DE2317019A1 - Neue 4,5-didehydro-prostaglandine - Google Patents

Description

IECHTSANWÄITE

DR. JUR. DlPL-CHHM. WALTER BEIl '*

ALFRED ΓίΟί PPCi itR ... ., ,_n-«

DR. JUR. Civ·.. 0.¹Li-U IL-L VYOLFP [ 3. ΑρπΙ 197 J

DR. JUR. HA·« ChK. BÜIL

623FRANKFURTAMMAiN-UOCHSr

Unsere Nr. 18 577

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Neue 4,5-Didehydro-Prostaglandine,

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Analoga bekannter Prostaglandine, bei denen sioh in der Carboxylterminierten Kette zwischen C-4 und C-5 eine cis-Kohlenetoff-Kohlenstoff-Doppelbindung befindet.

Zu den bekannten Proataglandinen gehören beispielsweise die Verbindungen Prostaglandin E₂ (PGEp)» Prostaglandin Fp alpha und beta (KrP₂^ und PGP₂₀), Prostaglandin A₂ (PGA₂), Prostaglandin B₂ (PGB₂) und die entsprechenden PGE-Verbindungen.

■ ä 3098A5/1U0

Sämtliche der genannten Prostaglandine sind.Derivate der Prostansäure, die folgende if'ormel besitzti

GOOH

Siehe Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 2o, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Der systematische Name der Prostansäure lautet 7-/~(2ß-Octyl)-cyclopent-1ot -ylZ-heptansä/ure. ^

Bekannte Prostaglandine besitzen folgende JTormelnJ

H OH

ti

201 ^S HO

00OH

H OH

III

3 09845/1UO

COOH

HO

H OH

COOH

GOOH

VI

H OH

PGF

-\ß

PGA.

Die bekannten PG₁-Prostaglandine, und PGB₁ besitzen die gleiche Struktur wie die entsprechenden PGp-Verbindungen mit der Abweichung, daß die cis-ständige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 durch eine Einfachbindung ersetzt ist. weist beispielsweise die folgende Struktur auf

3098AB/1U0

GQOH

YII

In den obigen Formeln II bis VII sowie in dem folgenden Seat erscheinenden Formeln bezeichnen gestrichelte Linien am Cyclopentanring Substituenten in o(-Konfigurätion, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Linien am Oyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfigurätion, d.h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings.

Die Hydroxylgruppe der Seitenkette am 0-15 in den Formeln II bis VII besitzt S-Konfigurätion. Zur Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature, 212, J8 (1966) hingewiesen.

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine weisen mehrere Asymmetriezentren auf. Die Verbindungen können in racemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer der beiden enantiomeren (optisch aktiven) Formen, d.h. rechtsdrehend oder linksdrehend, vorliegen. Die obigen Formeln II bis VII zeigen die spezielle optisch aktive Form des Prostaglandins, die aus bestimmten Säugetiergeweben, beispielsweise Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinen oder menschlichem Samenplasma, oder durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion eines solchen Prostaglandins erhalten wird, siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit. Das Spiegelbild jeder Formel gibt das Molekül der anderen enantiomeren Form des betreffenden Prostaglandins wieder. Die racemische Form besteht aus gleichen Mengen beider Molekülarten, und zur korrekten Wiedergabe der racemischen Form wird eine der Formeln II bis VII

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und deren Spiegelbild benötigt. Bequemlichkeitshalber wird bei der nachfolgenden Verwendung von Bezeichnungen wie PGE-, PGEoι PGE~. PGi¹O * · PGJ?~_i und dsl. die optisch aktive j?orm

4— j £.CjL "Sol·

des Prostaglandins verstanden, die dieselbe absolute Konfiguration wie PGE₁ aus Säugetiergewebe aufweist. Handelt es sich um eine racemische j?orm eines Prostaglandins, so wird das wort "racemisch" oder die Bezeichnung "dl" vorangestellt.

, PGE₂ und die entsprechenden PGJfy -, PGJ?_ß-, PGA- und PGB-Verbindungen, deren Ester, Aeylate und pharmakologiech zulässige Salze sind äußeret wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen und eignen sich daher für pharmakologische Zwecke, siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit. Solche biologischen Wirkungen sind z.B. die systemiaohe Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGE- und PG3?_ß- und PGA-Verbindungen, gemessen beispielsweise an mit Pentobarbital-Natrium anästhetiaierten und mit Pentolinium behandelten Hatten, mit" einführender Kanüle in Aorta und . rechte Herzkammer; Blutdruckaktivität, analog gemessen, von PG-JlL, -Verbindungen} die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Meerschweinohen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder (Jolon von Wühlmäuaenj die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur; die antilipolytiaohe Wirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten Rattenfettpolstern; die Inhibierung der Magen." Sekretion durch PGE- und PGA-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion durch JPutter oder Histamin-Infusion stimuliert worden war; die Wirkung auf das Zentralnervensystem; die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei Asthma; Verminderung der Haftung der Blutplattehen, nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas, und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkung, z.B.

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■ ■- 6 - -

Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkung, z.B. ADP," Al¹P, Serotonin, l'hrombin oder Kollagen induzierten Blutplättchen-Aggregation und 'i'hrombosebildung. Durch PGE- und PGB-Verbindungen wird ferner Hautwachsturn und Keratinisierung gefördert, wie durch Applikation ,auf Segmente von embryonischer Küken- und Rattenhaut gezeigt.-,

Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Mensohen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haussieren und zoologischen Arten, sowie Laboratoriumstieren, wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Beispielsweise können die Verbindungen, insbesonder die PGE-Verbindungen, bei Säugetieren einschließlich Menschen zum\Absohwellen der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa ΐο/ug bis etwa 1o mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Prägers oder als Aeroeol-Spray in beiden lallen topisoh eingesetzt.

Die PGE-, PGi¹^ - und PGA-Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Asthma. Diese Verbindungen sind beispielsweise brauchbar als Brochiendilatoren oder als Inhibitoren von Vermittlern wie SES-A und Histamin, die aus durch einen Antigen-AntikÖrper-Komplex aktivierten Zelien^vfreigesetzt werden. Die genannten Verbindungen bekämpfen daher Spasmen und sie erleichtern das Atmen bei Krankheiten wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectasis, Pneumonie und Ejmphysem. Pur den genannten Zweck werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, -..csi· subkutan, intramuskulär,

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wobei in Notfällen die intravenöse Verabreichung bevorzugt wird, durch Inhalierung in Form von Aerosolen oder zu vernebelnden Lösungen oder durch Schnupfen in Form eines Pulvers. Man wendet Dosen von o,o1 bis 5 mg/kg Körpergewicht 1 bis 4 x täglich an, wobei die genaue kenge vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für den genannten Zweck werden die Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Anti-Asthmamitteln wie Sympathomimetica (isoproterenol, Phenylephrin, Ephedfin und dgl.), Xanthin-derivaten (!Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACJCH und Prednisolon) kombiniert. Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen wird auf die ZA-PS 68/io55 verwiesen.

Die PGE- und PGA-Verbindungen sind bei Säugetieren einschließlich Menschen sowie bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermäßiger Magensaftsekretion, womit die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher, bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa o,1/Ug bis etwa 5oo /Ug/kg Körpergewicht pro kinute, oder mit einer Gesamtdosis pro l'ag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 2o mg/kg Körpergewicht, wobei die genaue kenge vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE-, Po-F₀. - und PGF„-Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Thrombosebildung bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Ver-

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bindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose,■Arteriosclerose, Butgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrundeliegende Ätiologie mit einem lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. J¹Ur die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet- Dosen von etwa o,oo5 bis etwa 2o mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGB-, PGS¹^ - und PGP _ß -Verb in dung en sind insbesondere brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen, außerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z.B. Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder beiden oder sämtlichen Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa o,oo1 bis 1o mg pro Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen

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sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Äffen und Hatten zur Entwicklung neuer Methoden und i'echniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die PGE-Verbindungen sind äußerst wirksame Stimulatoren der glatten kuskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von üxytocin-Mitteln wie öxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihren Derivaten und Analoga. PGE^ beispielsweise ist daher brauchbar anstelle" von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, beispielsweise zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach.Fehlgeburt oder Entbindung, oder zur Erleichterung der Abstoßung der Placenta, wie auch während des \Yochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die PGE-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa o,01 bis etwa 5o/ug/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen v/erden während des Wochenbetts in einer Menge von o,o1 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro l'ag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, G-ewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Die PG-E-, PGA- und PGF^-Verbindungen sind ferner brauchbar als hypotensive Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschließlich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa o,o1 bis etwa 50/ug/kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 5oo/Ug/kg Körpergewicht pro Tag.

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Die PG-A-Verbindüngen, deren Derivate -und Salze steigern den Blutfluß in der Niere von Säugetieren, wodurch Volumen und Elek'trolytgehalt des Urins erhöht werden. Die PG-A-Verbinduhgen sind daher brauchbar gegen Nieren-Disfunktiohj insbesondere bei stark beeinträchtigter Nierendurchblutüng, beispielsweise bei hep^_atorenalem Syndrom und beginnender übstoßüng einer transplantierten Niere. In Fällen von übermäßiger oder unerwünschter ADH (Antidiuretisch.es Hormon, Vasopressin)-Sekretion kann der diuretische Effekt dieser Verbindungen noch größer sein. Bei anephritischen Zuständen ist die Vasopressin-Wirkung dieser Verbindungen besonders nützlieh. Die PG-A-Verbindungen eignen sich z.B. zur Erleichterung und Beseitigung von Ödemen, die beispielsweise aus massiven Obeitflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die PG-A-Ve rb indungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in Dosen von 1o bis 1ooo/ug pro kg Körpergewicht oder intravenös infundiert in einer Menge von o,1 bis 2o/ug pro kg.Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Anschließende Dosen können intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert werden, bei Anwendung von Dosen von 0,05 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.

Die PG-E-, PG-J^ - und PGF_ß-Verbindungen sind ferner verwendbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen_s Schafen und Schweinen sowie beim Menschen, bei oder nahe beim G-eburtszeitpunkt, oder bei intra-uterinem IOd des Fötus von etwa 2o Wochen "vor dem G-eburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös mit einer Dosis von ο,οΤ bis 5o/ug pro kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Viochen nach dem GeburtsZeitpunkt die

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natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder nach 12 bis 60 Stunden nach dem Reiben der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung iat möglich.

Die PGE-, PGF₀^ - und PGi¹R-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniseyklus bei ovulierenden weiblichen Säugetieren wie Affen, Ratten,, Kaninchen, Hunden, Eindvieh und dgl. sowie beim Menschen. Unter ovulierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Ovulation erforderliche Keife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Ovulation aufgehört hat. Zu diesem Zweck wird beispielsweise 2GrFp^ systemisch in einer Dosis von o,o1 bis etwa 2o mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich, ferner wird die Ausstoßung eines Embryos oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten Drittels der iragzeit oder der Schwangerschaft verursacht.

vVie bereits erwähnt, sind die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier fettsäuren. Aus diesem Grund ist die Verbindung in der experimentellen Medizin für Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen brauchbar, die zum Verständnis, zur Vorbeugung,

dienen/ /jail; Erleichterung und Heilung von Krankheiten/xFie abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, z.B. Diabetes mellitus, Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidismus.

Die PGE- und PGB-Verbindungen fördern und beschleunigen

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das Wachstum vonEpidermis-Zellen und Keratin bei Tieren einschließlich Menschen, z.B. wertvollen Haustieren, zoologischen Arten und laboratoriumstieren. Aus diesem Grrund werden die Verbindungen zur förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter Haut eingesetzt, beispielsweise bei Verbrennungen,·Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur förderung und Beschleunigung des Anwachsens von 'Baut stücken (autografts), insbesondere kleinen tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Stellen überdecken sollen durch anschließendes Wachstum nach außen, und. zur Verzögerung der Abstoßung eigener Haut (homografts).

Für die obigen Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratinbildung erwünscht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliger Pulver-Spray, als isotonische Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise bei starkem Flüssigkeitsverlust als Folge großflächiger Verbrennungen oder aus anderen Gründen empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. "Weitere Verabreichungswege sind, die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Beispielsweise verwendet man in einem nassen Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/odex dritten Grades mit Bereichen von 5 bis 25 cm zweckmäßig eine isotonische wässrige Lösung mit 1 bis 5oo /Ug/ml der PGB-Verbindung, oder ein

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Lehrfaches dieser Konzentration an. PGE-Verbindung. Insbesondere bei topiseher- Anwendung wei'den diese Prostaglandine zweckmäßig mit Antibiotika wie Gentamicin, Keomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-hydrochlorid, iiulfaaiazin, Furazoliumchlorid oder Nitrofurazon oder mit üorticoid-oteroiden, z.B. Hydrocortlson, Prednisolon, ikethy !prednisolon oder js'luprednisolon eingesetzt; die letztgenannten Komponenten werden in der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration verwendet.

4,5-I)idehydro-PCrj£.. ist bekannt, siehe van Dorp, Annals Ν.Ϊ. Acad. Sei. I8o, insbes. 134-185 (1971).

(•fegenstand vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung neuer 4,5--Uidehydro-prostaglandin-PG-₁-Analoga, bei denen die 0-4 und ü-5-Atome der Carboxyl-terminierten Kette durch eine cis-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung verknüpft sind und variable Seitenkettenlänge, Verzweigung und J?luorsubstitution in der Hydroxyl-substituierten Seitenkette vorliegen kann. Die Erfindung betrifft ferner 4,5-Didehydro-13,14-dih^dTu-I³G-^-Analoga. Außerdem betrifft die Erfindung Ester, niedere Alkanoate und pharmakologisch zulässige Säure/der genannten Analoga. Weitere Gegenstände der Erfindung sind tidue Verfahren zur Herstellung dieser Säuren und Ester sowie neue Zwischenprodukte, die bei diesen Verfahren auftreten.

Zu den vorliegend beschriebenen Häuren und Estern der 4,5-ungesättigten Prostaglandin-Analoga gehören Verbindungen der folgenden ij'ormeln sowie die Hacemate aus diesen Formeln und ihren Spiegelbildern; *

/"-additionssalze

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COOR,

COORi

COOR₁

VIII

IX

R₅ bn

COOR

COORi Xl

XII

R₅ OH

COORi X l· I I

309845/1UO

Ro OH

Rs OH

R₅ OH

COOR₁

COOR₁

COOR₁

COOR₁

COOR₁

COOR₁

00R₁

R₅ OH 30984 5/1 UO

XlV

XV

XVi

XVH XVlIi XIX

XX

GOOR

GOOR

GOOR

XXI

XXII

XXIII

In den Formeln YIII bis XXIII bezeichnet R₁ Wasserstoff, einen -Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R_R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, R (1) einen Alkjlrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch

0 bis 2 Fluoratome substituiert sein kann, (2) einen verzweigtkettigen Alkylrest mit 5 Kohlenstoffatomen oder einen durch

1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylrest mit 5 Kohlenstoffatomen oder (3) einen Alkylrest mit 6 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 2 Fluoratome substituiert sein kann. Die Viellenlinie r*~> bezeichnet die Bindung an den Cyclopentanring in <X- oder ü-Konf iguration.

Die Formel IX ergibt das 4,5-cis-I)idehydro-i8,19,2o-trinor-PGF₁₀, , wenn R₁ und R₅ Wasserstoff, R_x-GH₂GH₃ und' <~· die Ot-Konfiguration bezeichnen. Die Formel XII ergibt die

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Verbindung 4, 5-cis-I»idehydro-13,14-dihydro-i6-f ₁ wenn H. und Li₁- wasserstoff und JA -OHj^-(UH₀K-CH₇, bezeichnen.

IP -Λ- C-JJ

.Die jforaiel aXVII ergibt den 4»5-cis-Mdehy-äro—2o-niethyl-i;jJi-Pü-Ji' -methylester, wenn H₁ Methyl, It₁- 'Wasserstoff _f ΐχ_χ -(üBp K-(JI-U und *~~* is-Konfiguration bezeichnen.

In der Bezeichnung der obigen Verbindung gemäß Jj'ormel IX wird mit "trinor" das fehlen von 3 Kohlenstoffatomen in der hydroXj!substituierten Seitenkette der PG-Ji¹' -Struktur angezeigt, ti-emäji der Bezifferung der Prostansäure-Struktur fehlen die Kohlenstoffatome C-18, ü-19 und C~2o, und die Methylengruppe G-17 ist durch eine endständige kethylgruppe ersetzt. Bei dieser Nomenklatur bezeichnen somit die Worte "nor", "dinor", "trinor", "tetranor" -und "pentanor" in den Namen der Prostaglandin-Analoga die Anzahl fehlender Kohlenstoffatome in den Stellungen C-16 bis G-2o des -frost tmsäure-Kohlenstoff Skeletts.

ITach der konventionellen Bezifferung der Kohlenstoffatome der Prostansäurestruktur bezeichnet man mit 0-16 das Kohlenstoffatom, weiches dem hydroxylsubstituierten Kohlenstoffatom (ü-15) benachbart ist. ü-17 bezeichnet das Kohlenstoffatom, welches um ein Kohlenstoffatom mehr von ü-15 entfernt ist.

wie im j?all der Verbindungen der Formeln II bis. VII sollen axe Verbindungen der Formeln VIII bis XV jeweils das optisch aktive Prostansäure-derivat wiedergeben, welches die gleiche absolute Konfiguration wie PGrE₁ aus Säugetiergewebe besitzt. Die Formeln VIII bis XV stellen weiterhin Verbindungen dar, bei denen die Hydroxylgruppe der Seitenkette in o(-Konfiguration gebunden ist. In den Hahmen vorliegender Erfindung fallen auch die 15-epimeren Verbindungen der Formeln XVI bis mit der G-ruppierung ,'V ,bei denen die G-15-Hydroxy

R₅" OH

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- T8 -

gruppe in ß-Konfiguratioti vorliegt. Die nachfolgend verwendete Bezeichnung "15ß" bezieht sich auf diese epimere Konfiguration. Bei der Verbindung "^,S-cis-Didehydro-ISlrf-So-methyl-PG·]?.^ " handelt es sich somit um eine Verbindung der FörmelXVII ähnlich der Verbindung von Formel IX, wenn R₁, R₁- und E gleich sind wie in Formel. IX, mit der Abweichung, daß anstelle der natürlichen o(-Konfigu.ra.tion des 4>5-cis-Didehydro-2o-methyl-PGri'₁ , am 0-15 die id-Konf iguration vorliegt, tjämtliche Formeln VIII bis XV ergeben zusammen mit ihrem Spiegelbild racemisehe Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung. Ebenso beschreiben die 15-epimeren Formeln XVI bis XXIII plus deren Spiegelbild racemisehe Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung· Bequemlichkeitshalber werden solche raeemischen Verbindungen durch das Präfix "racemisch" (oder "dl") gekennzeichnet. Fehlt das Präfix, so ist die optisch aktive'Verbindung der Formel VIII bis XXIII gemeint.

