DE2945781A1 - Prostacyclinzwischenprodukte und protacyclinanaloge - Google Patents

Description

Henkel, Kern, Feiler Ct Hänzel

-η-

Patentanwälte

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Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkl d Telegramme: ellipsoid

13. Nov. 1979

TUC 3529-1 - Dr.F/rm

THE UPJOHN COMPANY Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Prostacyclinzwischenprodukte und Prostacyclinanaloge

030024/0651

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue strukturelle und pharmakologische Analoge von Prostacyclin (PGI₂)» 5,6-Dihydro-prostacyclin (PGI₁) und 5,9a-Epoxy-9-desoxy-PGF₁, insbesondere betrifft die Erfindung prostacyclinartige Verbindungen, deren Alkylenkette zwischen den C-5- und C-2-Atomen durch eine Inter-o-phenylengruppe ersetzt und der Epoxysauerstoff an die C-5-3tellung gebunden ist.

Prostacyclin stellt eine bei Säugetierarten endogen gebildete Verbindung dar. Sie ist strukturell und biosynthetisch zu den Prostaglandine!! verwandt. Dem Prostacyclin kommt folgende Strukturformel:

iCOOH

mit der angegebenen Kohlenstoffatomnumerierung zu. Dem 5,6-Dihydroprostacyclin kommt die Strukturformel:

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¹COOH

II

mit der angegebenen Kohlenstoffatomnumerierung zu.

Dem 5,9oc-Epoxy-9-desoxy-PGF_{1 a} kommt die Strukturformel:

COOH

III

mit der angegebenen Kohlenstoffatomnumerierung zu.

Wie eine Betrachtung der Formeln I, II und III zeigt, stehen Prostacycline 5,6-Dihydroprostacyclin (PGI₁) und 5,9α· Epoxy-9-desoxy-PGF_1a in struktureller Beziehung zu dem die Strukturformel:

HO

IV

20

0 3 002 U/0651

29A5VM

mit der angegebenen Kohlenstoffatomnumerierung zukommt.

Unter Berücksichtigung der Formel IV können Prostacyclin und 5,6-Dihydroprostacyclin trivial als Derivate von PGF-artigen Verbindungen bezeichnet werden. Folglich läßt sich das Prostacyclin trivial als 6,9a-Epoxy-9-desoxy-(5Z)-5,6-didehydro-PGF.j bezeichnen. Bezüglich der Bezeichnung der verwendeten geometrischen Stereoisomeren vgl. Blackwood und Mitarbeiter in "Journal of the American Chemical Society", Band 90, Seite 509 (1968). Bezüglich einer Beschreibung des Prostacyclins und seiner strukturellen Identifizierung vgl. Johnson und Mitarbeiter in "Prostaglandins", Band 12, Seite 916 (1976).

Aus Bequemlichkeitsgründen werden die neuen erfindungsgemäßen Prostacyclinanalogen nach dem anerkannten Trivialnomenklatursystem von N.A. Nelson "Med. Chem.", Band 17, Seite 911 (1974) und R.A. Johnson "Prostaglandins", Band 15, Seite 737 (1978) bezeichnet. Folglich werden sämtliche neuen erfindungsgemäßen Prostacyclinderivate als 9-DeSOXy-PGF₁-artige Verbindungen oder alternativ als PGI₁- oder PGIp-Derivate benannt.

In den angegebenen Formeln sowie in den später folgenden Formeln bedeuten "gestrichelt gezeichnete Bindungen" zu irgendwelchen Ringen, daß sich der durch die betreffende Bindung gebundene Substituent in α-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des betreffenden Rings, befindet. "Durchgezogene Bindungen" an irgendwelche Ringen bedeuten, daß sich der betreffende Substituent in ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des betreffenden Rings, befindet. Durch "Wellenlinien" dargestellte Bindungen bedeuten, daß sich

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der betreffende Substituent entweder in α- oder ß-Konfiguration oder in gemischter α- und ß-Konfiguration befindet.

Der Seitenketten-Hydroxyrest am C-15 in den angegebenen Formeln liegt in S- oder R-Konfiguration entsprechend den Cahn-Ingold-Prelog-Sequenzregeln (vgl. ^rtJ. Chem. Ed.", Band 41, Seite 16 (1954)) vor. Vgl. auch "Nature", Band 212, Seite 38, (1966) bezüglich einer Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine, die auch für die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung gilt. Die einen endständigen Carboxyrest aufweisende Seitenkette hängt an dem heterocyclischen Ring von PGI₁ entweder in α- oder ß-Konfiguration, was nach der genannten Übereinkunft der (6R)- bzw. (6S)-Konfiguration entspricht. Ausdrücke, wie C-5, C-15 und dergleichen, beziehen sich auf dasjenige Kohlenstoffatom in dem Prostaglandin- oder Prostacyclinanalogen, das sich in der Stellung entsprechend der mit derselben Zahl in PGF_2a oder Prostacyclin bezeichneten Stellung befindet.

Die Moleküle von 5, 9oc-Epoxy-9-desoxy-PGF_{1 α}, PGI₁, PGI₂ und der neuen asymmetrischen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung besitzen zahlreiche Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer der beiden enantiomeren (optisch aktiven) Formen, d.h. in rechts-drehender und links-drehender Form, existieren. Die dargestellte Formel von PGI₂ entspricht dem endogen in Säugetiergewebe gebildeten PGI₂/ insbesondere im Hinblick auf die Stereokonfiguration am C-8 (α), C-9 (a), C-11 (α) und C-12 (ß) des endogen gebildeten Prostacyclins.

Aus Bequemlichkeitsgründen ist bei Verwendung des Ausdrucks "Prostaglandin" oder "Prostacyclin" die optisch aktive Form dieses Prostaglandins oder Prostacyclins gemeint, wobei auf

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Il

dieselbe absolute Konfiguration, wie sie aus Säugetiergewebe erhaltenes PGF_2a aufweist, Bezug genommen wird.

Der Ausdruck "prostaglandinartiges" oder "prostacyclinartiges" Produkt umfaßt jedes monocyclisch^ oder bicyclische Cyclopentanderivat, das mit dem Prostaglandin oder Prostacyclin zumindest ein pharmakologisches Anwendungsgebiet teilt.

Die angegebenen Formeln, die prostaglandinartige oder prostacyclinartige Produkte oder zu ihrer Herstellung geeignete Zwischenprodukte wiedergeben, stellen das jeweilige Stereoisomere des jeweiligen prostaglandin- oder prostacyclinartigen Produkts derselben relativen stereochemischen Konfiguration, wie sie das aus Säugetiergewebe gewonnene entsprechende Prostaglandin oder Prostacyclin aufweist, oder das jeweilige Stereoisomere der prostaglandin- oder prostacyc]inartigen Produkte dar.

Der Ausdruck "Prostaglandinanaloges" oder "Prostacyclinanaloges" bezeichnet dasjenige Stereoisomere eines prostaglandin- oder prostacyclinartigen Produkts, das dieselbe relative stereochemische Konfiguration wie aus Säugetiergewebe gewonnene Prostaglandine oder Prostacycline oder ein Gemisch aus denjenigen Stereoisomeren und dessen Enantiomeren aul weist, insbesondere dann, wenn eine Formel zur Wiedergabe eines prostaglandin- oder prostacyclinartigen Produkts herangezogen wird, bedeutet der Ausdruck "Prostaglandinanaloges¹¹ oder "Prostacyclinanaloges" die Verbindung der betreffenden Formel oder ein Gemisch aus der betreffenden Verbindung und ihrer Enantiomerer.

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Aufgrund ihrer gefäßaktiven und eine Blutplättchenaggregation verhindernden Aktivitäten gibt es für Prostacyclin zahlreiche therapeutische Indikationen: (a) Blutplättchenschutz in vitro; (b) Blutblättchenschutz bei der Hämodialyse; (c) Erhaltung der Blutblättchenzahl und -funktion und Schutz gegen Absetzen oder Aggregation während chirurgischen Eingriffen auch bei Kreisläufen außerhalb des Körpers; (d) Verhinderung von vorübergehenden Zentralnervensyatem-Blutleereattacken oder von Schlaganfällen oder Verbesserung des zerebralen Blutstroms; (e) Verhinderung oder Behandlung von Angina pectoris oder Herzinfarkten; (f) Verhinderung von plötzlichem Herztod infolge von Kammerflimmern (ventricular fibrillation); (g) Verhinderung einer poetoperativen Venenthrombose und eines Thromboembollsmus; (h) Organperfusion vor der Transplantation; (1) Erhaltung der Durchgängigkeit in transplantierten Gefäßen oder bypass-Gefäßen; (J) Verhinderung von Ablagerungen oder Ausfällungen, die die Funktion künstlicher Herzklappen beeinträchtigen könnten; (k) Behandlung von mlkroangiopathischer hämolytischer Anämie; (1) Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen; (m) Behandlung von pulmonalem Hochdruck; und (n) Behandlung von systemischem Hochdruck.

Von Interphenylenanalogen der Prostaglandine ist es bekannt, daß sie prostaglandinartige pharmakologische Wirkungen induzieren. Solche Verbindungen sind beispielsweise aus den US-PS 4 078 083, 4 020 097 und 3 928 A18 bekannt.

Gegenstand der Erfindung sind Prostacyclinanaloge der Formeln:

X_n-CH₂

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2 9 A 5 7

Y₁-C—C-R₇

Il Il

M₁ L₁ VI

und Prostacyclinzwischenprodukte der Formeint

CH₂-X₁

CH₂-CH=CH

Y_C—C-R₇ Il Il M₁ L₁

VII

CH₃-X₁

Y₁-C—C-R₇

II Il

M₈ L₁ VIII

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IX

Y^N, Y₁-C—C-R₇

/ ii il

R28 Me Li

In den Formeln bedeuten: Z₂ cis-CH-CH- oder -

R₂₀ einen Rest der Formeln -OR₁₀ oder -CH₂OR₁₀ mit R₁₀ gleich einer blockierenden Gruppe, oder ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Hydroxymethylrest;

R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Hydroxymethylrest;

Y₁ (1) trans-CH-CH-,

(2) cis-CH=CH-,

(3) -CH₂CH₂- oder

(4) -C=C-,

M₁ 0C-R₅ :ß-OH oder α-OH:B-R₅ mit R₅ gleich einem Wasserstoffatom oder Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en);

M₈ <x-R₅:ß-0R₁₀ oder a-0R_1Q:ß-R₅, wobei R₅ und R₁₀ die angegebene Bedeutung besitzen, oder a-Retß-OH oder a-0H:ß-Rc, worin R₅ die angegebene Bedeutung besitzt;

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α-FU :ß-FL, α-Ri:ß-R^ oder ein Gemisch aus a-R,:ß-R, und a-R.:ß-R,, wobei R, und R., die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder Fluoratome oder Methylreste stehen und wobei gilt, daß einer der Reste R, und R. lediglich dann für ein Fluoratom steht, wenn der andere ein Wasserstoffoder Fluoratom darstellt;

(1) -(CHp)-CH, mit m gleich einer ganzen ZaIiI von 1 bis einschließlich 5;

(2) einen Phenoxyrest;

(3) einen Phenoxyrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloroder Fluoratom(e), Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) substituiert ist, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei Substituenten andere als Alkylsubstituenten darstellen;

(4) einen Phenylrest;

(5) einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloroder Fluoratom(e), Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen) substituiert ist, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei Substituenten andere als Alkylsubstituenten darstellen;

(6) einen Phenylmethyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylrest; oder

(7) einen Phenylmethyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chlor- oder Fluoratom (e), Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen) substituiert ist, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei Substituenten andere als Alkylsubstituenten darstellen,

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ORIGINAL INSPECTED

wobei ferner gilt, daß Ry lediglich dann für einen Phenoxy- oder substituierten Phenoxyrest steht, wenn die Reste R- und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylreste darstellen ;

(1) -COOR₁, worin R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en), einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e) oder Alkylrest(e) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom (en) substituierten Phenylrest oder einen in p-Stellung durch einen Rest der Formeln:

(I) -NH-CO-R₂₅

(II) -CO-R₂₆

(III) -0-CO-R₂₇

(IV) -CH=N-NH-CO-NH₂,

mit R₂₅ gleich einem Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl- oder Benzamidophenylrest oder einem Rest der Formel -NH₂, R₂₆ gleich einem Hydroxy-, Methyl-, Phenyl- oder Methoxyrest oder einem Rest der Formel -NH₂ und R₂y gleich einem Phenyl- oder Acetamidophenylrest,

oder ein pharmakologisch akzeptables Kation hiervon im Falle, daß R₁ für ein Wasserstoffatom steht, und
(2) -COL^, worin L^ einen

(a) Aminorest der Formel -NR₂₁R₂₂, in welcher R₂₁ und R₂₂ bedeuten: ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoff atom (en), einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen,

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einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Nitrorest substituierten Phenylrest; einen Carboxyalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, einen Carbamoylalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, einen Cyanoalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, einen Acetylalkylrest mit 3 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzoylalkylrest mit 7 bis einschließlich 11 Kohlenstoffatomen, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxy-, Alkoxy- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen), Carboxy-, Alkoxycarbonylmit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Nitrorest(e) substituierten Benzoylalkylrest, einen Pyridylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) substituierten Pyridylrest, einen Pyridylalkylrest mit 6 bis einschließlich 9 Kohlenstoffatomen, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxy- oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten Pyridylalkylrest, einen Hydroxyalkylrest mit bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

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einen Dihydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Trihydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich Kohlenstoffatom(en),

wobei gilt, daß höchstens einer der Reste R₂₁ und R₂₂ einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen darf;

(b) Cycloaminorest in Form eines Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Hexamethylenimine-, Pyrrolino- oder 3»4-Didehydropiperidinylrest oder einen durch 1 oder Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en) substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Hexamethylenimino-, Pyrrolino- oder 3,4-Didehydropiperidinylrest;

(c) Carbonylaminorest der Formel -NR₂^COR₂₁, worin R₂, für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en) steht und R₂₁ (mit Ausnahme des Wasserstoff atoms) die angegebene Bedeutung besitzt, oder

(d) Sulfonylaminorest der Formel -NR₂^SO₂R₂₁, worin R₂₁ (mit Ausnahme des Wasserstoffatoms) und R₂₅ die angegebene Bedeutung besitzen,

darstellt.

