DE2845373A1

DE2845373A1 - Platin-verbindung und verfahren zu ihrer herstellung sowie anwendung der verbindung

Info

Publication number: DE2845373A1
Application number: DE19782845373
Authority: DE
Inventors: Paul Cedric Hydes; Bernard Walter Malerbi
Original assignee: Johnson Matthey PLC
Current assignee: Johnson Matthey PLC
Priority date: 1977-10-19
Filing date: 1978-10-18
Publication date: 1979-04-26
Also published as: FR2406443B1; JPS5470225A; NL7810432A; FR2406443A1; JPS6326116B2; SE7810799L; CA1120939A; US4225529A; SE447902B; DE2845373C2

Description

Beschreibung

Die Erfindung bezieht sich auf Platin-Komplex-Verbindungen, auf pharmazeutische Produkte, die sie enthalten und auf ihre Verwendung bei der Behandlung von bösartigen Tumoren und bösartigen Neoplasmen.

Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung enthält eine Verbindung dieser Art eine cis-Komplex-Verbindung von Platin mit der Struktur

A X

in der X und Y die gleichen oder verschiedene Liganden sind, die entweder Halogen, Sulphat, Phosphat, Nitrat, Carboxylat, substituiertes Carboxylat oder Wasser sein können, und A und B die gleichen oder verschiedene geradkettige Amine sind, die über ihre N-Atome mit dem Platin verbunden sind, so daß das Platin als zweiwertiges Pt erscheint. Unter Phosphat wird sowohl H-POT als auch HPO. verstanden.

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18.10.1978 - 6a -

909817/084S

Wenn X und/oder Y durch Carboxylat oder substituiertes Carboxylat mit der allgemeinen Formel C R» ..CO₂H dargestellt ist, sollte η eine ganze Zahl zwischen 1 und einschließlich 9 sein, sollten die B-Gruppen gleich oder verschieden sein und aus folgender Gruppe ausgewählt sein: Wasserstoff, substituiertes oder nicht substituiertes, gerad- oder verzweigt-kettiges Alkyl, Aryl, Alkaryl, Aralkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl, Halogen, Pseudohalogen, Hydroxy, Carbonyl, Formyl, Nitro, Amido, Amino, Alkoxy, Aryloxy und Salze der Sulphonsäure.

Die vorstehenden Definitionen sollen auch Sauerstoff und Schwefel enthalten, so daß ein doppelt gebundenes Sauerstoff- oder Schwefel-Atom durch zwei R-Gruppen dargestellt ist.

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18.10.1978 - 6b -

909817/0845

Wenn sowohl X als auch Y Carboxylate sind_r können, sie zusammen einen dicarboxylierten zweizähnigen Iriganden umschließen, z.B. Oxalat und Liganden _r die die allgemeine Formel

"OOC (CR¹R²) 1-COO"

■** y ζ π

haben, wobei η eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 ist, R

und R gleich oder verschieden und aus folgender Gruppe ausgewählt sind: H, niederes Alkyl, Aryl, Alkaryl, Aralkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Aryloxy, Halogen, Pseudohalogen, OH; sie können auch mit den Kohlenstoffatomen verbunden sein, um eine Cycloalkyl- oder eine Aryl-Gruppe und deren substituierte Derivaten zu bilden; y und ζ sind entweder 0 oder 1, solange (y + z) gleich 1 oder 2 ist.

Passende dicarboxylierte Liganden sind die Succinato-, Glutarato- (Pentanedioato-), Adipato- (Hexanedioato-), Pimelato- (Heptanedioato-), Malato (cis-Butenedioato-) und Phthalato (O-Benzenedicarboxylat)-Liganden, und diese können entweder substituiert oder nicht substituiert sein.

Die Liganden können Substituenten enthalten, die aus folgender Gruppe stammens niederes Alkyl, (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl); Aryl (z.B. Phenyl,

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18.1ο.1978 - 7 -

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2S45373

niederes Alkyl-, niederes Alkenyl-, Halo-, Nitro-, niedriges Alkoxy-substituiertes Phenyl und Naphthyl) Aralkyl, (z.B. Phenylmethyl (Benzyl), 2-(1-Naphthyl) Methyl)j Alkenyl, (z.B. 4-Amino-l-Buten, Allyl); Cyclo-Alkyl, (z.B. Cyclopropyl, Cyclohexyl); Cyclo-Alkenyl, (z.B. 2-Cyclo-Penten-l-yl) , 2-Cyclo-IIexen-l-y) ; Alkoxy; (z.B. Methoxy, Äthoxy) und Hydroxy.

Das geradkettige Amin hat die allgemeine Formel

wobei χ eine ganze Zahl zwischen 1 und einschließlich 9 ist und die R -Gruppen gleich oder verschieden und aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Wasserstoff, Aryl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl, Aralkyl, Halogen, Pseudohalogen (wie nachfolgend definiert), Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Carbonyl, Formyl, Nitro, Amido, Amino, Acylamino, Sulphonsäure und Salze der Sulphonsäure, Carbonsäureester und Salze der Carbonsäure. Vorzugsweise sind sogar alle R -Gruppen Wasserstoff. Jedoch, wenn eine oder mehrere R -Gruppen etwas anderes als Wasserstoff sind, kann es eine solubilisierende Gruppe sein, z.B. eine Sulphonsäure, Carbonsäure oder ein Salz der Carbonsäure oder ein Salz der Sulphonsäure .