Für die Formeln VIII bis XXIII seien als Alkylreste mit 1 bi's 12 Kohlenstoffatomen die Reste Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und deren isomere Formen angegeben. Beispiele für üyeloalkylreste mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen einschließlich alkylsubstituierter üycloalkylreste sind der Öyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcycloprdpyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl, 2-But^lcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methyl- , cyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,i-iriathylcyclobutyl-j (Jyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, ^-Pentyleyclopentyl-, 3-tert .-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, .4-ter|i *-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-DimethylcyGlohexyl-, Gycloheptyl-, Gyclooctyl-, Oyclononyl- und Cyclodecylrest. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen" sind der Benzyl-, Phenethyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbut^l-, 3-Phenylbutyl-, 2-(I-Naphthyläth^l)- und 1-(2-Haphthylmethyl)rest. Beispiele für durch 1 bis 3 ChIoratome

309845/ TUO-

oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-, 2,4-l)ichlorphenyl-, 2,4,6-l¹richlorphenyl-, p-'i'olyl-, m-⁽j}olyl-, o-'i'olyl-, p-iLt hy !phenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Ctl·lor-2-methylphenyl- und 2,4-Diehlor-3-methylphenylrest.

Beispiele für Ε_χ sind der Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-, Hept^l-, Octyl-, Nonyl-, Decylrest und deren isomere i'ormen., der 1-Äthylpropyl-, 2,2-Dimethylpropyl- und 1-Methylbutylrest, und als durch 0 bis 2 J¹IuOratome substituierte Alkylreste der 1-Fluoräthyl-, 2-KLuoräthyl-, 1,1-Difluoräthyl-, 2,2-Difluoräthyl-, 1,2-Difluoräthyl-, 1-Ji¹IuOr-I-me thylät hy I-, 2-methyläthyl-, 1-Fluorpropyl-, 2,2-Difluorpropyl-, 3-Ji¹ pyl-, I-Jj'luorbutyl-, 2-J?luorbut^l-, 3-tluorbutyl-, 4-^ butyl-, 3,3-Difluorbutyl-, 3,4-Difluorbutyl-, I-Fluor-I-methylbutyl-, i-i'luormethylbutyl-, 2-Fluor-1 -methylbutyl-, 3-Ji¹IuOr-I -me thy !butyl-, 4-i^lluor-1-methylbutyl-, 1-Pluorpentyl-, 2-J?luor-1-methylpent^l-, 1-J?luor-2-athylpentyl-, 2,2-J)ifluor-1-I>rop;ylpentyl-, 3-J?luorhexyl-, 2-i^tluorheptyl-, 1,1-Difluoroctyl-, 2,2-Difluornonyl- und 1,2-Oifluordecylrest.

Die Erfindung betrifft somit optisch aktive Verbindungen der irormel

00OE₁

XXIY

oder racemische Verbindungen entsprechend dieser JTormel und ihrem Spiegelbild, worin "]> einen der folgenden, vier Carbocyklen darstellt:

309845/1 UO

- 2ο -

\Jl , \ .L ι \\ k oder

HO''

worin ""^ die "Bindung der Hydroxylgruppe an des Hing in c( oder B-Konfiguration bezeichnet» In ©"biger JO-rmel bedeutet ferner M die G-ruppierung jf^^ oder ,"<k

R^ OH H₅^ OH

Ες Wasserstoffs, Methyl oder Äthyl_p E₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen^ Cycloalkylrest mit 3 Me 1© Kohlenstoffatomen} ilralleylrest mit 7 bis Konlenstoffatomen, dea Phenylrest oder-einen durch. 1_P 2 oder 3 Chloratom® oder Alky3smit" 1 bis 4 Kohlenstoffatomen .substituierten Ph.esaylrs®t₉ und Bl. (.1) einen Alkylrest mit 2 bis 4 -Ko hl en st off atomen ? des· durofe. 0 bis 2' Fluoratome substituiert seia kaan₉ (2) einen■ verzweigtkettigea Alkyl= resa" mit 5 Kohlenstoffatomen oder ©inen durch 1 od@2· 2

Eubstituisrtea Alkylrasit mit -5 Kohlenstoffatoiaea (3) ®inea durch. 0 bis 2 Fluoratoii© eubstituiestea Alfeylrest mit β Ms Ίο Kohlenstoffatomen} und 1 trans«"OE*ÖH«- oder -OH₉OEg=O Di© Erfindung betrifft die niederen Alkanoat© ä®r ¥erbiaäi2ffig®B obiger Foeh©1 die pharmakologisoh sulässigta Sals© d@r D©riTat©₃ 'bei denen R₁ 'fasseratoff ist» ■"

Die lOnael XXI? ergibt P&S>7er1iiadOBeeii_v falls

309845/1140

HO

IGJP-Verbindungen, falls

PGrA-Verb indungen, falls

J) ■

und PGB-Verbindungen, falls

Die Erfindung betrifft auch eine optisch aktive Verbindung der j?ormel

GOOE

XXV

OH

309845/1U0

oder eine racemisch^ Verbindung entsprechend dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin IL Wasserstoff oder einen Alkyl- -rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen? Oycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylreet oder einen durch 1, 2 oder 3 ühloratome oder Älkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest und *>**j die .Bindung; der Hydroxylgruppe in o(- oder ß-Konfiguration bedeuten=

Ist E₁ Wasserstoff und bezeichnet «»v*die ©ί-Konf iguration_s so lautet der Name der Verbindung XlV "4»5-cis-Didehydro-2a-homo-PGKF_1Q. ^!l. In diesem Namen wird mit "2a-homo"- ein zusätzliches Kohlenstoffatom in der carboxyl-terminierten Seitenkette, zwischen 0-2 und G-3_S angezeigt. Die Carboxylseitenkette besitzt somit 8 anstelle der üblichen 7 Kohlenstoffatome der Prostansäure-Struktur= Vom Ende der Kette bis zur Doppelbindung liegen somit die Kohlenstoffatome 0-1, C-2, 0-2a, C-3 und G-4 vor. Dann folgt die eis-Doppelbindung zwischen C-4 und 0-5, und die Kohlenstoffatome zwischen dieser Doppelbindung und dem Hing werden mit 0-5, C-6 und 0-7 bezeichnet.

Die Erfindung betrifft auch eine optisch aktive Verbindung der J?ormel

^G00R1 s XXVI

oder eine racemische Verbindung entsprechend dieser -I'ormel und ihrem Spiegelbild, worin. Jj einen der folgenden vier Carbocyklen darstellt!

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O O

worin ~ die Bindung der Hydroxylgruppe an den Bing in^-«»C- oder !^-Konfiguration bezeichnet· In obiger Formel bedeutet ferner M die Gruppierung >\,, oder , '<^ , E^ Wasser

R₅ OH R₅" OH

stoff, Methyl oder Äthyl und R₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1ο Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1_t 2 oder 3 ühloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest. Umfaßt sind ferner die niederen Alkanoate der Verbindungen obiger Formel und die pharmakologiscn zulässigen Salze der Derivate, bei denen R₁ Wasserstoff ist.

BIe neuen Verbindungen der i'OrmelnVlII bis XXVI und die entsprechenden raceiniscben Verbindungen verura&chen die biologischen Wirkungen, die Torstehend für die PGE-, PG-%^ -» B3-J?_fi-, PGrA- und PGB-Verbindungen beschrieben wurden* Die neuen Verbindungen sind daher für die oben angegebenen pharmakologischen Zwecke brauchbar.

ie bekannten BJE-, KrS^ -, ϊ^β-» BIA- und PGB-Yerbindungen sind sämtlich in mehreren Richtungen wirksam» auch bei niedrigen Dosen. Beispielsweise sind PGE₁ und PGBp äußerat wirksam als Vasodepressoren und zur Stimulation der glatten Luskulatur, ferner sind diese Verbindungen wirksame antilipolytische Mittel. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze Dauer

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23-17018

der biologischen Wirkung.. Im Gegensatz dazu sind die neuen Verbindungen der Formeln VIII bis XXVI und deren Eacemate wesentlich spezifischer in der Verursachung prostaglandinartiger biologischer Reaktionen., ferner ist ihre Wirkungszeit verlängert. Die, neuen Prostaglandin-Analoga sind daher überraschenderweise brauchbarer als die oben erwähnten bekannten Prostaglandine für mindestens einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke» Bei Verwendung der neuen Prostaglandin-Analoga für diesen Zweck treten weniger unerwünschte Nebenwirkungen auf als bei Verwendung des bekannten Prostaglandins. Aufgrund der verlängerten Wirkung genügen ferner geringere und. kleinere Dosen der neuen Prostaglandin-Analoga sur Erzielung des gewünschten Ergebnisses ο

2ur Erzielung einer optimalen Kombination aus spezifischer Wirkung, Wirkungsstärke und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen der Formeln VIII bis XXIII bevorzugt ₀ Beispielsweise liegt die Hydroxylgruppe am 0-15 vorsugweise in <*- Konfiguration vor.

ferner liegt eine allfällig® Verzweigung der Ky&rozyl-eubatituierten Seitenkette entweder am 0=16 oü®t 0-1? oder an beides. Kohlenstoffatomen 0=1 β und G-= 17 yoro Beispiele -..solcher Verzweigungen im Kabjaen. des Symbols H « welches in den Schemata A bis 1 verwendet WiM₅, sind 8 ₃)-OH₃, -GH(GHJ-G₂H₅S. -OHg-CHiOH,)-CH₃₉

₃J₂-CE₂-CH₅₅ -OE(OH₅)-CH(OH₃)-GH₅₅ -O(0H₅)₂-0(CH₃)₂-CH₂-OH,, ■-OH(GH-MCH₅,.).„-OH, und -0(OH-)■«-(CH₀-)_Λ^0Η_« 'Bevorzugt werden Kettenlängen foa I₂₁ tqü 4 bia .6 Kohlenstoffatomen. % .

S-emäß ei&er xveiteren bevorzugt@a Ausfünrungsf osm soll di© Äuorsubstitution der liydrosyl^sufestitMisrtsB Seiteakett© entweder am 0-16 oder 0=17

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C-16 und G-17 erfolgen. Beispiele für das Symbol R mit Pluorsubstitution sind:

-UHP-OH₅, -UH₂-OH₂JiS -Gf₂-UH₅, -CH₂-GHP₂, -OHF-OH₂P,

-OHP-O₂H₅, -OH₂-GHiP-GH₅, -UP₂-CH₂-GH₃, -CHP-GHP-UH₅,

-Olli¹-(GHg)₅-GH₅, -OP₂-(GH₂J₅-CH₅, -CH₂-UHF-(GH₂)2"CH₅₁

-OH₂-GP₂-(0H₂ J₂-CH₅, -OHP-OHP-(OH₂J₂-OH₅ und -GHi¹-(GHg)₈-GHy

Speziell bevorzugt sind Verbindungen, bei denen & eine Kettenlänge von 4 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist.

Ein weiterer Vorteil der neuen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung, insbesondere der obigen bevorzugten Verbindungen, besteht im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen darin, daß die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, rieben der üblichen intravenösen, intramuskulären oder subkutaner Injektion oder Infusion. Diese Eigenschaften sind von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Konzentrationen der Verbindung im Körper durch weniger, kürzere oder kleinere Dosen erleichterte und die Eigenverabreichung durch den Patienten ermöglichet-.

Die 4,5-Didehydro- und 4,5-Didehydro~13,14-dehydro-PGE₁-,

₁ , -, PoP₁₀-, PGA₁- und PGB₁-Analoga der Pormeln VIII bis XXVI und deren Alkanoate werden für die oben beschriebenen Zwecke in Porm der freien Säuren, der Ester oder in Porm der pharmakologisch zulässigen Salze verabreicht. Bei Verwendung von Estern benützt man solche, bei denen R₁ der obigen Definition entspricht. Bevorzugt werden jedoch Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- und Äthylester, aufgrund ihrer optimalen Absorption durch den menschlichen oder tierischen Körper. Geradkettige Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester werden besonders wegen ihrer verlängerten Wirksamkeit im menschlichen oder tierischen Körper bevorzugt.

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Pnarmakologisch. zulässige Salze der Verbindungen der Formeln VIII bis XXVI sind solcae mit pharmakologisch annehmbaren. MetaHkationen, mit dem Amnioniumion, Aminkationen oder quaternären Ammoniunikationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind die der Alkalimetalle, z.B. iitnium, Ifatrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, z.3. Magnesium und Calcium, obgleich, auch Kationen anderer Metalle, z.B. Aluminium, Zink und Eisen, infrage kommen.

Pharmakologie eh. zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Als Beispiele für geeignete Amine seien genannt? Methylamin, Dimethylamine Srimethylamin, .Äthylamin, Dibutylamin, 'i'riisopropylamins IS-Met nylnexylamin, Becylamin, Dodecylamin₉Allylamin₉ Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylaminj Benzylamin,· Dibenzylamin, oi-Pnenylathylamin, ß-Phenyläthylamin, Ithylendiamin, Diäth^lentriamin und dgl., cycloaliphatische und araliphatisch^ Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen sowie heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und nieder-älkyl-substituierte Derivate davon wie 1-Methy!piperidin, 4-Äthylmorpnolin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dgl., ferner wasserlöslich machende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie Mono-, Di- und !Eriäth-anolamin, ÄJhyldiäthanolamin, H-Butyläthanolamin_? 2-Amino-1--butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol,. TrisChydroxymetnylJaminomethan, N-Ph.enyläthanolamin₉ N-(ptert .-Amylphenyl)diäthanolamin, Galactamin, F-Methylglycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dgl.

Beispiele geeigneter pharmakologisch zulässiger quaternärer Ammoniumkationen sind das Tetramethy!ammonium-=, Tetraäthyl-

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-Tt-

ammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyltriäthylammoniumion und dgl.

Die Verbindungen der Formeln VIII bis XXVI werden für die obigen Zwecke in Form der freien Hydroxylverbindung oder in Form der niederen Alkanoate, bei welchen die Hydroxylgruppe z.JB. in eine -OCOGEL-Grruppe umgewandelt ist, verwendet. Beispiele niedriger llkanoatreete sind der Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, iieptanoyloxy-, Octanoyloxyreat und verzweigtkettige Alkanoyloxy-isomere dieser Reste. Speziell bevorzugt werden die Acetoxyverbindungen. Die freien Hydroxyverbindungen sowie die Alkanoyloxyverbindungen können als freie Säuren, Ester sowie in Salzform angewandt werden.

Wie bereits beschrieben» werden die Verbindungen der lOrmeln Till bis XXVI für die verschiedenen Zwecke auf verschiedenen wegen verabreicht, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan» oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in i?orm steriler Implantate zur Dauerwirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Eei dieser Verwendung bevorzugt man wegen der erhöhten Wasserlösliohkeit, daß R₁ in den Verbindungen der JäOrmeln VIII bis XXYI ein Wasserstoff atom oder ein pharmakologisch zulässiges Kation ist. 2ur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden" sterile Lösungen oder Buspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nicht-wäsarigen Medien verwendet» Zur oralen oder sublingualen Verabreichung eignen sich Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirupe, Elixiere und einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen irager enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien in an sich bekannter Weise hergestellt. Als Gewebsimplantate verwendet man eine sterile Tablette oder

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eine Kapsel oder sonstigen Gegenstand aus Siliconkautschuk, welche die^ Wirksubstanz enthält oder damit imprägniert ist.

Die 4,5-Didehyctro- und 4»5-Didehydro-13iH-dlhydro-]?GE₁-, PGF₁ -, PGF_1ß~, PGA₁- und PGB -Analoga der Formeln VIII bis XXVI werden durch die nachstehend beschriebenen Verfahren erhalten?

Schema A zeigt die Stufen zur Herstellung der Zwischenprodukte XXVII bis XXXV.

10S84I/1 14

- ²⁹ - · ..-i.y

O Ό Ο

»Λ A Λ

CH₂OCH₃ / ^CH₂OCH₃

OH ORio ^: OR₁O

XXVII XXVIII XXIX

CH₂OH / ΐΗΟ

XXXI

CU-

• OH XXXNI

THPO

XXXIV XXXV

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- 5ο - ,

Kürzlich wurde über die Herstellung eines bieyklischen laötondiols der formel

OH OH

berichtet, aiehe E.J. Corey et al., J.Am.Cheni.Soc. 9J.» 5675 (1969); die Verbindung wurde später auch in optisch aktiver Form durch E.J.Corey et al., JeAm.Chem<,Soc. 92> 397 (197o) offenbart. Die Umwandlung dieses Zwischenprodukts in PG-E₂ und -PGi¹O₀I ' ³⁰W⁰I¹³- ^iri racemiseher wie in optisch aktiver Form, ist in obigen Arbeiten ebenfalls beschrieben.

Das Jodlacton der Formel XXVII gemäß Schema A ist bekannt, siehe Corey et al., loc. cit. Es ist sowohl in racemiseher wie in optisch aktiver JB¹Orm (+ oder -) zugänglich. Zur Herstellung racemi se her Produkte wird die racemische Form verwendet. Zur Herstellung von Prostaglandinen natürlicher Konfiguration wird die linksdrehende Form (-■) eingesetzt.