Die beispielsweise durch L₁ und M₁ wiedergegebenen zweiwer tigen Reste sind als a-R^ß-R., definiert. Hierbei entspricht R^ dem Substituenten der zweiwertigen Einheit in α-Konfiguration bezüglich der Ringebene. R., entspricht dem

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Substituenten der zweiwertigen Einheit in ß-Konfiguration in bezug auf die Ringebene. Wenn folglich M₁ als a-OH:ß-R,-definiert ist, befindet sich der Hydroxyrest der M₁-Einheit in α-Konfiguration (wie bei PGF₂) und der R^-Substituent in ß-Konfiguration. Nicht sämtliche Kohlenstoffatome, an denen solche zweiwertige Einheiten oder Reste hängen, stellen asymmetrische Zentren dar. Wenn beispielsweise beide Valenzbindungen zu Wasserstoffatomen verlaufen (L₁ - <x-H:ß-H), gibt es kein Asymmetriezentrum.

Die neuen Prostaglandin- bzw. Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung werden sämtliche als 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-PG-Verbindungen bezeichnet. Die Verbindungen der Formel VI werden je nach dem, ob Z₂ für -CH₂CH₂- oder cis-CH=CH- steht, als 5,9a-Epoxy-9-desoxy- oder 5,9<x-Epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PG-Verbindungen bezeichnet. Im Hinblick auf ihre Konfiguration am C-6 werden die Verbindungen der Formeln VI und VIII ferner als 6B-PGI₁-Verbindungen bezeichnet.

Die neuen Prostaglandin- und Prostacyclinanalogen der angegebenen Formeln, bei denen R_Q für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxymethylrest steht, werden als 11-Desoxy-PG- oder 11-Desoxy-H-hydroxymethyl-PG-artige Verbindungen bezeichnet. Zusätzlich werden diese Verbindungen, wenn R₁ cis-CH=CH-, -CH₂CH₂- bzw. -C=C- entspricht, als 13-cis-PG-, 13,14-Dihydro-PG- bzw. 13,14-Didehydro-PG-artige Verbindungen bezeichnet.

Verbindungen, bei denen M₁ cc-OH:ß-R,- oder oc-R,-:ß-OH bedeutet und R₅ für einen Alkylrest steht, werden als 15-Alkyl-PG-artige Verbindungen bezeichnet.

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Mit Ausnahme der 13-cis-PG-artigen Verbindungen werden sämtliche am C-15 in ß-Konfiguration einen Hydroxy- oder Alkoxyrest aufweisenden Verbindungen zusätzlich als 15-Epi-PG-artige Verbindungen bezeichnet. Von den 13-cis-PG-artigen Verbindungen werden lediglich diejenigen Verbindungen, die am C-15 in α-Konfiguration den Hydroxy- oder Alkoxyrest aufweisen, als 15-Epi-PG-artige Verbindungen bezeichnet. Die Grundlage für dieses Nomenklatursystern bezüglich der natürlichen und epimeren Konfigurationen am C-15 findet sich in der US-PS 4 016 184.

Wenn Ry für -(CHp)-J-CH, mit m in der angegebenen Bedeutung steht, werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als 19,20-Dinor-PG-, 20-Nor-PG-, 20-Methyl-PG- bzw. 20-Äthyl-PG-artige Verbindungen bezeichnet, wenn m = 1, 2, 4 bzw.

Wenn R₇ für CiS-CH=CH-CH₂-CH₅ steht, werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als PG*- oder cis-17,i8-Didehydrο-PG-Verbindungen bezeichnet.

Wenn Ry einen Phenylrest darstellt und keiner der beiden Reste R, und R^ für einen Methylrest steht, werden die Verbindungen als 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-Verbindungen bezeichnet, wenn s = 0. Wenn Ry für einen substituierten Phenylrest steht, werden die entsprechenden Verbindungen als i6-(substituiertes Phenyl)-17,18,19,20-tetranor-Verbindungen bezeichnet. Wenn einer und lediglich einer der Reste R, und Ra für einen Methylrest steht oder beide Reste FU und Ra Methylreste darstellen, werden die entsprechenden Verbindungen mit Ry in der in diesem Absatz definierten Bedeutung als 16-Phenyl- oder 16-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-Verbindungen bzw. 16-Methyl-16-phenyl- oder 16-(substituiertes phenyl)-18,19,20-trinor-Verbindungen bezeichnet.

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Wenn Ry einen Phenylmethylrest darstellt, werden die Verbindungen als 17-Phenyl-i8,i9,20-trinor-Verbindungen bezeichnet. Wenn Ry einen substituierten Phenylmethylrest darstellt, heißen die entsprechenden Verbindungen 17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-Verbindungen.

Wenn Ry einen Phenyläthylrest darstellt, werden die betreffenden Verbindungen als i8-Phenyl-i9,20-dinor-Verbindungen bezeichnet, wenn s = 0. Wenn s = 1, 2 oder 3, heißen die entsprechenden Verbindungen 18-(substituiertes Phenyl)-19,20-dinor-Verbindungen.

Wenn Ry einen Phenylpropylrest darstellt, werden die diesbezüglichen Verbindungen als 19-Phenyl-20-nor-Verbindungen bezeichnet. Wenn Ry einen substituierten Phenylpropylrest darstellt, heißen die entsprechenden Verbindungen ^-(substituiertes Phenyl)-20-nor-Verbindungen.

Wenn Ry für einen Phenoxyrest steht und keiner der beiden Reste R, und R^ einen Methylrest darstellt, werden die entsprechenden Verbindungen als i6-Phenoxy-17,i8,i9,20-tetranor-Verbindungen bezeichnet. Wenn Ry für einen substituierten Phenoxyrest steht, heißen die entsprechenden Verbindungen 16-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-Verbindungen. Wenn einer und lediglich einer der Reste R* und R^ einen Methylrest darstellt oder beide Reste R^ und R^ für Methylreste stehen, heißen die entsprechenden Verbindungen, bei denen Ry die in diesem Absatz angegebene Bedeutung besitzt, 16-Phenoxy- bzw. 16-(substituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinor-Verbindungen oder i6-Methyl-i6-phenoxy- oder 16-(substituiertes phenoxy)-18,19,20-trinor-Verbindungen.

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Wenn mindestens einer der Reste R, und R. eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, werden die betreffenden Verbindungen (mit Ausnahme der 16-Fhenoxy- oder 16-Phenylverbindungen) als 16-Methyl- (einer und lediglich einer der Reste R, und R^ steht für einen Methylrest), 16,16-Dimethyl-(beide Reste R, und R^ stehen für Methylreste), 16-Fluor- (einer und lediglich einer der Reste R, und R. steht für ein Fluoratom) bzw. 16,16-Difluor- (beide Reste R, und R^ stehen für Fluoratome) Verbindungen bezeichnet. Bei denjenigen Verbindungen, bei denen R, und R^ unterschiedlich sind, enthalten die betreffenden Prostaglandinanalogen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Folglich sind zwei epimere Konfigurationen möglich (16S) und (16R). Unter die Erfindung fällt auch das C-16-Epimerengemisch (16RS).

Beispiele für die neuen erfindungsgemäßen Amide (d.h. X₁ ist -COL^) sind:

(1) Amide auf der Basis von Alkylaminoresten der Formel -NRp₁R₂P* nämlich Methylamid, Äthylamid, n-Eropylamid, n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Undecylamid und n-Dodecylamid sowie deren Isomere. Weitere Beispiele sind Oimethylamid, Diäthylamid, Di-n-propylamid, Di-n-butylamid, Methyläthylamid, Methylpropylamid, Methylbutylamid, Äthylpropoylamid, Äthylbutylamid und Propylbutylamid. Amide auf der Basis von Cycloalkylaminoresten sind Cyclopropylamid, Cyclobutylamid, Cyclopentylamid, 2,3-Dimethylcyclopentylamid, 2,2-Dimethylcyclopentylamid, 2-Methylcyclopentylamid, 3-tert.-Butylcyclopentylamid, Cyclohexylamid, 4-tert.-Butylcyclohexylamid, 3-Isopropylcyclohexylamid, 2,2-Dimethylcyclohexylamid, Cycloheptylamid, Cyclooctylamid, Cyclononyl-

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amid, Cyclodecylamid, N-Methyl-N-cyclobutylamid, N-Methyl-N-cyclopentylamid, N-Methyl-N-cyclohexylamid, N-Äthyl-N-cyclopentylamid und N-Äthyl-N-cyclohexylamid. Amide auf der Basis von Aralkylaminoresten sind Benzylamid, 2-Fhenyläthylamin, 2-Phenyläthylamid und N-Methyl-N-benzylamid. Amide auf der Basis substituierter Phenylamidoreste sind p-Chloranilid, m-Chloranilid, 2,4-Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroanilid, p-Nitroanilid, p-Methoxyanilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3,4,5-Trimethoxyanilid, p-Hydroxymethylanilid, p-Methylanilid, m-Methylanilid, ρ-Äthylanilid, tert.-Butylanilid, p-Carboxyanilid, p-Methoxycarbonylanilid, ο-Carboxyanilid und o-Hydroxyanilid. Amide auf der Basis von Carboxyalkylaminoresten sind Carboxymethylamid, CarboxyäthyIamid, Carboxypropylamld und Carboxybutylamid. Amide auf der Basis von Carbamoylalkylaminoresten sind Carbamoylmethylamid, Carbamoyläthylamid, Carbamoylpropylamid und Carbamoylbutylamid. Amide auf der Basis von Cyanoalkylaminoresten sind Cyanomethylamid, Cyanoäthylamid, Cyanopropylamid und Cyanobutylamid. Amide auf der Basis von Acetylalkylaminoresten sind Acetylmethylamid, Acetyläthylamid, Acetylpropylamid und Acetylbutylamid. Amide auf der Basis von Benzoylalkylaminoresten sind Benzoylmethylamid, Benzoyläthylamid, Benzoylpropylamid und Benzoylbutylamid. Amide auf der Basis substituierter Benzoylalkylaminoreste sind p-Chlorbenzoylmethylamid, m-Chlorbenzoylmethylamid, 2,4-Dichlorbenzoyinethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylmethylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylmethylamid, p-Methoxybenzoylmethylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylmethylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylmethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylmethylamid, p-Methylbenzoylmethylamid, m-Methylbenzoylmethylamid, p-Äthylbenzoylmethylamid, tert.-Butylbenzoylmethylamid, p-Carboxybenzoylmethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylmethylamid, ο-Carboxybenzoylmethylamid, ο-Hydroxybenzoylmethylamid, p-Chlorbenzoyl-

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äthylamid, m-Chlorbenzoyläthylamid, 2,4-Dichlorbenzoyläthylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoyläthylamid, m-Nitrobenzoyläthylamid, p-Nitrobenzoyläthylamid, p-Methoxybenzoyläthylamid, p-Methoxybenzoyläthylamid, 2,4-Dimethoxybenzoyläthylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoyläthylamid, p-Hydroxymethylbenzoyläthylamid, p-Methylbenzoyläthylamid, m-Methylbenzoyläthylamid, p-Äthylbenzoyläthylamid, tert.-Butylbenzoyläthylamid, p-Carboxybenzoyläthylamid, m-Methoxycarbonylbenzoyläthylamid, o-Carboxybenzoyläthylamid, o-Hydroxybenzoyläthylamid, p-Chlorbenzoylpropylamid, m-Chlorbenzoylpropylamid, 2,4-Dichlorbenzoylpropylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylpropylamid, m-Nitrobenzoylpropylamid, p-Nitrobenzoylpropylamid, p-Methoxybenzoylpropylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylpropylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylpropylamid, p-Hydroxymethylbenzoylpropylamid, p-Methylbenzoylpropylamid, m-Methylbenzoylpropylamid, p-Äthylbenzoylpropylamid, tert.-Butylbenzoylpropylamid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylpropylamid, o-Carboxybenzoylpropylamid, ο-Hydroxybenzoylpropylamid, p-Chlorbenzoylbutylamid, m-Chlorbenzoylbutylamid, 2,4-Dichlorbenzoylbutylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylbutylamid, m-Nitrobenzoylbutylamid, p-Nitrobenzoylbutylamid, p-Methoxybenzoylbutylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylbutylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylbutylamid, p-Hydroxymethylbenzoylbutylamid, p-Methylbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutylamid, p-Äthylbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutylamid, p-Äthylbenzoylbutylamid, tert.-Butylbenzoylbutylamid, p-Carboxybenzoylbutylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylbutylamid, o-Carboxybenzoylbutylamid und o-Hydroxybenzoylmethylamid. Amide auf der Basis von Pyridylaminoresten sind a-Pyridylamid, ß-Pyridylamid und Jf-Pyridylamid. Amide auf der Basis von substituierten Ityridylaminoresten sind 4-Methyl-a-pyridylamld, 4-Methyl-ß-pyridylamid, 4-Chlor-ot-pyridylamid und 4-Chlor-ß-pyridylamid. Amide auf der Basis von Pyridylalkyl-

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3* 2 9 A b 7 β 1

aminoresten sind α-Pyridylmethylamid, ß-Pyridylmethylamid, Γ-Pyridylmethylamid, α-Pyridyläthylamid, ß-Pyridyläthylamid, Γ-Pyridyläthylamid, α-Pyridylpropylamid, ß-Pyridylpropylamid, Γ-Pyridylpropylamid, α-Pyridylbutylamid, ß-Pyridylbutylamid und ^-Pyridylbutylamid. Amide auf der Basis von substituierten Pyridylalkylaminoresten sind 4-Methyl-a-pyridylmethylamid, 4-Methyl-ß-pyridylmethylamid, 4-Chlor-a-pyridylmethylamid, 4-Chlor-ß-pyridylmethylamid, 4-Methyl-a-pyridylpropylamid, 4-Methyl-ß-pyridylpropylamid, 4-Chlor-a-pyridylpropylamid, 4-Chlor-ß-pyridylpropylamid, 4-Methyl-cc-pyridylbutylamid, 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid, 4-Chlor-a-pyridylbutylamid, 4-Chlor-ß-pyridylbutylamid und 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid. Amide auf der Basis von Hydroxyalkylaminoresten sind Hydroxymethylamid, oc-Hydroxyäthylamid, ß-Ifydroxyäthylamid, a-Hydroxypropylamid, ß-Hydroxypropylamid, f-Hydroxypropylamid, 1-(Hydroxymethyl)-äthylamid, 1-(Hydroxymethyl)-propylamid, (2-Hydroxymethyl)-propylamid und α,α-Dimethyl-ß-hydroxyäthylamid. Amide auf der Basis von Dihydroxyalkylaminoresten sind Dihydroxymethylamid, α,α-Dihydroxyäthylamid, α,β-Dihydroxyäthylamid, ß,ß-Dihydroxyäthylamid, α,α-Dihydroxypropylamid, a,ß-Dihydroxypropylamid, a,<5T-Dihydroxypropylamid, ß,ß-Dihydroxypropylamid, ß, Γ-Dihydroxypropylamid, ¥, ,T-Dihydroxypropylamid, 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxymethylamid, 1-(Hydroxymethyl)-1-hydroxyäthylamld, α,α-Dihydroxybutylamid, α,ß-Dihydroxybutylamid, α, Γ-Dihydroxybutylamid, α,S-Dihydroxybutylamid, ß,ß-Dihydroxybutylamid, β,Γ-Dihydroxybutylamid, ß,6-Dihydroxy butylamid , r»r-Dihydroxy tutylamid, ^, S-Dihydroxybutylamid, S,&-Dihydroxybutylamid und 1,1-Bis-(hydroxymethyl)-äthylamid. Amide auf der Basis von Trihydroxyalkylaminoresten sind Tris-(hydroxymethyl)-methylamid und 1,3-Dihydroxy-2-hydroxymethylpropylamid.

