DE2720545C3 - Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel - Google Patents
Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins, ihre Herstellung und pharmazeutische MittelInfo
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- DE2720545C3 DE2720545C3 DE2720545A DE2720545A DE2720545C3 DE 2720545 C3 DE2720545 C3 DE 2720545C3 DE 2720545 A DE2720545 A DE 2720545A DE 2720545 A DE2720545 A DE 2720545A DE 2720545 C3 DE2720545 C3 DE 2720545C3
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
(D
IO
NH,
R1 = Phenyl oder Fury!,
R2 = H oder Methyl,
R3 = Methyl oder Äthyl
R2 = H oder Methyl,
R3 = Methyl oder Äthyl
und
η = 3 oder 4
η = 3 oder 4
sowie ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N,N '-dimethyl-N'-(2-furoyl)-propylendiamin
und seine Salze.
3. N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N1N'-
dimethy!-N'-benzoy!-propylendiamin und seine Salze.
4. N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N-methyl-N'-benzoyl-propylendiamin
und seine Salze.
5. N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N-methyl-N'-äthyl-N'-(2-furoyl)-propylendiamin
und seine Salze.
6. Verfahren zur Herstellung der Chinazolinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß
- in an sich bekannter Weise ein 6,7-Dimethoxychinazolinderivat der Formel II
- in an sich bekannter Weise ein 6,7-Dimethoxychinazolinderivat der Formel II
15
20
JO
H1CO
H3CO
(H)
NH,
mit X = Halogen
mit einer Verbindung der Formel 111
H-N-(CH2Jn-N-CO-R1 (111)
mit R1, R2, R3 und η wie in Anspruch 1
oder
ein ej-Dimethoxychinazolinderivat der Formel
IV
ν-,
H3CO
N-(CH2)„-N-H
(IV)
mit R2. R3 und η wie in Anspruch 1
mit einem Säurechlorid der Formel V
R1-COCl (V)
mil R1 wie in Anspruch I kondensiert wird.
7. Pharmazeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach einem
der Ansprüche 1 bis 5 als Wirkstoff neben üblichen Exzipientien, Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten.
Die Erfindung betrifft neue Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins,
ihre Herstellung sowie pharmazeutische Mittel.
In den US-PS 35 11 836,36 35 979 und 36 63 /06 sind
verschiedene 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-heterocyclo-2-carbonylpiperazin-l-yl]-chinazoline
beschrieben. Eine dieser Verbindungen, das 2-[4-(2-Furoyl)-piperazinl-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
(Prazosin) ist aufgrund seiner antihypertensiven Wirkung in einem entsprechenden Mittel im Handel, weist jedoch störende
Nebenwirkungen auf.
Auch aus der DE-PS 6 83 741 sind antihypertensiv wirksame 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolinderivate
bekannt, die jedoch in 2-Stellung nicht mit einem Diaminrest substituiert sind.
In der DE-OS 19 01519 sind ferner 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazoline
mit blutdrucksenkender Wirksamkeit angegeben, deren Aminogruppe in
4-Stellung substituiert ist und die ebenfalls in 2-Stellung nicht mit einem Diaminrest substituiert sind.
Aus der DE-PS 7 66 444 sind 4-Atnino-6,7,8-trialkoxysubstituierte
Chinazoline mit antihypertensiver Wirksamkeit bekannt, die in 2-Stellung mono- oder dialkylsubstituiert
sind.
Die Erfindung betrifft demgegenüber Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins der Formel I
H3CO
H3CO
N-(CH2In-N-CO-R1
Ri = Phenyl oder Furyl,
R2 = H oder Methyl,
R3 = Methyl oder Äthyl
R2 = H oder Methyl,
R3 = Methyl oder Äthyl
und
η = 3 oder 4
η = 3 oder 4
sowie ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, insbesondere pharmazeutisch geeigneten
Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antihypertensiv wirksam und zugleich praktisch nebenwirkungsfrei.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt erfindungsgemäß
entweder in an sich bekannter Weise durch Kondensation eines Chinazolins der Formel II
H3CO
H3CO
mit X = Halogen
mit X = Halogen
mit einer Verbindung der Formel III
H-N-(CH2J11-N-CO-R1
(HI)
mit R1, R2, R3 und η wie oben
oder durch Umsetzung eines Chinazolins der Formel IV
oder durch Umsetzung eines Chinazolins der Formel IV
N-(CH2Jn-N-H
R2 R3
R2 R3
H3CO
H3CO
mit R2, R3 und η wie oben
mit einem Säurechlorid der Formel V
R1-COCI
(IV)
(V)
wobei Ri die oben definierte Bedeutung besitzt
Die Kondensation wird durch Erhitzen eines Gemisches etwa stöchiometrischer Mengen der beiden
Reaktanten auf die Rückfiußtemperatur eines polaren Lösungsmittels wie etwa eines Alkohols, beispielsweise
Isoamylalkohol, vorgenommen. Das substituierte 2-Halogenchinazolin kann jedoch auch in einem leichten
Überschuß von bis zu 15% eingesetzt werden. In bestimmten Fällen kann ferner eine Spur Natriumiodid
als Katalysator zugesetzt werden. Die Erhitzungsdauer beträgt je nach den vorliegenden Verbindungen 2 bis
10 h und im allgemeinen 2,5 bis 7 h.
