,21.0；HRMS(ESI-TOF):calcd.for C24H23O2[M+H]+343.1693；found 343.1688.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4c'所示：
实施例29
将实施例27中的3-碘代色酮替换为3-碘-6-氟色酮，其他条件与实施例27相同，最终得到黄色固体，其产量为49.0mg，产率为70％，经检测其非对映选择性为82:18，熔点为179.4～181.1℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,J＝8.4,3.1Hz,1H),7.39–7.33(m,3H),7.32–7.26(m,2H),7.16–7.11(m,2H),4.76(d,J＝10.5Hz,1H),3.29–3.25(m,1H),2.65(d,J＝4.5Hz,1H),2.62–2.55(m,1H),1.62–1.51(m,1H),1.46(d,J＝4.2Hz,1H),1.42–1.30(m,2H),1.29–1.23(m,1H),1.13–1.03(m,1H),0.91–0.85(m,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.8,169.8,159.6(d,J＝246.2Hz,1C),153.3(d,J＝1.9Hz,1C),137.3,129.2,128.6,127.1,125.9(d,J＝7.0Hz,1C),123.3,121.1(d,J＝25.4Hz,1C),120.2(d,J＝8.0Hz,1C),110.4(d,J＝23.6Hz,1C),53.1,49.6,46.2,38.2,37.6,33.5,29.4,28.7；HRMS(ESI-TOF):calcd.for C23H20FO2[M+H]+347.1442；found347.1440.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4e'所示：
实施例30
将实施例27中的3-碘代色酮替换为3-碘-7-氯色酮，其他条件与实施例27相同，最终得到黄色固体，其产量为53.0mg，产率为73％，经检测其非对映选择性为81:19，熔点为148.8～150.5℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.42–7.27(m,5H),7.14(dd,J＝7.1,1.8Hz,2H),4.77(d,J＝10.5Hz,1H),3.28(d,J＝7.5Hz,1H),2.66(d,J＝4.4Hz,1H),2.63–2.55(m,1H),1.63–1.53(m,1H),1.47(d,J＝4.1Hz,1H),1.43–1.31(m,2H),1.31–1.24(m,1H),1.14–1.05(m,1H),0.92–0.86(m,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.8,169.5,157.3,139.0,137.1,129.1,128.6,127.3,127.1,125.9,124.2,123.2,118.4,53.5,49.7,46.9,38.3,37.6,33.5,29.4,28.7；HRMS(ESI-TOF):calcd.for C23H20ClO2[M+H]+363.1146；found 363.1144.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4l'所示：
实施例31
将实施例27中的苄溴替换为1-溴甲基-4-甲基苯，其他条件与实施例27相同，最终得到黄色固体，其产量为51.4mg，产率为75％，经检测其非对映选择性为82:18，熔点为163.2～164.6℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.6,7.2,1.8Hz,1H),7.42–7.35(m,2H),7.18(d,J＝7.8Hz,2H),7.08–7.03(m,2H),4.74(d,J＝10.5Hz,1H),3.29(d,J＝7.5Hz,1H),2.68(d,J＝4.3Hz,1H),2.56(ddd,J＝10.6,7.5,1.5Hz,1H),2.37(s,3H),1.64–1.52(m,1H),1.49(d,J＝4.2Hz,1H),1.44–1.26(m,3H),1.14–1.05(m,1H),0.92–0.85(m,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.7,169.6,157.2,136.6,134.3,133.0,129.2,129.1,125.9,125.0,124.6,123.7,118.3,53.2,49.7,46.8,38.3,37.6,33.5,29.4,28.8,21.2；HRMS(ESI-TOF):calcd.for C24H23O2[M+H]+343.1693；found 343.1690.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4z'所示：
实施例32
将实施例27中的苄溴替换为1-溴甲基-4-氟苯，其他条件与实施例27相同，最终得到黄色固体，其产量为47.0mg，产率为68％，经检测其非对映选择性为84:16，熔点为141.6～142.6℃。
将上述黄色固体进行核磁表征，具体的结果数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.64–7.57(m,1H),7.43–7.34(m,2H),7.16–7.09(m,2H),7.09–7.02(m,2H),4.75(d,J＝10.5Hz,1H),3.28(d,J＝7.5Hz,1H),2.67(d,J＝4.4Hz,1H),2.59–2.52(m,1H),1.63–1.52(m,1H),1.46(d,J＝4.0Hz,1H),1.43–1.32(m,2H),1.29–1.21(m,1H),1.15–1.05(m,1H),0.92–0.82(m,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.6,168.9,161.8(d,J＝245.6Hz,1C),157.1,133.1,130.6(d,J＝7.8Hz,1C),126.0,125.1,124.5,123.8,118.2,115.5(d,J＝21.3Hz,1C),52.8,49.7,46.8,38.3,37.5,33.4,29.4,28.7；HRMS(ESI-TOF):calcd.for C23H20FO2[M+H]+347.1442；found 347.1445.