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(2) Amide auf der Basis von Cycloaminoresten sind Pyrrolidylamid, Piperidylamid, Morpholinylamid, Hexamethyleniminylamid, Piperazinylamid, Pyrrolinylamid und 3»4-Didehydropiperidinylamid.

(3) Amide auf der Basis von Carbonylaminoresten der Formel -NR₂₃COR₂₁ sind Methylcarbonylamid, Äthylcarbonylamid, Phenylcarbonylamid und Benzylcarbonylamid.

(4) Amide auf der Basis von Sulfonylaminoresten der Formel -NR₂₅SO₂R₂₁ sind Methylsulfonylamid, Äthylsulfonylamid, Phenylsulfonylamid, p-Tolylsulfonylamid und Benzylsulfonylamid.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen) sind Methyl-v Äthyls Propyl-> Butyl-> Pentyl-> Hexyl-> Heptyl·^ Octyl·» Nonyl-> Decy3r> Undecyl·- oder Dodecylreste und deren Isomere.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen einschließlich von alkylsubstituierten Cycloalkylresten sind Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylreste.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(i-Naphthyläthyl)- und 1-(2-Naphthy!methyl)-reste.

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Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratom(e) oder einen bis 3 Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) substituierte Phenylreste sind p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, A-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylreste.

Beispiele für substituierte Phenoxy-, Phenylmethyl-, Phenylethyl- oder Phenylpropylreste der R-,-Einheit sind (o-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Äthylphenyl-, 2-Äthyltolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chloro-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-IsOPrOPyI^-CIxLOrPhC-nyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)-Chlor-2-fluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-) Ifethoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl-, 2,4-Dichlor-(4- oder 6-)methylphenyl-, (o-, m- oder p-)Tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Äthylphenyloxy-, 2-Äthyltolyloxy-, 4-Äthyl-o-tolyloxy-, 5-Äthyl-m-tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Propylphenoxy-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyloxy-, 4-Isopropyl-2,6-xylyloxy-, 3-Propyl-4-äthylphenyloxy-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenoxy-, (o-, m- oder p-)Fluorphenoxyi-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyloxy-, 4-Fluor-2,5-xylyloxy-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenoxy-, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy-, 2-Chlor-p-tolyloxy-, (3-, 4-, 5-

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oder 6-)Chlor-o-tolyloxy-, A-Chlor-Z-propylphenoxy-, 2-Isopropyl-4-chlorphenoxy-, 4-Chlor-3,5-xylyloxy- (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyloxy-, 4-Chlor-3-fluorphenoxy-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenoxy-, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Methoxyphenoxy-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenoxy> (4- oder 5-)· Chlor-2-methoxyphenoxy-, 2,4-Dichlor-(5- oder 6)methylphenoxy-, (o-, m- oder p-)Tolylmethyl-, (o-, m- oder p-)Äthylphenylmethyl-, 2-Äthyltolylmethyl-, 4-Äthyl-o-tolylmethyl-, 5-Äthyl-m-tolylmethyl-, (ο-, m- oder ρ-)Propylphenylmethyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolylmethyl-, 4-Isopropyl-2,6-xy-Iylmethyl-, 3-Propyl-4-äthylphenylmethyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenylmethyl-, (o-, m- oder p-)-Fluorphenylmethyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolylmethyl-, 4-Fluor-2,5-xyIylmethyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlorphenylmethyl-, 2-Chlor-p-tolylmethyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolylmethyl-, 4-Chlor-2-propylphenylmethyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenylmethyl-, 4-Chlor-3,5-xyIylmethyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenylmethyl-, 4-Chlor-3-fluorphenylmethyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenylmethyl-, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenylmethyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenylmethyl-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenylmethyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenylmethyl- und 2,4-Dichlor-(4- oder 6-)methoxyphenylmethylreste.

Der Ausdruck "pharmakologisch akzeptables Kation" bezieht sich auf diejenigen pharmakologisch akzeptablen Salze der prostaglandin- oder prostacyclinartigen Carbonsäuren (X₁ s -COOH), die üblicherweise bei Prostaglandinen vorkommen. Insbesondere handelt es sich bei den Kationen solcher pharmakologisch akzeptabler Salze um pharmakologisch akzeptable Metallkationen, Aminkationen und quaternäre Ammonium-

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kationen. Darüber hinaus gelangen basische Aminosäuren, wie Arginin und Lysin, zum Einsatz. Besonders gut eignen sich bestimmte Aminkationen, z.B. [Tris-(hydroxymethyl)-aminomethylj- und Adamantanaminkationen. In der US-PS 4 016 184, insbesondere Spalte 29, sind weitere Salze angegeben, die auch erfindungsgemäß bevorzugt werden.

Die neuen erfindungsgemäßen Prostaglandin- bzw. Prostacyclinanalogen rufen bestimmte prostacyclinartige pharmakologische Wirkungen hervor.

Folglich eignen sich die neuen Prostaglandin- bzw. Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung als Mittel zur Untersuchung, Verhinderung, Steuerung und Behandlung von Erkrankungen und sonstigen unerwünschten physiologischen Zuständen bei Säugetieren, insbesondere Menschen, wertvollen domestizierten Tieren, Haustieren, zoologischen Gattungen und Arten und Laboratoriumstieren (z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen). Insbesondere lassen sich diese Verbindungen in geeigneter Weise als Stimulatoren für die glatte Muskulatur, blutdrucksenkende Mittel, Antithrombosemittel, Mittel gegen Magengeschwüre, antiasthmatische Mittel und Mittel gegen Dermatosen zum Einsatz bringen.

(a) Stimulierung der glatten Muskulatur:

Die neuen Prostaglandin- bzw. Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung vermögen die glatte Muskulatur kräftig zu stimulieren und vermögen ferner in hohem Maße andere bekannte Stimulatoren für die glatte Muskulatur, z.B. oxytozische Mittel, wie 0xyto£in, und die verschiedensten Ergot-Alkaloide einschließlich von deren Derivaten und Analogen zu verstärken. Folglich eignen sie sich anstelle

0 3 0 0 2 A / 0 6 5 1 _0R!G!NAL INSPFCTED

von oder in Kombination mit geringeren als üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren für die glatte Muskulatur, bei· spielsweise zur Linderung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Steuerung oder Verhinderung einer atonischen Uterusblutung nach einem Abort oder nach der Geburt, zur Unterstützung der Ausstoßung der Placenta und während des Wochenbetts. Zu letzterem Zweck wird die Verbindung durch intravenöse Infusion unmittelbar nach dem Abort oder der Geburt in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht/min so lange verabreicht, bis sich die gewünschte Wirkung einstellt. Folgedosen werden durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.

(b) Inhibierung der Blutplättchenaggregation:

Die neuen Prostaglandin- bzw. Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung können auch dann zum Einsatz gebracht werden, wenn eine Inhibierung der Blutplättchenaggregation oder eine Verminderung der Klebeeigenschaften der Blutplättchen oder eine Beseitigung oder Verhinderung der Bildung von Blutpropfen bei Säugetieren und Menschen erwünscht ist. So können diese Verbindungen beispielsweise bei der Behandlung und zur Verhinderung von Herzinfarkten, zur Behandlung und Verhinderung einer postoperativen Thrombose, zur Verbesserung der Durchgängigkeit von Gefäßtransplantaten nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Zuständen, wie Atherosklerose, Arteriosklerose, Blutgerinnungsfehlern infolge Lipämie und sonstigen klinischen Zuständen, bei denen die zugrundeliegende Ätiologie mit einem Lipidungleich-

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gewicht oder einer Hyperlipldämie vergesellschaftet ist, gegeben werden. Ein anderes in-vivo-Applikationsgebiet ist die Geriatrie. So können sie beispielsweise älteren Patienten zur Verhinderung zerebraler ischämischer Anfälle und zur Langzeitprophylaxe nach Herzinfarkten und Schocks verabreicht werden. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen systemisch, beispielsweise intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implantate für eine Langzeitwirkung verabreicht. Um ein rasches Ansprechen zu erreichen, d.h. insbesondere in Notfällen, wird der intravenöse Verabreichungsweg bevorzugt. Gegeben werden Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers und von der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab.

Die bevorzugte Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die orale Dosierung. Gegenüber parenteralen Verabreichungswegen werden auch andere nicht-parenterale Verabreichungswege, z.B. eine buccale, rektale oder sublinguale Verabreichung, bevorzugt. Orale Verabreichungsformen können in üblicher bekannter Weise hergestellt sein. Hierbei handelt es sich beispielsweise um Tabletten, Kapseln und dergleichen. Diese Verabreichungsformen werden 2- bis 4-mal täglich gegeben. Als wirksam haben sich Dosen im Bereich von etwa 0,05 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag erwiesen.

Als in-vitro-Applikationsgebiet für die erfindungsgemäßen Verbindungen sei der Zusatz der betreffenden Verbindungen zu Vollblut bei der Lagerung von Vollblut, das in Herz/Lungen-Maschinen zum Einsatz gelangen soll, genannt. Ferner kann erfindungsgemäße Verbindungen enthaltendes Vollblut durch Organe, z.B. Herzen und Nieren, die einem Spender vor

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der Transplantation entnommen wurden, zirkulieren gelassen werden. Schließlich eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch noch zur Herstellung blättchenreicher Konzentrate zur Verwendung bei der Behandlung von Thrombocytopenie, bei der Chemotherapie und bei der Strahlentherapie. Die Dosierung bei in-vitro-Applikation reicht von 0,001 bis 1,0 ug/ml Vollblut.

(c) Blutdrucksenkung:

Die neuen Prostaglandin- und Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung eignen sich als blutdrucksenkende Mittel zur Verminderung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Zu diesem Zweck werden die betreffenden Verbindungen durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 u g/kg Körpergewicht/min oder in einer einzelnen Dosis oder Mehrfachdosis von insgesamt etwa 25 bis 500 u g/kg Körpergewicht/Tag verabreicht.

Bei Verwendung als Antithrombosemittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise oral oder in sonstiger üblicher nicht-parenteraler Verabreichungsform gegeben. Zur Ermittlung der geeigneten oralen Dosis und Verabreichungshäufigkeit ist es erforderlich, eine Dosistitration in Verbindung mit gleichzeitig verabreichten sonstigen blutdrucksenkenden Mitteln durchzuführen. Bei alleiniger Verwendung als blutdrucksenkendes Mittel wird die zur angemessenen Steuerung des Blutdrucks erforderliche Mindestdosis dadurch bestimmt, daß man die Therapie bei oder nahe der Schwellendosis für das Ansprechen des Patienten oder Tiers beginnt und danach die Dosierung so weit erhöht, bis eine vollständige Steuerung erreicht ist oder sich unerwünschte Nebenwirkungen einstellen. Die Schwellendosis liegt bei 0,01 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht.

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(d) Verminderung der Magensaftsekretion:

Die neuen Prostaglandin- und Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung können bei Säugetieren und Menschen sowie bestimmten wertvollen Tieren, wie Hunden und Schweinen, zur Verhinderung und Steuerung der Magensaftsekretion gegeben werden. Hierbei vermindern oder vermeiden sie die Bildung von gastrolntestinalen Geschwüren und beschleunigen die Heilung solcher bereits im Gastrointestinaltrakt vorhandener Geschwüre. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen injiziert oder intravenös, subkutan oder intramuskulär in einem Infusionsdosierungsbereich von etwa 0,1 bis etwa 20 ug/kg Körpergewicht/min infundiert. Die durch Injektion oder Infusion verabreichte tägliche Gesamtdosis reicht von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers und der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab.

Vorzugsweise werden jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder auf sonstigem nicht-parenteralen Verabreichungsweg verabreicht. Bei oraler Verabreichung wird (werden) 1 bis 6 Verabreichung(en) täglich von etwa 1,0 bisiOO mg/kg Körpergewicht/Tag empfohlen. Nachdem die Geschwüre abgeheilt sind, wird die durch Verhinderung eines Yiiederauftretens erforderliche Erhaltungsdosis so lange gesenkt, bis der Patient bzw. das Tier symptomfrei bleibt.