Die Verbindung der Formel XXVIII von Schema A trägt in 4™ Stellung einenRest der Formel H_1QO, in welchem E.. (-1)

einen Rest der Formel (ι)«

30984SA1U0

2317011

worin i¹ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 7 bis 1o Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe und. s eine Zahl von O bis 5 ist, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoifatome in den Resten ΐ den i/ert 1o nicht übersteigt, (2) einen Rest der formel

COOR₆

worin Rg einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, (3) einen Rest der Formel

worin ΐ und s die obige Bedeutung besitzen, oder (4) den Acetylrest darstellt. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel XSCVIII unter Ersatz des Wasserstoff at oma der Hydroxylgruppe in 4-Stellung durch den Acylrest R₁ werden an sich bekannte Verfahren eingesetzt. So wird beispielsweise eine aromatische Säure der formel R₁ OH, in der IL die obige Bedeutung besitzt, beispielsweise Benzoesäure, mit der Verbindung der ϊΌπηβΙ XXVII in Gegenv/art eines üehydratisierungsmittels wie .Schwefelsäure, JZinkohlorid oder A^:iiospfecr^üci;!v;r.ic umgesetzt;, oasr iaan verwendet ?iü arid äer aroiaarj^^iiea Bäure der ¥οϊ·Μβ1 (IL)₀O₉ box-

aan *®&Qch a;i^ Einern Acyl'aalogenid, rbiiiducg 5er Porsiel H. 01, etwa mit

Benzotrichlorid, das mit der Verbindung der formel XXVlI in Gegenwart eines Chlorwasserstoff bindenden Mittels, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin, uriathylamin oder dgl., umgesetzt wird. Die Reaktion kann unter Verschiedenen xieaktionsbedingungen durchgeführt werden, die im allgemeinen bekannt sind. Gewöhnlich wendet man milde Bedingungen an, z.B. 2o bis 60 C, und bringt die Reaktionsteilnehiner in einem flüssigen Medium, beispielsweise einem Überschuß an Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, ioluol oder Chloroform, miteinander in Berührung. Das Acylierungsmittel wird in stöchiometrischer Menge oder im Überschuh eingesetzt. " -' .'

folgende Reste R.

)p0) oder Acylc'hloride

sind, über die Säuren (R₁ OH), Anhydride Cl) zugängliche Benzoyl;

₁ )p0) oder Acylchloride (R₁
substituiertes Benzoyl, z.B. (2-, 3- oder 4-)lviethylbenzo,yl, (2-, 3- oder 4-)Äthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)tert.-Butylbenzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3»5-Dimethylbenzoyl, 2-Isopropyltoluyl, 2,4,6-2rimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, oC-Phenyl-(2-, 3- oder 4-0'1¹OIyI, (2-, 3- oder 4-)Phenethylbenzoyl, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 3»5-)Dinitrobenzoyl, 3,4-Dimethyl-2-nit ro benzoyl, 4,5-ⁱ-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenethJlbenzoyl, 3-iTitro-2-phenethylbenzoyl,

mono-verestertes Phthaloyl, z.B. „ „ ■ .

-C C-O-CH, ■'■■

Isophthaloyl, z.B.

₂H₅

oder

'ferephthaloyl, z.B.

It

-α

C-O-C₄H_g;

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(1- oder 2-)Maphthoyl; substituiertes'ITaphthoyl, z.3. (2-, 3-, 4-j 5-, 6- oder 7-)kethyl-1-naph.tno,yl, (2- oder 4-) Athyl-1-naphthoyl, 2-Isopropyl-i-naphthoyl, 4» 5--uimethyl-1-naphthoyl, 6-Isoprop^l-4-methyI-i-naphth.o_<yl_i S-Benz.yl-1-naph.th.oyl, (5-, 4-, 5- oder 3-)l!itro-1-naphthoyl, 4>5-Dinitro-1-naphthoyl, (3-» 4-> t>-, 7- oder 3-^ethyl-i-naphthol, 4-ÄthyI-2-naphthoyl und (5- oder 8-)Ki"cro-2-naph.thoyl und Acetyl, kan kann, somit mit Benzotrichlorid, 4-ifitroben^oylchlorid, 3>5-Mnitrobenzoylchlorid und dgl. arbeiten, d.h. irit Verbindungen E. 01, bei denen K. einer der obigen Gruppen entspricht. Ist das ääurechlorid nicht käuflich, so kann es aus der entsprechenden Säure mit Phosphorpentachlorid in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Vorzugsweise sollten die Keagentien S₁ OH, (R₁ )_?0'oder H₁ 01 keine voluminösen, sterisch hindernden öubstituenten, z.B. den tert.-Butylrest, an beiden üingkohlenstoffatomen aufweisen, die dem die Garbonylgruppe tragenden üingatom benachbart sind.

Die Verbindungen der formel aXIX werden dann durch ülntjodierung der Verbindung ^JCVIII erhalten, wobei man ein iteagens verwendet, das weder mit dein Lactonring noch mit dem Rest OR₁ reagiert, beispielsweise /Sinkstaub, Natriumhydrid, Hyttrazin-Pailadium, «,asserstoff und xtaney-iiickel oder Platin und dgl. .Besonders bevorzugt wird x'ributylzinnhydrid in Benzol bei etwa 25°0 mit 2,2^l-Azo-bis-(2-methylpropionitril) als Initiator.

Die Verbindung der Formel XXX wird durch üntmethylierung von juLIm. mit einem Reagens erhalten, welches den Rest OR₁ nicht angreift} hierfür eignen sich beispielsweise ßortribromid oder -trichlorid. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei etwa 0 bis 5 0 vorgenommen.

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Die Verbindung der ii'ormel jüüCI wird unter Oxydation der Hydroxy me thy !gruppe zur Aldehydgruppe erhalten, 'wobei eine Zerstörung des Lactonrings vermieden werden muß. Zu dieser Umsetzung geeignete Keagentien sind Dichromat-Schwefelsäure, Jones-Eeagens, Bleitetracetat und dgl. Besonders bevorzugt ist Oollin's-Eeagens (Pyridin/uhrOmtrioxyd) bei etwa O -bis 1O⁰C. :

Die Verbindung der formel XXXII wird durch ■.littig-Alkylierung des Produkts XXXI gewonnen, unter Verwendung des Fatriumderivats der entsprechenden 2-Oxo-alkylphonate. Das trans-Enon-lacton wird stereospezifisch erhalten (siehe D.H. wadsworth et. al., cT.Org.Uhem., 3£, 680 (1965) ).

Bei der Herstellung der.Verbindungen XXXII gemäß Schema A werden zur Durchführung der Vifittig-Keaktion bestimmte Phosä phonate eingesetzt. Diese entsprechen der allgemeinen i?ormel

0 0

in welcher K.. einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R die in den Schemata A bis Gf benützte Bedeutung besitzt. D.h., daü H (1) einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch U bis 2 Fluorartome substituiert sein kann, (2) einen verzweigtkettigen Alkylrest mit 5 Kohlenstoffatomen oder einen durch Λ bis 2 I^luoratome substituierten Alkylrest mit 5 Kohlenstoffatomen, oder (3) einen Alkylrest mit 6 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 2 x'^lluoratome substituiert sein kann, darstellt. Zur Herstellung bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung werden Phosphonate verwendet, bei denen die Verzweigung oder S'luorsubstitution

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im Rest R sich, an dem zur Üarbonylgruppe benachbarten Kohlenstoffatom, dem von der Garbonylgruppe aus gesehen übernächsten Kohlenstoffatom oder an beiden befindet, v.ie beispielsweise in

O O Ji
(R .0) ₉PÜH G-ÜH-ÜHp-ÜH-.,

0 0 J? ■

GH₃ oder

O Öl·¹

it it ι

(R₁₁U)

Iiie Phosphonate werden in bekannter Weise hergestellt und verwendet, siehe xadsworth et al., loc. ext. Zweckmäßig %ird der entsprechende Ester der aliphatischen cJäure mit Dimeth^l-methylphosphonat in G-egenwart von n-Butyllithium kondensiert. Zu diesem Zweck verwendet man Säuren der allgemeinen formel R GOOH in i'orm der niederen Alkylester, vorzugsweise der Methyl- oder Athylester. l«ieth^le»ter vverden z.JB. aus den Säuren durch Umsetzung mit Diazomethan erhalten. Die obigen aliphatischen üäuren verschiedener Kettenlänge, mit oder ohne Verzweigung oder tfluorsubstitution im Kahmen von R,., sind bekannt oder können nach bekannten it,ethoden dargestellt werden.

Aliphatisch^ Säuren ohne Verzweigung oder ii'luorsubstitution sind die Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Heptansäure, uctansäure, Nonansäure, Decansäure und Undecansäure.

Zahlreiche verzweigte Säuren sind leicht zugänglich, beispielsweise 2-Lethy!propionsäure, 2-Methylbuttersäure,

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2-Äthylbuttersäure, 3-Iv3:ethylbuttersäure, 2,2-Dimethylbutter- säure, 2-Äthyl-2-inethyibuttersäure, 2, 2-Biäthylbuttersäure, 2,3-Dimethylbuttersäure, 3, 3-üimethylbuttersäure., 2-fcethylvaleriansäure, 2-Propylvaleriansäure, 3-kethylvaleriansäure, 2,2-DinieGhylvalerian.säure, 3,3-Jjiäthylvaleriansäure, 2-Methyl-2-propylvaleriansäure, 2-lthyl-3-methylvaleriansäure, 2-kethylhexansäure, 2-jithyltiexansäure, 2-Butylhexansäure, 2, 2-Uimetb.ylhexan.säure, 2, 3-Dimethylhexansäure , 2-Butyl-2-methylhexansäure, 2-keth.ylta.eptaKisäure, 2-Propylh.eptansäure, 2-i3utyIh.eptan.säure, 2,2-iDiättiylheptansäure, 2-Letb,yl-2-propyltaeptansäure, 2-Ätb.yl-octansäure, 2-Propyloctansäure, 3-itethyl ο et ansäure, 2-Ath.yl-2-metliyloc"bansäure, 2-ü.thylnonansäure, 2,2-Dimetb.ylnonansäure ,und 2-lüetb.yldecansäure. andere Üäuren können nach, bekannten kethoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines verzweigten Aikylhalügenidt mit Natriumcyanid,unter Bildung des Nitrils, das anschließend hydrolysiert wird.

Auch zahlreiche fluorsubstituierte Säuren sind leicht zugänglich, z.B. 2-Fluorxjropionsäure, 3--U¹IuOrpropionsäure, 2,2-I)ifluorpropionsäure, 2-J?luorbuttersäure, 3-j.^illuorbuttersäure, 2,2- Difluorbuttersäure, 3,3--ßi£"luorbuttersäure, 2-üⁿluorvaleriansäure, 2-i¹luorhexansäure, 2-iⁱ'luorheptansäure, 2-ii¹luoroctansäure, 2-^1υοΓηοη8η3αυ^β und 2-x¹luordecansäure. «eitere können nach bekannten kethoden hergestellt werden, beispielsweise durch i'luorierung von aliphatischen 2-bxo- oder 3-öxo-aliphatischen Säuren mit Schwefeltetrafluorid, wobei man die 2,2-Difluor- oder 3,3-Difluor-Säuren erhält* Umsetzungen mit Schwefeltetrafluorid sind von kartin et al., J.Org.Ohem. 2J, 3164 (1962) beschrieben, zur Synthese fluorierter Säuren sei auf Henne et al., J.Am.Ohem.Soc. 69, 231 (1947) verwiesen. Die Sluorierung einer Ketofunktion mit MoFg.BP, ist von kathey et al., tetrahedron £7» 3965 (1971) beschrieben. Bei weiteren Synthesen wiif-d eine

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231701S

Hyaroi;,y±gruppe durch ji'luor ersetzt, siehe die Ud-PtS 3 o56 3o6, ferner können Chlor oder Brom durch Ii¹IuOr ersetzt werden mit fluoriden, oder man kann Doppelbindungen durch Fluoratünie sättigen (siehe üdvances in fluorine Chemistry, iierausg. Jü. btacey et al., Bd. 5» Butterworth und Co., 1963» bes. c>. 181-183). Öo wird beispielsweise die 2,3-jjifiuor-undecansäure dargestellt aus 2-Undecensäure ent- \/eder durch Sättigung mit einem anorganischen ^luorid wie X)IeIfiuorid, oder indem man zunächst die 2,3-jjibromundecansäure herstellt und das Brom durch jiiuor austauscht.

Verbindung der i'orrrjel λΧΧΙΙΙ im Jcheiiia α wird als ü-emisch ausoi- und ia-Isomeren durch xceduktion der Verbindung λΧΧΙΙ erhalten. Bei dieser Reduktion verwendet man bekannte xled.uktionsmittel far ketonische üarbon,y!gruppen, die iceine j^ster- oder öäuregruppen oder liohlenstoxf-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduzieren, faxls leiiateres unerväinscht ist. Beispiele solcher lteduktionsmittel sind die ketallborh^dride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborti^ drid, lii"ChiuD;(tri-tert .-butOX^")aluminiumhydrid, uetalltrialkoxy-borh./dride, z.B.. iiatrium-trimethoxyborhydrid., X/ithiumborhydrid, Di iso butylaluminiumhydrid, und, falls die Heduktion einer Kohlenstoxf-Kohlenstoff-Doppelbindung kein Problem darstellt, die Borane vie z.B. Disiamylboran.

Zur Herstellung von PG-Verbindungen natürlicher Konfiguration wird die gewünschte &—&orai aus dem G-emisch XiCXIII vom tf-Isomeren durch 3ilikagelchromatographie abgetrennt.

Verbindung der ^oruiel jllXIV wird sodann durch Deao^ lie rung

der Verbindung XjL₁₅-III mit einem Alkalimetallcarbonat, bei-

in

in ₀

Kaliumcarbonat)Ffethanol bei etvia 25 0, dargestellt.

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.■■■.' -38- '■

Der J3is-tetrahydrop;yran.y lather der Formel XZXV wird erhalten, indem man das Mol der !formel XXXIV mit Di hydro pyran in einem inerten Lösungsmittel, z.B. keth,/lenchloriä, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-i'oluolsulfonsäure oder Py rid inayd ro Chlorid, umsetzt. Das Dih,ydropyran wird, im überschuh, -vorzugsvieise vom 4- bis 1o-l"achen theoretischen ,vert, eingesetzt. Die .Reaktion ist gewöhnlich innerhalb 15 bis 3o Minuten bei 2o bis 5o°ü^; beendet. Die Umwandlungen der Verbindungen der formel ^uGi-VI in 4,5-Didehydro-Pü-F. . -Verbindungen XXXIX sind in Schema B erläutert.

3 0 9 8 4 5/1140

- 39 -■ Schema B

231701a

THPO

xxxv

OTHP

(- * 1, Kondensation)

THPO

HO

CHOR₆

(· 2, Hydrolyse)

XXXV!I

XXXVIi I

j Kondensation)

^HO

XXXIX

30 98 45/TU0

--.■'■ - 4ο - "

2317013

Das Lactol XXKVI wird durch Reduktion des Lac-tons, XXXV oder dessen 15ß-Üpimer erhalten ohne Reduktion der 13,14-äthylenischen Bindung. Zu diesem Zweck verwendet man Diisöbutylaluminiumhydrid. Die .Reduktion wird vorzugsweise bei -6o bis -7o°C durchgeführt. Das dem La et on der formel XXXV" entsprechende 15ß-Epimer kann leicht nach den Stufen des Schema A hergestellt werden, indem man vom 15ß-Isomeren der Formel XXXIII ausgeht.

In Stufe 1 von Schema B erfolgt Kondensation der Verbindungen der Formel XXXVI unter Bildung der Enolather XXXVII, wobei zu deren Herstellung ein Alkoxymethylen-triphenylphosphoran brauchbar ist, siehe z.B. Levine,- J.Am.Chem.Soc. 8o, 6i5o (1958). Das Reagens wird zweckmäßig aus dem entsprechenden quaternären Phosphoniumhalogenid und. einer Base, z.B.■Butyllithium oder Phenyllithium, bei niedriger Temperatur, ^: z.B. vorzugsweise unterhalb -1ο C, hergestellt. Das Lactol der formel XXXVI wird mit dem Reagens vermischt und die "'"' Kondensation verläuft glatt im Temperaturbereich zwischen -3o und +3o°0. Bei höheren Temperaturen ist das Reagens ' unbeständig, während bei niedrigeren Temperaturen die Kondensationsgeschwindigkeit ungünstig langsam 1sti "' ■ Beispiele für bevorzugte Alkoxymethylen-triphenyiphosphorane zur Bildung der Enoläther der Formel XXXVII sind*äas Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, ButO-xy-, IsObutoxy-, sek.-Butoxy- und tert»-Butoxy-met-tiylentriphenylphosphoran. ".'■ -^I?iS' '^:

Zu den verschiedenen Hydrocärbyloxymethylen-^riphenylpnöS'-· phoranen, die die Alkoxymethylen-triphenylptiosphorane ersetzen können und daher zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel XXXVII, bei denen Rg ein Hydrocarbylrest ist, dienen, gehören die Alkoxy (4 bis 18 Kohlenstoffatome)-, Aralkoxy-, Gycloalkoxy- und Aryloxymethylentriphenylphospho-

309845/1-UO

2317013

rane. Beispiele für solche Hydrocarbyloxymethylen-triphenylphosphorane sind das 2-Methylbutoxy-, Isopentyloxy-, Heptyloxy-, Uctyloxy-, lonyloxy-, fridecyloxy-, Octadecyloxy-, Benzyloxy-, Phenethyloxy-, p-Methylphenethyloxy-, 1-Eeth.yl-> phenylpropoxy-, Oyclohexyloxy-, Phenoxy- und p-Methylphenoxy-methylentriphenylphosphoran, s. z.B. Organic iteactions, M. 14, 3« 346*343» John wiley and Sons, Inc., Η.Ϊ., (1965).

ätufe 2 von ochema B wird der jinoläther der i'orinel

hydrolysiert unter Bildung der Lactole XjülVIII* Die Hydrolyse wird unter sauren Bedingungen durchgeführt, beispielsweise mit Perchlorsäure oder Essigsäure. Zur Verdünnung dieses Heaktionsgemischs eignet sich fetrahyd.roxuran, die keaktionstemperaturen können zwischen 1o und 100⁰G liegen* Die zur Hydrolyse benötigte Zeit hängt teilweise von der jlydrolysenteinperatur ab. Mit Essigsäure/ ,ia.sser/l'etrahydrofuran bei etwa 6o°0 reichen einige Stunden aus.

In Stufe 3 von Schema B werden die Lactole der i'ormel 2UQlVIII iß die PGJP-artigen Produkte XXJLIX überfährt durch Kondensation mit einem Wittig-Keagens aus einem 3-üarboxypropyltriphenylphosphoniumhalogenid und Natriummethylsulfinylearbanid. Als Lösungsmittel eignet sich Bimethylsulfoxid, die Reaktion kann bei etwa 25⁰O ausgeführt werden.

Me verschiedenen Zwischenprodukte der Formeln XXXTII und XXäVIII können direkt aus der Herstellung verwendet oder !trennverfahren unterworfen werden, beispielsweise einer .iilikagelchromatographierung oder Umkristallisierung.