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¹⁸·¹⁰·¹⁹⁷⁸ 909817/0846

--ar-

Wo eine solubilisierende Gruppe in Form eines Salzes verwendet wird, kann das Salz z.B. ein Natrium-, Kalium- oder ein Lithium-Salz sein, wo die Bedingungen geeignet sind und die klinischen Bedingungen hohe Löslichkeit erfordern.

Die obenstehenden Definitionen von R sollen auch Sauerstoff und Schwefel enthalten, so daß ein doppelt gebundenes Sauerstoff- oder Schwefel-Atom durch zwei R -Gruppen dargestellt wird.

Der Ausdruck "Pseudohalogen" in dieser Beschreibung hat die Bedeutung, die auf S.560 in "Advanced Inorganic Chemistry" von Cotton und Wilkinson, Interscience Publishers,1966 angegeben ist als "ein Molekül, das aus mehr als zwei elektronegativen Atomen besteht, welches in freiem Zustand den Halogenen ähnelt; diese Pseudohalogene bilden Anionen, die den Halogenidanionen im Verhalten ähneln". Beispiele für passende Pseudohalogene sind: Cyanid, Cyanat, Thiocyanat und Azid.

Der Ausdruck "eis", wie er bei den Verbindungen der Erfindung angewendet wird, deutet an, daß die Verbindungen eine ebene Struktur haben und daß A nicht in trans-Stellung zu B und X nicht in trans-Stellung zu Y sein kann.

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18.10.1978 - 9 -

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Zwei Hauptverbindungen gemäß der Erfindung sind cis-Dichloro di-n-Propylamin Pt (II) und cis-Dichloro-di-n-Butylamin PT (II).

Es wurde herausgefunden, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam gegen Krebs oder bösartige Tumoren oder bösartige Neoplasmen sind. Normalerweise wird die Verbindung deshalb in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verwendet. Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung in einem zweiten Aspekt ein pharmazeutisches Produkt vor, das eine Verbindung gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung enthält und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger für besagte Verbindung: Diese Verbindungen können so formuliert werden, daß sie z.B. für parenterale oder orale Anwendung bei Tieren, die mit einem bösartigen Tumor oder Neoplasma behaftet sind, passen.

Herstellung von Komplexen gemäß der Erfindung

Die folgenden Beispiele beschreiben einige spezielle Herstellungsarten von Verbindungen gemäß der Erfindung.

Die Beispiele 1,2 und 3 beschreiben die Herstellung von Verbindungen, die durch Reaktion von eis- J PtI₃A₃J mit

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18.10.1978 · - 10 -

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AgNO- gebildet werden, während im Rest dieser Beschreibung solche Verbindungen sich auf "Diaquo-Verbindungen" beziehen. In jedem Fall kann das eis- PtI₂A₂J nach der Methode von S.C. Dhara hergestellt werden, die im Indian Journal of Chemistry, £, 143 (197O) beschrieben ist.

Beispiel 1:

Herstellung des n-Butylamin-Diaquo-Komplexes Cis- JPtI₂Cn-C₄H₉NH₃) 2] (120g, 0.20 mol) wurde mit einer warmen Lösung von Silbernitrat (665g, 0.38 mol) in Wasser (200 ml) aufgeschlämmt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt, während der sich die gelbe Suspension in blasses Grau verwandelte. Die Mischung wurde dann mit Aktivkohle behandelt, gerührt und durch ein Sinterfilter mit der Porenweite 4 gefiltert. Der Rückstand wurde einmal mit 30 ml Wasser gewaschen und die gewaschenen Rückstände mit dem Filtrat vereinigt (Gesamtvolumen 300 ml). Das Hinzufügen eines Natriumchloridkristalls ergab keinen AgCl-Niederschlag, was bedeutete, daß die Lösung von Silber frei war. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und durch ein Sinterfilter mit der Porenweite 4 direkt vor Gebrauch filtriert, da die blaßgelbe Lösung zum Nachdunkeln tendierte wegen der langsamen Zersetzung zu Platin.

