DE3322033A1

DE3322033A1 - Neue metallkomplexe von heterocyclen

Info

Publication number: DE3322033A1
Application number: DE19833322033
Authority: DE
Inventors: David Wilkonsen Greenford Middlesex Gilmour; Peter John Harrow Weald Middlesex Sadler
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1982-06-18
Filing date: 1983-06-18
Publication date: 1984-03-29
Also published as: GB2122194B; CH657138A5; FR2528851A1; GB8316421D0; NL8302172A; GB2122194A

Abstract

Metallhaltige Komplexe von Heterocyclen der allgemeinen Formel [M ↑1(X ↑1) ↓m(Z ↑1) ↓n(Z ↑2) ↓p] ↑q ↑ (Z ↑3) ↑- / ↓q (I) worin bedeuten M ↑1 ein Gold(III)-, Palladium(II)-, Rhodium(III)-, Platin(IV)- oder Platin(II)-atom, X ↑1 ein 3-, 4- oder 5-(Mono)-nitropyrazolmolekül (das unsubstituiert sein kann oder wenigstens einen Substituenten trägt und das zu dem Metall M ↑1 durch die 2-Stellung des Pyrazolrings koordinieren kann) oder ein 4- oder 5-(Mono)-nitroisothiazolmolekül (welches unsubstituiert sein kann oder wenigstens einen Substituenten trägt und zu dem Metall M ↑1 koordinieren kann) oder, wenn M ↑1 ein Gold(III)-, Palladium(II)-, Rhodium(III)- oder Platin(IV)-atom bedeutet, kann X ↑1 ein 2-, 4- oder 5-(Mono)-nitroimidazolmolekül bedeuten, das unsubstituiert sein kann oder wenigstens einen Substituenten trägt und das zu dem Metall M ↑1 durch die 3-Stellung des Imidazolrings koordinieren kann, wobei diese Nitropyrazol-, Nitroisothiazol- oder Nitroimidazolmoleküle gegebenenfalls verknüpft sein können, wenn mehr als ein Teil X ↑1 in der Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten ist, Z ↑1 und Z ↑2 jeweils einen pharmazeutisch annehmbaren Liganden, (Z ↑3) ↑- ein pharmazeutisch annehmbares Anion, m bedeutet 2 oder, wenn M ↑1 ein Gold(III)-atom bedeutet, bedeutet m 1 oder, wenn M ↑1 ein Rhodium(III)-atom bedeutet, bedeutet m 3 oder 4, n bedeutet 2 oder, wenn M ↑1 ein Gold(III)-atom bedeutet, bedeutet n 3, oder wenn M ↑1 ein Rhodium(III)-atom bedeutet, bedeutet n 3, wenn m

Description

MAY & BAKER LIMITED, Dagenham, Essex, England

Neue Metallkomplexe von Heterocyclen

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, metallhaltige Komplexe von heterocyclischen Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende, pharmazeutische Zusammensetzungen.

Die vorliegende Erfindung schafft metallhaltige Komplexe von Heterocyclen der allgemeinen Formel (I)

CM¹(x¹)_m(z¹)_n(z²)_p]^⁺ (ζ³)" (ι)

[worin M¹ ein GoId(III)-·, Palladium(H)-, RhOdIUm(III)-, PlatinCIV)- oder Platin(II)-atom bedeutet, j} ein 3-, 4- oder 5-(Mono)-nitropyrazol-Molekül bedeutet (das unsubstituiert sein kann oder vorzugsweise wenigstens ei-

nen Substituenten trägt und zu dem Metall M durch die 2-Stellung des Pyrazolrings koordinieren kann) oder ein 4- oder 5-(Mono)-nitroisothiazol-Molekül bedeutet (das unsubstituiert sein kann oder vorzugsweise wenigstens einen Substituenten trägt und zu dem Metall M¹ koordinieren kann) oder wenn M¹ ein GoId(IIl)-, Palladium(ll)-, Rhodium(lII)- oder Platin(IV)-atom bedeutet, kann X¹ auch ein. 2- oder vorzugsweise 4- oder 5-(Mono)-nitroimidazol-Molekül darstellen, das unsubstituiert sein kann oder vorzugsweise wenigstens einen Substituenten trägt und zu dem Metall M¹ durch die 3-Stellung des Imidazolrings koordinieren kann, wobei die Nitro-

pyrazol-, Nitroisothiazol- oder Nitroimidazol-Moleküle gegebenenfalls miteinander verknüpft sind (beispielsweise in Paaren), wenn mehr als eine Hälfte X¹ in der Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten ist, besonders

wenn M¹ ein Palladium(Il)-, Platin(IV)- oder Platin(ll)-

1 2

atom bedeutet, Z und Z bedeuten jeweils einen pharmazeutisch annehmbaren Liganden, (Z )"* bedeutet ein^ pharmazeutisch annehmbares Anion, m bedeutet 2 oder wenn M ein Gold(III)—atom bedeutet, bedeutet m 1,oder wenn M ein Rhodium(III)-atom bedeutet, bedeutet m 3 oder 4, η bedeutet 2 oder wenn M ein Gold(III)-atom bedeutet, bedeutet η 3, oder wenn M ein Rhodium(III)-atom bedeutet, bedeutet η 3» wenn m 3 bedeutet, oder η bedeutet 2, wenn m 4 bedeutet, ρ bedeutet 0 oder wenn M ein Platin(IV)-atom bedeutet, bedeutet ρ 2, q bedeutet 0· oder wenn M ein Rhodium(III)-atom bedeutet und m 4 und η 2 bedeuten, bedeutet q 1], welche wertvolle Eigenschaften zur Verwendung in der Krebstherapie und zur Bekämpfung anaerober, bakterieller Infektionen und, wenn M ein GoId(III)-atom bedeutet, zur Behandlung von arthritischen Erkrankungen besitzen.

Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Ligand",

1 2 wie er hier unter Bezugnahme auf die Symbole Z und Z verwendet wird, ist ein Ligand gemeint, der, wenn er aus der Verbindung der Formel I entfernt wird, nur Species bildet, welche für den tierischen Organismus bei Verwendung in therapeutischen Dosen relativ unschädlich sind, so daß die guten Eigenschaften der Verbindung der Formel I nicht durch die Nebenwirkungen, welche solchen Arten zugeschrieben werden, beeinträchtigt v/erden.

Vorzugsweise bedeutet Z ein Halogenatom, z.B. Brom, Jod

ρ
oder insbesondere Chlor, und Z bedeutet ein Halogenatom, z.B. Brom, Jod oder Chlor, oder eine Hydroxygruppe, oder wenn η wenigstens 2 bedeutet, dann kann, besonders wenn M¹ ein Palladium(II)S Piatin(IV)- oder Platin(II)-

atom bedeutet, ein Paar der Liganden Z , welche alt-(Z^)₂ angegeben sind, einen Bidentatliganden der allgemeinen Formel II
O

It

O-C ^

>1_D2

(CR'R% (II)

O-C

ti

1 2

bedeuten, worin R und R , welche gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-

1 2 oder Cycloalkenylgruppe bedeuten, oder CR R bedeutet eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, und r bedeutet O oder 1. Die gestrichelten Linien zeigen die Bindung

zu dem Metallatom M an.

1 2

Innerhalb der Definition von CR R in der Formel II enthalten die Alkylgruppen und Alkylteile und Alkenylgruppen vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome, ΑγλΊ-gruppen und Arylteile sind vorzugsweise Phenyl und Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen enthalten vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome *

Die Liganden, welche durch Z und/oder Z dargestellt sind, können verschieden sein, sind jedoch vorzugsweise gleich.

In gleicher Weise ist durch den Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Anion", wie er hier unter Bezugnahme auf

das Symbol {7r)" verwendet wird, ein Anion gemeint, das, wenn es aus der Verbindung der Formel I entfernt wird, nur Arten bildet, welche für den tierischen Organismus bei Anwendung in therapeutischen Dosen relativ unschädlich sind, so daß die günstigen Eigenschaften der Verbindung der Formel I durch die Nebenwirkungen, welche solchen Arten zuzuschreiben wären, nicht beeinträchtigt werden.

Vorzugsweise bedeutet 7/ ein Halogenatom, z. B. Brom, Jod oder insbesondere Chlor, so daß (Z^)~ das entsprechende Halogenidion darstellt.

Wenn die Verbindung der Formel I zwei oder mehr miteinander verbundene Teile X enthält, so kann jede Bindung eine Einfachbindung sein oder ein mehrwertiger Rest, wie eine Alkylengruppe, z.B. die Methylengruppe. Wenn in der vorstehenden Beschreibung auf einen Teil X Bezug genommen ist, so soll sich dies auch auf die

1
verbundenen Teile' X , zusammengenommen oder separat, beziehen, wo es der Kontext erlaubt. Wenn also als Erläuterung zwei Teile X zusammen verbunden sind und

1 ·■
wenn auf X Bezug genommen wird, so soll die Bezugnahme auch für den [X']₂-Teil oder für das Halbe des [X*¹ ]p~Teils gelten, wo es der Kontext erlaubt.

Geeignete Substituenten an 1-, 3-, 4- oder 5-Stellungen der Pyrazolringe der 3~, 4- oder 5-(Mono)-nitropyrazolmoleküle oder an den 3-, 4- oder 5~Stellungen der Isothiazo!ringe von 4- oder- 5-(Mono)-n^troisothiazoI-raolekülen oder an den 1-, 2- oder 4- oder 5-Stellungen der Imidazolringe der 2-, 4- oder 5-(Mono)-nit-roimidazolmoleküle, dargestellt durch das Symbol X , sind solche

3322 ·33

Atome oder Gruppen, welche dem Fachmann dafür bekanm sind, daß sie zu dem Metall M nicht stärker koordinieren können als das Stickstoffatom in 2-Stellung des Pyrazolrings oder das koordinierende Heteroatom des Isothiazolrings oder das Stickstoffatom in 3-Stellung des Imidazolrings eines (mono)-nitroheterocyclischen Moleküls, dargestellt durch X .