üchejna C zeigt die Umwandlung der PCii'-artigen Verbindungen XL in die FJj£-artigen Verbindungen XLIII über die Stufen 1,bis 3.

309845/1TAO

- 42 • Schema C 2317011

HOt

COOR₁

HO

E-CH-Rj

(A)₃-Si-O'

( 2, Oxidation)

Hydrolyse ;)

COOR₁

3098 45/1140 XL

XLf

XL I I

XL

In den Formeln XL, XLI, XLII und XLIII von Schema 0 bezeichnet α einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Ghloratome oder AIiQIe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff," einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Ghloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, während Rq eine Bedeutung gemäß R₁ besitzt oder einen Silylrest der Formel -Si-(AK darstellt, worin A- die obige Bedeutung besitzt. R bezeichnet (1) einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch ü bis 2 Fluoratome substituiert sein kann, (2) einen verzweigtkettigen Alkylrest mit 5 Kohlenstoffatomen oder einen durch 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylrest oder (3) einen Alkylrest mit 6 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch O bis 2 Fluoratome substituie'rt ,sein kann, il bedeutet trans-OH=OH~ oder -CBUCHp- und <-j bezeichnet die Bindung der Hydroxyl- oder öilylgruppe in cX- oder ιΐ-Konf iguration. Die verschiedenen Reste A der Gruppe -Si-(A)-, können gleich oder verschieden sein. Beispielsweise kann -Si-(A), ein i'rimethylsilyl-, Dimethylpropylsilyl-, üimethylphenylsilyl- oder kethylphenylbenzylsilylrest sein. Beispiele für Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der iwethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butylrest Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenäthyl-, ίΧ-Phenyläthyl-, 3-Phenylpropyl-, Cv-Iiaphthylmethyl- und 2-(ß-Naphthyl)äth^lrest. Beispiele für durch Ί oder 2 i'luoratome, Ohlorat.ome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome substituierte Phenylreste sind der p-Ohlorphenyl-, m-J?luorphenyl-, o-Tolyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, p-tert.-Buty!phenyl-, 4-Chlor-2~methylphenyl-

309845/1 UO

und 2,4-Dichlor-3-meth,/lphenylrest.

G-emäß Stufe Ί von. Schema G werden die Verbindungen der i'ormel XL selektiv in C-11- und C-15-Stellung entsprechend der Vi/ahl der Reagentien und Reaktionsbedingungen silyliert. Silylierungsmittel sind bekannt, siehe z.B. Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Kockford, 111. (1968). Für die obigen Zwecke eignen sich Silylierungsmittel vom Typ (A).,SiN(G-)₂, d.h. substituierte Silylamine, bei welchen A der obigen Definition entspricht und G- analog wie A definiert ist und diesem gleich, oder verschieden davon sein kann. Die geeigneten Temperaturen liegen unterhalb etwa -25⁰C, wobei ein bevorzugter Temperaturbereich zwischen etwa -35 und -5ο C liegt. Bei höheren. Temperaturen erfolgt etwas Silylierung an den C-9-Hydroxylgruppen neben der Silylierung der C-It- und. C-15-Hydroxylgruppen, während bei niedrigeren Temperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit unerwünscht langsam ist. Beispiele von Silylierungsmittein zur Herstellung der Verbindungen XLI vom Typ der allylamine sind Pentamethylsilylamiii, Pentaäthylsilylamin, H-Trimethylsilyldiäthylamin, 1,1, T-Trxäthyl-N,ÜF-dimethylsil^lamin, Ιί,ϊΓ-Diisopropyl-i, 1,1-trimethylsilylamin, 1,1,1-Tributyl-NjN-dimethylsilylamin, N,N-Dibutyl-1,1,1-trimethylsilylamin, 1-Isobutyl-K,N,1,1-tetramethylsilylamin, N-Benzyl-N-äthyl-1,1,1-trimethylsilylamin, K,N,1,1-Tetramethyl-1-phenylsilylamin, N,N-Diäthyl-1,1-dimethyl-1-phenylsilylamin, N,N-I)iäthyl-1 -methy 1-1,1-diphen^lsilylamin, N,N-Dibuty 1-1,1,1 -triphenylsilylamin und 1 -Methyl-KT,U, 1,1 tetraphenylsilylamin.

Me Reaktion wird unter Ausschluß von at)imosphärischer Feuchtigkeit durchgeführt₅ beispielsweise im Stickstoff» Zweckmäßig arbeitet man in einem Lösungsmittel wie Aceton oder Methylenchlorid, obgleich auch das Silylierungsmittel

3098 4 5/1140

2317Q19

bei Verwendung eines Überschuhes als flüssiges ivledium zur jjurchführung der Umsetzung dienen kann. Die Reaktion ist gewöhnlich nach wenigen Stunden beendet und sollte abgebrochen werden, sobald die 0-11- und 0-15-rfydroxylgruppen silyliert sind, damit Kebenreaktionen vermieden werden. Der keaktionsverlauf wird zweckmäßig durch Dunnschichtenchromatographie verfolgt, wobei rcan in an sich bekannter weise vorgeht.

lan arbeitet mit einem überschuh des dilylierungsLiittels aber die stöchiometrisch benötigte Lange von vorzugsweise mindestens dem 4-fachen wert, .besteht E₁ im üusgangsmaterial der -ü'ormel Ai. aus wasserstoff, so kann die entsprechende Carboxylgruppe gleichzeitig teilweise oder vollständig in einen üest -COO-Oi-(A)-, umgewandelt werden, wobei für diesen üVieck zusätzliches Sil^lierungsmittel benötigt y/ira. üb eine SiIylierung an dieser Stelle stattfindet, ist für den Erfolg des Verfahrens unerheblich, da die -COOH-G-ruppe η in den folgenden Stufen nicht verändert werden und -Güü-iii-tA^-Gfruppen leicht zu Carboxylgruppen hydrolysiert werden können.

In b'tufe 2 von ochema G wird der 11,15-Disilyläther der ΐοΏΏβΙ XLI zur Verbindung }lLII oxydiert. Hierzu geeignete Oxidationsmittel sind bekannt. Besonders günstig ist die Verwendung von Gollin_s-Eeagens, d.h. Chaomtrioxyd in Pyridin, vergleichejJ.C. Collins et al., ietrahedron Lett., 3363 (1968). Mn geeignetes Verdünnungsmittel für diese reaktion ist i^ethyienchlorid. Man arbeitet mit etwas tjehr Oxydationsmittel, als zur Oxydierung der C-9-sekundären Hydroxylgruppe erforderlich. Die EeaKtionstemperaturen sollten unterhalb 2o°ü liegen, bevorzugt werden Temperaturen zwischen -1o und +1o°0. Die Oxydation verläuft rasch und ist gewöhnlich nach etwa 5 bis 2o Linuten beendet.

309845/1140

■...-■ ■■■- 46 --.'.. ■."."■

1317019

Ια Stufe 3 gemäß Schema G werden sämtliche Silyl.gru.ppen durch Hydrolyse entfernt, wobei man die PGiJ-artigen Produkte der "ü'o'tmel XLIII erhält. Die Hydrolyse, wird nach bekannten Methoden zur umwandlung von äilyläthern und Silylestern in Alkohole und Garbonsäuren durchgeführt, siehe z.B. Pierce, loc. cit., bes. S. 447· üin geeignetes Reaktionsmedium besteht aus wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktions™ geinischs ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren organischen Verdünnungsmittels. Durch Zusatz katalytischer kengen einer anorganischen oder organischen Säure wird die Hydrolyse beschleunigt. Die zur Hydrolyse benötigte Zeit hängt teilweise von der Hydrolysen temperatur ab. In G-eiaischen aus Wasser und Methanol bei 25⁰C reichen im allgemeinen mehrere Stunden aus. Bei O⁰G werden gewöhnlich mehrere Sage benötigt. Das PG-E-srtige Produkt XLIII wird nach konventionellen Methoden isoliert.

Das Verfahren von Schema G eignet sich auch zur Umwandlung von POrJ?-Yerbindungen der Formel XXV in die entsprechenden PG-il-Verbindungen. J?erner kann man nach diesem Schema Perverbindungen entsprechend der formel XXIp bei denen H₁-'.fasserstoff bedeutet und R "durch n-Pentyl ersetzt ist, umwandein.

Die BiF-artigen Verbindungen der Formeln IX₉ XIII, XVII, XXI und XXVI, bei denen R₁- Methyl oder Äthyl ist, werden durch die Reaktionsstufen von Schema D in die entsprechenden Ρ&β-Verbindungen iberführt. formel XLIV dieses- Schemas umfaßt die genannten PG-tf-artigen Verbindungen. In Schema D besitzen die Symbole A, Ά, R₁, R_n, R^ und./» die gleiche

ι. ■ y χ · .

Bedeutung wie in Schema G, und M' bedeutet entweder

jf^^ oder \ ν wobei Rg Methyl oder Äthyl darstellt. R₈ OH Rg OH

3 09 845/1 HO

- 47 Schema D 2317013

0OR₁

XLIV

(A)₃-Si-O

E-C-R^

( 2, Oxidation)

XLV

COORc

E-C-R,

(A)₃-Si-Cf (j

( ■ 3, Efydrolys, e )

XLV

Er ο X

O 9 8 4 3V 1 14 XLV

Durch die Verfahrensstufen^is 3 > äie im wesentlichen die gleichen Keagentien und Reaktionsbedingungen benutzen, wie die Stufen 1 bis 3 von Schema C, erhält man. die PGrüi-Verbindungen der formel XI-VII. Unter diesen Bedingungen werden, als Zwischenprodukte der ü'ormeln XIV und XLVI 11-Sil.yl· derivate anstelle der 11,15-Disilylderivate von Schema G gebildet.

neuen 15-substituierten PGff-Säuren und -Ester der Formeln IX, XIII, XVII, XXI und XXVI, bei denen R₁- fcethyl oder Äthyl ist, werden nach den Stufen 1 bis 3 von Schema E hergestellt. In den i'Ormeln XL-VIII, 'XLIX, L, LI. und LII bedeutet Q die Gruppierung >\ oder /V und-lto

H OH E _: - OH

die kethyl- oder Ätti^lgruppe, während A, ü, It₁, H_q, H._ und r^j die Bedeutung gemäß Schema 0 besitzen.

3.0 9 8 A 5 / 1 U Q

- 49 Schema E

HO

COOR,

XLVI

-C-R

Il Q

1, Oxidation)

COOR₁

XLiX

HO

E-C-R,

H 0

(A)₃-Si-

(' 2,3il,ylierung2

COORc

E-C-R₁

H *

(A)₃-Si-O ü

, ^{( 3}' L Hydro I

und

HO

COOR₁

HO / ,

Re OH

COOR₁

η ei ^E~f*r^Rx

■ V

e OH

Re

309845/114

- 5ο - -

Gemäß Stufe 1 von ächema E werden. PG-F-Verbindungen der x^ormel XLVIII zu den 15-Oxo-säuren und -üstern XLEi oxydiert. Zu diesem Zweck werden Reagentien wie 2_s3-Dichlor-5,6-dicyan-1, 4-benzoehinon, aktiviertes kangandioxyd oder Nicicelperoxyd in an sich bekannter Vieise verwendet, siehe dieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Üons, Inc., New York, Μ.Ϊ., (1967) S. 215", 637 und 731. ..- ■

Gemäß Stuf e^ 2 wird die 15-Oxo-verbindung der i'Ormel XLILi in das üilylderivat der i'ormel L in bekannter Weise überführt, siehe z.ß. Pierce "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, 111 (1968). Beide Hydroxylgruppen des Derivats äLIX werden dabei in -ü-yi(ü)'^-Reste umgewandelt, wobei man in bekannter «eise für diesen Zweck ausreichende Mengen an S'ilylierungsmittel einsetzt = Ist im Produkt der Formel XLIX E₁ ein Wasserstoffatom, so wird gleichzeitig die Carboxylgruppe in einen Rest der ■Formel -UOU-Ui(A)., umgewandelt, wobei hierzu "weiteres Öilylierungsmittel benötigt wird. Die letztgenannte Umwandlung wird durch einen JberschuiB an Silylierungsmittel und längere Behandlungszeiten begünstigt. Ist R. in der Verbindung XLIX ein Alkylrest, so wird auch Eq im Derivat der Verbindung L ein Alkylrest sein. Die zur obigen Umwandlung erforderlichen oilylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten kethoden dargestellt werden, siehe z.3« Post "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., Hew fork, Ή.Ι. (1949).

In dtufe 3 yon Üchema ü wird die ^iIy!verbindung L in das

substituierte
15-i3naprodukt der j?ormel LI und LII umgewandelt, Indem man zunächst die i>il;y!verbindung mit einem G-rignard-Reagens der formel RgMgHaI umsetzt, worin Rq die obige Bedeutung besitzt und Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichne!. Vorzugsweise besteht

09845/1U0

das iialogen aus .Brom. Die iieaktion erfolgt unter den üblichen .Bedingungen der ü-rignardierung unter Verwendung von Diäthj-1-llther als lösungsmittel und gesättigter wässriger ümmoniumchloi^idlosung zur H^drolj'se des Grignard-Komplexes. Der resultierende Disilyl-, irisil^l- oder ietrasiivl-tertiäre .alkohol wird dann mit wasser hydrolysiert, vvobei die oil^l- ^.ruppen entfernt werden. iJweckmäioig verwendet man hier ein G-emisch eus nasser und zur .Bildung eines homogenen Eeaktionsge&ischs ausreichenden iiengen eines mit nasser mischbaren iüsurigsüiittels, 2.i3. ethanol. Die Hydrolyse ist gewöhnlich nach 2 bis 6 stunden bei 25 O beendet, sie wird vorzugsweise in Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff oder on, ausgeiührt.

jjas so erhaltene G-er.'-isch aus 15öt - und 15^-Isomeren wird in zur i'rep.nung "von Prostansäurederivaten bekannter ,reise zerlegt, beispielsweise durch Uhromatographieren an neutralem oilikagel.,In manchen fällen werden die niederen ülkjlester, insbesondere die ^ et holest er, eines faares von 15U— und 15^-IßOffieren durch iuilikagel-chromatographie leichter zerlegt als die entsprechenden duuren. In diesen i'ällen wird ZvveciOuäijig das ocvuregeiuisch zunächst wie nachstehend beschi'ieber verestert, dann werden die beiden lüster getrennt und gegebenenfalls in bekannter weise verseift.

15-3Ubstituierten ^uji-Yerbindungen der ±-''ormeln VIII, .JI, u.Yl, ^a. und ^VI werden aus den obigen 15-substituierten Pü-ü'-Verbindun^en nach den Stufen von Schema D hergestellt.

Jchen a χ' zeigt die Lmwündlungen der iGrii-Verbindungen LIII in die entsprechenden xü-P-, PG-A- und PG-B-Verbindungen. In den JOraeln LIiI, i,IV, LV und LVI bezeichnet L die Gruppierung y*^ oder ^'^^ » ^-^Ώ welcher Hp- wasserstoff, Xi₁- υΙΙ xt_r/ uii Lethal oder Äthyl bezeichnet, jü, Iw₁, k. und 'v/ besitzen die für Schema 0 angegebene Be-

309845/1140

- 52 S"c he ma J?

HO

HO

-C-R

Ii

Qarbony J-reduktion COOR-

LIV

COOR₁

' T-C-R
HO Il

Säure

E-C-R,

L! Ii

COOR₁

Base

Base

COOR₁

E-C-R

3098 45/1140 LVI

231701S

vie verschiedenen PGJ^-Verbindungen der ü'ormeln ΪΧ, XIII, ^ViI, ^XI und A*lV"±_t in welchen'*-' ώ-Konfiguration bezeichnet, werden durch Garbon^lreduktion der entsprechenden PG-iü-Verbindungen, z.B. der -'ormeln VIII, ^XL, XVI, Xä und ./uCVI erhalten, Beispielsweise ergibt die Reduktion von 4>5-cis~ x-idehydro-18,19j^o-trinor-Pü-xi₁ ein uexßiach aus 4»5-cis-Didehydro-13,19,,20-trinor-rG-ji' , und 4,5-cis-Didehydro-i3,19,2otrinor-iAi-Jj¹....

I w

xJiese Oarbonylreduktionen werden nach zur Reduktion ringatändi- ^er üarbon/lgruppe bei bekannten Prostansäurederivaten bekannten Lethoden durchgeführt, siehe z.B. Bergstrom et al., .ariiiv iiemi 19, 563 (1963), ^.cta. Gnein, öcand. 16, 969 (1962) und Ü-Ü-P3 1 097 533· 1-an kann beliebige Reduktionsmittel verwenden, die weder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen noch Estergruppen angreifen. Bevorzugte Heagentien sind lithium(tri-tert.-butoxy)aluminiumhydrid, die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, die Metalltrialkoxyborhydride, z.B. iJatriumtrimethoxyborhydrid. Die ü-emische aus oi- und ß-Ilydroxy-reduktions^ . werden in

die einzelnen O^ - und ss-Isomeren in zur Zerlegung analoger bekannter Isomerenpaare bekannter «eise zerlegt, siehe z.3. Bergstrom et al., loc. cit., ü-ranstrom et al., J.Biol.Chem. 240, 457 (1965) und Ü-reen et al., J. Lipid Research 5, 117 (1964)· Besonders bevorzugte i'rennmethoden sind die Verteilungschromatographie, sowohl mit normaler wie mit Umkehrphase, die jjräparative Dünnschichtenchromatographie und öegenstrom- ' Verteilungen.

Die verschiedenen Pü-A-Verbindungen der Formeln X, XIY, XYIII, XXII und aXVI werden durch saure Dehydratisierung der entsprechenden Hxiä-Yerbindungen, beispielsweise der Verbindungen der ü'ormeln VIII, XII, XVI, XX und XXVI, erhalten. Die saure Dehydratisierung beispielsweise von 4>5-cis-Didehydro-

309845/1 UO

■■■.-■- 54 -

231701t

2o-nor-PGJiL ergibt das 4,5-cis-Didehydro-2o-nQr-PGrA₁.