Die zweite Reaktion wird durch Zusatz eines Säurehalogenids
zu einer Lösung der Verbindung IV in einem nichtpolaren Lösungsmittel wie Chloroform in Gegenwart
oder Abwesenheit eines Halogenwasserstoff-Akzeptors wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Triäthylamin
oder Pyridin bei einer Temperatur zwischen 0 und 500C vorgenommen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert. Die Struktur der Verbindungen
wurde dabei durch IR- und NMR-Spektrometrie sowie durch Mikroanalyse sichergestellt.
N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N,N'-di-
methyl-N'-(2-furoyl)-propylendiamin und sein
Monohydrochlorid
A=-N-C3H6-N-:
CH3
CH,
N-i^Amino-ej-dimethoxy^-chinazolyO-N.N'-dirnethyl-N'-benzyl-propylendiamin-hydrochlorid
erhalten; F. 198° C.
Schmelzpunkt der nach dem herkömmlichen Vers fahren erhaltenen Base: F. 128° C
bJN-^-Amino-ej-dimethoxy^-chinazolyO-N.N'-dimethylpropylendiamin
und sein Dihydrochlorid
In einen 500 ml Autoklaven werden 8 g (0,0176 mol)
ίο N-^-Amino-e^-dimethoxy^-chinazolylJ-N.N'-dimethyl-N'-benzyl-propylendiamin,
250 ml Methanol, 5,2 ml 3,4N-Chlorwasserstoffsäure in Äthanol und 3 g 10%ige
Palladiumkohle eingebracht
Anschließend wird unter einem Druck von 20 kg/cm2 bei 400C hydriert wobei die Wasserstoffaufnahme sehr
rasch erfolgt
Nach dem Abkühlen wird mit 70%igem Methanol im Wasser extrahiert und der Katalysator abfiltriert Nach
dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand zweimal in siedendem Äthanol suspendiert
Auf diese Weise wird N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N,N'-dimethyl-propylendiamin-dihydrochlorid
erhalten; F. 240°C (freie Base: F. 173°C).
,. c) N-^-Amino-ej-dimethoxy^-chinazolylJ-N.N'-dimethyl-N'-(2-furoyl)-propylendiamin
und sein
Hydrochlorid
Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 5,7 g (0,015 mol) N-(4-Aminoöy-dimtthoxy^-chinazolylJ-N.N'-dimethylpropylen-
diamin-dihydrochlorid in 30 ml 10-N-Natriumhydroxid
(0,03 mol) zugegeben. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand in 50 ml Chloroform
suspendiert, worauf 2,1g (0,016 mol) 2-Furoylchlorid
zugesetzt werden. Nach 3 h Rühren bei 2O0C und an-
3) schließendem Zusatz von 50 ml Äthanol wird eine
Nacht stehengelassen. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand in Chloroform wiederaufgenommen
und mit 5-N-Natriumhydroxid versetzt. Die wäßrige Phase wird nach der Abtrennung zweimal
mit Chloroform extrahiert; die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und
anschließend eingedampft
Auf diese Weise wird N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N,N'-dimethyl-N'-(2-furoyl)-propylendi-
Vt amin erhalten, das nicht kristallisiert Die Verbindung
wird durch Umsetzung mit Chlorwasserstoffsäure in Lösung in Äthanol und Isopropanol in das Hydrochlorid
umgewandelt. Das erhaltene Salz wird aus einem Äthanol-Methylenchlorid-Gemisch umkristallisiert.