Bevorzugte Substituenten sind Alkylgruppen, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Atome oder Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyloxy-, Benzylcarbamoyl- und N-Morpholinylgruppen und Halogen-, vorzugsweise Ghloratomen; Pheny!gruppen, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, vorzugsweise Fluor; und Alkylthiogruppen, substituiert durch eine Phenoxygruppe, wobei die Phenoxygruppe durch Carboxy substituiert ist; Alkyl- und Alkoxygruppen und -teile, welche geradkettig oder verzweigt sein können und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Wenn eine Substituentengruppe in einem substituierten

-1

Heterocyclusrnolekül, dargestellt durch das Symbol X , eine freie Hydroxygruppe enthält, so kann der Substituent Monoester mit aliphatischen Dicarbonsäuren bilden, worin der aliphatische Teil, z.B. Alkyl, vorzugsweise 1 bis β Kohlenstoffatome enthält, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, und wenn eine Substituentengruppe in den vorerwähnten, substituierten Heterocyclusmolekülen eine freie Hydroxygruppe enthält, kann der Substituent Phosphat-, Phosphit- oder Sulfatester bilden, und deren Salze, enthaltend pharmazeutisch annehmbare Kationen, beispielsweise Alkalimetall-, z.B. Kali-

■i -ι ν/· ν-

um- oder Natriumsalze, Erdalkalimetall-, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze, Ammoniumsalze und Aminsalze mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen; und wenn X einen Heterocyclus darstellt, der einen Substituenten trägt, der eine Carboxylgruppe enthält, so können pharmazeutisch annehmbare Salze davon gebildet werden. Es sei erwähnt, daß solche Ester und Salze ein Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellen.

Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze", wie er hier verwendet wird, sind solche Salze zu verstehen, deren Kationen für den Organismus bei Verwendung in therapeutischen Dosen relativ unschädlich sind, so daß die günstigen Wirkungen der metallhaltigen Komplexe der allgemeinen Formel I durch die Nebenwirkungen, welche solchen Kationen zuzuschreiben wären, nicht beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze umfassen die Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- und Magnesiumsalze, sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch annehmbare Aminsalze.

Amine, welche zur Bildung solcher Salze geeignet sind, sind bekannt und umfassen beispielsweise Amine, die sich theoretisch durch Ersatz eines oder mehrere der Wasserstoff atome von Ammoniak durch Gruppen ableiten, welche gleich oder voneinander verschieden sind, wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt wird, ausgewählt unter beispielsweise Alkylgruppen mit 1 bis β Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen.

Wenn in der vorliegenden Beschreibung auf Verbindungen der allgeme-.nen Formel 1 Bezug genommen wird, so soll

3··;22033

diese Bezugnahme auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester umfassen, wenn es der Kontext erlaubt.

2-(Mono)-nitroimidazolmoleküle, dargestellt durch c.as Symbol X , haben vorzugsweise einen Substituenten in wenigstens einer der 1-, 4- oder 5-Stellungen des 3midazolrings. 4- oder 5-(Mono)-nitroimidazolmoleküle, dargestellt durch das Symbol X , haben vorzugsweise ejnen Substituenten in wenigstens einer der 1- oder 2-Ste:llungen des Imidazolrings oder der 4- oder 5-Stellung des Imidazolrings, welche nicht durch die Nitrogruppe besetzt ist. 4- oder 5-(Mono)-nitroimidazolmoleküle, dargestellt durch das Symbol X , sind vorzugsweise in 2-Stellung des Imidazolrings substituiert und können unsubstituiert sein oder sind, bevorzugt, in der 1-Stellung des Imidazolrings substituiert.

Besonders geeignete, substituierte 2--, 4- oder 5-(Kono)-nitroimidazolmoleküle, dargestellt durch das Symbol X , sind Moleküle, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Metronidazol [1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol, im folgenden auch durch die Abkürzung ¹MNZ¹ identifiziert], Dimetridazol [1,2-Dimethyl-5-nitroimid£i.zol], Ipronidazol (i~Methyl-2-isopropyl~5-nitroimidazol), Tinidazol [1-(2-Äthylsulfonyläthyl)-2-m^thyl-5-nitlΌ-imidazol], 2-Methyl-4(oder 5)-nitroimidazol, 1-Carboxymethyl-2-methyl~5-nitroimidazol, Nimorazol [i-(2-N-Morpholinyläthyl)-5-nitroimidazol], Ornidazol [i-(25-Chlor-2-hydroxy-n-propyl)~2-methyl-5-nitroimidazoI], Ronidazol (1-Methyl-2-carbamoyloxymethyl-5-nitroim^.dazol), Secnidazol [i-(2-Hydroxy-n-propyl)-2-methyl-5~ nitroimidazol], i-Methyl-5-nitroimidazol,'2~[2-(4-Carboxyphenoxy)-äthylthio]-1-methyl-5-nitroimidazol,