Diese sauren Dehydratisierangen werden in bei bekannten ■^rostansäurederivaten bekannter Weise durchgeführt, siehe z.B. Pike et al., Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (ΐ966), Interscience Publishers, lew Yorii, S« 162-163 (1967) ; und GB-Pü 1 o97 533. Bevorzugt arbeitet man mit Alkancarbonsäuren mit.2 bis 6 Kohlenstoffatomen^ insbesondere, mit .essigsäure. Auch verdünnte wässrige Lösungen von Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, insbesondere in Gegenwart- eines löslichmachenden Verdünnungsmittels wie x'etrahydrofuran, können xür diese Dehydratisierungen eingesetzt v/erden, obgleich diese Keagentien partielle Hydrolyse eines E'ster-Ausgangsmaterials bewirken können.

Die verschiedenen PG-B-Yerbindungen der Formeln XI₉ XV, XIX, XXIIl und XXVI werden durch basische -Dehydratisierung der entsprechenden PG-^Verbindungen der Formeln VIII, XII, XVI, XX und XXVI erhalten, oder indem man die entsprechenden Perverbindungen der if'ormeln X, XIV, XTIII, XXII und XXVI mit einer Base in Berührung bringt. Beispielsweise ergeben sowohl 4,5-cis-Didehydro-2o-methyi-PGB.. wie 4-i5-cis-Didehydro-2omethy 1-PGrA₁ bei Behandlung mit einer Base die Verbindung 4, 5-cis-Didehydro-2o-methy 1-PG-B₁.

Diese basischen-Dehydrierungen und Doppelbinduiigswanderungen werden nach bei bekannten Prostansäurederivaten bekannten kethoden durchgeführt, siehe z.B. Bergstrom et al.., J = BiOl. ühem. 233, 3555 -(1963). Als Basen verwendet man solche, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von mehr als 1o besitzt. Bevorzugte Basen sind die Alkallmetallhydroxyde. Als Reaktionsmedium eignet sich ein Gemisch aus wasser und zur Bildung eines homogenen Keaktionsgemischs ausreichenden Mengen eines mit,wasser mischbaren Alkanols. Die PGJL- und'PGA-Verbindungen

309845/1U0

werden in aieseiu iteaktionsmedium gehalten, bis sich keine vielt ere PüB-Verbindung mehr bildet, was aus der charakteristischen TJV-Absorption nahe 27S ni,u für die PGB-Verbindung ersichtlich ist.

VoITd inoUinKsn 4,5-cis-l>idehydro-13»14-dih/dro-PG-ji'₁ der jToriiieT ^LkVI

werden zweckmäßig nach dem Verfahren von Schema G hergestellt. In diesem Schema bezeichnet K₇ einen ülkylrest mit 2 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch O bis 2 j?luoratome substituiert sein kann, während -^ die Bindung der HydroxyIgi*uppe in ok- oder ^-Konfiguration bedeutet. Ist K₇ in der Verbindung der x<^lorii.el IVII identisch mit ß. gemäJi Schema B, so handelt es sich um das nach dem Verfahren von ochema JJ erhaltene ih.ischenproäukt der ü'ormel jüCaVIII. Ist H₇ ein n-I-ent^lrest, so v.'ird die Verbindung nach den Verfahren der Schemata A und B unter Verwendung von Zwischenprodukten gebildet, bei denen h.,_ durch den n-rent^lrest ersetzt ist.

In otufe 1 von dc he ma G- wird das Zwischenijrodukt der Formel LVlI zur Verbindung LVIII reduziert. Hierfür geeignete Heduictionsiiiittex sind bekannt. Lan verwendet nasseratoff bei i-.oiuölüruc.i oder niedrigem Druck, in ü-egenv^art von Katalysatoren wie x'alladiuBJi auf iLohle oder tlatino^d. jJie i'einperaturen liegen bei etwa 25 ^» die Verbindung der i'Orniel LVIIl wird vom -ausgun^amciterial und anderen Verbindungen in bekann-r ter ,<_eise isoliert, z.B. durch Jilikagelchromatographie.

In otufe 2 von ochema G erfolgt die Imwandlung der Verbindung LVIII in das Produkt LIX durch Konuensation geiriäis der otufe von uchexiia B. Jas rroaulrt wird in bekannter .leise isoliert, beisjjielsvveise durch Jilikagelchromatographie oder durch Uttkristöllisieren.

309845/1 1 40

.Schema G

2317011

LViI

HO

LVJ ! !

2, Condensation)

com

LIX

309845/1 140

Schema H

THPO

HO

THPO

HO

, Kondensation)

CHOR,

{ 2, Hydrolyse.)

\^V/"\^n-pe η ty Hd OH

( .' 5j gpndensation)

COOH

309845/1140

LX

LXi

LXII

LX 1 I f

- 53 -

Schema H zeigt, wie die Verbindung der 4» 5-cis-I)idehydro-2ahomo-P(rJ?_1c^ der formel LXIII gebildet wird.

In Stufen 1 und 2 von Schema H wird zunächst die Verbindung der Formel LX einer Kondensation unterworfen unter Bildung des Enoläthers der JiOrmel LXI, der durch Hydrojrse das Lactol LXII ergibt. Die Verbindung der Formel LX wird nach den Eeaktionsstufen gemäß Schema A unter Verwendung von keagentien und Zwischenprodukten erhalten, bei denen Έ. ein n-Pentylrest ist.

In Stufe 3 wird das Lactol LXII durch Kondensation mit einem Wittig-Reagens aus 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumhalogenid und Hatrium-methylsulfinylcarbanld in das Produkt LXIII überführt. Als Lösungsmittel dient zweckmäßig Dimethylsulfoxyd, die Umsetzung kann bei etwa 25⁰O erfolgen. Das Produkt wird in bekannter Weise abgetrennt, beispielsweise durch Silikagelchromatographieren oder Umkristallisieren.

Optisch aktive Verbindungen werden nach den Verfahrensstufen von Schema A aus optisch aktiven Zwischenprodukten gebildet. Analog erhält man daraus nach den .Reaktionen der Schemata B, G, D, E, i¹, G und H optisch aktive Produkte. Ausgehend von racemischen Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukten, werden in den Verfahren der Schemata A bis H racemische ^xrodukte gebildet, die entweder in dieser .b'orm verwendet oder gegebenenfalls in bekannter Weis-e in die optisch aktiven Isomeren zerlegt werden können.

Liegt beispielsweise ein Endprodukt der Formeln VIII bis XXVI in Form der freien Säure vor, so wird die dl-Porm in die d- und l-iOnn zerlegt, indem man die freie Säure in bekannter Weise mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit Brucin oder Strychnin, umsetzt unter Bildung eines Gemische

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der beiden Diastereoisomeren, die in bekannter Weise getrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, wobei die einzelnen diastereoisomeren Salze erhalten werden. Me optisch aktive Säure der Formel VIII bis XXVI wird dann durch Behandeln des Salzes mit einer Säure regeneriert.

wie bereits erwähnt, ändert sich die Stereochemie am 0-15 durch die Umwandlungen von Schema A nicht. Aus I5ü-Ausgangsmaterialien XXVII werden die 15i5-epimeren Produkte der iOrmel IXX erhalten. Eine weitere Methode zur Herstellung der 15ß-Produkte besteht in der Isomerisierung der PGH¹..- oder PGE..-Verbindungen mit 15o£ -Konfiguration, wobei man in an sich bekannter Weise vorgeht, siehe z.B. Pike et al., J.Qrg.Ghem. 34, 3552 (1969).

Wie bereits erwähnt, können die Verfahren der Schemata B, 0, D, E, ]?, G und H zu Säuren (IL = Wasserstoff) oder Estern (E₁ = Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl gemäß obiger Definition) führen. Hat man eine Säure erhalten, strebt jedoch den Alkylester an, so wird die Veresterung zweckmäßig durch Umsetzung der Sä.ure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff vorgenommen. Bei Verwendung von Diazomethan erhält man beispielsweise die Saethylester. Analog ergeben beispielsweise Diazoäthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan und Diazodecan die Äthyl-, Butyl-, 2-Xthylhexyl- und Decylester.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen wird durchgeführt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der Säure mischt, die sich zweckmäßig im gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel befindet. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren.

309845/1 UO

- 6ο -

Der Kontakt der Säure mit dem Diazokohlenwasserstoff sollte nicht langer als zur gewünschten Veresterung benötigt sein und vorzugsweise etwa.1 bis'io Minuten betragen, um unerwünschte liolekülve ränderung en zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werdenj siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., Hew York, N.Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).

Ein weiteres Verfahren zur Veresterung der Carboxylgruppe besteht in der Umwandlung der freien Säure in das entsprechende Silbersalz, das anschließend mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele geeigneter Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert.-Butyljodid und dgl. Die Silbersalze werden nach konventionellen Methoden dargestellt, beispielsweise indem man die Säure in kaltem _w,. verdünntem wässrigem Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Druck abdunstet und". dann die stochiometrische Menge an Silbernitrat zusetzt.

Die Endprodukte gemäß vorliegender Erfindung der Formeln VIII bis XXVI, die in Form der freien Säure vorliegen, werden durch Neutralisation mit geeigneten Mengen der anorganischen oder organischen Basen in pharmakologisch zulässige Salze überführt. Diese Reaktionen können nach verschiedenen, zur Herstellung anorganischer, d.h. von Metall- oder Ammoniumsalzen, oder organischer Amin-Säureadditionssalze und Quaternärer Ammoniumsalze bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Wahl.des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des darzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze wird zweckmäßig die Säure der Formel VIII bis XXVI in Vfasser gelöst, welches die stochiometrische Menge eines Hydroxyds, Oarbonats oder Bicarbonate entsprechend dem angestrebten anorganischen Salz enthält. Beispielsweise erhält man bei Verwendung von Natriumhydroxyd,

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Kaliumcarbonat oder Iatriumbicarbonat eine Losung des Natriumsalzes. Beim Abdunsten des wassers oder Zugabe eines mit wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, beispielsweise eines niederen Alkanols oder eines niederen aJ-kanons, erhält man das anorganische oalz in fester Form.

Zur bildung eines Aminsalzes wird die iJäure der formel VIII bis '1-La-VI in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äth^lacetat, fur letztere x)iäth/läther und Benzol. Dieser Lösung wird mindestens eine stöehiometrische kenge des entsprechenden Amins zugegeben. Fällt das resultierende üalz nicht aus, ao erhält man es gewöhnlich bei Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder beim Einengen in fester Form. Ist das .»inin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht durch Abdampfen entfernt werden. Beim Arbeiten mit weniger flüchtigen Aminen bevorzugt man die Verwendung stochiometrischer Anteile.

üalze mit quaternärem Ammoniumionwerden erhalten, indem man die Säure der Formel VIII bis XXVI mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxyds in wässriger Lösung vermischt und anschließend wasser abdampft .

Lie erfindungsgemäß erhältlichen Säuren oder Ester der Formeln VIII bis XXVI werden in ihre niederen Alkanoate aberführt, indem man die Hydroxy!verbindungen der Formeln VIII bis XXVI mit einem üarboxyac,ylierungsmittel, vorzugsv.eise dem Anhydrid einer niederen .alkane ar bon säure, d.h. einer Alkanesrbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, umsetzt, kit Acetanhydrid erhält man auf diese weise die entsprechende Acetate. Analog ergeben Propionsäureanhydrid,

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Ispbuttersäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid die entsprechenden Carboxyacylate.

Me üarboxyacylierung wird zweckmäßig so durchgeführt, daß man die Hydroxylverbindung und das Säureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder iriäthylamin, vermischt. Man arbeitet mit einem merklichen Überschuß an Anhydrid, vorzugsweise mit etwa 1o bis. etwa 1o ooo Mol Anhydrid pro Mol Hydroxylverbindung, überschüssiges ünhydrid dient als Verdünnungs- und Lösungsmittel der .Reaktion. Zusätzlich kann auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel, z.B. Dioxan, zugegeben werden. Torzugsweise werden solche kengen des tertiären Amins eingesetzt, die ausreichen zur Neutralisierung der bei der .Reaktion gebildeten Garbonsäure wie auch gegebenenfalls im Ausgangsmaterial vorliegender freier Carboxylgruppen»

Die Oarboxyac^lierung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa O und etwa 1oo°ö vorgenommen. Die Reaktionszeit hängt von I'aktoren wie der jxeaktionstemperatur, der,Art des Anhydrids und des tertiären Amins ab. Mit Acetanhydrid, Pyridin und einer Reaktionstemperatur von 25⁰O werden Reaktionszeiten von 12 bis 24 Stunden angewandt.

Das carboxyacylierte Produkt wird, in konventioneller Weise isoliert, beispielsweise indem man überschüssiges Anhydrid mit Msser zersetzt, das resultierende Gemisch ansäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie Diäthyläther extrahiert. Das Carboxyacylat wird aus dem Diäthylätherextrakt durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Es kann dann in konventioneller Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Chromatographieren.

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Auf diese Weise werden PGE-Verbindüngen der Formeln VIII, All, XVI, XX und XXVI in die Dialkanoate, PGP-Verbindungen der Formeln Ix, XIII, XVII, XXl, XXV und XXVI in die 2rialkanoate und PGfA-Verbindungen der -Formeln X, XIV, XVIII, XXII und XXVI sowie PG-B-Verbindungen der Formeln XI, XV, XIX, und XXVI in die Monoalkanoate umgewandelt.

wird ein PGE-Dialkanoat durch Uarbonylreduktion gemäß Schema F in eine PGP-Verbindung überführt, so entsteht ein PGF-Dialkanoat, das direkt für die oben genannten Zwecke verwendet oder nach dem obigen Verfahren in ein Irialkanoat umgewandelt werden kann. Im letzteren Pail kann die dritte Alkano;yloxygruppe von den beiden bereits vor der Carbonylreduktion vorhandenen Alkanoyloxygruppen verschieden oder dieser gleich sein.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarotabsorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell aufgenommen, ffalls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Massenspektren wurden mit einem kassenspektrometer Atlas OH-4 mit einer ίίΟ-4-Quelle (Ionisationsspannung 7o ev) aufgenommen. Die NiiR-üpektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-6o in Deuterochloroformlösung aufgenommen, mit Setramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts).

Präparat 1

3 o( -Benzoyloxy-5 (X -hydroxy-4-jod-2Ii3-methoxymethylcyclopentanessigsäure-?~-lacton (Formel XXVIII: H. = Benzoyl) (Schema A)

Zu einem Gemisch aus 75 g des linksdrehenden Fodlactons XXVII (ji.J. üorey et al., J.Am.Ohem.Soc. £2,- 397 (I97o) )

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in 135 ml trockenen Pyridins werden unter Stickstoffatmosphäre 3o,4 ml Benzoylchlorid unter derartiger Kühlung zugesetzt, dais die !Temperatur bei etwa 2o bis 4o°C gehalten wird. Dann wird noch 3ο Iviinuten gerührt, danach werden etwa 25o ml !Toluol zugegeben und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der iiückstand wird, in 1 1 Äthylacetat gelöst, mit 1 obiger Schwefelsäure, gesättigter Natriumchloridlösungj gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Nat riuiflchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem Ül eingeengt, Ausbeute 95 g. Beim Kristallisieren des üls erhält man die i'itelverbindung vom ϊ¹. 84-86⁰Cj

+ 7° (GHCl₅) j IR-Absorption bei. 1768, 1722, I6oo, 1570, 149o, 1275, 1265, 1i8o, 1125, 1ο9ο, 1o6o, 1o3o und cm"¹; HHR-Peäfcs bei 2,1-3,45, 3,3, 3,58, 4,38, 5,12, 5,51, 7,18-7,58 und 7,83-8,o5 δ. ·

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 1, jedoch unter Ersatz der optisch aktiven Form des Jodlactons durch die racemische i'orrn, so erhält man die racemische Benzoxyverbindung.

Präparat 2

3o( -Benzoyloxy-5 o( -

essigsäure->"-lacton (Formel XXIXi E. = Benzoyl)(Schema A).

Zu einer Lösung von 6o g der gemäß Präparat 1 erhaltenen optisch aktiven Benzoxyverbindung der formel XXVIII in 24o ml trockenen Benzols werden ca. 6o mg 2,2'-Azo-bis-(2-methylpropionitril) zugegeben. Das G-emisch wird auf 15°C abgekühlt und unter Hühren mit einer Lösung von 75 g 'iribut^lzinnhydrid in 6oo ml Äther mit solcher G-eschwindigkeit versetzt, daß man eine kontinuierliche Reaktion bei etwa 25°C er-

3 O 9 8 4 5 / 1 U O

hält. Sobald die Umsetzung beendet ist, was man am Dünnschichtenchromatogramm erkennen kann, wird das u-emisch bei vermindertem Druck zu einem Ul eingeengt. Dieses ül wird mit 600 ml ijicexljsolve ß (G-enisch isomerer Hexane) und 600 ml ,.asser vermischt und 3o kinuten gerührt, dann wird die wässrige, das Produkt enthaltende Phase abgetrennt, mit 45o ml ilthylacetat vereinigt und mit zur Sättigung der wässrigen Phase ausreichendem festem Natriumchlorid versetzt. Die nunmehr das Produkt enthaltende Äthylacetatphase wird abgetrennt, über Lagnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem öl eingeengt, Ausbeute 39 g· -öine analysenreine Probe der i'itelverbindung liefert folgende Daten: /(HZ₁) -99° (OHOl₅)J IK-^bsorption bei 1775» 1715, I600, 1535, 1490, 1315, 1275, 113o, mo, Io7o, 1o55, 1o25 und 715 cm"¹ j iLiR-Peaks bei 2,15-3,ο, 3,25, 3,34, 4,34-5,17, 5,17-5,4, 7,1-7,5 und 7,3-3,05 b; kassenspektruin-Peaks bei 29o, 163, 1o5 und 77.

!lach der Vorschrift von Präparat 2 wird auch die im Anschluß an. Präparat^ 1 erwähnte racemische Uenzoxyverbindung in das racemische Lacton umgewandelt.

Präpa ra t 3

-Benzo.yloxy-SOt -hydroxy^ß-hydroxy-methylcyclopentane3sigsäure-T-lacton. (formel XXX: K₁ = iJenzoyl) (Schema A).