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9098 1 7/084B

Beispiel 2:

Herstellung des n-Propylamin-Diaquo-Komplexes Cis- JPtI₂ (H-C₃H₇NH₂) ₂ j (127g, 0.22 mol) wurde mit einer warmen (50⁰C) Lösung von Silbernitrat (73g, 0.43 mol) in 130 ml Wasser aufgeschlämmt. Diese Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt, während derer sich die gelbe Suspension in dunkles Grau verwandelte. Die Mischung wurde dann mit Aktivkohle behandelt, gerührt und durch ein Sinterfilter mit der Porenweite 4 gefiltert. Der Rückstand wurde in 20 ml Wasser zerstoßen und die Filtrate vereinigt, um eine klare orangefarbene Lösung zu ergeben. (Gesamtvolumen 150 ml).Das Hinzufügen eines NaCl-Kristalls ergab keinen Niederschlag von AgCl, was bedeutete, daß die Lösung frei von Silber war. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und durch ein Sinterfilter mit der Porenweite 4 direkt vor Gebrauch filtriert, da die blaßgelbe Lösung wegen der langsamen Zersetzung zu Platin zum Nachdunkeln tendierte.

Beispiel 3: Herstellung des n-Pentylamin-Diaquo-Komplexes

Cis-Jptl₂(H-C₅H₁₁NH₂J₂I (86g, 0.14 mol) wurde mit einer

warmen Lösung (50°C) von Silbernitrat (43,8g, 0.27 mol) in 100 ml Wasser und 80 ml Äthanol aufgeschlämmt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann mit Aktivkohle gerührt.

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18.10.1978 - 12 -

909817/0848

Die festen Teile wurden mit einem Sinterfilter der Porenweite 4 abfiltriert, so daß sich eine trübe orangefarbene Lösung ergab. Diese Trübung blieb trotz mehrerer Filtrationen durch ein Sinterfilter der Porenweite 4 bestehen.

Beispiel 4: Cis-bis (Chloracetato) bis(n-Propylamin) Platin II

Eine wässrige Lösung des n-Propylamin-Diaquo-Komplexes (37 ml, 0.054 mol) wurde einer warmen, gerührten Lösung von Kaliumchloracetat zugefügt, die aus Chlor-Essigsäure (15g, 0.16 mol) und Kaiiumhydroxid (9g, 0.16 mol) in 100 ml Wasser hergestellt wurde. Es bildete sich eine dunkle, ölige feste Masse, die sich beim Stehen (60 Std.) in eine sprödere feste Masse umwandelte. Die blaßgelb-braune Masse wurde mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet.

Rohausbeute: 14,3g (54%)

Das Rohprodukt (14,3g) wurde in 125 ml kochendem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle gerührt, heiß durch

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18.10.1978 - 13 -

909817/084S

ein Sinterfilter der Porenweite 4 filtriert und abkühlen gelassen. Es bildete sich eine weiße, kristalline feste Masse.

Ausbeute: 6,4g (Totalausbeute = 24%)

Elementaranalyse:

Pt C H N 0 Cl

errechnet % 39.0 24.0 4.4 5.6 12.8 14.2

gefunden % - 23.84.4 5.5

Beispiel 5: Cis-bis (Bromacetato)bis(n-Propylamin) Platin (II)

Bromessigsäure (5g, 0.04 mol) wurden einer wässrigen Lösung des n-Propylamin-Diaquo-Komplexes (26 ml, 0.01 mol) zugefügt. Eine konzentrierte Lösung von Natriumhydroxid wurde dann der gerührten Lösung zugefügt bis der pH-Wert 6-7 erreicht hatte. Dies ergab ein öl, das sich beim Stehen über Nacht zu einer festen Masse verwandelte. Die Masse wurde dann mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und durch Absaugen getrocknet.

Rohausbeute: 1,5g (25%)

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18.10.1978 - 14 -

909817/084S

Der rohe Bromacetat-KoFinlex wurde axis 5 ml heißem Äthanol fast unwirksam timkristallisiert,, was blaßgelbe Kristalle ergab.

Ausbeute: 0,Tg (Totalausbettte 2%)

Elementaranalyse	Pt	1	C	4	II	.8	4.	8	0	.9	B
	33.		20.	4	3	.6	4.	8	10		27
errechnet %	_		19.		3
gefundene.

Infrarot-Spektrum

Der Stickstoff-l'Jasserstoff-Streckmodus M_{M TT}) erschien bei

VJM-π _f

3190, 3150 und 3110 cm und es gab eine Bromacetat-Absorption bei 1615 cm"¹

Beispiel 6: Cis-bis (n-Butylamin) bis(Chloracetato) Platin (II)

CiS-[Pt(CLCH₂CO₂)₂(n-C₄H_gNH₂)

Eine Lösung von Kaliumchloracetat in 100 ml Wasser, hergestellt aus Chloressigsäure (21.6g, 0.14 mol) wurde einer Lösung des n-Butylamino-Diaquo-Komplexes in Wasser (76 ml, 0.046 mol) zugefügt. Es bildete sich sofort eine blaue Lösung, in der sich ein dunkles blau-grünes Öl absetzte. Es wurde

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18.10.1978 - 15 -

909817/0845

ebenfalls eine weiße Suspension beobachtet. Die "Iischung wurde 60 Std. stehen gelassen, und dann wurden die festen Teile mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abgefiltert, gut mit Wasser gswaschen und in Luft getrocknet. Die festen Teile wurden dann in einer Reibschale zerstoßen, mit Diüthyläther gewaschen und bei 6u°C im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt war blaßgrün.