Bamnidazol [i~(2-Carbamoyloxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol], Flunidazol [1-(2-Hydroxyäthyl)-2~(p-fluorphenyl)-5-nitroimidazol], 2-Hydroxymethyl-1-methyl-5-nitroimidazol, 1-Äthoxycarbonylmethyl-2~methyl-5-nitroimidazol, 2-Isopropyl-4(oder 5)-nitroimidazol, 2-Hydroxymethyl-4(oder 5)-nitroimidazöl, 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-4-nitroimidazol, 1 ^-Dimethyl^-nitroimidazol, 1-(2-Hydroxyäthyl)^-hydroxymethyl-S-nitroimidazol, Misonidazol [i-(2-Hydroxy-3-methoxy-n-propyl)-2-rdtroimidazol], Benznidazol [N-Benzyl-1-(2-nitroimidazolyl)-acetamid], Azomycin (2-Nitroimidazol) und 4(5)-Nitroimidazol, und wenn eine Sübstituentengruppe in der 1- oder 2-Stellung der erwähnten, substituierten Nitroimidazolmoleküle eine freie Hydroxygruppe enthält, die Monoester davon mit aliphatischen Dicarbonsäuren, worin der aliphatisch^ Teil, beispielsweise der Alkylteil, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, und wenn eine Sübstituentengruppe in der 1- oder 2-Stellung der erwähnten, substituierten Nitroimidazolmoleküle eine freie Hydroxygruppe enthält, Phosphat-, Phosphit- oder Sulfatester davon und pharmazeutisch annehmbare Salze solcher Phosphat-, Phosphit- und Sulfatester, beispielsweise Metronidazol-hemisuccinat, Metronidazolphosphat und Metronidazolsulfat und deren Salze, welche pharmazeutisch annehmbare Kationen enthalten, beispielsweise Alkalimetallsalze, z. B. Kalium- oder Natriumsalze, Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze, Ammoniumsalze und Aminsalze mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen, und,wenn X das i-Carboxymeth.yl-2-methyl-5-nitroimidazol oder das 2-[2-(4-Carboxyphenoxy)-äthylthio]~1~methyl~5-nitroimidazol darstellt, pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

Die Komplexe der Formel I, worin M ein Palladium(II)- oder Platin(II)-atom bedeutet, welche alle quadratischplanar sind, können in der trans- oder der eis-Konfiguration vorhanden sein.

Eine besonders bevorzugte Klasse der Verbindungen der Formel I umfaßt solche, worin X Metronidazol bedeutet.

Eine andere, besonders bevorzugte Klasse der Verbindüngen der Formel I umfaßt solche, worin X das 1-Methyl-4-nitropyrazol bedeutet.

Eine weitere, besonders bevorzugte Klasse von Verbxndüngen der Formel I umfaßt solche, worin X ein Methylnitroisothiazol darstellt.

Eine andere, besonders bevorzugte Klasse von Verbindun-' gen der Formel I umfaßt solche der allgemeinen Formel

Au^II:C(X²)(Z⁴)₃ III

worin X ein substituiertes oder unsubstituiertes (Mono)-nitroimidazolmolekül, wie vorstehend definiert, darstellt, z.B. Metronidazol, und Z ein Halogenatom bedeutet.

Eine andere, besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I umfaßt solche der allgemeinen Fornel

Pd^i:E(X²)₂(Z⁴)₂ IV

2 4
worin X und Z wie vorstehend definiert sind.

Eine andere, besonders· bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I umfaßt solche der allgemeinen Formel

[Rh^III(X²)_m(Z⁴)_n]⁽l⁺ (Ζ³)" V

worin X , Z^ iind Z wie vorstehend definiert sind und ra, η und q v/le vorstehend definiert sind, d.h. entweder m = 3, η = 3 und q = 0 oder m = 4, η = 2 und q = 1.

Eine andere, besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I umfaßt solche der allgemeinen Formel

Pt^IV(X²)₉(Z⁴)₉(Z²)₉ VI

2 2 4
worin X , Z und Z wie vorstehend definiert sind.

Eine weitere, besonders bevorzugte Klasse von Verbindun gen der Formel I umfaßt solche der allgemeinen Formel

Pt¹¹(X³)₂(Z⁴)₂ VII

worin Z wie vorstehend definiert ist und Jr ein substituiertes oder unsubstituiertes (Mono)-nitropyrazolmolekül, wie vorstehend definiert, bedeutet.

Eine weitere, besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I umfaßt solche der allgemeinen Formel

Pt¹¹(X⁴)₉(Z⁴)₉ * viii

'2

Λ Λ

worin Z wie vorstehend definiert ist und X ein substituiertes oder unsubstituiertes (Mono)-nitroisothiazolmolekül, wie vorstehend definiert, bedeutet.