Zu einer kalten Lösung (0-5 G) von 2o g des gemäß Präparat erhaltenen Lactons λΧΙΧ in 32o ml Methylenchlorid wird unter stickstoff eine Lösung von 24,3 ml Sortribromid in 32o ml keth./lenchlorid unter kräftigem Kiihren im Verlauf von 5o Minuten bei 0-5°0 zugetropft, dann wird unter Kühlung noch 1 stunde gerührt, üobalü die Reaktion beendet ist, v/as man

309845/1140

aus dem Dünnschichtenchromatogramm ersehen kann, wird vorsichtig eine Lösung von 78 g Natriumcarbonat-monohydrat in 2oo ml Wasser zugegeben, dann wird das G-emisch to bis 15 Minuten bei O bis 5 Q gerührt und mit Natriumchlorid gesättigt, dann wird die Äth^lacetatphase abgetrennt. Weitere Äthylacetatextrakte der wässrigen Phase werden mit der Hauptäthylacetatlösung vereinigt. Die vereinigten lösungen werden mit gesättigter Matriumchloridlösung gespült, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, v/obei man die £it el verbindung in ü'orm von 18,1 g eines üls erhält. Die Analysenprobe besitzt folgende Daten: Έ. 116-118⁰Cj ß*J'_Ώ -So⁰ (GHGl₃); IR-Absorption bei 346o, 1735, 17o8, 1600, 158o, 1490, 1325, 1315, I28o, 12o5, 1115, 1o9o, I0T0, I035, 1o25, 730 und 72o; NMR-Peaks bei 2,1-3,o, 3,58, 4,83-5,12, 5,2-5,45, 7,15-7,55 und 7,8-8,0 S.

Nach der Yorschrif.t von Präparat 3 wird das im Anschluß an Präparat 2 erwähnte racemische Läcton in die entsprechende racemische Hydrox^methylverbindung umgewandelt.

Präparat 4

3« -ijenzojloxy—2ß-carboxaldehyd-5 o(-hydroxycyclopentanessigsäure-^-lacton (Formel XXXI: R. = Benzoyl) (Schema A).

Zu einem Gemisch aus I5o ml trockenen kethylenchlorids und 28 g Collins-Reagens (J.G. Gollins et al., l'etrahedron Lett. 3363 (1968)· ) wird bei etwa'1o°G in Stickstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren eine kalte (io G) Lösung von 5,o g des gemäü Präparat 3 erhaltenen optisch aktiven H^droxymethyllactons XXX in 15o ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 5-minütigem weiterem Rühren erfolgt Zusatz von etwa loo ml trockenen Benzols, dann wird das Gemisch filtriert und die Lösung wird

309845/1 UQ

bei vermindertem Druck eingeengt. Mit Benzol' wird das Volumen auf etwa 15o ml gebracht. Die so erhaltene lösung der i'itelverbindung JiXXI wird direkt weiterverwendet.

Aus einem analogen Versuch erhält man durch Konzentrierung der benzolischen Lösung bei vermindertem Druck ein Ul, welches beim Verreiben mit Äther Kristalle der optisch aktiven Verbindung XXaI vom ü¹. 115°0 (Zersetzung) liefert, ElfiH-Peaks bei 1,8-3,7, 4,9-5,2, 5,54-5,77, 7,2-7,6, 7,-7-8,o und 9,8 6.

Nach der Vorschrift von Präparat 4 wird die im Anschluß an Präparat 3 erwähnte raeemische Hydroxymethylverbindung in den entsprechenden racemischen Aldehyd überführt,

Präparat 5

dl-Diffiethyl-2-oxo-3-niethylheptylphosphonat

O O

15o ml n-Butyllithium werden langsam zu einer Lösung von 25,6 g Lethylphosphonsäuredimethylester in 475 ml 'fetrahydrofuran bei etwa -65°O zugegeben. Dem G-emisch wird eine Lösung von 13,4 g racemischem 2-kethylhexansäureäthylester in 5o ml '!Tetrahydrofuran zugesetzt, das resultierende G-emisch wird bei -7o°0 2 Stunden gerührt. Dann erfolgt Zusatz von 16 ml Essigsäure, danach wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der rückstand wird mit etwa 400 ml kethylenchlorid und etwa 5o ml i/asser vermischt und geschüttelt und dann in die Phasen zerlegt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, beim Destillieren erhalt D:an 16,7 g aer jJitelverbindung vom Kp = 126-129⁰O.

3098 Ab/1140

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 5₅ jedoch, unter Ersatz des racemisohen 2-Methylhexansäureäthj'lesters durch die Äthylester der (+) und (-) Isomeren der 2-Methylhexansäure (s. P.A. levene et al., J.BioloChem.. Jo₂ 211 (1926) und 84, 571 (1929) )j so erhält man die.entsprechenden optisch aktiven !Eitelverbindungen.

Ebenso erhält man nach der Vorschrift von Präparat 5, jedoch unter Ersatz des racemischen 2=-Methylhexansäureäthylesters durch die folgenden aliphatischen Ester die entsprechenden Phosphonate, wobei optisch aktive Ester optisch aktive Phosphonate und racemische Ester racemische Phosphonate ergeben:

Methylpropionat

Äthylbutyrat

Methylvalerat ■

Äthylheptanoat

Äthyloctanoat

Methylnonanoat

Methyldecanoat

Äthylundecanoat

Äthyl-2-methylpropionat

Methyl-2-ätbylbutyrat ■ . ' Methyl-2,2-dimethylbutyrat

Äthyl-2,2-dimethylhexaEoat

Methyl-2,3-dimeth.ylhexanoat

Methyl-2-äthylhexaaoat

lthyl-2-butylhexanoat

lthyl-2-äthyl-2-methyloctanoat .

Methyl-2-äthylnonanoat ·

Äthyl-2-meth^ldecanoat

Methyl-2-fluorpropionat

Äthyl-3-fluorpropionat

309845/114 0

ii.thyl-2,2-difluorpropionat

kethyl-2-fluorbutyrat

Äth,>l-3,5-äifluorbutyrat '

AtUyl-2-fluorvalerat

Lethyl-2-fluorhexanoat

kethy1-2, 2-oif luorhexanoat

Äthyl-2-fluorheptanoat

jiiethyl-2-fluoroctanoat

kethyl-2-fluordecanoat

Beispielsv/eise erhält man aus isuttersäureäthylester den ^-uxopentylphosphonsäuredimethylester, aus racemischem 2-Athjlhexansauremethylester den racemischen 2-Gxo-3-äthylheptylphosphonsäuredimethylester und aus optisch aktivem 2-iJ¹luordecansäuremethylester den optisch aktiven 2~üxo-3-fluorundecylphosphonsäuredimethylester.

Präparat 6

3oi-Benzoyloxy-5<X -hydroxy-2ß~(3-oxo-4-methyl-trans-1-octenyl)-1Ot -cyclopentan-essigsäure-T-lacton (Formel XXXII: K = 1-kethylpentyl, R₁ = Benzoyl) (Schema A).

Lösung von 7,9 g des gemäü Präparat 5 erhaltenen race-Biischen 2-Oxo-3-nlethylheptylphosphonsäuredimethylesters bzw. jJiniethyl-2-oxo-3-methylheptylphosphonats in 36 ml tetrahydrofuran wird unter .Rühren zu einer kalten (5°C) Suspension von 1,62 g Ilatriumhjdrid (55;o) in 13o ml i'etrahjüroxuran zugegeben. Dann wird das ü-emisch 2,5 Stunden bei etwa 25°υ gerührt und auf -io°ü abgekühlt. Dem Gemisch-wird eine benzolische Lösung des optisch aktiven Aldehyds XXXI (siehe Präparat 4, Io8 ml) zugesetzt. Nach 1,5 stunden erx'olgt Zugabe von 1,3 ml üssigaäure, dann wird das ietrahydro-

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- 7ο - - ■ ;

furan im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in "Äthyl acetat .gelöst und die Lösung-wird mit gesättigter Natriuinchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt., Beim Ghromatograpiaieren an Üilikagel unter Verwendung von 25-3o?o AthyIacetat in äkellysolve B zur Eluierung erhält man. gesondert die i)iastereomeren, d.h. Ü-16-Epimeren der i'itelverbindung" X

•wiederholt man das Verfahren von Präparat 6, wiederum unter Verwendung des optisch aktiven Aldehyds XxXI, jedoch mit Ersatz des racemischen Phosphonats durch die optisch aktiven (+) und (-) ^-Qxo-J-methvlheptylphos-pho-nate, die im Anschluß an Präparat 5 erwähnt sind, so erhält man die entsprechenden optisch aktiven Verbindungen der Formel XXXII*

ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 6_S jedoch unter ersatz des Aldehyds XXXI durch die im/ Anschluß an Präparat 4 genannte racemische Verbindung bei Verwendung sämtlicher in Präparat 5 und im Anschluß daran genannten Phosphonate die der !formel XXXII entsprechenden Verbindungen.

Die racemisehen. Aldehyde ergeben bei Umsetzung mit einem racemisehen. Phosphonat jeweils 2 Racematpaare, die in die einzelnen Paare racemischer Verbindungen in bekannter weise zerlegt werden können, beispielsweise durch SilikagelChromatographie. Die racemischen Aldehyde ergeben bei Iimsetzung mit einem optisch aktiven Phosphonat ein Paar Diastereomerer, die ebenfalls getrennt werden könnens, beispielsweise durch Silikagelchrofcatographie.

Nach der Vorschrift von Präparat 6 ergibt der optisch aktive Aldehyd XXXI mit Dimethyl-2-oxo-pentylphosphonat das optisch aktive Keton der Formel XXXII, bei welchem R ein Propylrest ist. Der optisch aktive Aldehyd XXXI liefert ferner mit

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raceiuisehem Dimethyl^-oxo^-äthylheptylphosphonat die diastereonieren Ketone der formel XXXIl, bei äenen IL. der

.X.

1-ii.thylpentjlrest ist. Der racemische Aldehyd XXXI ergibt mit optisch aktivem Dimethyl-2-oxo-5-fluorundecylphosphonat uiastereomere Ketone der formel X.JCII, worin R der 1-Fluornonylrest ist.

Präparat 7

octenyl)-1c*.-cyclopentan-essigsäure-T-lacton (JOrmel XXXIII R = 1-Meth.ylpentyl, H₁ = Benzoyl,"« = Di) (Schema A).

Lösung enthaltend 2,75 g der 16-Epimeren des Ketons (Präparat 6) in 14 ml 1,2-Mmethoxyäthan wird zu einem

aus 2inkborhydrid, dargestellt aus 4» 94 g wasserfreien Ziniichlorids und 1,12 g Natriumborhydrid, in 48 ml trockenem 1,2~I)iaiethoxyäthan- unter Rühren und Kühlung auf -1O⁰O zugesetzt. Dann wird noch 2 Stunden bei O⁰O gerührt, sodann erfolgt vorsichtiger Zusatz von 7»8 ml Wasser, dann werden 52 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, das Zutrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und .bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Gemisch der 15o*>.- und 15#-Isomeren der Verbindung XXXIII erhält. Dieses wird gin einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei beim Eluieren mit Äthylacetat das 150t-Isomer (weniger polar) vom 1512-Isomer der C-16-Epimeren der ü'ormel XXXIII getrennt wird.

iiach der Vorschrift von Präparat 7 werden auch die im Anschluis an Präparat 6 erwähnten Ketone, die mit den verachiedenen Phusphonaten gebildet worden sind, in die optisch aictiven oder racemischen Hydroxy !verbindungen der Formel XXXIII

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überführt, in der IL den Benzoylrest darstellt» Beispielsweise .erhält man so die Hydroxyl" ¹^₁ ,™§£ denen B.
Propyl, 1-üthylpentyl oder 1-iTuornonyl bedeutet»

Präparat 8

3OL ,5Ck-Di^droxy-2ß-(3a -hydroxy-^methyl-trans-i-octenyl)-101-cyclopentan-essigsäure- ^-lacton (formel XXX-ITs Ε_χ =
1-Methylpentyl) (Schema A)»

ο j 79 g Kaliumcarbonat werden zu einer Lösung des Gemische von C-16-<U- und ß-Epimeren der Oi -Hydroxylverbindung ΧΪΟ.ΙΙΙ (Präparat 7_} 2,2 g ) in 25 ml Methanol augegeben_s das
Gemisch wird 1 Stunde bei etwa 25°ü gerührt«, Dann erfolgt Zusatz von 8o ml Chloroform, das Gemisch wird abfiltriert und die organische Phase wird bei vermindertem Pruclc eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung wird mit gesättigter Natriurnehloridlösung gewaschen« Beim Konzentrieren der organischen Phase erhält man einen .Rückstand, der mit Skellysolve B verrieben und'dann eingeengt wird, wobei man 1,2 g der Ί¹ it elver bindung en in ίΌπα eines Gemißchs von C~16-^- und ß-epimeren 15-G/-Verbindungen
XXXIV erhält.

Nach der Vorschrift von Präparat 1 werden sämtliche der im Anschluß an Präparat 7 beschriebenen^ optisch aktiven oder racemischen Hydroxy !verbindungen der ]?o;mel XXXIII in di© entsprechenden optisch aktiven oder racemischen Verbindungen XXXIV überführt. Beispielsweise erhält man so Verbinäungen_$ bei denen ΙΙ_χ Propyl, 1-lthylpentyl oder 1 -Ja¹IuOrnonyl bedeutet.

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Präparat 9

loC-eycIopentan-easigsäure- f'-lacton, >,3'--ßis-tetrahyd.rop,>rany lather (Formel X^aV: ti = I-Letiiylpentyl) (dchema B).

.dine Losung von 1,3 g der gemäa Präparat 3 erhaltenen Diole der Formel XXXIV, 4,25 ml Dihydro pyran und o,o19 g p-'ioluolsulfonsäure in 35 ml kethylenchlorid wird bei etwa 25°C 3o kinuten gerührt. Die Lösung v/ird mit Kaliuuicioarbonatlösung gev«asoheh, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, ■wobei man 2,7 g der x'itelverbindung XXXV erhält.

Nach der Vorschrift von Präparat 9 werden sämtliche der im Anschluß an Präparat 8 erwähnten optisch aktiven oder racemischen Verbindungen der ü'ormel iOQCIV in optisch aktive oder racemische Verbindungen der formel XXXV überführt, beispielsweise in Derivate, bei denen E„ Propyl, 1-Äthylpentyl oder 1-i'luornonyl bedeutet.

Präparat 1o

3 <* ,5 O<-Dihydroxy-2Ö-(3O( -hydroxy-4-methyl-trans-i-octenyl)-1O( -c^'clopentanacetaldehyd- ^"-lactol, 3,3'-Bis-.tetrahydröpyranyläther (formel XXXVI: R = 1-kethylpentyl, r- = cK oder ü) (Schema B).

2,6 ml Di is ο bu ty !aluminiumhydrid in 25 ml 'foluol werden unter Kühren zu einer Lösung von 2,7 g des gemäß Präparat 9 erhaltenen -i'etrahjdropyranyläthers XXXV in 3o ml i'oluol bei -7o°ü zugetropft. Dann wird noch 3o Linuten bei -7O⁰G gerührt, dann erfolgt vorsichtig Zusatz von 12 ml i'etrahydrofuran und 6 ml wasser. Das Gemisch wird filtriert und

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das i'iltrat wird mit gesättigter Nat riumc hloridlü sung gewaschen, getrocknet und eingeengt_s wobei man 2,4 g eines Gemische derod- und. i3-H'ydroxy--Isomeren der Verbindung -KXXVT erhält, das im IH-opekiferuDi keine Lactonabsorption zeigt»

Nach der Vorschrift von Präparat 1 ο werden sämtliche der im Anschluß an Präparat 9 genannten optisch aktiven" oder racemischen Verbindungen der i'ormel XXXV in die entsprechenden optisch aktiven oder racemischen Verbindungen XXXVI umgewandelt, beispielsweise in Derivate, bei denen IL Propyl₉ 1-Athylpentyl oder i-JjTuornonyl bedeutete

Präparat 11

3o( ,5oC-I)ihydroxy-2i5-(3 o(-hydroxy-trans-1-octenyl)-1 o<-cyclopentanpropionaldehyd- &-lactol (i'ormel LXIIs —OH = o( ) (Schema H). . . ■

1. June Buspension von 32,4 g Methoxymethyl-triphenylphosphoniumchlorid (Levine, J»Am.0hem.iioco 8o, 6i5o (-1958) ) in 15o ml l^trahydrofuran wird auf -15°0 abgekühlt und mit 69,4 ml J3utyllithium (1,6M in Hexan) in 45 ml l'etrahydrofuran versetzt. Nach ^o Minuten erfolgt Zusatz einer Lösung von 1o,o g 3 o( ,5"X-I)ihydroxy-2i3-(3o(.-hydroxy-trans=-1-octenyl)-1 öl -cyclopentanacetaldehyd- ^-lactol-bis-tetrahydropyranyläther XXXVI (Gorey et al., J.im.ühem.üoc, £2, 397 (I97o) ) in 9o ml i'etrahydroiuran. Das ü-emisch wird 1,5 Stunden gerührt, wobei es sich auf etwa 25 0 erwärmt, und dann bei vermindertem Druck eingeengt= Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und wasser verteilt, die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene .Rückstand wird dann an iiilikagel chromatographiert unter Jiluieren n;it Oyclohexan/lthylacetat (2ίΐ). Die gemäß Dünnschichtenchroma-

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to^ramm das Zwischenprodukt der !''oriiiel LXI enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt und ergeben den !,noläther in einer Ausbeute von 5»2 g.

2. Dieser iilnolätner wird in 2o ml i'etrahydrofuran mit 5o ml 66$iger Essigsäure bei etwa 57°G 2,5 Stunden hydrolysiert. Dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt, der iüickstanä wird mit 'foluol versetzt und die Lösung wird . ieder eingeengt. Schließlich wird der Rückstand an Silikagel chrofcatographiert unter iiluieren kit Chloroform/Methanol, (6:1). Die xitelverbindung wird erhalten, indem man geeignete Fraktionen vereinigt und einengt, Ausbeute 2,54 g, Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat 121-123°UJ Ik-jibsorption bei 35oo, 1315» 122o, 114o, 112o, 1o45, 1o2o und 97 ο cig""¹ .

wiederholt man das Verfahren von Präparat 11, jedoch unter ersatz der Verbindung XXXVI durch den entsprechenden 3ß-H^droxyäther,. so erhält man die entsprechende 3ß-Hydroxyverbindung XXXVIII, nämlich das 3<X ,5« -Dihydroxy-2ß-(3iihjdrox^-trans-1-0etenyl)-io{ -cyclopentanpropionaldehyd- S-Iaetöl. Analog ergeben die racemischen 3Ol - oder 3ß-Hydroxyäther die entsprechenden 3(λ - oder 3ü-Hydroxy-§-lactole.