V) Auf diese Weise wird das entsprechende Monohydrochlorid
in einer Ausbeute von 78% erhalten: F. 163° C.
a) N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N,N'-dimethyl-N'-benzyl-propylendiamin
Ein Gemisch von 4,80 g (0,02 mol) 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin,
7,7 g (0,04 mol) N-Benzyl- bn Ν,Ν'-dimethylpropylendiamin und 1,6 g (0,02 mol) Pyridin
wird 1 h auf 135 bis ^400C erhitzt.
Nach dem Abkühlen werden 200 ml Methylenchlorid zugesetzt, worauf der Rückstand abgenutscht oder abzentrifugiert
und mit Äther gewaschen wird. Darauf h^
wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert, das etwas Äthanol und Salzsäure enthält.
Auf diese Weise werden 4,6 g (Ausbeute 53%)
N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N,N'-di-
methyl-N'-benzoyl-propylendiamin und sein
Monohydrochlorid
A = -N -C,H„ N
CH, CH,
R, = C6H5
In einem 250-ml-Erlenmeyerkolben mit Magnetrühr
τ wird ein Gemisch von 5,9 g (0,0247 mol) 4-Amino· >
chlor-ö^-dimethoxychinazolin, 10,2 g (0,0494 mol)
N-Benzoyl-N.N'-dimethylpropylendiamin und 150 ml
Isoamylalkohol 6 h am Rückfluß erhitzt Anschließend wird das Lösungsmittel unier vermindertem Druck bis
zur Trockne abgedampft und der Rückstand mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, worauf
diese Lösung mit Chloroform extrahiert wird. Nach mehrmaliger aufeinanderfolgender Behandlung mit
Wasser und Chloroform wird der Chloroformextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
abgedampft
Auf diese Weise wird N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-
2 chinazolylJ-N.N'-dimethyl-N'-benzoyl-propylendiamin
erhalten, das in sein Monohydrochlorid übergeführt wird.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol werden 5,8 g des Salzes (Ausbeute 52,7%) erhalten;
F. 218-2200C.
N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-china2olyl)-N'-methyl-N'-benzoyl-propylendiamin
und sein Hydrochlorid
/a = —N—C3H6-N- . R1=C6H5
( H CH3
( H CH3
a) 3-(N-Benzoyl-N-rnethylamino)-propionitril
Zu einer Lösung von 94 g (0,42 mol) Benzoesäureanhydrid
in 100 ml Methylenchlorid werden 35,2 g (0,42 mol) 3-N-Methylamino-propionitriI (hergestellt
nach J.Chem. Soc. 1945, 399-302) in iOOml des
gleichen Lösungsmittels bei 200C zugegeben. Aufgrund der exothermen Reaktion steigt die Temperatur daraufhin
auf 500C an. Nach etwa 1,5 h Rühren wird das Gemisch mit einer eisgekühlten Natriumhydroxidlösung
behandelt und anschließend mit Wasser gewaschen, worauf die organische Phase über NazSCX getrocknet
wird. Im Anschluß daran wird unter vermindertem Druck eingedampft Auf diese Weise werden 68 g des
Nitrils (Ausbeute 87%) erhalten; Kp. 140°C/0,06 Torr.
b) N-Benzoyl-N -methylpropylendiamin
In ein druckfestes Bombenrohr oder einer. Autoklaven
von 125 ml Inhalt werden 15,1 g (0,08 mol) des obigen Nitrils in 40 ml Methanol eingebracht Die Lösung
wird anschließend in der Kälte mit Ammoniak gesättigt und darauf bei 1000C unter einem anfänglichen
ίο Wasserstoffdruck von 80 atü unter Verwendung von
Raney-Nickel als Katalysator hydriert Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator
abfiltriert und mit Alkohol gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird anschließend im Vakuum fraktioniert Das
angestrebte Amid geht bei 155—158°C/0,l Torr über. Es werden 5,8 g (Ausbeute 38%) erhalten. Schmelzpunkt
des Hydrochloride: F. 1020C.
c) N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N'-methyl-N'-benzoyl-propylendiamin
5,6 g (0,029 mol) des obigen Amids und 6,25 g (0,026
mol) 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin in 50 ml Isoamylalkohol werden 4 h am Rückfluß erhitzt. Nach
Stehenlassen über Nacht werden durch Abnutschen oder Zentrifugieren 9,9 g N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-
2-chinazolyl)-N'-methyl-N'-benzoyl-propylendiaminhydrochlorid
erhalten; das Salz wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert; F. 168,2°C.