(β) Inhibierung einer durch NOSAC induzierten krankhaften Veränderung:

Die neuen Prostaglandin- und Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung eignen sich ferner zur Verminderung der von einer

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systemischen Verabreichung entzündungshemmender oder -widriger Prostaglandinsynthetaseinhibitoren herrührenden unerwünschten Gastrointestinaleffekte. Zu diesem Zweck erfolgt der Einsatz durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandinderivats und des entzündungshemmenden oder -widrigen Prostaglandinsynthetaseinhibltors (vgl. US-PS 3 781 429, in der berichtet wird, daß durch bestimmte nicht-steroidische entzündungshemmende oder -widrige Mittel bei Ratten induzierte, zu Geschwüren führende Effekte durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine inhibiert werden). Folglich eignen sich die neuen Prostaglandin- und Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung beispielsweise zur Verminderung der von einer systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin herrührenden unerwünschten gastrointestinalen Effekte. Die genannten Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 speziell als nicht-steroidische entzündungshemmende oder -widrige Mittel genannt. Von diesen Verbindungen ist auch bekannt, daß sie Prostaglandinsynthetaseinhibitoren darstellen.

Die entzündungshemmenden oder -widrigen Synthetaseinhibitoren, beispielsweise Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, werden in zur Linderung entzündlicher Zustände üblicher bekannter Welse, beispielsweise nach einer zur systemischen Verabreichung üblichen Dosiervorschrift und auf einem geeigneten Verabreichungsweg, verabreicht.

(f) Bronchodilatorische (antiasthmatische) Wirkung:

Die neuen Prostaglandin- und Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung eignen sich weiterhin zur Behandlung von Asthma. So können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise als Bronchodilatoren oder Inhibitoren einer durch einen

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Mediator induzierten Bronchienverengung, z.B. SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden, zum Einsatz gelangen. So vermögen also die erfindungsgemäßen Verbindungen Spasmen zu steuern und das Atmen bei Zuständen, wie Bronchialbronchitis, Bronchiectasis, Lungenentzündung und Emphysemen, zu erleichtern. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in den verschiedensten Verabreichungsformen, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär (unter Bevorzugung einer intravenösen Verabreichung in Notfällen), durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Einblasen in Form eines Pulvers, verabreicht. Die Dosen reichen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht 1- bis 4-mal pro Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und von der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab. Auf diesen Anwendungsgebieten können die Prostaglandin- und Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung in vorteilhafter Weise mit sonstigen antiasthmatischen Mitteln, z.B. Sympathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrine, Ephedrine und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Kortikosteroiden (ACTH und Prednisolon) kombiniert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an Astmatiker in wirksamer Weise durch orales Inhalieren oder durch Inhalieren eines Aerosols verabreicht. Zur Verabreichung durch orales Inhalieren mit üblichen Vernebelungsgeräten oder durch Sauerstoffaerosolisierung ist es üblich, den aus einer erfindungsgemäßen Verbindung bestehenden aktiven Bestandteil in verdünnter Lösung, vorzugsweise in einer Kon-

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zentration von etwa ein Teil Medikament auf etwa 100 bis Gewichtsteile Gesamtlösung, zu verabreichen. Zur Stabilisierung dieser Lösungen oder zur Erzeugung isotonischer Medien können übliche Zusätze, z.B. Natriumchlorid, Natriumcitrat, Zitronensäure, Natriumbisulfit und dergleichen, zum Einsatz gelangen. Zur Verabreichung als selbsttreibende Dosiereinheit, d.h. zur Verabreichung des aktiven Bestandteils in einer zur Inhalationstherapie geeigneten Aerosolform, kann die Masse den aktiven Bestandteil in einem inerten Treibmittel, z.B. einem Gemisch aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan, zusammen mit einem Colösungsmittel, wie Äthanol, einem Geschmacks- oder Geruchsstoff und einem Stabilisator suspendiert enthalten. Anstelle eines Colösungsmittels kann auch ein Dispergiermittel, z.B. Äthanol, mitverwendet werden. Geeignete Maßnahmen zur Durchführung der Aerosolinhalationstherapie sind in der US-PS 3 868 691 beschrieben.

(g) Dermatose-Aufhebung:

Die neuen Prostaglandin- und Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung eignen sich schließlich auch noch zur Behandlung proliferierender Hauterkrankungen bei Menschen und domestizierten Tieren, z.B. Psoriasis, atopischer Dermatitis, nicht-spezifischer Dermatitis, primärer Reizkontaktdermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, basaler und squamöser Zellkarzinome der Haut, lamellarer Ichthyosis, epidermolytischer Hyperkeratosis, prämaligner, durch Sonnenbestrahlung induzierter Keratosis, nicht-maligner Keratosis, Akne und seborrhöischer Dermatitis bei Menschen sowie atopischer Dermatitis und Räude bei domestizierten Tieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lindern die Symptome dieser proliferierenden Hauterkrankungen. Psoriasis ist beispiels-

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weise dann als gelindert anzusehen, wenn eine schuppenfreie Psoriasiswunde in ihrer Dicke oder Stärke merklich abnimmt und merklich, jedoch noch unvollständig oder aber vollständig rein geworden ist.

Auf diesen Anwendungsgebieten werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, beispielsweise als Salbe, Lotion, Paste, Gel, Spray oder Aerosol, und topischen Grundlagen, wie Vaseline, Lanolin, Polyäthylenglycolen und Alkoholen, topisch appliziert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen (als aktive Bestandteile) machen etwa 0,1 bis etwa 15, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-# des Arzneimittels aus. Neben der topischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen unter Verwendung geeigneter steriler Kochsalz-Grundlagen intradermal, intra- oder perlläsional oder subkutan injiziert werden.

Von den erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin- und Prostacyclinanalogen der angegebenen Formeln werden bestimmte bevorzugt, da sie eine stärkere oder selektivere Wirkung entfalten oder sich in sonstiger Weise als besonders gut geeignete und brauchbare Mittel erwiesen haben. Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel V, insbesondere diejenigen, bei denen Z₂ cis-CH=CH- darstellt.

Bezüglich des Restes Y^ werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen der betreffende Rest für trans-CH=CH- oder -CH₂CH₂-, insbesondere für trans-CH=CH- steht. Bezüglich des Restes M₁ werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen der betreffende Rest oc-OHzß-R,- bedeutet.

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Bezüglich des Restes L₁ werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen R, und R^ dieselbe Bedeutung besitzen. Weiterhin bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste R,, R^ und R₅ ein Wasserstoffatom darstellt. Wenn der Rest Y₁ CiS-CH=CH- oder -CsC-bedeutet, sollten vorzugsweise sämtliche Reste R,, R. und R,-Wasserstoffatome darstellen.

m sollte vorzugsweise 3 bedeuten. Wenn der Rest Ry ein aromatischer Rest ist, handelt es sich hierbei vorzugsweise um einen gegebenenfalls chlor-, fluor- oder trifluormethylsubstituierten Phenyl- oder Phenylmethylrest.

Bevorzugte erfindungsgemäße Amide sind solche, bei denen die Reste R₂₁ und R₂₂, ^die gleich oder verschieden sein können, insbesondere Wasserstoffatome oder AlkyIreste mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatom(en) darstellen. Vorzugsweise liegt die Gesamtkohlenstoffatomzahl der Reste R₂₁ und R₂₂ bei höchstens 8. Besonders bevorzugt werden diejenigen Amide, bei denen R₂₁ und R₂₂, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) stehen, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Reste R₂₁ und R₂₂ höchstens 4 beträgt. Der Rest R₂, ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.

Von den verschiedenen Estern werden die Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), die p-substituierten Phenylester und die Alkylcarbonylphenylester, insbesondere der Methylester, bevorzugt.

In dem Reaktionsschema wird die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin- und Prostacycllnanalogen aus bekannten oder leicht synthetisierbaren Ausgangsmaterialien beschrieben:

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Reaktionsschema A

29A57H1

OH

Y₂-C—C-R₇ Il Il M₈ L₁

XXI

ho

;h₂-cooh

^v _y CH₃-CH=CH

Ma L₁ XXII

HO

In XXIV

CH₂-Xi

\ CH₂-CH=CH

Y₁-C-C-R₇

Ii ii

M₈ L₁

XXIII

in xxv

03002I / 0 6 b

aus XXIII

CH₂-X₁

Il XXIV

lL CH₂-X₁

aus XXIII

CH₂- X₁ XXV

y^^-Yi-C—C-R₇

Re'

M₁ L₁

CH₂-X-

\ / XXVII

V^Sy₁-C—C-R₇

H β

M₁ L₁

XXVIII

Y₁-C—C-R,

Il H

M₁ L₁

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In dem Reaktionsschema besitzen die Reste L₁, M₁, Mg, Rq und RpQ die angegebene Bedeutung.

Rp3 steht für einen Rest der Formeln -OR₁Q oder oder ein Wasserstoffatom, wobei R₁₀ einen blockierenden Rest darstellt. Insbesondere handelt es sich bei dem Rest R₁₀ um einen leicht säurehydrolysierbaren blockierenden Rest, z.B. einen Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydropyranylrest. Beispiele für besonders gut geeignete blockierende Reste finden sich in der US-PS 4 016 184. R_ig stellt -Si(G₁)_3> Silylreste dar (vgl. US-PS 4 016 184). Erfindungsgemäß kommen insbesondere stabile Silylreste, z.B. der tert.-Butyldimethylsilylrest, in Frage.

H₈ entspricht a-R,-: S-OR₁₀ oder a-0R_1Q:ß-R₅ mit R₅ und R₁₀ in der angegebenen Bedeutung.

Y₂ stellt trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH₂CH₂- oder trans-CHsC(HaI) mit Hai gleich einem Chlor-, Brom- oder Jodatom dar.

Das Reaktionsschema A belegt die Herstellung der neuen Verbindungen der Formeln XXII bis XXVIII.

Die als Ausgangsmaterialien bei der Synthese dieser Verbindungen verwendeten verschiedenen Verbindungen der Formel XXI lassen sich in üblicher Weise aus bekannten oder leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien herstellen. Die Formel XXI umfaßt Verbindungen, die an dem latenten C-11-Atom desoxygeniert (zur Herstellung von 11-DeSOXy-PGI₁-Verbindungen) oder anstelle des Hydroxyrestes durch einen Hydroxymethylrest substituiert sind (zur Herstellung von 11-

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Desoxy-11-hydroxymethyl-PG^-Verbindungen). Diese Verbindungen erhält man in üblicher bekannter Weise aus den entsprechenden 11-Desoxy- oder H-Desoxy-H-hydroxymethyl-PG's.

Die Verbindung der Formel XXII erhält man aus einer Verbindung der Formel XXI durch Wittig-Reaktion unter Verwendung eines Triphenylphosphoniumreaktionsteilnehmers der Formel Br-(PtJLP⁺CH₂-(O-Ph)-CH₂-COOH, worin Ph einen Phenylrest darstellt und o-Ph für einen o-Phenylenrest steht. Wenn Y₂ für trans-CH=C(HaI)- steht, schließt sich entsprechend der US-PS 4 029 681 der Wittig-Reaktion eine Dehydrohalogenierung an.

Die der Formel XXIII entsprechenden pharmakologisch akzeptablen Salze der Carbonsäuren der Formel XXII erhält man durch Neutralisieren mit einer entsprechenden Base. Zur Isolierung und Reindarstellung des Salzes bedient man sich üblicher Maßnahmen.

Die· neuen PG-artigen Amide der Formel XXIII (X₁ = -COL^) und Ester, insbesondere die p-substituierten Phenylester (R₁ entspricht einem p-substituierten Phenylrest) erhält man wie folgt aus den Säuren der Formel XXII.

Die Ester, insbesondere die p-substituierten Phenylester, erhält man gemäß dem aus der US-PS 3 890 372 bekannten Verfahren. Vorzugsweise werden die p-substituierten Phenylester dadurch hergestellt, daß man zunächst ein gemischtes Anhydrid herstellt. Hierbei führt man insbesondere die Maßnahmen durch, wie sie später für die Herstellung solcher Anhydride als erste Stufe bei der Herstellung der Amino- und Cycloaminoderivate beschrieben sind.

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Dieses PG-artige Anhydrid wird danach mit einer Lösung des dem herzustellenden p-substituierten Phenylester entsprechenden Phenols reagieren gelassen. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. von Pyridin. Nach beendeter Umsetzung wird der p-substituierte Phenylester in üblicher bekannter Weise rein dargestellt.

Wenn man einmal die PG-artigen Carbonsäuren hergestellt hat, erhält man die entsprechenden Carboxyamide nach einer der zahlreichen bekannten Amidierungsverfahren (vgl. beispielsweise US-PS 3 981 868 bezüglich der Herstellung der erfindungsgemäßen Amino- und Cycloaminoderivate der prostaglandinartigen freien Säuren und US-PS 3 954 741 bezüglich der Herstellung der Carbonylamino- und Sulfonylaminoderivate der prostaglandinartigen freien Säuren).

Das bevorzugte Verfahren, nach dem die erfindungsgemäßen Amino- und Cycloaminoderivate der neuen prostacyclinartigen freien Säuren erhalten werden, besteht darin, daß zunächst die betreffenden freien Säuren in die entsprechenden gemischten Säureanhydride überführt werden. Hierbei werden die prostaglandinartigen freien Säuren zuerst mit einem Äquivalent einer Aminbase neutralisiert und danach mit einem schwachen stöchiometrischen Überschuß eines dem herzustellenden gemischten Anhydrid entsprechenden ChlorformiatB umgesetzt.

Als Aminbase zur Neutralisation wird vorzugsweise Triäthylamin verwendet, obwohl auch andere Aeine, z.B. Pyridin oder Methyldiäthylamin, zum Einsatz gelangen können. Ein zur Herstellung des gemischten Anhydrids gut geeignetes und leicht verfügbares Chlorformiat besteht aus Isobutylchlorformiat.

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Die Bildung des gemischten Anhydrids erfolgt nach üblichen Verfahren. So kann beispielsweise die PGF-artige freie Säure sowohl mit der tertiären Aminbase als auch dem jeweiligen Chlorformiat in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in wäßrigem Tetrahydrofuran, gemischt und dann bei einer Temperatur von -10° bis 20⁰C reagieren gelassen werden.

Danach wird das gemischte Anhydrid durch Umsetzen mit dem dem herzustellenden Amid entsprechenden Amin in das jeweilige Amino- oder Cycloaminoderivat überführt. Im Falle, daß das einfache Amid (-NH₂) hergestellt werden soll, läuft die Umwandlung bei Zusatz von Ammoniak ab. Bei der betreffenden Umsetzung wird das jeweilige Amin bzw. Ammoniak mit dem gemischten Anhydrid bei einer Temperatur von etwa -10° bis +10⁰C so lange gemischt, bis die Umsetzung als beendet anzusehen ist. Bei hochflüchtigen Aminen werden anstelle der jeweiligen freien Base, z.B. des Methylamins, deren Säureadditionssalze, z.B. Methylaminhydrochlorid, zum Einsatz gebracht.