Rohausbeute: 11.1g (42%)

Das Rohprodukt (9,6g) wurde in 50 - 60 ml heißen Jithanol gelöst. Die orange Lösung wurde mit Aktivkohle gerührt und heiß durch ein Sinterfilter der Porenweite 4 filtriert. Es bildeten sich weiße, nadeiförmige Kristalle beii,i Abkühlen des Filtrats, was nachträglich über Nacht auf 5°C abgeschreckt wurde. Die Kristalle wurden mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abgefiltert und zweimal mit Ethanol gewaschen, was sie veranlasste, zu einem weißen Pulver auszublühen, das bei 40⁰C im Vakuum getrocknet wurde.

Ausbeute: 3,3g (Totalausbeute: 12,6%)

Elementaranalyse

Pt C H N 0 Cl

errechnet % 36.9 27.3 5.0 5.3 12.1 13.4

gefunden % - 26.9 5.0 5.3

j 21 p 180 90981 7 / 084 S

18.10.1978 - 16 -

I nf r ar ο t-Sitiek trum

i>ar Stickstof f-Wasserstof f-3tre.ckmodus (\\ .. „) erschien bei

V W"⁰

3195 und 3130 cm" , und es ergab sich eins Chloracetat-Äboorntion bei 1650 cm"

Beispiel 7: Anuobio(n-Butylamin)Sulphatplatin (II)

f Pt (SO₄) (K₂O) (11-C₄H₉NH₂ )₂]

konzentrierte Schwefelsäure (7 ml, 0.13 oiol) wurde einer abgeschreckten, gerührten Lösung (42 ml) des n~Butylamin-Diaquo-Komnlexes (0.024 mol) zugefügt. ETach dreitägigem Lagern bei 5°C erschienen weiße Kristalle, die mit einem Sinterfilter der Porenweits 3 abgefiltert und mit Wasser gewaschen wurden. Di= Kristalle blühten beim Waschen aus, um ein weißes Pulver zu bilden, das bei 50°C im Vakuum getrocknet wurde.

Rohausbeute: 2,1g (19%)

Der Komplex war unlöslich in heißem Wasser, Äthanol, wässriger Natium-Sulphatlösung, Methanol und Aceton. Jedoch war der Komplex in konzentrierter Schwefelsäure löslich und wurde wie folgt umkristallisiert. Der rohe Sulphat-Komplex (0,8g) wurde in 1 ml warmer konzentrierter Schwefelsäure (sulphuric acid) aufgelöst auf einem Glassinterfilter der

"?8.io!i978 909817/0846 - 17 -

Pt	8	C	1	H	3	N	2	O	6
42.		21.	8	5.	2	6.	1	17.
	20.	5.	6.

Porenweite 4. Die so gebildete gelbe Lösung wurde dann mit Unterdruck in eine Auffangflasche eingesaugt, die eiskaltes Wasser (2 ml) enthielt. Das ergab ein weißes Präcipitat, das abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde.

Ausbeute: 0,4g (Totalausbeute = 9,5%) Elementaranalyse

errechnet % 42.8 21.1 5.3 6.2 17.6 7.0 gefunden %

Infrarot-Spektrum

Die Stickstoff-Wasserstoff-Streckmodus (\\„ „) erschienen bei 3220 und 3120 cm" , und es ergaben sich Sulphat-Absorptionen bei 1170, 1115, 1030 und 940 cm.

Beispiel 8: Bis (n-Butylamin)Oxalatoplatin (II)

[Pt(C₂O₄)(1-C₄H₉NH₂)₂Ί

Eine Lösung des n-Butylamin-Diaquo-Komplexes (37 ml, 0.024 mol) wurde einer warmen, gerührten Lösung von Kaliumoxalat (13g, Monohydrat, 0.07 mol) in 40 ml Wasser zugefügt.

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909817/0845

Der so geformte weiße Niederschlag wurde 30 Min. lang gerührt, mit einem Sinterfilter der Porenweite 4 abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50⁰C getrocknet.

Rohausbeute.: 5,4g (50 %)

Der rohe Oxalatkomplex wurde wie folgt umkristallisiert. Das Produkt wurde einer gerührten, heftig kochenden v/ässrigen Lösung von 0.1i^:. Kaliumoxalat (300 ml) zugefügt. Die Lösung wurde 30 Λχη. lang gekocht, um eine Auflösung zu erreichen, während v/elcher Zeit die Lösung wegen einiger Platinbildungen nachdunkelte. Die Lösung wurde dann mit Aktivkohle behandelt, gerührt, auf 80°C abgekühlt und durch ein Sinterfilter der Torenweite 4 gefiltert. Es bildeten sich weiße Kristalle beim Abkühlen des Filtrats auf 25 C, und nach dreitägigem Stehenlassen bei 50 C wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet.

Ausbeute: 0,2g (2%)

Die niedrige Ausbeute ist auf die Instabilität des Produkts in kochendem 0.1F Kaliumoxalat zurückzuführen.