Beis^iiel 1

,5o<»-Dihydroxy-2ü-(3<X-hydroxy-4-methyl-trans-1-octenyl) 1Ol-c^'clopentanpropionaldehyd-6-lactol (Formel XXXVIIIi H_ = 1-Methylpentyl und r-üH =oO (Schema B).

i)ine Suspension von 32,4 g Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid (Levine, J.Am.öhem.Soc. 8o, 615o (1958) ) in 15o ml tetrahydrofuran wird auf -15⁰O abgekühlt und mit 69,4 ml

3098AB/1U0

-- 76 -

Butyllithium (1,6M in Hexan) in 45 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 3o Minuten erfolgt Zusatz einer Lösung von 1o,o g 3Ol ,5 0k-Dihydroxy~2ß-(30l-hydroxy-4~inethyl-trans-1-octen3/l)-lol-cyclopentanacetaldehyd- ^-lactol-bis-t.etrahydropyraiiyläther XXXVI (siehe Präparat io) in 9o ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird 1,5 Stunden gerührt, wobei es sich auf etwa 25⁰C erwärmt, und dann bei vermindertem Druck eingeengte Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Dieser Rückstand wird dann an Silikagel chromatographiert_s wobei man mit Gyclohexan/Äthylacetat (2s1) eluiert. Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das Zwischenprodukt der formel XXXYII enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei man den Enoläther erhält„

Dieser Enoläther wird in 2o ml Tetrahydrofuran mit 5o ml 66$iger Essigsäure bei etwa 57°C 2 1/2 Stunden hydrolysiert₀ Das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt _s der lüüekstand. wird mit Toluol versetzt und die Lösung wird wieder konzentriert,= Schließlich wird der Hackstand an Silikagel Chromatograph!βrt und mit Chloroform/Methanol (6s1) eluiert. Die Titelverbindung wird erhalten_s indem man die geeigneten Fraktionen vereinigt und konzentriert»

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1 _s jedoch unter Ersatz der Verbindung der Formel XXXYI durch den raoemischen 3d ,5<Ä'-Mhydroxy-2ß--(3o4.--hydroxy-4-metliyl-traas-1-»octenyl)-1 o*> -cyclopentanacetaldehyd- ^"-lactol-bis-tetrahydropyranyläther (siehe Präparat 1o)₉ so erhält man das entsprechende racemische §-Lactol dl-3 öl $5^ ~Dihydroxy-2i3-(3^löl -hydroxy-4-methyl-trans-1-octenyl)-1W-cyclopentanpropionaldehyd= 6-lactol.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1₉ jedoch unter

309 8 45/1140

231701S

Ersatz der Verbindung XXXVI durch den entsprechenden optisch aktiven ^ß-H^droxyäther, so erhält man das entsprechende 3 öl ,5 o(-i»ihj'droxj-2i>-(3ü-h_<ydrox^>-4-iiJiethyl-trans-1-octenyl)-KX-c^clopentanpropionaldeh/d- 6 -la et öl XXXVIII.

Wiederholt i;ian ferner das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz der Ausgangsverbindung XXXYI durch den racemischen J^-H^drox^äther, so erhält man entsprechend das racemische dl-3o( ,5 öl-i)ihjdrox^-2i--(3ß-hydroxji-trans-1-octenyl)-1 <X-CjClopentan-propionaldehyd-6-lactol.

Ebenso erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 1, jedoch unter .ersatz der Ausgangsverbindung XXXVI durch die verschiedenen im Anschluß an Präparat 1ο genannten optisch aktiven oder racemischen 3# - oder 3ß-H^droxyäther, beispielsweise durch Verbindungen, bei denen Η Propjl, 1-Äthylpentyl oder i-i^luornon^l ist, die entsprechenden optisch aktiven oder racemischen 3o( — oder 3ü-Hydroxy-ρropionaldehyd- 6-Iaetöle XXXVIII.

Beispiel 2

4,5-cis-Didehydro-i6-methyl-Pü-i^l ₁^ (Formel IX: R. und k^ = ./asserstoff, E = i-idethylpentyl,^ = 0() (dcheina B).

156,8 g l'riphen^lphosphin und 1oo g 4-Brombuttersäure in 12b ml kethanol wird unter 13-stündigem Kochen am üückfluß die Verbindung 3-^arboxypropyltriphen^lphosphoniumbromid dargestellt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und aus Äthanol/Acetonitril/Äther umkristalliaiert. Die Ausbeute beträgt 15o g, Schmelzpunkt 247-

30984B/1U0

10,6 g des obigen Phosphoniumbromids werden zu latriummethylsulfinylcarbanid (dargestellt aus 2,08 g Hatriumhydrid .(577«) und 3o nil Dimethylsulfoxyd) zugegeben und. das resultierende Witt ig-Reagens wird mit dem Lactol von Beispiel 1 (XlGiVIII) in 2o ml Dimethylsulfoxyd vereinigt«, Das G-emisch wird über Wacht gerührt, mit etwa 2oo ml Benzol verdünnt und mit Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Me beiden unteren Phasen werden mit Methylenchlorid gewaschen, die organischen Phasen .werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an mit iääure gewaschenem öilikagel chromatographiert unter EcLuierung mit Äthylacetat/isomeren Hexanen (3ii)· Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt und ergeben die 'i'itelverbinäung.

sviederhQlt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter . Ersa.tz des Lactols XXXVIII d.urch die im Anschluß an Beispiel 1 genannte 3Ü-Hydroxyverbindung, so erhält man das 4_s5-cis-Didehydro-15ß-PG-~.ii\_1oi -Produkt XXXIX entsprechend der Formel XVII, worin R₁ und R₁- = Wasserstoff, R. = 1-Iviethylpentyl,

V/iederholt man die Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des Lactols XXXVIII durch das entsprechende, im Anschluß an Beispiel 1 genannte racemische 3b^ - oder 3ώ-Hjdroxy-lactol, so erhält man die entsprechenden dl-4,5-cis-

-PG-i^Q, - oder d.l~4s5-cis-Didehydro-i6- -Produkte ο

Ebenso erhält man nach den Verfahren der Beispiele 2, jedoch unter Ersatz des Lactols XXXYIII durch die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 1 erwähnten optisch aktiven oder racemischen 3oC- oder 3ß~Hydroxylactole, beispielsweise durch

309845/1140

Verbindungen, bei welchen R Propyl, 1-lthylpentyi oder

bedeutet, die entsprechenden optisch aktiven oder raoeiuischen 4j5-cis-Didehydro~PQF_1o, - oder 4,5-cis-Didehydro-15U-PGrJb¹.^, -Produkte im Hahmen der ü'ormeln Ia und XVII, beispielsweise die Verbindungen:

Pa-4,5-cis-I)ideh.ydro-19,2o-dinor~15ß-PG]*

4,5-eia-2Jidehjldro-i6-äthyl-PGrJe^l _iÄ

dl-4,5-cia-Dide hydro-16-äthyl-PGJ? ₁₀₍

₁₀

dl-4,5-cis-i)idehydro-i6-äthyl-15i3-IGF_1öl 4,5-ci3-Didehydro-i6-fluor~2o-butyl-PG-i¹ ₁₀i dl-4f5-cis-J)idehydro-i6-fluor^2o-bu1iy 1-

dl-4,5-cia-Didehydrc

Beispiel 3

4,5-cie—JDidehjüro-io-methyl-PGF.Q. -methylester (iOrmel IX: it. = Lethal, R₁- - wasserstoff, It =Wiiethylpentyl,'*'= Ot).

.uine Lösung von Diazomethan (etwa 5oyjiger Überschuß) in 25 ml Diäthj'läther wird au einer Lösung von 5o mg 4»5-cie-3)idehydro-16-ine uhyl-PG-i' . (siehe Beispiel 2) in 25 ml eines 1:1-uecxi3chs aus Methanol und Diätttyläther zugegeben. Das Gemisch v-ird 5 Minuten bei 25 0 stehen gelassen und dann bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die l'itelverbindung erhält.

Nach der Vorschrift von Beispiel 3 werden ferner sämtliche

309845/1140

- 8ο -

im Anschluß an Beispiel 2 erwähnten 4,5-cis-Didehydro-PGF₁ * -Produkte einschließlich deren 15ii~epimere und'r Formen in die entsprechenden Methylester umgewandelt.

Beispiel 4

4,5-cis-Didehydro-i6~methyl-PGrB₁-methyl-ester (Formel VIII:

H₁ = Methyl, Hf- = Wasserstoff, H = 1-Methylpentyl,-~ = ⁰C), \ ο χ .

(Schema C).

iline liösung von 48o mg 4,5-cis-Didehydro-^vi6-methyl-PGl<¹ _i0. methylester (siehe Beispiel 5) in 2o ml Aceton wird auf etwa -5o°G abgekühlt und. mit 4 ml N-i'rimethylsilyldiäthylamin versetzt. Das G-emisch wird unter Stickstoff 2 1/2 Stunden bei -5o°ü gehalten, der Fortschritt der .Reaktion wird dlinnschichtenchromatographisch verfolgt. Das Heaktionsgemisch wird dann mit etwa 2oo ml Diäthyläther verdünnt, die Lösung wird mit etwa 15o ml kalter gesättigter Natriumchloridlösung und kalter gesättigter Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Der Atherextrakt wird konzentriert zu einem Hackstand, welcher den 4,5-cis-Didehydro-i6-methy 1-PG-F₁₀. -11,15-bis-trimethyl- ' silyläther-methylester (XLI). enthält.

2. Zur Oxydation wird eine Lösung dieses.11,15-Bis-trimethylsilyläthers in 4 ml Methylenchlorid zu einer Lösung von Ohromtrioxyd/Pyridin (hergestellt aus o,26 g Chromtrioxyd und o,4 ml Pyridin in 16 ml Methylenchlorid) zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten bei etwa O⁰C und 5 Minuten bei etwa 25⁰C gerührt, dann mit 1o ml Äth,ylacetat verdünnt und durch Silikagel filtriert. Die Lösung wird zusammen mit den Spüllösungen bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Verbindung der Formel XLII erh-ält.

3Q984S/1U0

3. Daa Produkt von Stufe 2 wird, in 6 ml Methanol, 1 ml wasser und etwa o,1 ml Essigsäure bei ca. 35⁰O 15 Minuten hydrolysiert, flüchtige Anteile werden bei vermindertem Druck entfernt und der Itückstand wird zwischen Itethyienchlorid und wasser verteilt. Die organische Phase wird abgesondert, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der itückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluierung mit Äthylacetat/ökellysolve B (isomere Hexane) im Verhältnis 4ί1· Die die i'itelverbindung frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt.

wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4» jedoch unter Ersatz des 4-,5-cla-±)laehyaro-l6-meth.yl-Bil?*Qj -methylesters durch da3 im Anschluß an Beispiel 2 erwähnte 4,5-cis-Didehydro-15-meth.y 1-15^f-PGE¹-J₀/ » so erhält man das 4,5-cis-Didehydro-i6-methyl-i5ß-PGE₁-ProduKt XVI. Analog ergeben die entsprechenden racemisehen HrJ¹^ -Verbindungen die entsprechenden racemischen PCrE₁-Produkte.

ferner erhält man nach dem Verfahren von-Beispiel 4 unter Verwendung der verschiedenen optisch aktiven oder racemischen Pol? .j. - oder ^ß-PGi¹^ -Verbindungen oder ihrer Methylester die entsprechenden optisch aktiven oder racemischen 4,5-cis-Didehydro-PGE.j- oder 4f5-cis-Didehydro-i5U Produkte im nahmen der Formeln VIII und XVI, z.B. die Verbindungen 4,5-cis-Diüehydro-19,2o-dinor-PGE₁ dl-4,5-cia-Didehydro-i9-»2o-dinor-PG£;₁ 4,5-cis-Didehydro-19,2o-dinor-i5ß-P0rE₁ dl-4,5-cis-Didehydro-19,2o-dinor-15ß-P(xE 4,5-cis-Didehydro-i6-äthyl-PGE^ dl-4,5-cis-Didehydro-i6-äthyl-PGrE₁ 4,5-eis-J)idehydro-i6-äthyl-i 5U-PGE₁ dl-4,5-cis-Didehydro-i6-äthyl-15ß-PGE₁

309845/1U0

4,5-cis-Didehydro-i6-fluor-2o-butyl-PGE₁ dl-4,5-cis-Didehyd ro-i6-fluor-2o-buty 1-PG-E₁ 4,5-cis-Didetiydro-i6-fluor-2o-butyl-15ß-PGE₁-dl-4,5-cis-Dideb.ydro-i6-fluor-2o-but^l-15ß-PGE

Beispiel 5

4»5-cis-I)ideb.ydro-15-iiiethyl-i6-riiettiyl-P&l -methylester (formel IX: R₁ und R₅ = Methyl, Ε_χ = Ί-kethylpentyl, ^ = (X) (Schema G).

Lösung von etwa 0,5 g 4> 5-cis-Did.ehydro-16'-methyl-₁ . -methyle.ster (siehe Beispiel 3) in 24 ml Dioxan wird unter Stickstoff bei 5o°C gerührt und mit o,37 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon versetzt. Das Gemisch wird bei 5o°C noch 24 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit !Tetrahydrofuran gewaschen, i'iltrat und Waschlösung werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dieser Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluierung mit 2 bis 1ofo Äthanol in Methylenchlorid. Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das' gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt und ergeben daa 15-Oxo-Zwischenprodukt der Formel XLIX.

2. Eine Lösung von etwa 0,4 g der obigen 15-Oxo-Verbindung, 3 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml i'rimethyichlorsilan in 2o ml Tetrahydrofuran wird. 2o Stunden bei etwa 25⁰C stehengelassen. Dann wird das Gemisch filtriert und das

30 98k5/ 1140

- 33 -

wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 1o ml Xylol versetzt, das Xylol wird bei vermindertem Druck entfernt.

3. Der Rückstand der Stufe 2 wird in wasserfreiem Äther gelöst, dann werden 11o$ der theoretisch benötigten Menge an 3k-keth^imagnesiumbromid in Äther zugesetzt. Das Gemisch wird 2o Limiten bei etwa 25°C stehen gelassen und dann in I00 ml gesättigte wässrige Ämmoniumchloridlösung gegossen. Die Ätherphase wird abgetrennt, die wässrige Schicht wird mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden vereinigt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der xuickstand wird in 3oo Äthanol und 3o ml Wasser, welches 3 iropfen Eisessig enthält, gelöst, dann wird das G-emisch 2 sbd. bei etwa 25 0 gerührt. Sodann wird bei vermindertem Druck zu einem wässrigen Rückstand eingeengt und dieser wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird bei vermindertem Druck eingeengt, der resultierende Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter üluierung mit 5-io^l/ö Äthanol in kethylenchlorid. Die gemäß Dünnschichtenchromatograiiim das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und ergeben die l'itelverbindung der formel IX. Andere Fraktionen ergeben das 15-Bpimere der Formel XVII.

Beispiel 6

4,5-cis-Didehydro-i6-methyl-Pü-i^l _1i;j-methylester (Formel IX: R. s= Methyl, R_R = Wasserstoff, R = 1-Methylpentyl,^ = ß) (Schema F).

309845/1 UO

Eine Lösung von 5oo mg Hatriumborhydrid in 6 ml eiskalten Methanols wird zu einer lösung von 65o mg 4»5-cis-Didehydroi6-methyl-PGE..-methylester (siehe Beispiel 4) in 3o ml Methanol bei -5 0 zugegeben. Das Gemisch wird 1/2.Stunde bei O⁰G gerührt und dann mit 5 ml Aceton versetzt, dann v/ird noch 5 Minuten gerührt, worauf das Gemisch mit Essigsäure schwach sauer gestellt wird. Sodann wird bei vermindertem^ Druck eingeengt, bis die Hauptmenge an Methanol und Aceton entfernt sind, der !Rückstand wird mit kethylenaichlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, verdünnter wässriger Natriuinbicarbonatlösung und. gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur 'l'rockene eingeengt. Der Hackstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluierung mit 2 bis 1ο?έ Äthanol in Äthylacetat. Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm die 'fitelverbindung frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt.

Beispiel 7

4,5-cis-Didehydro-PGA. (Formel X: E₁ und. R₅ = Wasserstoff, R = t-Methylpentyl) (Schema F). ·

Eine Lösung von 3oo mg 4, S-cis-Didehydro-iö-methyl-PGE..-methylester (siehe Beispiel 4)» 4 ml l'etrahydrofuran und 4 ml o,5n-Salzsäure wird 5 Tage bei 25°C stehen gelassen. Dann werden gesättigte ITatriumchloridlösung und. Methylenchlorid/ Äther (1:3) zugegeben und. das Gemisch wird gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird in Äther gelöst, die Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die wässrige Phase wird schnell mit iSalz-

309845/1UO-

säure angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird wieder in Äther gelöst, mit wässriger Hatriumbicarbonatlösung extrahiert, dann wird die wässrige Phase mit Salzsäure angesäuert und mit keth^lenchlorid extrahiert. Schließlich werden die organischen Phasen konzentriert und ergeben die üiitelverbindung X.

Beispiel 8

4,5-cis-Iiidehydro-i6-methyl-Pö-B₁ (Formel XI: R₁ und EL· = Wasser stoff, R = 1-Methylpentyl) (Schema i¹).

Eine Lösung von 2oo mg 4,5-cis-I)idehydro-i6-methyl-PGkEL-meth^lester (siehe Beispiel 4) in 1oo ml 5o^bigen wässrigen Äthanols, welches etwa 1 g Kaliumhydroxyd enthält, wird Io Stunden unter Stickstoff bei 25⁰G gehalten. Dann wirddie lösung auf 1o°C abgekühlt und mit 3n-üalzsäure von 1o°G neutralisiert. Die resultierende Lösung wird wiederholt mit Äthjlacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte v/erden mit v/asaer und dann mit gesättigter Itfatriumchloridlösüng gewaechen, getrocknet und eingeengt, wobei man die i'itelverbindung XI erhält.