Wichtige Einze!verbindungen der Formel I umfassen:

A Trichlor-[i-(2-hydroxyäthyl)~2-methyl-5-nitro-

imidazol-N³]-gold(lIl);

B Trichlor-(1 ^-diniethyl-^-nitroimidazol-N-⁵)-gold(IIl);

ό J Z L U O

C Tribrom-[1-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nLtro-

imidazol-N³]-gold(lII);

D Dichlor-bis-[1-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitro ■

imidazol-N³]-palladium(ll);

E Dichlor-bis-(1,2-dimethyl-5-nitroimidazol-I>r )-

palladium(ll);

F Dichlor-bis-[i-(2-hydroxy-n-propyl)-2-methyl-5-nitroimodazol-N^j-palladium(II);

G Dichlor-bis-[1-(2-hydroxy-3-methoxy-n-propyl)-

2-nitroimidazol-N⁵]-palladium(II);

H Trichlor-tris-[1-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl~5-

nitroimidazol-N^ ]-rhodium(Hl) ;

I Dichlor-tetrakis-[i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N^]-rhodium(III).-chlorid; J Tetrachlor-bis-[i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-ni-troimidazol-N^]-platin(lV);

K Tetrachlor-bis-(1^-dimethyl-S-nitroimidazol-N³)-platin(IV);

L Tetrachlor-bis-[i-(2-hydroxy-n-propyl)-2-mothyl-5-nitroimidazol-N³]-platin(IV);

M Dichlor-dihydroxy-bis-[i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N ]-platin(IV); N Dichlor-dihydroxy-bis-(i ,2-dimethyl-5-nitri)imidazol-N⁵)-platin(IV);

O Dichlor-bis-(i-methyl-4-nitropyrazol-N )-platin(ll);

P Dichlor-[bis-(4-nitropyrazol-1-yl)-methan-N²,N²']-platin(ll);

Q Dichlor-bis-(5-methyl-4-nitroisothiazol)-platin(ll); und

R Dichlor-bis-(3-methyl-5-nitroisothiazol)-platin(Il).

■ - 20 -

Die Buchstaben A bis R sind den Verbindungen zugeordnet zur leichteren, späteren Bezugnahme in der Beschreibung.

Die Verbindungen der Formel I sind von Wert bei der Behandlung von Krebs, vorzugsweise in Verbindung mit der Röntgenstrahlentherapie.

Die Bestrahlung mit Röntgenstrahlen ist eine weitverbreitete Methode zur Behandlung von vielen Krebsarten durch Zerstörung der neoplastischen Zellen. Jedoch ist ein häufig auftretendes Problem bei der Behandlung von festen Krebsarten, z. B. Lymphomen, Carcinomen und Sarcomen, durch Röntgenstrahlentherapie, daß ein wesentlicher Teil der Zellen in festen Tumoren hypoxisch ist und relativ unempfindlich für die Bestrahlung mit Röntgens trahlen.

Es wurde gefunden, daß die metallhaltigen Komplexe der allgemeinen Formel I die Empfindlichkeit von hypoxischen Tumorzellen gegenüber Röntgenstrahlen erhöhen, und sie können in Verbindung mit der Röntgenstrahlentherapie von festen Krebsarten verabreicht werden, um die Wirksamkeit der Strahlungstherapie zu erhöhen.

Weiterhin sind die Verbindungen der Formel I, besonders die Verbindungen der Formel I, worin X ein substituiertes oder unsubstituiertes (Mono)-nitroimidazoI, wie vorstehend definiert, bedeutet, aktiv gegen anaerobe Bakterien, und sie sind deshalb von Nutzen bei der Behandlung oder Vorbeugung von Zuständen, wie Beckenentzündungserkrankungen, Zahnerkrankungen und Gingivitis sowie Gehirnabszeß, und sie sind von Wert, indem sie eine Erkrankung nach Operationen, wie Vaginalchirurgie und Intestinalchirurgie, minimieren.

Verbindungen der Formel I, worin M ein GoId(III,-atom bedeutet, sind auch von Wert bei der Behandlung von arthritisehen Erkrankungen.

Verbindungen der Formel I können durch Anwendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden hergestellt werden.

Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I, worin M¹, X¹, Z¹, Z², 7?, m, η, ρ und q wie vorstehend definiert sind, hergestellt durch Reaktion einer Nitropyrazol-, Nitroisothiazol- oder [wenn M¹ ein GoId(III)-, Palladium(II)-, Rhodium-(III)- oder Piatin(IV)-atom bedeutet] einer Nitroimidazolverbindung entsprechend dem Symbol X , wie vorstehend definiert, mit einem Salz der allgemeinen Formel

(Q¹)_sM¹(Z¹)_n+s(Z¹)_t(Z²)_p IK

worin Q ein Alkalimetallatom, z.B. Natrium- oder· Ealium-

1 12
atom, bedeutet, M , Z , Z , η und ρ wie vorstehend definiert sind und s O bedeutet, wenn M ein Rhodium(III)-atom darstellt, s 1 bedeutet, wenn M ein GoId(III)-atom darstellt, und s 2 bedeutet, wenn M ein Palladium(Il)-, Platin(lV)- oder Platin(II)-atom darstellt, und t bedeutet O oder t bedeutet 1, wenn M ein Rhodium(III)-atom darstellt und η 2 bedeutet. Die Reaktion kann in Wasser oder einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel bewirkt werden, z.B. wäßrigem Äthanol oder wäßrigem Aceton, bei einer Temperatur von 5 bis 10O⁰C.

Wenn M ein Rhodium (III)-atom bedeutet, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Spur eines milden, reduzierenden Mittels, z. B. Natriumhypaphosph.it oder auch Äthanol, durchgeführt.