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18.1O.197S - 19 -

09817/0845

Pt	.4	C	O	5	II	6	.5	1	q	9
45		28.	2	5	.2	6	.3		4.
_{\| M}	27.		.1			_{[ l}

Elementaranalyse

errechnet %
gefunden %

Infrarot-Spektrum

Die Stickstoff-Wasserstoff-Streckmodus (\Λ , ..) erschienen bei 3200 und 3110 cm" und es ergeben sich Oxalat-Äbsorptionen bei 1695 und 1669 cm ,die auf die Carbonyl-Valenzschwingungen (0)_G__o) zurückzuführen sind. Das Spektrum des rohen Iso- und

n-Butylaminoxalat-Komplexes zeigte starke Peaks bei 775 und 1300 cm . Diese Peaks waren im Spektrum der umkristallisierten Verbindungen nicht vorhanden.

Beispiel 9: Oxalatobis(n-Propylamin)Platin (II)

Eine warme, gesättigte, wässrige Lösung von Natriumoxalat (38g, Monohydrat, 0,20 mol) wurde einer Lösung des n-Propyl amin-Diaquo-Komplexes (120g, 0.04 mol) zugefügt. Der so erhaltene weiße Niederschlag wurde 1 Std. lang bei 50⁰C gerührt, mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Rohausbeute: 10,8g (67%)
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18.10.1978 909817/0845 " ²⁰ "

Das Rohprodukt (5,8g) vmrda in einer heftig kochenden Lösung von K₂C₂O₄ZH₂O (13g, 0.07 mol) in 700 ml Wasser aufgelöst. Die gebildete klare, blaßgelbe Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, gerührt, auf 8O⁰C abgekühlt, durch ein Sinterfilter der Porenweite 4 und auf 25⁰C abkühlen gelassen, in welcher Zeit eine Kristallisation erfolgte. Die Mischung wurde aber Nacht auf 5°C abgeschreckt, und die Kristalle wurden mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abgefiltert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute 48% (bezogen auf das Rohprodukt)

Elementaranalyse

Pt

errechnet % 48.6 gefunden %

Infrarot-Spektrum

Die Stickstoff-Viasserstoff-Streckmodus (^N-H) erschienen bei 3250 und 3150 cm und es erschienen wegen der Carbonyl-Valenzschwingungen ^l C=O) Oxalat-Absorptionen bei 1695, 1680 und 1655 cm"¹.

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18.10.1978 - 21 -

C	9	4	H	7	N	0	0
23.	5	4	.5	6	.0	16.
23.		.5	.8

909817/0845

Beispiel 10: Cis-aquabis(n-Butylamin)Sulphato-Platin (II)

NH₂) ₂ J

eis- jpt (SO₄) H₂O) (11-C₄H₉

Konzentrierte Schwefelsäure (26 ml, 0.49 mol) wurde tropfenweise einer gerührten, wässrigen Lösung des n-Butylamin-Diaquo-Komplexes (43 ml, 0.049 raol) nach dem Abkühlen auf 5 C zugefügt. Die Lösung sonderte nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur einen weißen Niederschlag ab, der mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abgefiltert, nach und nach mit kleinen Mengen kalten Wassers und Äthanol gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet wurde.

Ausbeute an Rohprodukt: 3g

Analyse	Pt	8	C	1	5	H	6	N	1	0	7	S
	42.		21.	0	5	.3	6	.2		7.6	_	.0
errechnet %	_		21.			.0		.5		—
gefunden %

Infrarot-Spektrum

Die \] „_„ Modus erschien bei 3210 und 3140 cm" , Sulphat-Absorptionen bei 1127 und 1106, 1021 und 936 cm und Wasserabsorptionen bei 1609 und 3500 cm~ .

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18.10.1978 - 22 -

909817/08 4 5

Beispiel 11:

Präparation von cis-aquabis(n-Propylamino)Sulphat Platin eis- [Jt(SO₄) (H₂O) Cn-C₃H₇NH₂) J

Der n-Propylamin-Diaquo-Komplex (0,068 mol_r angenommen: 100% Umsetzung) wurde auf 5°C abgekühlt und Mono-Schwefelsäure (37 ml, 0.68 mol) tropfenweise zugefügt, so daß die Temperatur der Lösung nicht über 2O°C stieg. Nach dem vollständigen Zufügen des H„SO. wurde die Lösung eine Stunde lang gerührt, während der ein kleiner Anteil (0,5g) einer weißen festen Masse niederschlug. Nach der Filtration wurde das Filtrat 5 Tage lang stehen gelassen, und es schieden sich einige weiße Nadeln ab. Diese wurden mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abfiltriert, mit eiskaltem Wasser und Äthanol gewaschen und bei 8O⁰C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 4,6g (15%)
Analyse

	Pt	1	C	86	H	72	6	N	1	0	S_
errechnet %	45.64	1	6.	12	4.	19	6	.55		8.72	7.50
gefunden %	_	7.	4.		.16	_	_

Infrarot-Spektrum

"\) N-H ^{erschien bei} 3220 und 3130 cm" , Sulphat-Absorptionen wurden bei 1230, 1110, 1010 und 993 cm gefunden, Wasser-

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18.10.1978 909817/0845 " ²³ "

Absorptionen erschienen bei 1595 und 3500 cm

Beispiel 12: Qxalatobis(n-Petylamin) Platin (II)

(Pt (C₂O₄) (11-C₅H₁₁NH₂) ?