经分析可知，本实施例所得产物的结构如式4ab'所示：
应用例1
实施例所得含色酮骨架类多环化合物对人非小细胞肺癌细胞：A549细胞的细胞毒性测试：
将A549细胞(4×103)铺在96孔板上，并分别在100μL、10μL、1μL、0.1μL和0.01μLDMEM培养基中培养24小时。然后，将浓度0.01μmol/mL、0.1μmol/mL、1μmol/mL、10μmol/mL和100μmol/mL的化合物4c(即实施例3所得化合物)添加到培养基中。温育48小时后，将MTT(10μL，0.5mg/mL)加入培养基中，并将细胞在37℃下再培养4小时。除去培养基，并添加100μL二甲基亚砜以溶解晶体甲臜(formazan)。用ELx800酶标仪(Bio-Tek，Winooski，VT，USA)测量OD 570，减去背景吸光度。化合物4c对A549细胞半抑制浓度IC50为10.586μmol/L。
采用上述方法测试化合物4e、4k、4m、4s、4y、4ab、4c'、4e'和4ab'对A549细胞半抑制浓度IC50，结果依次为>100μmol/L、26.697μmol/L、41.651μmol/L、>100μmol/L、57.708μmol/L、40.907μmol/L、>100μmol/L、13.784μmol/L和4.885μmol/L。而阳性对照顺铂对A549肿瘤细胞的IC50为1.105μmol/L。
由此可见，本发明所提供的含色酮类多环化合物具有优异的抗肿瘤活性。
应用例2
实施例所得含色酮骨架类多环化合物对人肝癌细胞：HepG2细胞的细胞毒性测试：
将HepG2细胞(4×103)铺在96孔板上，并在100μL、10μL、1μL、0.1μL和0.01μLDMEM培养基中培养24小时。然后，将浓度0.01μmol/mL、0.1μmol/mL、1μmol/mL、10μmol/mL和100μmol/mL的化合物4c(即实施例3所得化合物)添加到培养基中。温育48小时后，将MTT(10μL，0.5mg/mL)加入培养基中，并将细胞在37℃下再培养4小时。除去培养基，并添加100μL二甲基亚砜以溶解晶体甲臜(formazan)。用ELx800酶标仪(Bio-Tek，Winooski，VT，USA)测量OD570，减去背景吸光度。化合物4c对HepG2细胞半抑制浓度IC50为31.642μmol/L。
采用上述方法测试化合物4e、4k、4m、4s、4y、4ab、4c'、4e'和4ab'对HepG2细胞半抑制浓度IC50，结果依次为>100μmol/L、3.193μmol/L、>100μmol/L、32.613μmol/L、75.602μmol/L、>100μmol/L、>100μmol/L、11.807μmol/L和11.071μmol/L。而阳性对照顺铂对HepG2肿瘤细胞的IC50为0.729μmol/L。
由此可见，本发明所提供的含色酮类多环化合物具有优异的抗肿瘤活性。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种含色酮骨架类多环化合物，其特征在于，具有式Ⅰ所示结构：
其中，R1选自H、F、Br或甲基，R2选自苯基、2-氟苯基、3-硝基苯基或4-氟苯基。
2.一种含色酮骨架类多环化合物，其特征在于，具有式Ⅱ所示结构：
其中，R1选自H、F或甲基，R2选自苯基或4-氟苯基。
3.一种如权利要求1所述的含色酮骨架类多环化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将3-碘代色酮类化合物、苄溴类化合物、降冰片烯、碱、钯催化剂、膦配体和有机溶剂混合，进行串联环化反应，得到含色酮骨架多环化合物；
所述3-碘代色酮类化合物具有式Ⅲ所示的结构，所述苄溴类化合物具有式IV所示的结构，
其中，R1选自H、F、Br或甲基，R2选自苯基、2-氟苯基、3-硝基苯基或4-氟苯基。
4.根据权利要求3所述的含色酮骨架类多环化合物的制备方法，其特征在于，所述3-碘代色酮类化合物、苄溴类化合物、降冰片烯、碱、钯催化剂和膦配体的摩尔比为1:1～5:1～5:1～3:0.02～0.2:0.05～0.25。
5.根据权利要求3所述的含色酮骨架类多环化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括乙二醇二甲醚、乙腈、叔戊醇、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、均三甲苯/乙腈、均三甲苯/N,N-二甲基甲酰胺、均三甲苯/N-甲基吡咯烷酮。
6.根据权利要求3所述的含色酮骨架类多环化合物的制备方法，其特征在于，所述串联环化反应的温度为60～120℃，反应时间为10～48小时。
7.一种如权利要求2所述的含色酮骨架类多环化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将3-碘代色酮类化合物、苄溴类化合物、降冰片烯、碱、钯催化剂、膦配体和有机溶剂混合，进行串联环化反应，得到含色酮骨架多环化合物；
所述3-碘代色酮类化合物具有式Ⅲ所示的结构，所述苄溴类化合物具有式IV所示的结构，
其中，R1选自H、F或甲基，R2选自苯基或4-氟苯基。
8.根据权利要求7所述的含色酮骨架类多环化合物的制备方法，其特征在于，所述3-碘代色酮类化合物、苄溴类化合物、降冰片烯、碱、钯催化剂和膦配体的摩尔比为1:1～5:1～5:1～3:0.02～0.2:0.05～0.25。
9.根据权利要求7所述的含色酮骨架类多环化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲苯、三氟甲苯、邻二甲苯、均三甲苯、均三甲苯/乙二醇二甲醚、1,2-二氯甲烷。
10.一种如权利要求1或2所述的含色酮骨架类多环化合物在制备抗非小细胞肺癌或肝癌药物中的应用。
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| GR01 | Patent grant | ||
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