Die Salze der Formel IX können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden. In manchen Fällen ist es möglich, das Salz der Formel IX in situ herzustellen, und dies kann einen Vorteil bedeuten, besonders wenn in großem Maßstab gearbeitet wird.

Beispielsweise

(i) Verbindungen der allgemeinen Formel

(Q¹)Au^I:EI(Z¹)

1 1
worin Q und Z wie vorstehend definiert sind, können in situ hergestellt werden durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formeln XI und XII

(Q¹)(Z¹) XI

Au^IXI(Z¹)₃ XII

1 1
vrorin Q und Z wie vorstehend definiert sind. (ii) Verbindungen der allgemeinen Formel

(Q¹)₂Pd^I][(Z¹)₄ XIII

1 1

vro rin Q und Z wie vorstehend definiert sind, können in situ hergestellt werden durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XI (wie vorstehend definiert) und XIV

Pd¹¹(Z¹)₂ XIV

worin Z wie vorstehend definiert ist. (iii) Verbindungen der allgemeinen Formel

(Q¹)₂Pt^IVCl₆ XV

worin Q wie vorstehend definiert ist, können in Lösung hergestellt werden, indem Platinmetall in Königswasser

gelöst wird, wobei der Überschuß an Königswasser verdampfen gelassen wird und dann sorgfältig mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(Q¹)OH XVI

worin Q wie vorstehend definiert ist, vorzugsweise in Lösung in Wasser, behandelt wird.

(iv) Verbindungen der allgemeinen Formel

^U ypirC ^Ia AvJLJL

worin Q wie vorstehend definiert ist, können hergestellt werden durch Behandlung einer Lösung einer Verbindung der Formel XV (hergestellt, wie vorstehend definiert) mit der geeigneten Menge Hydrazin.

Beispielsweise wird gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung die Verbindung A hergestellt durch Reaktion von Metronidazol mit einem Alkalimetallchloraurat, z.B. Natriumtetrachloraurat (NaAuClO. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Wasser oder wäßrigem Aceton bei 5 bis 10O⁰C, vorzugsweise 10 bis 30⁰C, durchgeführt.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verbindung D hergestellt durch Reaktion von Metronidazol mit einem Alkalimetallchlorpalladit, insbesondere Kaliumchlorpalladit (K₂PdCl^). Die Umsetzung wird vorzugsweise in Wasser bei 15 bis 100⁰C, vorzugsweise 20 bis 60⁰C, durchgeführt.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung H hergestellt durch Reaktion von Metronidazol mit einem Rhodiumhalogenid, insbesondere

Rhodiumtrichlorid (RhCl,). Die Reaktion wird vorzugsweise in Wasser bei
durchgeführt.

in Wasser bei 15 bis 100⁰C, vorzugsweise 70 bis 90⁰C,

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung J hergestellt durch Reaktion von Metronidazol mit einem Alkalimetallchlorplatinat, insbesondere Kaliumchlorplatinat (KpPtCIg) oder Natriumchlorplatinat (Na₂PtCIg), in wäßrigem Äthanol. Die Reaktion wird vorzugsweise in Wasser bei 15 bis 100⁰C, vorzugsweise 60 bis 80⁰C, bewirkt.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung 0 hergestellt durch Reaktion von N-Methyl-4-nitropyrazol mit einem Alkalimetallchlorplatinit, insbesondere Kaliumchlorplatinit (K₂PtCl^). Die Reaktion wird vorzugsweise in Wasser bei 15 bis 100⁰C, vorzugsweise bei 40 bis 60°C, bewirkt.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verbindung Q hergestellt durch Reaktion von 5-Methyl-4-nitroisothiazol mit einem Alkalimetallchlorplatinit, insbesondere Kaliumchlorplatinit (K₂PtCl^). Die Reaktion wird vorzugsweise bewirkt in Wasser bei 15 bis 100⁰C, vorzugsweise 40 bis 60⁰C.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung können gewisse Verbindungen der Formel I aus anderen Verbindungen der Formel I hergestellt werden.

Beispielsweise kann eine'Verbindung innerhalb der allgemeinen Formel I, der allgemeinen Formel

3322U3J

- 25 [M¹(X¹)_m(Y¹)_n(z^a)_p]^ (Ζ³)" XVIII

(worin M , X , Z , Z³, m, η, ρ und q wie vorstehend definiert sind und Y ein Halogenatom ist) mi": einer Quelle eines alternativen Liganden, z.B. einem anderen Halogen-Liganden, behandelt werden, um Y zu ersetzen. Die Behandlung mit Silbernitrat in einem wäßrigen Medium vor der Behandlung mit der Quelle des alternativen Liganden ist in manchen Fällen erwünscht.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I, worin (Z )p einen

Bidentatliganden der Formel II darstellt und M¹, X¹,

2 ^

Z , Z , m, η, ρ und q wie vorstehend definiert sind (und im Falle von Goldverbindungen und Rhodiumverbin-

-1

düngen, worin η 3 bedeutet, der dritte Ligand Z wie vorstehend definiert ist), durch Behandlung einer Ver-