28A5373

-1

Eine Lösung des n-Petylamin-Diaquo-Komplexes (45 ml, 0.035 mol) in wässrigem ILthanol wurde einer Lösung von K₃C₉ )..H₀O (32g, 0.17 mol) in 100 ml ,iasser zugefügt, um nach 5 - 1O S&k. einen feinen weißen Niederschlag zu bilden. Die '.-Iischung wurde 30 Min. lang gerührt und das Produkt mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abfiltriert, mit heißem viasser gut gewaschen und bei 6O⁰C im Vakuum getrocknet.

Rohausbeute 5,Sg (36%)

Der Komplex wurde aus heißem Äthanol umkristallisiart ohne offensichtliche Zersetzung, d.h. das Rohprodukt (2,8g) wurde in etwa 150 ml kochendem Äthanol aufgelöst. Die Lösung wurde auf ein Volumen von 30-40 ml eingedampft, mit Aktivkohle behandelt und durch ein Sinterfilter der Porenweite gefiltert. Nach dem Erkalten der Lösung hatte sich eine weiße, feste Masse gebildet. Diese wurde mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abgefiltert. Mehr weiße, feste Masse wurde erhalten als ein gleiches Volumen Wasser dem äthanolischen Filtrat zugefügt wurde. Die gereinigten Produkte

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18.10.1978 909817/0845 - 24 -

—VT-

v/urJen vereinigt, mit Wasser und Äthanol gewaschen und im Vakuun getrocknet.

Ausbeute: 1,7g (Gesamtausbeute 22%)

elementaranalyse

Pt	C	5	Ii	6	6	N	O	.0
42.7	31.	3	5.	6	6	.2	14
	31.	5.		.2

errechnet % gefunden %

Infrarot-Spektrum

Der Stickstoff-ivasserstof f-Streckmodus (^N-H) erschien bei 32'JO und 3110 cm und ss ergaben sich wegen der Carbonyl-Valenζschwingungen (MC=O) Oxalat-Absorptionen bei 1693 und 1667cm"¹.

Beispiel 13:

Cis-bis(Chloroacetato) bis(n-Pentylamin)Platin (II)

Cis- [Pt (ClCH₂CO₂) ₂ (11-C₅H₁₁NE₂)

Eine Lösung von Kaliumchloracetat, hergestellt aus Chloressigs.'iure (19,7g, 0.21 mol) und Kaliumhydroxid (11,8g_r 0.21 mol) in 100 ml ;7asser, wurde einer Lösung des n-Pentylamin-Diaquo-Komplexes (0.07 mol) in wässrigem Äthanol (90 ml) bei 25°C zugefügt. Dies ergab ein braunes öl. Die Mischung wurde

909817/0845 . „ .

30 Minuten lang gerührt und 60 Stunden lang stehengelassen, während derer sich das öl zu einer braunen festen Masse erhärtete. Die feste Hasse wurde mit 3ineiu Sinterfilter der
Porenweite 3 abfiltriert, gut mit Wasser gev/aschen, luftc^trocknet, mit Diäthylather gewaschen und dann im Vakuum bei 60°C getrocknet.

Rohausbeute: 14.0g (36%)

Das Rohprodukt (8g) wurde 30 ml kochendem Äthanol zugefügt. Die braune Lösung wurde mit Aktivkohle gerührt, heiß durch
ein Sinterfilter der Porenweite 4 filtriert und abkühlen gelassen. Dies ergab eine weiße feste i4asse, die mit einem
Sinterfilter der Porenweite 3 abgefiltert und nit Äthanol gewaschen wurde.

Ausbeute 4,8g (Gesamtausbeute 22%)
Elementaranalyse

errechnet %
gefunden %

Infrarot-Spektrum

Die Stickstoff-Wasserstoff Streckmodus (^(N-H) erschienen bei 3200, 3160 und 3110 cm und es ergaben sich wegen der

J 21 ^p 180 909817/0845

18.10.1978 - 26 -

Pt	C	2	5	H	N	1	1	0	1	Cl
35.1	30.	9	5	.4	5.0			.5		2.7
	29.		.5	5.0		_m	_

Carbonyl-Valenzschwingungen Chloraeetat-Absorptionen bei 1600 cm"¹..