Schließlich wird das neue PGF-artige Amino- oder Cycloaminoderivat in üblicher bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch rein dargestellt.

Die Carbonylamino- und Sulfonylaminoderivate der erfindungsgemäßen PG-artigen Verbindungen erhält man in gleicher Weise nach üblichen bekannten Verfahren (vgl. beispielsweise US-PS 3 954 741 bezüglich verschiedener Verfahren, nach denen sich solche Derivate herstellen lassen). Bei einem dieser bekannten Verfahren wird die prostaglandinartige freie Säure mit einem dem jeweils herzustellenden Carbonylamino- oder Sulfonylaminoderivat entsprechenden Carboxyacyl- bzw. Sulfonylisocyanat umgesetzt.

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Nach einem anderen bevorzugteren Verfahren erhält man die Sulfonylaminoderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, indem man zunächst in der bei der Herstellung der Amino- und Cycloaminoderivate geschilderten Weise das PG-artige gemischte Anhydrid herstellt und danach mit diesem und Hexamethylphosphoramid das Natriumsalz des entsprechenden SuI-fonamidsjreagieren läßt. Das reine PG-artige Sulfonylamidderivat erhält man dann in üblicher bekannter Weise aus dem hierbei angefallenen Reaktionsgemisch.

Das Natriumsalz des dem jeweils herzustellenden Sulfonylaminoderivat entsprechenden Sulfonamide erhält man durch Umsetzen des Sulfonamids mit alkoholischem Natriummethoxid. Somit wird im Rahmen eines bevorzugten Verfahrens methanolisches Natriummethoxid mit einer äquimolaren Menge des Sulfonamids umgesetzt. Danach wird das Sulfonamid in der geschilderten Weise mit dem gemischten Anhydrid umgesetzt, wobei etwa 4 Äquivalente Natriumsalz pro Äquivalent Anhydrid zum Einsatz gelangen. Hierbei wird bei Reaktionstemperaturen von etwa 0⁰C gearbeitet.

Bezüglich der Phenylacyl- oder substituierten Phenylacylester und ihrer Herstellung vgl. US-PS 3 979 440.

Die Verbindungen der Formeln XXIV und XXV erhält man als Gemisch durch Jodieren und Cyclisieren aus Verbindungen der Formel XXIIL Beispiele für solche Cyclisierungsmaßnahmen finden sich bei Staninets und Schilof in "Chemical Abstracts", 64, 21625H (1966). Die Jodierung verläuft in einem wäßrigen, Jod, Kaliumiodid und ein Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat enthaltenden System. Zweckmäßigerweise läßt man die Jodierung in organischen Lösungsmittelsystemen, z.B. jodhaltigem Dichlormethan, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbo-

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nats ablaufen. Obwohl man bei Reaktionstemperatüren unter etwa 25°C arbeiten kann, erhält man das gewünschte Produkt vorzugsweise bei Reaktionstemperaturen von etwa 0° bis 5°C. Wenn durch dünnschichtchromatographische Analyse gezeigt wird, daß die Umsetzung beendet ist (beispielsweise nach 10 bis 20 h), wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von Natriumsulfit und Natriumcarbonat "abgeschreckt", wobei man das gewünschte Produkt erhält. Gegebenenfalls kann man bei dem im Reaktionsschema A dargestellten Verfahren anstatt zu kodieren auch bromieren. Hierbei erhält man dann eine der Jodverbindung der Formel XXIV entsprechende Bromverbindung. Auch diese wird bei den im Reaktionsschema A dargestellten folgenden Reaktionsstufen eingesetzt. Bei der Durchführung einer solchen Bromierung arbeitet man mit Bromierungsmitteln, wie N-Brombernsteinsäureimid oder N-Bromacetamid (vgl. Fieser und Mitarbeiter in "Reagents for Organic Synthesis", Band I, Seiten 74 und 78 und Band IV, Seite 51, Verlag John Wiley und Sons, New York, N.Y.).

Danach werden die Verbindungen der Formeln XXVI und XXVIII aus dem Gemisch von Verbindungen der Formeln XXIV und XXV durch reduktive Entjodierung hergestellt. Zu diesem Zweck geeignete Reagentien sind beispielsweise Tributylzinnhydrid, Triphenylzinnhydrid, Natriumborhydrid und Dimethylsulfoxid sowie Zink in Essigsäure. Das bevorzugte Entjodisierungsmittel ist frisch aus Tributylzinnchlorid und Lithiumaluminiumhydrid zubereitetes Tributylzinn. Die Umsetzung verläuft in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, bei einer Temperatur von 15° bis 35⁰C. Die Reaktionsgemische werden so lange reagieren gelassen, bis eine dünnschichtchromatographische Analyse auf Silicagel die Beendigung der Umsetzung anzeigt. Zur Reindarstellung der Verbindungen der Formeln XXVI oder XXVIII kann man sich üblicher Reinigungs-

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verfahren, z.B. einer Säulenchromatographie, bedienen.

Aus einer Verbindung der Formel XXV erhält man durch Dehydrohalogenierung oder Dehydrojodierung auch eine Verbindung der Formel XXVII. Zu diesem Zweck geeignete Dehydro-Oodierungsmittel finden sich beispielsweise bei Fieser in "Reagents for Organic Synthesis", Seite 1308, Verlag John Wiley und Sons, New York, N.Y. (1966). Bevorzugte Dehydrojodierungsmittel sind tertiäre Amine, Natrium- oder Kaliumsuperoxide, Natrium- oder Kaliumcarbonate, Natrium- oder Kaliumhydroxide, Natrium- oder Kaliumbenzoate, Natriumoder Kaliumacetate, Natrium- oder Kallumtrifluoracetate, Natrium- oder Kaliumbicarbonate, Silberacetat oder Tetraalkylammoniumsuperoxld, vorzugsweise eines der tertiären Amine 1,5-Diazabicyclo[4.3.0jnonen-5 und 1,5-Diazabicyclo-L 5·4.0]undecen-5.

Bezüglich einer Beschreibung der bei dieser Umwandlung verwendbaren Superoxide vgl. R.A. Johnson und Mitarbeiter in "Org. Chem.», Band 40, Seite 1680 (1975). Bezüglich einer großtechnischen Herstellung der Superoxide vgl. Dietz und Mitarbeiter in "J. Chem. Soc." (B), 1970, Seiten 816 bis 820.

Die Dehydrojodierung verläuft in einem organischen Medium, z.B. Toluol. Sie wird zur Ermittlung der Beendigung der Umsetzung durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel überwacht. Es wird bei üblichen Reaktionstemperaturen (etwa Raumtemperatur) gearbeitet, obwohl zur Beschleunigung der Umsetzung auch etwas höhere Temperaturen, beispielsweise bis 80⁰C, eingehalten werden können.

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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Im folgenden werden bezüglich verschiedener Angaben in den Beispielen noch einzelne Hinweise und Definitionen gegeben:

Sämtliche Temperaturangaben in den Beispielen erfolgen in ⁰C.

DBN = 1,5-DiazabicycloL4.3.0]nonen-5. DBU = 1,5-Diazabicyclo[5.4.0Jundecen-5.

Die IR-Absorptionsspektren werden mit Hilfe eines handelsüblichen Infrarotspektralphotometers aufgenommen. Sofern nichts anderes angegeben, erfolgen die Messungen an unverdünnten, d.h. blanken, Proben.

Die UV-Spektren werden mit Hilfe eines handelsüblichen Spektralphotometers aufgenommen.

Die Kernresonanzspektren werden mit Hilfe handelsüblicher Kernresonanzspektralphotometer anhand von Lösungen in Deuterochloroform aufgenommen, wobei als interner Standard (stromabwärts) Tetramethylsilan verwendet wird.

Die Massenspektren werden mit Hilfe eines handelsüblichen hochauflösenden Doppelstrahlmassenspektrometers oder eines handelsüblichen Gaschromatographenmassenspektrometers aufgenommen. Sofern nichts anderes angegeben, bedient man sich hierbei Trimethylsilylderivaten.

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Unter "Salzlake" ist eine gesättigte wäßrige Hatriumchloridlösung zu verstehen.

Das bei der Dünnschichtchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Äthylacetat, Essigsäure, 2,2,4-Trimethylpentan und Wasser im Verhältnis 90 : 20 : 50 : 100 (vgl. H. Hamberg und B. Samuelsson in "J. Biol. Chem.", Band 241, Seite 258 (1966)).

Skellysolve-B (SSB) ist ein Handelsprodukt in Form eines üemischs aus isomeren Hexanen.

Die "Silicagelchromatographie" soll im vorliegenden Falle auch das ELuieren, die Sammlung von Fraktionen und die Vereinigung solcher Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse als das reine (d.h. frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen) Produkt enthaltend anzusehen sind, umfassen.

Die Fp's (Fließpunkte) werden auf einer Fließ- oder Schmelzpunktbestimmungsvorrichtung nach Fisher-John oder Thomas-Hoover bestimmt.

THF = Tetrahydrofuran.

Die spezifischen Drehungen (α) werden anhand von Lösungen der jeweiligen Verbindung in dem angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit Hilfe eines handelsüblichen automatischen Polarimeters bestimmt.

Beispiel 1

A. o-[(Carboxymethyl)-benzyl J-triphenylphosphoniumbromid

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30 g 3-Isochromanon (vgl. F.G. Mann und F.H. Stewart in "Journal of the Chemical Society" 2819 (1954)) werden unter Bewegen bei einer Temperatur von 80⁰C in 150 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird dann auf einem Dampfbad unter gelegentlichem Bewegen 10 min lang erwärmt und dann in ein Gemisch aus zerstoßenem Eis und 750 g Wasser gegossen. Das hierbei erhaltene Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit einem 1:1-Gemisch aus Wasser und Salzlake gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen unter vermindertem Druck erhält man einen Verdampfungsrückstand aus roher o-(Brommethyl)-phenylessigsäure. Wird das Rohprodukt aus Methylenchlorid zur Kristallisation gebracht, erhält man ein Reaktionsprodukt eines Fp von 130° bis 131°C und eines C:H-Verhältnisses von 46,90 : 4,09. Die rohe o-(Brommethyl)-phenylessigsäure, 400 ml Benzol und 38 g Triphenylphosphin werden 5 h lang bei einer Temperatur von 80°C miteinander verrührt, dann abgekühlt und schließlich filtriert, wobei man 57 g o-|_(Carboxymethyl)-benzyl]-triphenylphosphoniumbromid eines Fp von 248° bis 249°C und eines C:H:Br:P-Verhältnisses von 66,22 : 4,94 : 16,16 : 6,49 erhält.

B. 3,4-Dinor-2,5-inter-o-phenylen-PGF_2a, 11,15-Bis-(tetrahydropyranylather), Methylester (Verbindung der Formel XXIII)

Ein Gemisch aus 2,6 g 57%igen Natriumhydrids in 100 ml trokkenen Dimethylsulfoxids wird 1 h lang unter Stickstoffatmosphäre langsam bei einer Temperatur von 66° bis 70⁰C gerührt. Die erhaltene Lösung wird dann auf etwa 15°C abgekühlt und mit 15,2 g des Reaktionsprodukts aus Teil A ver-

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setzt. Nachdem das hierbei erhaltene tiefrote Gemisch 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wird es auf etwa 15°C abgekühlt und mit 6,6 g 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3ahydroxy-trans-1-octenyl)-1a-cyclopentanacetaldehyd, N'-Lactol, Bis-(tetrahydropyranyläther) in 20 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird 2,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 6 ml Benzol verdünnt und schließlich mit einer eiskalten Lösung von 15 g Kaliumbisulfat in 300 ml Wasser und Salzlake geschüttelt. Dann wird das Gemisch getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit einem Gemisch aus Diäthyläther in Skellysolve-B verrieben. Beim Einengen des Filtrats erhält man einen Verdampfungsrückstand, der mit überschüssigem ätherischen Diazomethan behandelt wird. Nach der Behandlung mit Essigsäure wird die erhaltene organische Lösung mit kaltem verdünnten Kaliumhydroxid und gesättigter Salzlake gewaschen und schließlich getrocknet. Beim Einengen unter vermindertem Druck erhält man einen Verdampfungsrückstand, der auf 2 kg Silicagel chromatographiert wird. Eluiert wird mit 4 1 Äthylacetat in Skellysolve-B (1 : 1). Dabei erhält man 6,35 g 3,4-Dlnor-2,5-inter-o-phenylen-PGF_2a, 11,i5-Bis-(tetrahydropyranyläther), Methylester.

C. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-PGFp , Methylester (Verbindung der Formel XXIII)

Ein Gemisch aus 1,6 g des Reaktionsprodukts aus Teil B, 30 ml Essigsäure, 15 ml Wasser und 3 ml Tetrahydrofuran wird 4 h lang bei einer Temperatur von 40⁰C gerührt und danach mit 400 ml Äthylacetat verdünnt. Nach dem Waschen der erhaltenen Lösung mit einem Gemisch aus 30 ml 50%igen Natriumhydroxids und 300 ml Eis und Wasser, Wasser und gesättigter SaIz-

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lake erhält man ein Produkt, das unter vermindertem Druck zu einem Verdampfungsrückstand eingeengt wird. Der erhaltene Verdampfungsrückstand wird auf 200 g Silicagel chromatographiert. Die Silicagelsäule ist mit 200 g Silicagel, 425 ml Äthylacetat und 20 ml Methanol beschickt. Beim Eluieren mit 5%igem Methanol in Äthylacetat erhält man 0,51 g 2,5-Intero-phenylen-3,4-dinor-PGF2_a, Methylester. Die charakteristischen Kernresonanzabsorptionen finden sich bei 7.1-7.5, 5.7-6.8, 5.33-5.6 und 3.62 <S. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats liefert ein hochauflösendes Molekülion bei 632.3778.

D. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5-jod-6ß-PGI₁, Methylester und 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9^eSOXy-O-JOd-PGF₁, Methylester (Verbindungen der Formeln XXIV und XXV)

Eine Lösung von 4,8 g des Reaktionsprodukts aus Teil B und 100 ml Methylenchlorid wird mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt, worauf das erhaltene Gemisch gerührt und in einem Eisbad gekühlt wird. Danach wird über etwa 30 min hinweg langsam eine Lösung aus 4 g Jod und 200 ml Dichlormethan zugegeben. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird 90 min lang in einem Kühlbad und danach 165 min bei Raumtemperatur gerührt. Lanach wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit 5#iger Natriumsulfitlösung und 200 ml Salzlake gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Einengen bei vermindertem Druck erhält man 5,3 g eines dunkelbraunen Öls. Dieses wird in 80 ml eines 20:10:3-Gemischs aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wird 3,5 h lang bei einer Temperatur von 40° bis 45°C gerührt, mit 800 ml Äthylacetat verdünnt und schließlich mit 800 ml kalter

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5%iger Natriumhydroxidlösung, 400 ml Wasser und 400 ml Salzlake gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfit und Einengen unter vermindertem Druck erhält man 4,15 g eines Öls. Dieses wird in 20 ml Dichlormethan gelöst und über 200 g Silicagel chromatographiert. Eluiert wird mit 25 bis 40% Aceton in Dichlormethan. Hierbei erhält man ein Gemisch aus 2,5-Inter-o~phenylen-3,4-dinor-5-jod-6ß-PGI₁, Methylester und 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,⁹ a-epoxy-9-desoxy-6-JOd-PGF₁, Methylester. Der dünnschlchtchromatographische R_f-Wert beträgt 0,23 in 30% Aceton enthaltendem Dichlormethan und 0,25 bzw. 0,30 in Äthylacetat. Die Massenspektren der Trimethylsilylderivate zeigen einen hochauflösenden Peak bei 686.2309. Die Kernresonanzspektralabsorptionen finden sich bei 7.04-7.44, 5.0-5.73, 3.4-5.0, 3.62, 0.6-3.4 und O.6-I.O36.

Das Gemisch der beiden erhaltenen Verbindungen läßt sich in zwei Fraktionen (Fraktion I und Fraktion II) aufteilen. Dies geschieht wie folgt:

0,50 g des Reaktionsprodukts aus Teil B in 25 ml Dichlormethan und 25 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung wird mit 0,5 ml Jod behandelt. Nach 90-minütigem Rühren in Eiswasser wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt und mit 105 ml 10%iger wäßriger Natriumsulfitlösung und 35 ml Wasser gewaschen. Nach dem Filtrieren wird das organische FiItrat über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen unter vermindertem Druck bis zu einem öligen Rückstand erhält man ein Gemisch aus den Fraktionen I und II, die auf Silicagel durch Eluieren von 121 jeweils 25 ml fassenden Fraktionen nach folgendem Schema getrennt werden: 5% Skellysolve-B in Äthylacetat (Fraktionen 1 bis 65), Äthylacetat (Fraktionen 66 bis 90) und Aceton (Fraktionen 91 bis 121).

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Für die Fraktion I ist der dünnschichtchromatographische R*.-Wert auf Silicagel 0,49 bei 5% Methanol enthaltendem Äthylacetat. Die Fraktion II zeigt einen dünnschichtehromatographischen R_f-Wert auf Silicagel von 0,44 in 5% Methanol enthaltendem Äthylacetat. Für die Fraktion I zeigt das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats ein schwaches Molekülion bei 686 und einen hochauflösenden Peak bei 615.1443. Für die Fraktion II zeigt das Messenspektrum des Trimethylsilylderivats einen hochauflösenden Peak bei 615.1437. Die Kernresonanzspektralabsorptionen in Deuterochloroform liegen für die Fraktion I bei 7.28, 5.60, 5.27, 4.65-3.80, 3.80, 3.69 und 2.70-1.11 i> und für die Fraktion II bei 7.25, 5.55, 5.30, 4.72-3.90, 3.80, 3.69, 3.66, 2.85-1.11 und O,9O6.

E. Entsprechend Teil D, jedoch unter Verzicht auf die Behandlung mit Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran wird das Reaktionsprodukt des Teils C in ein Gemisch aus 2,5-Inter-ophenylen-3,4^InOr-S-JOd-OB-PGI₁, Methylester und 2,5-Intero-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6-jod-PGF₁, Methylester umgewandelt.

F. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF₁, Methylester (Verbindung der Formel XXVIII) und 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-6ß-PGI₁, Methylester (Verbindung der Formel XXVI)

Durch eine Lösung von 70 mg Reaktionsprodukt (Fraktion I) aus Teil D in 6 ml Methanol wird 2 bis 3 min Stickstoff durchperlen gelassen. Danach werden etwa 7 Tropfen Tributylzinnchlorid zutropfen gelassen. Nach beendetem Zutropfen wird mit der Stickstoffeinleitung noch weitere 2 bis 3 min fortgefahren. Die hierbei erhaltene Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre gerührt und innerhalb von 5 bis 10 min

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mit 70 mg Natriumborhydrid versetzt. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 45 min lang bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 45 ml Salzlake verdünnt und schließlich mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit 25 ml Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein Gemisch aus den beiden Rohestern. Dieses Gemisch wirdin 2 ml Äthylacetat gelöst und auf Silicagel chromatographiert. Beim Eluieren mit Λ% Methanol enthaltendem Äthylacetat erhält man 25mg Verbindung der Formel XXVIII und 11 mg Verbindung der Formel XXVI.

Für den 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9oc-epoxy-9-desoxy-PGF₁, Methylester beträgt der dünnschichtchromatographische R_f-Wert auf Silicagel 0,45 in 5% Methanol enthaltendem Äthylacetat. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt einen hochauflösenden Peak bei 560.3319· Kernresonanzspektralabsorptionen in Deuterochloroform zeigen sich bei 7.25, 5.50, 5.1, 4.3-3.30, 3.78, 3.68, 2.75-1.10 und 0.90Ä.

Für den 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-PGI.., Methylester beträgt der dünnschichtchromatographische R^-Wert auf Silicagel 0,40 in 5% Methanol enthaltendem Äthylacetat. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt einen hochauflösenden Peak bei 560.3319. Kernresonanzspektralabsorptionen in Deuterochloroform zeigen sich bei 7.25, 5.50, 4.6-3.75, 3.71, 3.67, 2.80, 2.75-1.10 und Ο.9θί>.

Andererseits werden 70 mg des Reaktionsprodukts (Fraktion II) aus Teil D im Rahmen des im folgenden beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formeln XXVl und XXVII eingesetzt:

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70 mg des der Fraktion II entsprechenden Reaktionsprodukts aus Teil D in 3 ml Methanol werden mit 7 Tropfen Tributylzinn und 70 mg Natriumborhydrid 1,5h lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Nach der geschilderten Aufarbeitung wird das Rohproduktgeraisch in 2 ml Dichlormethan gelöst und über 10 g Silicagel chromatographiert. Eluiert wird mit 15 bis 100% Aceton in Dichlormethan.

Für den Z^

PGF₁, Methylester beträgt der dünnschichtchromatographische R_f-Wert bei Silicagel 0,48 in 5% Methanol enthaltendem Äthylacetat. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt ein schwaches Molekülion bei 560 und einen hochauflösenden Peak bei 489.2504. Die Kernresonanzspektralabsorptionen in Deuterochloroform finden sich bei 7.25, 5.50, 4.45, 4.05, 3.65, 3.66, 2.80-1.0 und 0.90&.

G. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGI^, Methylester (Verbindung der Formel XXVII)

Eine Lösung von 1,0 g des Reaktionsprodukte aus Teil D (Fraktion II) in 60 ml Toluol wird mit 3 ml DBN versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 70 h lang bei einer Temperatur von 40° bis 45⁰C gerührt wird. Während dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch gegen Verunreinigung durch atmosphärische Feuchtigkeit mittels eines Trocknungsrohrs geschützt. Hach Zugabe von weiteren 2 ml DBN wird noch weitere 26 h lang gerührt und erwärmt. Danach wird die Reaktionstemperatur 4 h lang auf 80⁰C erhöht. Nachdem die Umsetzung beendet ist, wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 50 ml Toluol verdünnt und mit 60 ml Eiswasser gewaschen. Die Waschwässer

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werden miteinander vereinigt und mit 60 ml Diäthyläther extrahiert. Hierauf werden die ätherischen Extrakte mit 30 ml Eiswasser gewaschen und mit der Toluollösung vereinigt. Nach dem Trocknen der organischen Lösung über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 0,50 ^ eines gelben Öls. Die Chromatographie des Öls auf 35 g SiIicagel, das mit 50% Äthylacetat enthaltendem Skellysolve-ü gepackt ist, und beim Eluieren mit 50 bis 100% Äthylacetat in Skellysolve-B liefert 0,41 g 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9oc-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGI₁, Methylester. Der dünnschichtchromatographische R~-Wert bei Silicagel beträgt 0,24 in 30% Aceton enthaltendem Methylenchlorid und 0,28 in Äthylacetat. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats liefert einen hochauflösenden Peak bei 558.323Ö. Die IR-Absorptionen liegen bei 3380, 1740, 1650, 1495, 1435, 1335, 1295, 1260, 1100, 1055, 1015, 965 und 775 cm"¹. Die Kernresonanzspektralabsorptionen liegen bei 7.13-7.45, 5.84, 5.46-5.71, 5.12-5.30, 3.5-4.34, 3.65, 2.98, 0.67-2.77 und 0.88 λ.

H. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5, 9<x-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF₁

Eine Lösung mit 0,11 g des Reaktionsprodukts aus Teil G in 2 ml Methanol wird mit 1 ml Wasser verdünnt und mit 0,10 g festen Natriumcarbonats versetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch etwa 19 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren mit Diatomeenerde wird der hierbei angefallene Niederschlag mit 10 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, bis das Methanol entfernt ist. ^Danach wird es mit 1 ml 1n-Kaliumbisulfat angesäuert. Das hierbei erhaltene Gemisch wird mit 10 ml Salzlake verdünnt und mit 45 ml Äthylacetat extrahiert, worauf

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die organischen Extrakte mit Salzlake gewaschen und mit Äthylacetat rückgewaschen werden. Die organischen Fraktionen werden miteinander vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand (0,10 g eines gelben | Öls) wird in 1 ml 10% Aceton enthaltendem Dichlormethan ge- J; löst und über 10 g säuregewaschenem Silicagel, das mit 10% * Aceton enthaltendem Dichlormethan beschickt ist, chromatographiert. Eluiert wird mit 10 bis 40% Aceton enthaltendem Dichlormethan, wobei 56 mg 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9oc-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF₁ erhalten werden. Der dünnschichtchromatographische R~-Wert bei Silicagel beträgt 0,20 in einem 30:70:2-Gemisch aus Aceton, Dichlormethan und Essigsäure. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats liefert einen hochauflösenden Peak bei 616.3457. Die Kernresonanzspektralabsorptionen liegen bei 7.26, 5.73-6.I9_t 5.37-5.73, 5.04-5.27, 3.33-4.33, 0.67-2.83 und 0.87*.

I. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4~dinor--5,9cc-epoxy-9-desoxy-PGF₁

100 mg des der Formel XXVIII entsprechenden Reaktionsprodukts aus Teil F in 3 ml Methanol werden abgekühlt und unter Stickstoff atmosphäre in einem Eisbad gerührt. Nach Zugabe von 2 ml _; 3n-wäßriger Kaliumhydroxidlösung wird das Ganze 5 min lang § unter Stickstoffatmosphäre in einem Kühlbad gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter etwa 45-minütigem Rühren f auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, worauf es mit 8 ml Kaliumbisulfatlösung, 5 ml Salzlake und Natriumchlorid verdünnt wird. Nach dem Extrahieren mit 45 ml Äthylacetat, Waschen mit 30 ml Salzlake und Trocknen über Natriumsulfat wird zu einem Rückstand eingeengt. Dieser wird in 3 ml Di-

Q3Ö024/06S1

ORIGINAL INSPECTED

η ή

2 9 A 5'/ υ 1

chlormethan gelöst und auf 10 g säuregewaschenem Silicagel, das mit 20% Aceton enthaltendem Dichlormethan beschickt ist, chromatographiert. Beim Eluieren mit 20 bis 30% Aceton enthaltendem Dichlormethan erhält man 53 mg 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF₁. Der dünnschichtcnromatographische R~-Wert bei Silicagel beträgt 0,22 in 30% Aceton enthaltendem Dichlormethan. Das Massenspektrum zeip;t einen hochauflösenden Peak bei 618.3570. Die Kernresonanzspektralabsorptionen in Deutrochloroform liegen bei 7.28, 5.50, 3.62-4.67, 0.69-3.0 und O.87S.

J. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-6ß-PGI₁

Entsprechend Teil I erhält man nach dem Chromatographieren auf 10 g Silicagel und Eluieren mit 30 bis 40% Aceton enthaltendem Dichlormethan aus 100 mg des der Formel XXVI entsprechenden Reaktionsprodukts aus Teil F 80 mg 2,5-Inter-ophenylen-3»4-dinor-6ß-PGI^. Der dünnschichtehromatographische R_f-Wert bei Silicagel beträgt 0,15 in 30% Aceton enthaltendem Dichlormethan nach Zusatz von 2% Essigsäure. Das Massenspektruin des Trimethylsilylderivats zeigt einen hochauflösenden Peak bei 618.3564. Kernresonanzspektralabsorptionen in Deuterochloroform liegen bei 7.25, 5.45, 4.55-3.75, 3.70, 2.90, 2.85-1.10 und 0.900.