Beispiel 9

4,5-cis-Didehydro-13,14-dihydro-i6-methyl-PGi^l ₁ (ϊοπηβΐ XIII:

R. und Rp. = Wasserstoff, R_x. = 1 -Methylpentyl,·^« o()(Schema Ci). ι ? χ

1. Eine Lösung von 1οο mg 3 <^,5oi-Dihydroxy-2ß(3 o<-hydroxy-4-methyl-tranS"-1-octenyl)-1O( -cyclopentanpropionaldehyd- S-lactol

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" - 36 -

LVII (siehe Beispiel 1) in 1o ml Äthylacetat v/ird mit Wasserstoff von etwa einer Atteinosphäre bei 25⁰O in Gegenwart von 15 mg 5fo Rhodium/Kohle geschüttelt. Sobald, etwa 1 Äquivalent wasserstoff absorbiert wurde, wird die Hydrierung beendet und der Katalysator abfiltriert. Das J'iltrat wird eingeengt, . der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter G-radienteneluierung mit 5o bis 1οο;ί iithylacetat in Skellysolve B. Die gemäß Dunnschientenchromatogramm das Produkt der lOrmel LYIII frei von Ausgangsmaterial und Hydrogenolyseprodukten enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt und ergeben dabei das 3O< ,5 (X-Dihydro:x:y-2ß-(3olhydro xy-4-methyloctyl)-101-cyclopentanpropionaldehyd- ο-Iactoi.

2. V/iederholt'man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter. Ersatz des Lactols XXXVIII aus diesem Beispiel durch das Lactol der obigen Stufe 1, so erhält man die Sitelverbindung.

'Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Ersatz des Lactols LVII durch die entsprechenden, im Anschluß an Beispiel 1 genannten ^-Hydroxyverbindungen, so erhält man die entsprechenden 4>5-cIs-Didehydro~i3,14-dihydro--i6-methyl-PGI_1Ä -Produkte XXI. ^;

Ebenso erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 9 unter Verwendung, der verschiedenen im Anschluß an Beispiel 1 erwähnten optisch aktiven oder racemischen 3o( - oder 3ß-Hydroxylactole, beispielsweise von Verbindungen, bei denen E Propyl, Ί-Äthylpentyl oder 1-]?luornonyl bedeutet, die entsprechenden optisch aktiven oder racemischen 4>5-cis-Bidehydro-13,14-dihydro-PGF_1o^ - oder 4,5-cis-Didehydro-i3,14-dihydro-15ß-P(xF₁₀. -Produkte im Rahmen der ii'ormeln XIII und XXI, beispielsweise Verbindungen

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4,5-cis-Diäehydro-i3,14-dihydro-19, 2o-dinor-PGf]iⁱ _1ol dl-4,5-cis-Didehydro-i3>14-dihydro-19,2o-dinor-PGF_1o( 4,5-cis-Didehydro-13,14-dihyd.ro-i9,2o-dinor-15ß-PGi^l _lol dl~4,5-cis-Didehydro-13, 14-dihydro-19 4,5-cis-Didehjdro-i ρ, 14-dihydro-i ö-äü dl-4,5-cis-Didetiydro-i 3,14-dilaydro-i6-ätlay 1-4, 3-cis-I>ideliydro-13,14-ditiydro-i6-äthyl-15Iidl-4,5-cis-Diäetiydro-13j 14-dihydro-i6-athyl-15Js-^₀ 4, 5~cis-Didehydro-13,14-ditiydro-16-f luor-20-butyl-PGi¹^ dl-4,5-cis-Dideb.^dro-13,14-dib.ydro-i6-fluor-2o-butyl-PG-Iⁱ ₁₍^ 4,5--Gis-I)iäeb.ydro-13₅14-dib.ydro-i6-£luor-2o-butyl-i5^-PGff_1{X dl-4,5-cis-I)ideh.ydro-13,14-dib.ydro-1b-fluor-2o-butyl-i5ß-PGF_1ö(k

Beispiel 1o

4,p~cis-Didehydro-2a-homo-PGi^l _1c^ (formel XXV: H₁ = Wasserstoff, ^ = Ot) (Scb-ema H).

aus 1,77 g (4-Garboxybutyl)-triphen.ylph.osphoniumbromid una liatriummethylsulfinylcarbanid (aus o,37 g Watriumhydrid, 54?&ig, und 6 ml Dirneth,ylsulfoxyd) zubereitetes wittig-Reagens wird mit o,32 g des lactols der Formel LXII (siehe Präparat 11) in 4 ml Dimethylsulfoxyd vereinigt. Das Gemisch wird etwa 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit etwa 5o ml Benzol verdünnt und mit KaliumbisulfEitlösung gewaschen. Die.benzolische Phase wird mit gesättigter Watriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der E'ickstand wird an mit oäure gewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei die Säule zunächst mit Üthylacetat und dann mit Äthylacetat/ 5/0 Methanol eluiert wird. Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm die gewünschte Verbindung frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthaltenden i'raiitionen werden vereinigt und

309845/1 UO

eingeengt und ergeben o,o35 g der iitelverbindung mit Peaks im.-Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 656, 641, 595» 566, 495 und 476.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel io, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Lactols LXII entweder durch das entsprechende racemische Lactol, das entsprechende 3Ia-Hydroxy· lactol oder das entsprechende racemische 3^-Hydroxylactol, so erhält man die entsprechenden Produkte, nämlich die Verbindungen dl-4,5-cis-Didehydro-2a-homo-P&i' Q. , 4,.5-cis-Didehydro-2a-honio-15B-PG-I^i oder dl-4, S-

309845/1140

Claims (3)

Patentansprüche

1. üptisch aktive Verbindung der Formel

^—X/^ COOK

oder racemische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin T) einen der folgenden vier Garbo· cyklen

oder

HO

darstellt, Vvorin ^J die .Bindung der Hydroxylgruppe an den king inO(- oder ß-Konxiguration bezeichnet, und worin ferner

k die ü-ruppierung

oder

OH

ivasserstoff, Methyl

oder Äthyl, E₁ .nasserscoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12

30984571140

- go -

Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2.oder 3 Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Pl einen Alkylrest mit 2 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch bis 2 Fluoratome substituiert sein kann mit Ausnahme des

■s - -

n-Pentyl-rests und E trans-CH=CH- oder -CHpCHp- darstellen, deren niedere Alkanoate■und die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Verbindungen, bei denen EL Wasserstoff ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine allfällige Verzweigung oder Fluo/substitution am Kohlenstoffatom C-16 oder C-17 vorliegt. '

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß".

_ bezeichnet.
HO " "" ■■■-/- ^ ■·■

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

HO .'■■"'■

bezeichnet.
HO

5. Verbindung nach Anspruch» 1, dadurch gekennzeichnet, daß-

bezeichnet.

Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

0.

3-09845/1140

bezeichnet.

7. Optisch aktive Verbindung der formel

COOR

oder racemische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin R ' Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Arallcylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Ohloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Pheni-lrest darstellt und r>J die Bindung der Hydroxylgruppe in O^- oder'ß-Konf iguration bezeichnet.

8. 4,5-cis-Mdehydro-2a-homo-PGF_1f>l .

9. Optisch aktive Verbindung der formel

GOOR

oder racemische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin T\ einen der folgenden vier Carbocyklen

309845/1 UO

oder

darstellt, worin ^- die Bindung der Hydroxylgruppe an-den Ring inoi- oder ß-Konfiguration bezeichnet, worin ferner M die Gruppierung ^v oder *'\ darstellt," worin

Ttf OH =5 ^ΘΗ

R,- Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, und R₁--Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest. mit 7 bis Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1,2 oder 3 Ghloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet, einschließlich deren . niedere Alkanoate, und die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff ist.

1o. .

Optisch aktive Verbindung der formel

oder raeemische Verbindung entsprechend dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin R einen Alkylrest mit 2 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 2 Fluoratome substituiert sein kann, mit Ausnahme des n-Pentylrests, darstellt und

309845/1 UO

die Bindung der Hydroxylgruppe inO(- oder ß-Koniiguration bezeichnet.

11. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der l^?oriuel

GOOH

HO OH

oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin r^> die Bindung der Hydroxylgruppe in &- oder ^-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daii man
(1) einen optisch aktiven Äther der Formel

HO
ν

V<^-ⁿ-

Pentyl

THPO OTHP

oder einen racemischen Äther entsprechend dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin R,- einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, THP den Tetrahydropyranylrest und r~ die Bindung des O-Tetrahydropyranylrests in oi- oder ώ-Konfiguration bezeichnet, herstellt durch Umsetzung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

309845/1140

oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser -u'ormel und ihrem Spiegelbild, worin ¹JJHP und'O die obige Bedeutung besitzen, mit einem AlkoxymethylentriphenylphOsphoran der formel

worin Rg die; obige Bedeutung besitzt,

(2) den in Stufe 1 gebildeten Äther'hydrolytisch umwandelt in ein optisch aktives Lactol der EOrmel

oder ein facemisches Lactol entsprechend dieser formel und ihrem Spiegelbild, und

(3) das in Stufe 2 gebildete Lactol nach wittig mit einem Garboxybutylentriphenylphosphoran der IPormel

30 9845/1140

H₂)₃Ü

alkyliert.

12. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

GOOH

OH

oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin H einen Älkylrest mit 2 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 2 Fluoratome substituiert sein kann, mit Ausnahme des n-Pentylrests darstellt und /*j die -äindung der Hydroxylgruppe in <λ- oder tf-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, datf man

(1) einen optisch aktiven Äther der Formel

THPO

0ΪΗΡ

oder einen racenischen Äther entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin R^- einen Älkylrest mit 1 bis Koülenstoffatomen und I¹HP den x'etrahydropjranylrest darstellen

309845/1 UO

und *>* die Bindung des O-Tetrahydropyranylrests in o(- oder ß-Konf'iguration bezeichnet, herstellt .durch Umsetzung einer optisch aktiven Verbindung der i'orniel

HO

THPO OTEP

oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser i'orxael und ihrem Spiegelbild, worin ¹I¹HP, Ε_χ und ~s die obige Bedeutung besitzen, mit eineru Alkoxymeth,ylentriphenylphosphoran der Formel

R₆OGH=P(C₆H₅)^'

worin H₆ die obige Bedeutung besitzt,

(2) den in ßtufe 1 gebildeten Äther hydrolytisch in ein optisch aktives lactol der i'ormel

OH

30 98 45/1 UO

oder ein raceiuisches Lactol entsprechend dieser Formel und ihrem üpiegelbild überführt und

(3) das in Stufe 2 gebildete Lactol nach «»ittig mit einem uarboxypropylentriphen.ylphosph.oran der formel

(U₆H₅) ^t=UiK UH₂ )₂ü00H alkyliert.

15· Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Lactols der jj'oi'mel

oder eines racemischen Lactols entsprechend dieser formel und ihrem spiegelbild, worin K__ einen AlKylrest mit 2 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch O bis 2 i'luoratome substituiert sein kann, mit Ausnahme des n-Pent^lrests darstellet und die Bindung der Hydroxylgruppe inOt— oder ΰ-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen optisch aktiven Äther der formel

309845/1140

231701S

1ΉΪ0

CHOR,

oder einen racemischen iither entsprechend dies;er Formel und ihrem opiegelbild, worin Hg einen Alle,/!rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und- I¹HP den i'etrahydropyranylrest darstellen und*v die Bindung des O-Tetrahydropyranylrests in ^! - oder ^-Konfiguration bezeichnet} hydrolysiert,

14» Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Jⁿo rmel

GOOH

oder «iner raceaiischen Verbindung ent sprechend dieser i'ormel und ihrem ^Spiegelbild, worein. sL₇ -einen Λΐιε/lrest mit 2 bis Io Iiohlenstoffatomen, der durch Q bis 2 i'luoratome substituiert sein kann, darstellt und "^ die Bindung der Hydroxylgruppe inQt- oder ώ-Konf iguration bezeichnet, dadurch. g.eicennzeieli&et, uad man
(1) eine optisch aictive Verbindung der !formel

309845/1

oder eine racemische Verbindung entsprechend dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin R₇ und #—' die obige Bedeutung besitzen, herstellt durch Hydrierung eines optisch aktiven Lactola der iormel

HO

HO OH

oder eines raceic.isch.en Lactols entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin K₇ und ^ die obige Bedeutung besitzen, und

(2) die in Stufe 1 gebildete Verbindung nach Wittig mit einem Carboxy prop,)-lent riphenylphospho ran der i'ormel

₂G00H

alkyliert.

309845/ 1140

- too -

2317013

15. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

COOR

oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser Formel und. ihrem Spiegelbild, worin Ia¹ die Gruppierung ^^\ oder

R_K OH

darstellt, in der Rf- Methyl oder Äthyl ist, v/orin ferner R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 1o Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Ohloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoff atome substituierten Phenjlrest und R (i) einen gegebenenfalls durch 0 bis 2 i^luoratome substituierten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, (2) verzweigtkettigen Alkylrest mit 5 Kohlenstoffatomen oder durch 1 oder 2 ü'luoratome substituierten Alkylres t/15 der (3) Alkylrest mit 6 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 2 iluoratome substituiert sein kann, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ■

(1) eine optisch aktive Verbindung der formel

(A)₃-Si-O

ÜüOR,

/""mit 5 Kohlenstoffatomen

309845/1.UO

oaer eine racemisch^ Verbindung entsprechend dieser ^orciel und ihrem spiegelbild, worin A einen iilkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1 oder 2 üMuoratome, OLiloratoihe oder Alkyle mit -1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Ptien^irest oder Aralkylrest iuit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, L¹ die obige .Bedeutung besitzt und E,- ein Äest R. oder ein liest der Kordel -di-(A) , ist, herstellt üurch Umsetzung einer optisch aktiven Verbindung der x-'oriael

IvJ

iöOH.

oder einer raceLiischen Verbindung entsprechend dieser ü^lo.rmel unu ihi'eiL Spiegelbild, worin L¹, K₁ und E die obige Bedeutung besitzen, mit eineiu ciiljflierungsraittel,

(2) das Heaktionsx3rodukt der btufe (1) mit einem jieagens , weiches selektiv sekundäre H^droxjl^ruppen in Cfegenwart von Kohlenstoff-Kohlenstoff-doppelbindungen zu üarbonylgruppen oxydiert, in eine optisch aktive Verbindung der

309845/1 UO

oder eine racenische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild,, ν,-orin A, fc¹ , Rg und E_ die obige !Bedeutung besitzen, überführt, und (3) das lieaktionsprodukt der Stufe (^) hydrolysiert.

16. Verfahren zur üersteilung einer optisch aktiven Verbindung der iJ'ormel . .

oder einer raceraischen Verbindung entsprechend dieser formel und ihrem spiegelbild, worin k die (iru ppi. e rung, ^>\ oder

,'\ ^: ' Rf OH

R₂' OH

darstellt, in der Rp Wasserstoff, kethyl oder Äthyl ist, worin ferner R^ Wasserstoff, einen -alkylrest mit 1 bis Kohlenstolfatomen und ±c (1) einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 2 j'luoratome substituiert sein kann, (2) einen verzweigtkettigen Alkylrest mit 5 Kohlenstoffatomen oder einen durch 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylrest mit 5 Kohlenstoffatomen oder (3) einen Alkylrest mit 6 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 2 ^luoratome-substituiert sein kann,· darstellen, dadurch gekennzeichnet, daia man eine optisch aktive Verbindung der

3 09 845/114 0

- 1o3 -

COOK

oder eine racemische Verbindung entsprechend dieser uOrrnel und ihrem Spiegelbild, worin k, K₁ und B. _ die obige Bedeutung besitzen, sauer deh/dratisiert.

17· Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der ü'

COOE

oder einer rsceuischewVerbindung entsprechend dieser formel und ihrem spiegelbild, worin L die Gruppierung ^^vx oder

^■R_rf OH

darstellt, worin Rp wasserstoff, Lethyl oder Äthyl ist, worin ferner R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R (1) einen gegebenenfalls durch 0 bis 2 i'luoratoue substituierten Alkjlrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, (2) verzweigtkettigen Alkylrest mit 5 kohlenstoffatomen oder ciurch 1 oder 2 l^luoratome substituierten Alkjlrest mit 5 Kohlenstoffatomen oder (3) einen gegebenenfalls durch U bis 2 J¹Iu ο rat on; e substituierten Alk^lrest mit ö bis 1o iCohienstoIfatotien öarstellen, dadurch gekennzeichnet,

309845/ 1,1 40

- 1o4 -

daß man eine optisch, aktive Verbindung der Formel

COOR

oder eine racemische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin M, H. und R die obige Bedeutung besitzen, mit einer Base umsetzt, die in wässriger Lösung einen pH-wert von mehr als To besitzt.

18. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der formel

COOR

oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser l'Ormel und ihrem Spiegelbild, worin Q^die Gruppierung >*\ oder /V H OH

h' oh ^:

R. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis to Kohlenstoffatomen, Aralkyirest mit 7 bis 1o Kohlenstoffatomen, den Phen^lrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest und R (1) einen gegebenenfalls durch 0 bis 2 J?luoratoine substituierten Alkylrest mit

309845/1140

- 1o5 -

2 bis 4 Kohlenstoffatomen, (2) verzweigtkettigen Alkylrest mit 5 Kohlenstoffatomen oder durch 1 oder 2 i^lluoratome substituierten Alfcylrest mit 5 Kohlenstoffatomen oder (3) gegebenenfalls durch O bis 2 iluoratome substituierten Alkylrest mit 6 bis 1o Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, daiJ man

(1) eine optisch aktive Verbindung der i'ormel

GOOR,

oder eine raoemische Verbindung entsprechend dieser .Formel und ihrem Spiegelbild, worin α einen Αΐκ^-lrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phen/lrest, einen durch 1 oder 2 i'luoratome, ühloratome oder AlK^Ie mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Q' die Gruppierung \^\ oder

H 0-Si-(A)-J,

den Rest R. oder den Rest

darstellen, herstellt

durch Umsetzung einer optisch aktiven Verbindung der formel

GOuR

309845/1140

- 1o6 - -

oder einer racemisctien Verbindung entsprechend dieser -li' und ihrem Spiegelbild, worin Q, R₁ und R_ die obige Bedeutung besitzen, mit einem Silylierungsmittel,

(2) das Heaktionsprodukt der Stufe (1) mit einem Reagens, welches selektiv sekundäre Hydroxylgruppen in Gegenwart von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen zu Oarbonyl^ruppen oxydiert, oxydiert unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der formel

(A)_x-Si-O

COOR,

oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem spiegelbild
deutung besitzen, und

und ihrem spiegelbild, worin A, Q', R^- und R, die obige Be(5) das Reaktionsprodukt der dtufe (2) hydrolysiert.

i^ür: l'he. Upjohn Company

Kalamazoo, Ihich. ?.dt.A.

(iiechtsanvvalt)

3 098 4 5/1 UO