Beispiel 14:

Cis- PtCl₂ (11-C₃H₇HII₂)

Konzentrierte Salzsäure (50 ml) wurde einer Lösung des n-Propylamin-Diaqua-Koiuplexes zugefügt und 2 Stunden lang bei 40 C gerührt. Die Aufschlämmung des Rohproduktes wurde über Nacht gekühlt, gefiltert und der Rückstand mit einem Wasser/Äthanol-Geiaisch gewaschen und im Vakuum getrocknet. Jas Rohprodukt wurde durch Hinzufügen von 1 Liter 0.1N Salzsäure aus Nrr-Ditnethylfonnamid (500 ml) umkristallisiert.

Ausbeute: 36,7g, 80% (bezogen auf 64g IRH. Pt-Cl 320 cm"¹

Beispiel 15:

Cis- I PtCl₂ (11-C₄H₉NH₂) ₂

Dieser Komplex wurde in gleicher Weise wie unter Beispiel beschrieben hergestellt.

Ausbeute: 62 %

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Beispiel 16:

Cls-Dlchlorobls (l-Äminopentan) Platin (II) M—Amylaiain (0.7Og, Sm.mol) words einer Lösung von i\_??tCl. (1.66g; 4m.aaol} in Wasser (15 ml) zugefügt, und es v;urde ausreichend Methanol (5 ml) in d3r Zibsicht hinzugefügt/ eine homogene Lösung zu erhalten. Dia Rea3:tionsTiischung wurde über Nacht stehengelassen, und die blaßgelbe fasts Masse, die sich abschied, wurde abgefiltert und nacheinander mit heißer 6?I-Salzsäure> Wasser, Aceton, Methanol und Äther gewaschen.

Analyse:

CHK

errechnet % 27.3 5.95 6.4

gefunden % 27 5.80 6.3

Die folgenden Komplexe wurden in entsprechender Weise hergestellt

cis-Dichlorobis (1-I\minohexan) Platin (II) cis-Dichlorobis(l-Äminohaptan)Platin(II) cis-Dichlorobis (2-Arainoheptan) Platin (II) cis-Dichlorobis(1-Aminooctan)Platin(II)

Klinische Testdaten:

Komplexe gemäß der Erfindung wurden auf wachstunshemmende Wirkung gegen L-1210 Leukämie, ADJ/PC6A Tumor oder S180

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faster Tumor in .lausen getestet. In den Ergebnissen, die rolgen, werden die Dosierungen in mg/kg Körpergewicht anc-£gtb2ii und die Berechnung der Uirksarakeit (S T/C) gegen L1210 wird als die mibtlers Überlebens zeit von behandelten •r-'usen berechnet, dividiert durch die mittlere Überlebenszsit von unbehandelten (Kontroll-} 7 lausen, ausgedrückt in Prozenten. Somit aautet ein % T/C von 100 keine Wirksamkeit an und ein Prozentsatz T/C größer als oder gleich 125 wird als Anzeichen für bedeutende wachstumsliemmende Wirkung angesehen.

einera festen Tumor ist 1O % T/C ein Maß für die iteorregression und bedeutet das Verhältnis vom Tumorgcwicht in behandelten "lausen zu dem in Kontrollmäusen. Gegenüber ADJ/PCCÄ und S180 werden mehrere Dosierungsraengen gegeben und von tödlicher zu nicht-wachstumshemmender Wirkung geordnet, was es erlaubt, die LD^ und IDq₀ (minimale Dosis, um 90% Wachstumshemmung zu bewirken) in einem Versuch zu berechnen. Der Quotient LDc;o^: ID_qo ist der therapeutische Index und ist ein Maß für die Selektivität der Verbindung als ein wachstumshemmendes Mittel. Alle Verbindungen wurden intraperitonal angewendet und als Einzeldosis, suspendiert in Erdnußöl, beigebracht.

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Bis(n-Propy!amino)bis(Chloroacetato)Platin(II)

L1210 Einzeldosis @ 12 mg/Kg %T/C =167

I 24 mg/Kg %T/C = 167

tägliche Dosis

während 9 Tagen ν 6 mg/Kg %T/C = 225

Bis-(n-Propylamino)Oxalatoplatin(II)

L1210 Einzeldosis Q 59 mg/Kg %T/C = 129

tägliche Dosis

während 9 Tagen ^ 15 mg/Kg %T/C = 143

1 30 rag/Kg %T/C = 143 Bis-(n-Butylamin)-bis-(Chloroacetato)Platin(II)

L1210 Einzeldosis g 256 mg/Kg %T/C = 107

tägliche Dosis

während 9 Tagen £ 32 mg/Kg %T/C = 135

Bis-(Äthylamin)Oxalatoplatin(II)

ADJ/PC6A ID_go =3.9 LD₅₀ =38 TI = 9.7
S180 Träger Wasser T/C =21% ζ 10 mg/Kg

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Cis-bls-(n-Propylamin)Dichloroplatin(II)

ADJ/PC5A ID_go = <12 LD₅₀ = 26.5 TI = >2.2 L1210 Einzeldosis § 8 mg/Kg % T/C =157

tägliche Dosis

während 9 Tagen £ 4mg/Kg % T/C = 157

Cls-bis-(n-Butylamin)Dichloroplatin(II) ADJ/PC6A ID₉₀ = <ClO LD₅₀ = 1TO TI = 7

Cla-bis-(n-Pentylamin)Dlchloroplatin(II)