Entsprechend Beispiel 1 erhält man

2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-PGF_2a, 11,15-Bis-(tetrahydropyranyläther),

2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-PGFp -Verbindungen 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5-JOd-PGI₁-Verbindungen 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5, ga-epoxy^-desoxy-ö-jod-PGF₁-Verbindungen

030024/0651

2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-6ß-PGI₁ -Verbindlangen und 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF₁-Verbindungen

in Form der freien Säure oder des Methylesters. Die betreffenden Verbindungen enthalten folgende Seitenkettensubstituenten:

15-Methyl-;

16-Methyl-;

15,16-Dimethyl-;

16,16-Dimethyl-;

16-Fluor-;

15-Methyl-16-fluor-;

16,16-Difluor-;

15-Methyl-i6,i6-difluor-j 17-Phenyl-18,19,20-trinor-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-; 16,16-Difluor-;

15-Methyl-16,16-difluor-; 17-Phenyl-18,19,20-trinor-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-; 15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor- ; i6-Methyl-17-phenyl-18,29,20-trinor-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Fluor-17-Phenyl-18,19,20-trinor-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;

030024/0651

2 9 Λ b 7 8 1

-^, 18,19,20-tetranor-; 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Chlorphenyl) -17,18,19,20-tetranor-; 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor-;
15-Methyl-i6-phenyl-i8,19,20-trinor-; 16-Methyl-16-phenyl-i8,19,20-trinor-; 15,16-Dimethyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
15-Methyl-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-;
15-Methyl-i6-phenoxy-18,19,20-trinor-; 16-Methyl-16-Phenoxy-18,19,20-trinor-; 15,16-Dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; 13,14-Didehydro-;
16-Methyl-13,i4-didehydro-;
16,16-Dimethyl-13,14-didehydro-;
16-Fluor-13,14-didehydro-;
16,16-Difluor-13,14-didehydro-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 17-(p-Fluorphenyl)-i8,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16, lö-Dimethyl-^-phenyl-iS, 19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; i6-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

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16-(m-Chlorphenyl)-17,i8,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-i3,14-didehydro-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

dehydro-;

16-(m-Chlorphenoxy)-i7,i8,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 13,14-Dihydro-;
16-Methyl-13,i4-dihydro-;
16,16-Dimethyl-13,i4-dihydro-;
16-Fluor-13,14-dihydro-;
i6,i6-Difluor-13,i4-dihydro-;
17-Phenyl-i8,i9,20-trinor-13,i4-dihydro-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-i8,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; i6-Methyl-17-phenyl-i8,19,20-trinor-13,i4-dihydro-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-i8,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16,i6-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,i4-dihydro-; 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro- ;

16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-(m_ Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

030024/0651

2945VM

i6-(p-Fluorphenoxy)-i7,i8,i9,20-tetranor-13,i4-dihydro-;

13-cis-;

16-Fluor-13-cis-;

I6,i6-Difluor-13-Cis~;

17-(m-Trifluormethylphenyl)-i3,i9,20-trinor-13-cis-; IT-Cm-ChlorphenylJ-iajig^O-trinor-^-cis-; 17-(p-Fluorphenyl)-i8,i9,20-trinor-13-cis-;

16,16-Difluor-17-Phenyl-18,19,20

- und

Beispiel 2

2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF^j, Natriumsalz

Eine Lösung von 383 mg des Reaktionsprodukts aus Beispiel 1, Teil H in 8,5 ml Methanol wird bei einer Temperatur von 25°C unter Stickstoffatmosphäre 5 h lang mit einem einzigen Äquivalent (8,8 ml) 0,In-Natriummethoxids in Methanol reagieren gelassen. Danach wird die erhaltene Lösung zur Entfernung des Methylacetatnebenprodukts unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsruckstand

030024/0651

wird erneut in 8,5 ml Methanol und 1,5 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird dann unter Stickstoffatmosphäre 12 h lang gerührt und nach Zugabe von 10 ml Wasser durch Einengen unter vermindertem Druck von dem Methanol befreit. Die hierbei erhaltene wäßrige Lösung wird gefriergetrocknet, wobei als Rückstand das reine 2,5-Inter-o-phenylen-3»4-dinor-5,9α-epoxyg-desoxy-e^-didehydro-PGF., Natriumsalz erhalten wird.

Beispiel 3

2,5-Inter-o-phenylen-3,A-dinor-5,9ct-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF.j, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz und Methylester

Das 2,5-Inter-o-phenylen-3,A-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF^, Natriumsalz wird mit verdünnter wäßriger Salzsäure angesäuert und rasch aus der wäßrigen Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wird unter Rühren mit einer Lösung von Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, die genau 1 Äquivalent dieser Base enthält, vereinigt. Die hierbei erhaltene wäßrige Lösung, die das 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-dldehydro-PGF₁, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz enthält, wird entsprechend Beispiel 2 gereinigt, wobei das reine Salz erhalten wird.

Das 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF₁, Natriumsalz wird in Dimethylformamid gelöst und mit 1 Äquivalent MethylJodid versetzt. Das hierbei erhaltene Gemisch wird mehrere h lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf durch dünnschichtchromatographische Analyse festgestellt wird, daß die Veresterungsreaktion beendet ist.

030024/06S1

Ί> 2 9 Λ ^Γ> 7 Γ. 1

Danach wird das Reaktionsgemisch nach und nach mit Wasser und Salzlake gewaschen und zu einem Rückstand mit dem reinen Methylester eingeengt.

Beispiel A

2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-G,7-didehydro-PGF., Phenylester

Das 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF₁, Natriumsalz wird in Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit 1 Äquivalent N-Methyl-2-brompyridiumjodid versetzt. Nach mehreren h wird das erhaltene Gemisch mit 1 Äquivalent Phenol in Triäthylamin vereinigt, worauf das Ganze mehrere h lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Nachdem durch dünnschichtchromatographische Analyse auf Silicagel festgestellt ist, daß die Veresterungsreaktion beendet ist, wird nach Durchführung von Reinigungsmaßnahmen der reine Ester dargestellt.

Beispiel 5

2,5-Inter-o-phenylen-3 »4,17,18,19,20-hexanor-5,9a-epoxy-9-desoxy-e.y-didehydro-iö-phenoxy-PGF^ und sein Methylester

Entsprechend Beispiel 1, Teilen B und C, werden 5,4 g 3α,5α-Dihydroxy-2)f-(3a-hydroxy-4-phenoxy-trans-1 -butenyl) -1 acyclopentanacetaldehyd, J^-Lactol, Bis-(tetrahydropyranylether) in 3,97 g 2,5-Inter-o-phenylen-16-phenoxy-3,4,17,10,19,2 hexanor-PGF₂ , Methylester überführt. Entsprechend Beispieli, Teil D wird die erhaltene Verbindung in 1,29 g 2,5-Inter-ophenylen-16-phenoxy-3,4,17,18,19,20-hexanor-5,9a-epoxy-9-

030024/0651 ORIGINAL

29A5781

desoxy-6-JOd-PGF₁, Methylester überführt. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt ein schwaches Molekülion bei 722, einen entmethylierten hochauflösenden Peak bei 707.1747 und sonstige Peaks bei 682, 615, 594, 561,. 525, 487 und 397. Die charakteristischen IR-Absorptionen finden sich bei 3360, 1735, 1600, 1585, 1495, 1245, 1080, 1040, 1020, 970, 755 und 690 cm~¹.

0,25 g des erhaltenen Reaktionsprodukts wird entsprechend Beispiel 1, Teil F dehydrojodiert, wobei 90 mg 2,5-Inter-ophenylen-16-phenoxy-3,4,17,18,19,20-hexanor-5, 9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF₁, Methylester in Form eines farblosen Öls erhalten werden. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt einen hochauflösenden Peak bei 594.2832 und sonstige Peaks bei 579, 563, 504, 500, 487, 473, 469, 414, 397, 379 und 243.

Eine Hydrolyse von 200 mg des erhaltenen Methylesters liefert 110 mg der entsprechenden Säure 2,5-Inter-o-phenylen-16-phenylen-3,4,17,18,19,20-hexanor-5, 9oc-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF₁. Das Massenspektrum des entsprechenden Trimethylsilylderivats zeigt einen hochauflösenden Peak bei 652.3045 und sonstige Peaks bei 637, 562, 545, 455, 437, 365 und 243.

Beispiel 6

2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-16,16-difluor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF₁ und sein Methylester

Entsprechend Beispiel 5 werden nach und nach aus 4,β g 3a, 5<x-Dihydroxy-2ß- (3<x-hydroxy-4,4-dif luor-trans-1 -oc tenyl) -

030024/0651

29AhV =

la-cyclopentanacetaldehyd, jf-Lactol, 11,15-Bis-(tetrahydropyranyl ther ) folgende Produkte hergestellt:

(a) 5,4 g 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-i6,i6-difluor-PGFp , 11,15-Bis-(tetrahydropyranyläther), Hethylester in Form eines gelben Öls. Das Massenspektrum des entsprechenden Trimethylsilylderivats zeigt ein schwaches Molekülion bei 722 und einen hochauflösenden Peak bei 707.1888;

(b) aus 4,0 g Reaktionsteilnehmer aus Teil (a) 1,64 g

2,5-Inter-o-phenylen-j5,4-dinor-16,16-dif luor-5, 9a-epoxy-9-desoxy-6-jOd-PGF₁, Methylester;

(c) aus 250 mg Reaktionsteilnehmer aus Teil (b) 70 mg

2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-16,16-difluor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF,., Methylester. Das Massenspektrum des entsprechenden Trimethylsilylderivats zeigt einen hochauflösenden Peak bei 594.2292 und sonstige Peaks bei 579, 563, 521, 504, 487, 414, 397 und 243;

(d) aus 520 mg Reaktionsteilnehmer aus Teil (c) 320 mg 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-16,16-difluor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF₁. Das Massenspektrum des entsprechenden Trimethylsilylderivats zeigt einen hochauflösenden Peak bei 652.3240.

Beispiel 7

2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-16,16-dimethyl-5,9«-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF₁, Methylester

Entsprechend Beispiel 1 werden nach und nach aus 3cc,5a-üihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl)-1a-

030024/0651 ORIGINAL INSPECTED

cyclopentanacetaldehyd, ^-Lactol, 11,15-Bis-(tetrahydropyranyläther) folgende Produkte hergestellt:

(a) 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-i6,i6-dimethyl-PGF_{2 t} 11,15-Bis-(tetrahydropyranyläther), Methylester;

(b) aus 2,4 g Reaktionsteilnehmer aus Teil (a) 1,00 g

2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-16,16-dimethyl-5,9a-epoxy-9-desoxy-6-Jod-PGF₁, Methylester. Der dünnschichtchromatographische R_f-Wert bei Silicagel beträgt 0,33 in 30% Aceton enthaltendem Di chlorine than. Das Massenspektrum des entsprechenden Trimethylsilylderivats zeigt ein schwaches Molekülion bei 714 und einen hochauflösenden Peak bei 699.2371. IR-Absorptionen lassen sich bei 3424, 1737, 1607, 1495, 1258, 1189, 1
achten.

1189, 1155, 1101, 1069, 1045, 1017, 971 und 758 cm"¹ beob-

(c) Aus 1,0 g Reaktionsteilnehmer aus Teil (b) 0,32 g 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-16,16-dimethyl-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF₁, Methylester. Das Massenspelctrum des entsprechenden Trimethylsilylderivats zeigt einen hochauflösenden Peak bei 571.3287. Der dünnschichtchromatographische R_f-Wert bei Silicagel beträgt 0,34 in 30% Aceton enthaltendem Dichlormethan. Die Kernresonanzspektralabsorptionen in Deuterochloroform liegen bei 7.3, 5.90, 5.60, 5.20, 4.20, 4.00-3.50, 3.67, 2.90, 2.80-1.10, 0.90 und 0.88 o.

Beispiel 8

2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5, 9cx-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF., see.-Butylester

030024/0651

In eine gerührte Lösung von 0,16 g des Reaktionsprodukts aus Beispiel 1, Teil G, in 5 ml Methylenchlorid werden 0,07 g Triäthylamin und 55 mg xsobutylchlorformiat eingetragen, worauf die Lösung - mittels eines Trockenrohrs gegen Feuchtigkeit geschützt - 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach Zugabe von 55 mg p-Hydroxyacetophenon wird das Ganze 90 min lang bei Raumtemperatur weitergerührt. Das erhaltene Gemisch wird nun mit 30 ml Dichlormethan eluiert und mit 10 ml Wasser, 10 ml 0,1n-wäßriger IJatriumhydroxidlösung und 15 ml Wasser gewaschen. Die hierbei erhaltene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zu einem Verdampfungsrückstand eingeengt. Dieser wird in 3 ml Dichlormethan gelöst und über 20 g sauregewaschenem Silicagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 5 bis 30% Aceton enthaltendem Dichlormethan erhält man 0,10 g 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-deEOxy-6,7-didehydro-PGF₁, sec.-Butylester. Der dünnschichtchromatographische R_f-Wert bei Silicagel beträgt 0,53 in 50% Aceton enthaltendem Dichlormethan nach Zusatz von 2% Essigsäure. Das Massenspektrum des entsprechenden Trimethylsilylderivats zeigt einen hochauflösenden Peak bei 600. Die Kernresonanzspektralabsorptionen in Deuterochloroform liegen bei 7.27, 5.84, 5.4-5.75, 5.15-5.4, 3.55-4.34, 0.90 und 0.79 I.

u30024/0651

ORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1J Prostacyclinzwischenprodukte der Formeln:

   CH₂-CH=CH

   Y-C—C-R₇

   I! II M₁ L₁

   CH₂-X₁ VII

   CH₂-X₁

   <x

   -C—C-R₇

   II Il

   Me L₁ VIII

   CH₂-X₁

   Y₁-C—C-R₇

   -Il \

   Ma Li IX

   worin bedeuten:

   Q3QQ24/O651

   ORIGINAL INSPECTED

   R₂3 einen Rest der Formeln -OR₁Q ^oder "^c^2^0R10 ^{mit R}10 gleich einer blockierenden Gruppe, oder ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Hydroxymethylrest;

   Rq ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Hydroxymethylrest;

   Y₁ (1) trans-CH=CH-,

   (2) cis-CH-CH-,

   (3) -CH₂CH₂- oder

   (4) -CbC-,

   M₁ α-Rctß-OH oder a-OH:ß-R,- mit R₅ gleich einem Wasserstoffatom oder Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en);

   M₈ (X-R₅^-OR₁ Q oder (X-OR₁₀ :ß-Rc, wobei Rc und R₁₀ die angegebene Bedeutung besitzen, oder a-R,-:ß-OH oder a-0H:ß-Rc» worin Rc die angegebene Bedeutung besitzt;

   L₁ a-R, :ß-R^, a-R^:ß-R, oder ein Gemisch aus cc-R,:ß-R^ und <x-Ra :ß-R,, wobei R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder Fluoratome oder Methylreste stehen und wobei gilt, daß einer der Reste R, und R^ lediglich dann für ein Fluoratom steht, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;