1 a bindung der allgemeinen Formel XVIII, worin M , X ,

1 2

Y , Z , m, η, ρ und q wie vorstehend definiert sind , wobei die beiden Liganden Y ( oder in Falle von GoId- und Rhodiumverbindungen, worin η 3 bedeutet, zwei der

si

drei Liganden Y) in cis-Konfiguration vorliegen, mit einer Säure der allgemeinen Formel

(HOOC)₂(CR¹R²)_r XIX

(worin R , R und r wie vorstehend definiert sind) in einem wäßrigen Medium, gefolgt von Neutralisation der Lösung durch Zugabe einer geeigneten Base, wie eines Alkalxmetallcarbonats, z.B. Natriumcarbonat, hergestellt. Die Lösung wird mit einem wassermischbaren, organischen Lösungsmittel, wie Aceton, behandelt und filtriert, um ausgefallene, anorganische Nebenprodukte zu entfernen, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft

und ergibt die angestrebte Verbindung der Formel I. Bevor die Verbindung mit der Säure der Formel XIX behandelt wird, kann sie mit Silbernitrat in wäßrigem Medium behandelt werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung

werden Verbindungen der Formel I, worin M ein Platin(IV)-atom bedeutet, Z ein Halogenatom ist, Z ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet und X , Z , m, η, ρ und q wie vorstehend definiert sind, aus Platin(II)-haltigen Komplexen der allgemeinen Formel

pt^II(x¹)₂(z¹)₂ xx

(worin X und Z wie vorstehend definiert sind) hergestellt durch Oxidation, vorzugsweise in wäßrigem Medium,

ρ mittels Wasserstoffperoxid, wenn Z eine Hydroxygruppe bedeutet, oder mittels des geeigneten Halogens, wenn Z ein Halogenatom bedeutet, z.B. Chlorgas oder Brom oder eine Quelle dafür, z.B. wäßrige Kaliumtri.jodidlösung. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion zwischen und 10O⁰C.

1 1

Verbindungen der Formel XX, worin X und Z wie vorstehend definiert sind, können hergestellt v/erden durch Reaktion einer heterocyclischen Verbindung entsprechend

dem Symbol X , wie vorstehend definiert, mit einem Platinitsalz der allgemeinen Formel

(Q¹)₂Pt^i:n(Z¹)₄ XXI

1 1
worin Q und Z wie vorstehend definiert sind, wobei

-1

die durch Z dargestellten Liganden verschieden oder vorzugsweise gleich sind. Die Reaktion kann in Wasser

332203a

oder in einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel., z.B. wäßrigem Äthanol, bei einer Temperatur von "15 bir; 10O⁰C bewirkt werden.

«1

Verbindungen der Formel XX, worin Z wie vorstehend definiert ist und X ein substituiertes oder unsubstituiertes (Mono)-nitroimidazo!molekül bedeutet, sind in der Beschreibung der britischen Patentanmeldung Nr. 2093451A und entsprechenden Anmeldungen in anderen Ländern, z.B. US-Ser.Nr. 350885, beschrieben.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I, worin M ein . Palladium(II)-atom darstellt und X¹, Z¹, Z , Z , m, η, ρ und q wie vorstehend definiert sind, hergestellt durch Reaktion einer Nitropyrazol-, Nitroisothiazol- oder Ni troimidazo !verbindung entsprechend dem Syrabcl X , wie vorstehend definiert, mit einem 3alz der allgemeinen Formel

(Q¹)₂Pd^IV(Z¹)₆ XXIl

1 1
worin Q und Z wie vorstehend definiert sind, in einem wäßrigen Medium, z.B. in Wasser, oder einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel, z. B. wäßrigem Äthanol oder wäßrigem Aceton, bei einer Temperatur von 5 bis 100⁰C, vorzugsweise von 20 bis 6O⁰C.

Substituierte, heterocyclische Verbindungen entsprechend

-1

dem Symbol X einschließlich, wenn eine Substituentengruppe in der erwähnten, substituierten, heterocyclischen Verbindung eine freie Hydroxygruppe enthält, Monoester davon mit aliphatischen Dicarbonsäuren, Phosphatester, Phosphitester und Sulfatester können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung an sich be-

kannter Methoden zur Herstellung der genannten, substituierten, heterocyclischen Verbindungen. Einige sind Handelsprodukte.

Pharmazeutisch annehmbare Salze der erwähnten Monoester, Phosphatester, Phosphitester und Sulfatester und pharmazeutisch annehmbare Salze der metallhaltigen Komplexe

"1

der allgemeinen Formel I, worin X eine heterocyclische Verbindung bedeutet, die einen Substituenten einschließlich einer Carboxygruppe trägt, können durch Anwendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden hergestellt werden entweder durch Verwendung einer geeigneten, substituierten, heterocyclischen Verbindung entsprechend dem Symbol X , wie vorstehend definiert, in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes bei den vorstehend beschriebenen, präparativen Reaktionen oder aus einem geeigneten, metallhaltigen Komplex der allgemeinen Formel I, der durch die vorstehend beschriebenen Herstellungsreaktionen erhalten wurde.

Unter dem Ausdruck "bekannte Methode" oder "an sich bekannte Methoden", wie er hier verwendet wird, sind Methoden zu verstehen, die bisher verwendet wurden und in der Literatur beschrieben sind.