Die freie Base wird durch Umsetzung des Hydrochlorids mit Natriumhydroxid in Chloroform, Trocknen
der Lösung über Na2SO4 und Abdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck hergestellt.
Schmelzpunkt der freien Base: F. 171°C.
Die folgende Tabelle I enthält eine Zusammenfassung der hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Verbindungen 4 und 5 wurden auf ähnliche Weise wie die Verbindungen der Beispiele 1—3
erhalten.
Tabelle I
Verbindung
Verbindung
1
(Beispiel 1)
(Beispiel 1)
2
(Beispiel 2)
(Beispiel 2)
3
(Beispiel 3)
(Beispiel 3)
R3
CH3 CH, H
CH3 Rj
CH3 Rj
CH3
CH3
CH3
C2H5
CH3
CH3
C2H5
Eigenschaften
F. ("C)
F. ("C)
HCl 163
HCl 218—220
HCl 218—220
Base 171
HCl 168,2
HCl 168,2
HCl 210
CH3
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen, wie aus einer Reihe pharmakologischer Versuche hervorgeht,
außerordentlich interessante pharmakologische Eigenschaften und insbesondere antihypertensive Wirkung
auf.
CH3
HCl 256
Akute Toxizität
Die Untersuchungen wurden an CD-I-Mäusen von 20 g mittlerem Körpergewicht durchgeführt, wobei die
untersuchten Verbindungen oral verabreicht wurden.
Die 50%-Letaldosis (DL50) wurde graphisch ermittelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich als nur wenig toxisch.
Die DL5o-Werte liegen für die meisten der erfindungsgemäßen
Produkte bei über 500 mg/kg.
Antihypertensive Wirkung
Die Untersuchungen zur blutdrucksenkenden Wirkung wurden an mindestens 14 Wochen alten, spontan
hypertensiven männlichen Ratten (Stamm Okamoto] durchgeführt. Der systolische Druck wurde nach derr
von Gerold und Tschirky beschriebenen Verfahrer (Arzneimittelforschung 18 (1968) 1285) gemessen. Die
Verbindungen wurden oral in einer Dosis von 1 bzw 10 mg/kg verabreicht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehender Tabelle II aufgeführt, wobei die prozentuale Änderung
des Anfangsdrucks 2, 4 sowie 24 h nach Verabreichung der Verbindung I angegeben ist.
| Tabelle II | DLbu an Ratten | Dosis | Antihypertensive Wirkung | Änderung des | an Ratten, |
| per os (mg/kg) |
prozentuale | 4h | Drucks nach | ||
| (mg/kg) | 10 | 2 h | 24 h | ||
| Verbindung | > 500 (p.o.) | ||||
| Nr. | 10 | -15 | |||
| = 400 (i.p.) | -23 | -4 | |||
| 2 | -23 | ||||
| (Beispiel 2) | -31 | — | |||
| 3 | |||||
| (Beispiel 3) | |||||
Wie aus den obigen Ergebnissen hervorgeht, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgeprägte
und im allgemeinen auch sehr lang anhaltende blutdrucksenkende Wirkung auf. Sie weisen ferner den
großen pharmakologischen und therapeutischen Vorteil auf, zu keiner nennenswerten Änderung des Herzrhythmus
bei zur Blutdrucksenkung wirksamen Dosen zu führen. Der therapeutische Bereich der erfindungsgemäßen
Verbindungen ist ferner aufgrund ihrer nur geringen Toxizität sehr groß.
Pharmakologische Vergleichsversuche
Die pharmakologische Wirkung der anmeldungsgemäßen Verbindungen wurde mit der von Prazosin verglichen,
das aus der Literatur für seine blutdrucksenkende Wirkung bekannt ist.
In der Tabelle III sind die erhaltenen Ergebnisse der Vergleichsversuche zusammengestellt, die sich auf die
wie vorstehend beschrieben ermittelte blutdrucksenkende Wirkung, die «-blockierende Wirkung sowie die
spasmolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen beziehen.
Die «-blockierende Wirkung wurde an der isolierten Hasenaorta bestimmt, die durch kumulative, steigende
Dosen Noradrenalin bis zur Erzielung einer maximalen Kontraktion kontrahiert wurde.