   R₇ (1) -(CH₂)_m-CH, mit m gleich einer ganzen Zahl von 1 bis einschließlich 5;

   (2) einen Phenoxyrest;

   (3) einen Phenoxyrest, der durch ein, zwei oder drei Chlor- oder Fluoratom(e), Trifluormethyl-, Alkylmit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Koh-

   030024/0651

   VJ 1

   lenstoffatom(en) substituiert ist, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei Substituenten andere als Alkylsubstituenten darstellen;

   (4) einen Phenylrest;

   (5) einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloroder Fluoratom(e), Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen) substituiert ist, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei Substituenten andere als Alkylsubstituenten darstellen;

   (6) einen Phenylmethyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylrest; oder

   (7) einen Phenylmethyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chlor- oder Fluoratom(e), Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) substituiert ist, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei Substituenten andere als Alkylsubstituenten darstellen,

   wobei ferner gilt, daß Ry lediglich dann für einen Phenoxy- oder substituierten Phenoxyrest steht, wenn die Reste R^ und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylreste darstellen;

   (1) -COOR₁, worin R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en), einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e) oder Alkylrest(e) mit 1 bis 3

   030024/0651

   Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen in ρ-Stellung durch einen Rest der Formeln:

   (I) -NH-CO-R₂₅

   (II) -CO-R₂₆

   (III) -0-CO-R₂₇

   (IV) -CH=N-NH-CO-NH₂,

   mit R₂C gleich einem Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl- oder Benzamidophenylrest oder einem Rest der Formel -NH₂, R₂₆ gleich einem Hydroxy-, Methyl-, Phenyl- oder Methoxyrest oder einem Rest der Formel -NH₂ und Rp₇ gleich einem Phenyl- oder Acetamidophenylrest,

   oder ein pharmakologisch akzeptables Salz hiervon im Falle, daß R₁ für ein Wasserstoffatom steht, und (2) -COL^, worin L^ einen

   (a) Aminorest der Formel -NR₂₁R₂₂, in welcher R₂₁ und R₂₂ bedeuten: ein Wasserstoffatorn, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en), einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oaer 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- mit 1 bis einschließlich k Kohlenstoffatorn(en) oder Nitrorest substituierten Phenylrest; einen Carboxyalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, einen Carbamoylalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, einen Cyanoalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, einen Acetylalkylrest

   030024/0651

   mit 3 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzoylalkylrest mit 7 bis einschließlich 11 Kohlenstoffatomen, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxy-, Alkoxy- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff atom (en), Carboxy-, Alkoxycarbonylmit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Nitrorest(e) substituierten Benzoylalkylrest, einen Pyridylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) substituierten Pyridylrest, einen Pyridylalkylrest mit 6 bis einschließlich 9 Kohlenstoffatomen, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxy- oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten Pyridylalkylrest, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Dihydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Trihydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

   wobei gilt, daß höchstens einer der Reste Rp₁ und Roρ einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen darf;

   (b) Cycloaminorest in Form eines Pyrrolidino-, Piperidino-, Morphollno-, Piperazino-, Hexamethylenimino-, Pyrrolino- oder 3»4-Didehydropiperidinylrest oder einen durch 1 oder

   030024/0651

   29A5781

   Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en) substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine-, Piperazino-, Hexamethylenimine»-, Pyrroline- oder 3,4-Didehydropiperidinylrest;

   (c) Carbonylaminorest der Formel -NR₂JCOR₂₁, worin Rp, für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en) steht und R₂₁ (mit Ausnahme des Vaeserstoff atoms) die angegebene Bedeutung besitzt, oder

   (d) Sulfonylaminorest der Formel -NR₂^SO₂R₂₁, worin R₂₁ (mit Ausnahme des Wasserstoffatoms) und R₂, die angegebene Bedeutung besitzen,

   darstellt. 2. Prostacyclinanaloge der Formeln:

   Xi-CH₂

   Y₁-C—C-R₇

   Il Il

   M₁ L₁
   CH₃-X₁

   VI

   M₁ L.

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   2 9 A ü V ?·· 1

   — VTT —

   worin bedeuten:

   Z₉ CiS-CH=CH- oder -CH₉CH₉-;

   Rq ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Hydroxymethylrest;

   Y₁ (1) trans-CH=CH-,

   (2) cis-CH=CH-,

   (3) -CH₂CH₂- oder

   (4) -CHC-;

   M₁ α-Re:ß-OH oder a-OH:ß-R,- mit R₅ gleich einem Wasserstoffatom oder Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en);

   L₁ CC-R-, :ß-R/ , α-R, :ß-R, oder ein Gemisch aus a-R^:ß-R. und Ct-R^ :ß-R,, wobei R₅ und R^, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder Fluoratome oder Methylreste stehen und wobei gilt, daß einer der Reste R, und R^ lediglich dann für ein Fluoratom steht, wenn der andere ein Wasserstoffoder Fluoratom darstellt;

   R₇ (1) -(CH₂)_m-CH, mit m gleich einer ganzen Zahl von 1 bis einschließlich 5;

   (2) einen Phenoxyrest;

   (3) einen Phenoxyrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloroder Fluoratom(e), Trifluormethyl-, Alkyl- mit bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen) substituiert ist, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei Substituenten andere als Alkyl subs ti tuen ten darstellen;

   (4) einen Phenylrest;

   (5) einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloroder Fluoratom(e), Trifluormethyl-, Alkyl- mit

   030024/0651

   - VZiT -

   1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen) substituiert ist, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei Substituenten andere als Alkylsubstituenten darstellen;

   (6) einen Phenylmethyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylrest; oder

   (7) einen Phenylmethyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chlor- oder Fluoratom (e), Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) substituiert ist, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei Substituenten andere als Alkylsubstituenten darstellen,

   wobei ferner gilt, daß Ry lediglich dann für einen Phenoxy- oder substituierten Phenoxyrest steht, wenn die Reste R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylreste darstellen ;

   (1) -COOR^, worin R₁ ein Wasserstoffatorn, einen Alky lrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en), einen Cvcloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e) oder Alkylrest(e) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom (en) substituierten Phenylrest oder einen in p-Stellung durch einen Rest der Formeln:

   (I) -NH-CO-R₂₅

   (II) -CO-R₂₆

   (III) -0-CO-R₂₇

   (IV) -CH=N-NH-CO-NH₂,

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   2 9 U 5 7 G 1 - -fit

   mit R₂,- gleich einem Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl- oder Benzamidophenylrest oder einem Rest der Formel -NH₂, R₂g ß^leich einem Hydroxy-, Methyl-, Phenyl- oder Methoxyrest oder einem Rest der Formel -NH₂ ^{und R}27 ßleich einem Phenyl- oder Acetamidophenylrest,

   oder ein pharmakologisch akzeptables Salz hiervon im Falle, daß R₁ für ein Wasserstoffatom steht, und
   (2) -COL^, worin L^ einen

   (a) Aminorest der Formel "^21^22' ^{in welcher} ^₂₁ und R₂₂ bedeuten: ein Wasserstoffatorn, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoff atom (en), einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Nitrorest substituierten Phenylrest; einen Carboxyalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, einen Carbamoylalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, einen Cyanoalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, einen Acetylalkylrest mit 3 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzoylalkylrest mit 7 bis einschließlich 11 Kohlenstoffatomen, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatorn(en), Hydroxy-, Alkoxy- mit 1 bis einschließlich 3 Koh-

   030024/0651

   lenstoffatom(en), Carboxy-, Alkoxycarbonylmit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Nitrorest(e) substituierten Benzoylalkylrest, einen Pyridylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) substituierten Pyridylrest, einen Pyridylalkylrest mit 6 bis einschließlich 9 Kohlenstoffatomen, einen durch 1,2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatorn(en), Hydroxy- oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten Pyridylalkylrest, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatorn(en), einen Oihydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Trihydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

   wobei gilt, daß höchstens einer der Reste Hp₁ und Rp₂ einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen darf;

   (b) Cycloaminorest in Form eines Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Hexamethylenimino-, Pyrrolino- oder 3,4-Didehydropiperidinylrest oder einen durch 1 oder Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en) substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Hexamethylenimino-, Pyrrolino- oder 3,4-Didehydropiperidinylrest;

   Ü3002A/0651

   294b', ί: 1

   (c) Carbonylaminorest der Formel -NR₂₅COR₂, worin R₂, für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) steht und R₂₁ (mit Ausnahme des Wasserstoff atoms ) die angegebene Bedeutung besitzt, oder

   (d) Sulfonylaminorest der Formel -NR₂₃SO₂R₂₁* worin R₂₁ (mit Ausnahme des Wasserstoffatoms) und Rp^ die angegebene Bedeutung besitzen,

   darstellt.

   3. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₈ für einen Hydroxymethylrest steht.

   4. 9»11-Didesoxy-11a-hydroxymethyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-didehydro-5,90^

   5. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich net, daß Rq für ein Wasserstoffatom steht.

   6. 9,11-Didesoxy-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-PGF₁.

   7. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich net, daß Rg für einen Hydroxyrest steht.

   8. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 7, dadurch gekennzeich net, daß Y₁ für -C5C- steht.

   hydro-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF₁

   _0R!G!NAL INSPECTED 030024/0651

   10. 15-Methyl-13, ^-didehydro^^-inter-o-phenylen^^-dinor-6,7-didehydro-5, 9a-epoxy-9-desoxy-PGF₁.

   11. 16,16-Dimethyl-13, ^-
   dinor-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF₁.

   12. 2,2-Difluor-15-methyl-13,i4-didehydro-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-didehydro-5,9α-epoxy-9-desoxy-PGF₁.

   13. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 7» dadxorch gekennzeichnet, daß Y₁ für CiS-CH=CH- steht.

   14. cis-13,-2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-didehydro-5,9α-epoxy-9-desoxy-PGF₁.

   15. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ für -CH₂CH₂- steht.

   16. 13,i4-Dihydro-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF₁.

   17. 13,i4-Dihydro-15-methyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF₁.

   dinor-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF₁.

   19. 13,14-Dihydro-15,16,16-trimethyl-2,5-inter-o-phenylen 3,4-dinor-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF₁.

   20. 13,14-Dihydro-16, lo-

   dinor-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-

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   - -Χϋϊ -

   21. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ für trans-CH=CH- steht.

   22. Prostacyclinanaloge der Formel VI nach Anspruch 21.

   23. 15-Methyl-2,5-inter-o-phenylen-3,A-dinor-oß-PGI.j. 2h. 2,5-Inter-o-phenylen-3,^dinor-oß-PG^ .

   25. 2,S-Inter-o-phenylen^,A-dinor-oß-PGI^, Methylester.

   26. Prostacyclinanaloge der Formel V nach Anspruch 21, worin Z₂ für -CH₂CH₂- steht.

   27. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 26, worin FU aromatisch ist.

   28. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 27, worin FU für einen gegebenenfalls substituierten Phenylalkylrest steht.

   29. 17-Phenyl-3,4,18,19,20-pentanor-2,5-inter-o-phenylen-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF...

   30. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 27, worin FU für einen gegebenenfalls substituierten Phenoxyrest steht.

   31. lö
   5,9oc-epoxy-9-desoxy-PGF₁.

   32. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 26, worin FU für -(CH₂)_m-CH₃ steht.

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   33. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 32, worin m « 3.

   34. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 33, worin X₁ für -COL^ steht.

   35. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9c£-epoxy-9-desoxy-PGF₁.

   36. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 33, worin X₁ für -CH₂OH steht.

   37. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-

   38. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 33, worin X₁ für -COOR₁ steht.

   39. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 38, worin R^ für einen Methylrest steht.

   AO. 15-Methyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-5, 9cc-epoxy-9-desoxy-PGF_1#

   41. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß Rc für ein Wasserstoffatorn steht.

   42. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R, und R^ für ein Fluoratom steht.

   43. 16,16-Dif luor-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-5, 9<x-epoxy-

   03002A/0651

   & 294

   44. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R, und R^ für einen Methylrest steht.

   45. 16,16-Dimethyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-5, 9a-epoxy-9-deSOXy-PGF₁.

   46. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R. Wasserstoffatome darstellen.

   47. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF₁, Methylester.

   48. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9cc-epoxy-9-deSOXy-PGF₁, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz.

   49. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF₁, Adamantanaminsalz.

   50. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5, 9<x-epoxy-9-desoxy-PGF₁.

   51. Prostacyclinanaloge der Formel V nach Anspruch 21, worin Z₂ für cis-CH=CH- steht.

   52. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß Ry aromatisch ist.

   53. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß Ry für einen gegebenenfalls substituierten Phenyl;- oder Phenylalkylrest steht.

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   54. 17-Phenyl-3 ,4,18,19,20-pentanor-2,5-inter-o-phenylen-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF₁.

   55. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß Κγ für einen gegebenenfalls substituierten Phenoxyrest steht.

   56. 16-Phenoxy-3,4,17,18,19,20-heptanor-2,5-inter-o-phenylen-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF₁.

   57. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß R₇ für -(CH₂)_m-CH₃ steht.

   58. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, daß m ■ 3.

   59. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß X₁ für -COL^ steht.

   60. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF₁.

   61. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß X₁ für -CH₂OH steht.

   62. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-5, 9ct-epoxy-9-desoxy-PGF₁.

   63. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß X₁ für -COOR₁ steht.

   64. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß Rc für einen Methylrest steht.

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   65. 15-Methyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-5, 9oc-epoxy-9-

   66. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß Rc für ein Wasserstoffatom steht.

   67. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R, und R^ für ein Fluoratorn steht.

   68. 16,16-Difluor-2,5-inter-o-phenylen-3,A-dinor-5,9a-epoxy-

   69. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R-, und R, für einen Methylrest steht.

   70. 16,16-Dimethyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-5, 9cc-epoxy-

   71. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R, und R^ für Wasserstoffatome stehen.

   72. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5, 9a-epoxy-9 Methylester.

   73. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5, 9a-epoxy-9₁ Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz.

   74. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9oc-epoxy-9-desoxy-PGF₁ Adamantanaminsalz.

   75. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF₁

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