ADJ/PC6A ID₉₀ = 37 LD₅₀ =92 TI =

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Claims

J 21 P

Anmelder: JOHNSON, MATTEEY & CO., LIMITED,

43, Hatton Garden_r London, EC1N 3EE, England

Titel: Platin-Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Anwendung der Verbindung

Patentansprüche

1./ Platin-Komplex-Verbindung, gekennzeichnet durch eine cis-angeordnete Verbindung von Platin mit der Struktur

A X

wobei X und Y die gleichen oder verschiedene Liganden sind, die Halogen, Sulphat, Phosphat, Nitrat, Carboxylat, substituiertes Carboxylat und Wasser sein können und A und B gleiche oder verschiedene geradkettige Amine sind, die über ihre N-Atome mit dem Pt verbunden

2+ sind, so daß das Platin als Pt erscheint.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

— 2—

daß das Phosphat als H₃PO₄ oder HPO₄ vorkommt.

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3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und/oder Y durch Carboxylat oder substituiertes Carboxylat mit der allgemeinen Formel C R₉ .CO₂H ersetzt ist, wobei η eine ganze Zahl zwischen 1 und einschließlich 9 ist und die R-Gruppen gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, substituierte oder nicht substituierte gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-. Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-, Halogen-, Pseudohalogen-, Hydroxy-, Carbonyl-, Formyl-, Nitro-, Amido-, Amino-, Alkoxy-, Aryloxy-Reste und Salze der Sulphonsäure sein können.

4. Verbindung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die R-Gruppen Sauerstoff und Schwefel einschließen, so daß ein doppelt gebundenes Sauerstoff- oder Schwefel-Atom durch zwei R-Gruppen ersetzt wird.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Carboxylat sind.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y zusammen einen dicarboxylaten zweizähnigen Liganden mit der allgemeinen Formel

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~ooc.<chJ ρφ_ηΓ

umschließen, wobei η eine ganze Zahl zwischen 2 und

1 2
6 ist, R und R gleich oder verschieden sind und H-, niederes Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Halogen-, Pseudohalogen-, OH-Reste sein können oder mit den Kohlenstoffatomen verbunden sind, um eine Cycloalkyl- oder Aryl-Gruppe und deren substituierte Derivaten zu bilden, und y und ζ entweder 0 oder 1 sind, solange (y + z) gleich 1 oder 2 ist.

7. Verbindung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der dicarboxylierte Ligand aus der Gruppe stammt, die aus substituierten oder nicht substituierten Succinat-, GIutarat- (Pentanedioat-), Adipat- (Hexamedioat-), Pimelat- (Heptanedioat-), Malat- (cis-Butenedioat-) und Phthalat- (o-Benzenedicarboxylat-) Liganden besteht.

8. Verbindung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der dicarboxylierte Ligand einen Substituenten umschließt, der aus der Gruppe stammt, die aus niederem Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl); Aryl, (z.B. Phenyl, niederem Alkyl-, niederem Alkenyl-, Halo-, Nitro-, niederem Alkoxy-, substitu-

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iertem Phenyl und Naphtyl); Aralkyl, (z.B. Phenylmethyl (Benzyl), 2-1 (Naphtyl Methyl); Alkenyl, (z.B. 4-Amino-1-Buten, Allyl); Cyclo-Alkyl_r (z.B. Cyclopropyl, Cyclohexyl) ; Cyclo-Alkenyl, (z.B. 2-Cyclo-Penten-l-yl), 2-Cyclohexen-l-yl); Alkoxy; (z.B. Methoxy, Äthoxy) und Hydroxy besteht.

9. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das geradkettige Amin die allgemeine Formel hat

ⁿ-^Cx^R32x₊l^NH2

wobei χ eine ganze Zahl zwischen 1 und einschließlich 9 ist und die R -Gruppen gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Aryl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl, Aralkyl, Halogen, Pseudohalogen (wie nachstehend erläutert) Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Carbonyl, Pormyl, Nitro, Amido, Amino, Acylamino, Sulphonsäure, Salz der Sulphonsäure, Carbonsäureester und ein Salz der Carbonsäure sein können.

10. Verbindung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß alle R -Gruppen Wasserstoff sind.

11. Verbindung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine R -Gruppe nicht Wasserstoff ist.

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12. Verbindung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die besagte eine R -Gruppe aus der Gruppe stammt, die aus Sulphonsäure, Carbonsäure, einem Salz der Sulphonsäure und einem Salz der Carbonsäure besteht.

13. Verbindung gemäß jedem der Anspräche 10 bis 12, da-

3
durch gekennzeichnet, daß R Sauerstoff und Schwefel einschließt, so daß ein doppelt gebundenes Sauerstoff- oder Schwefel-Atom durch zwei R -Gruppen ersetzt ist.

14. Verbindung nach Anspruch 1 und wie sie in jedem der Beispiele beschrieben ist.

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