Dieselben Versuche wurden mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt, die in dem Bad in
jo Lösung gebracht waren, in dem sich die isolierte Hasenaorta befand.
Eine Verringerung der Kontraktion entspricht einer «-blockierenden Wirkung.
In der Tabelle II! sind die diesbezüglichen Ergebnisse als pA2 angegeben, wobei mit pA2 der negative Logarithmus
derjenigen Konzentration an der erfindungsgemäßen Verbindung bezeichnet ist, die eine gegenüber
der Abwesenheit dieser Verbindung doppelte Konzentration an Noradrenalin zur Erzeugung derselben
Wirkung in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindung erfordert
In der Tabelle III sind ferner Ergebnisse zur vasodilatorischen
Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben, die durch Messung der spasmolytischen Wirksamkeit der Verbindungen an
durch KCl (30 mM) kontrahierten, isolierten Aorten bestimmt
wurde.
| Tabelle III | DL50 an (mg/kg) |
Ratten | Antihypertensive Wirkung (%) an Ratten, prozentuale Änderung |
2 h | 4 h | 24 h | α-blockierende Wirkung | Verhältnis zu. Prazosin |
Spasmolytische Wirkung 1 r |
| Verbin dung Nr |
p.o. | Lp. | Dosis p.o. mg/kg |
-21 -23 -31 -20 -21 |
-11 -15 -23 -15 -12 |
-2 0 + 3 -7 |
pA2 | 1/15 (0,07) 1/30 (0,03) 1/15 (0,07) 1/500 (0,002) |
Papaverin (Papaverin= 1) |
| >500- >500- |
>500 >500 =400 >500 220 |
10 10 10 10 10 |
-31 | -37 | -13 | 7,5 7,2 7,5 6,0 |
1 | 1/6 (0,17) 1/6 (0,17) 1/8 (0,13) 1/6 (0,17) |
|
| 1 2 3 4 5 |
>500 | 10 | 8.7 | vollkommen un- | |||||
| Prazosin | |||||||||
Aus den erhaltenen Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zwar keine bessere
blutdrucksenkende Wirkung als Prazosin besitzen, jedoch die schädlichen Nebenwirkungen von Prazosin
(«-blockierende Wirkung) nicht aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner vasodilatatorische Wirkung, während Prazosin in
dieser Richtung keinerlei Wirksamkeit aufweist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich aufgrund der Versuchsergebnisse als erheblich weniger
«-blockierend als Prazosin, da ihre a-Blockierungswirkung
8- bis 50fach geringer ist.
Die geringe «-blockierende Wirkung ist pharmakologisch außerordentlich günstig.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher hinsichtüch ihrer pharmakologischen Wirksamkeit mit
bekannten Wirkstoffen vergleichbar und weisen zugleich ein erheblich günstigeres Nebenwirkungsspektrum
auf, weshalb sie in einem weiten therapeutischen Bereich pharmakologisch vorteilhaft anwendbar sind.
Aus den angeführten Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Medikamente
bzw. Wirkstoffe in Medikamenten in der Human- wie auch Veterinärmedizin therapeutisch vorteilhaft verwendbar
sind, insbesondere bei der Behandlung aller Formen essentieller oder sekundärer Hypertonie.
Die Erfindung betrifft entsprechend auch alle pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch geeigneten Salze als Wirkstoff neben üblichen, zur insbesondere oralen, endorektalen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Exzipientien, Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können ferner auch andere medikamentöse Substanzen bzw. Wirkstoffe enthalten, mit denen die Verbindungen der Formel I pharmakologisch und therapeutisch verträglich sind.
Die Erfindung betrifft entsprechend auch alle pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch geeigneten Salze als Wirkstoff neben üblichen, zur insbesondere oralen, endorektalen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Exzipientien, Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können ferner auch andere medikamentöse Substanzen bzw. Wirkstoffe enthalten, mit denen die Verbindungen der Formel I pharmakologisch und therapeutisch verträglich sind.
Posologie
Die zu verabreichende Tagesdosis hängt von Art und Schwere der Erkrankung, dem behandelten Individuum
sowie der gewählten Darreichungsart ab und beträgt im allgemeinen 1 bis 400 mg.
Claims (1)
1. Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins
der Formel 1
H3CO
H3CO
N-(CH2J11-N-CO-R1
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