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Bezugsbeispiele die Herstellung der Zwischenprodukte erläutern.

Beispiel 1 Verbindungen A und B

215 mg Metronidazol wurden in 15 ml Aceton gelöst und die entstandene Lösung wurde zu einer Lösung von 500 mg

Natriumtetrachloraurat-dihydrat in 15 ml Wasser bei Raumtemperatur gegeben. Das Aceton wurde bei Raumtemperatur verdampfen gelassen und der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen und ergab 560 mg Trichlor-[i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N³]-gold(III) in Form gelber Kristalle, Pp. 168 bis 173°C.

Elementaranalyse:

berechnet: C 15,19% H 1,91% N 8,86% Cl 22,41% gefunden : 15,0 1,82 .8,8 22,2.

Wenn man in ähnlicher Weise arbeitet, jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete Metronidazol durch die geeignete Menge Dimetridazol ersetzt, wurde hergestellt:

Trichlor-(1,2-dimethyl-5-nitroimidazol-N^)-gold(IIl), Fp. 158 bis 171⁰C.

Elementaranalyse:

berechnet: C 13,51% H 1,59% N 9,46% Cl 23,93% gefunden : 13,6 1,41 9,3 23,7

NMR (in Aceton-D₆): Singletts bei 3,00, 4,30 und

8,65 ppm.

Beispiel 2

Verbindung C

30 mg Metronidazol wurden zu einer gerührten Lösung von 100 mg Kaliumtetrabromaurat in 10 ml Wasser bei Raumtemperatur gegeben, und die entstandene Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit 2 ml Diäthyläther gewaschen und ergaben 70 mg Tribrom-[i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl~5-nitroimidazol-N^]-gold(III) in Form roter Kristalle, Fp. 149 bis 150°C(Zers.).

• - 30 -

Elementaranalys e:

berechnet: C 11,869ε Η 1,4996 N 6

gefunden : 11,8 1,29 6,8

NMR (in Aceton-D.g): Singuletts bei 2,95 und 8,65 ppm, Tripletts, zentriert bei 4,05 und 4,8 ppm.

Beispiel 3 Verbindungen D, E und F

Eine Lösung von 342 mg Metronidazol in 30 ml Äthanol wurde zu einer Lösung von 326,4 mg Kaliumchlorpalladit in 20 ml "Wasser gegeben. Das Äthanol wurde langsam während 16h eingedampft und der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Diäthylather gewaschen und ergab 510 mg Diohlor-bis~[i-(2~hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-Nr]-palladium(II) in Form gelber Kristalle, Fp. 244⁰C (Zers.).

Elementaranalyse:

berechnet: C 27,74% H 3,49% N 16,17% Cl 13,65% gefunden : 27,5 3,51 16,1 13,8

NMR (in Aceton-Dg): Singuletts bei 3,19 und 8,13 ppm, Tripletts, zentriert bei 3,95 bis 4,65 ppm.

Indem man in ähnlicher Weise arbeitete, jedoch das als Ausgangsraaterial verwendete Metronidazol durch die geeignete Mengen Dimetridazol bzw.Secnidazol ersetzte, wurden hergestellt:

Dichlor-bis-(1,2-dimethyl-5-nitroimidazol-N^)-palladium (II), Fo. 293 bis 294⁰C (Zers.).

Elementaranalyse:

berechnet: C 26,13% H 3,07% N 18,29% Cl 15,43% gefunden : 26,4 3,22 17,9 14,9

Dichlor-bis-[i-(2-hydroxy-n-propyl)-2-methyL-5-nitroimidazol-N³]-palladium(lI), Fp. oberhalb 27O⁰C (Zers.)·

Eleraentaranalyse:

berechnet: C 30,70% H 4,05% Ν 15,35% Cl 12,95%

gefunden : 31,10 4,07 15,1 12,2.

B e i s ρ i e 1 4

Verbindung, G

89 mg Palladiumdichlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 120 mg Natriumchlorid in 20 ml Wasser, bei Raumtemperatur gegeben und das Rühren wurde 1 h lang fortgesetzt. 200 mg Misonidazol und 2 ml Aceton wurden dann zugesetzt und das Rühren wurde 15 min bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die entstandene Mischung wurde auf dem Dampf bad 1 h lang erhitzt und dann wurde in einem Eisbad gekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen und ergaben 220 mg Dichlor-bis-[i -(2-hydroxy-3-niethoxy-n-propyl) -2-nitroimid-

in Form gelber Kristalle, Fp.193

bis 195⁰C

Elementaranalyse:

berechnet: C 29,01% H 3,03% N 14,50% Cl 12,23% gefunden : 28,6 3,70 14,2 12,3

NMR (in Aceton-Dg): Singulett bei 3,3 ppm, Hultiplett bei 4,0 bis 4,7 ppm und Dubletts bei 7,35 und 7,55 ppm.

BeisOiel 5

Verbindung H

Eine Lösung von 513 mg Metronidazol in 1 ml Äthanol wurde zu einer Lösung von 281 mg Rhodium(IIJ)~chlorid-trihydrat in 5 ml V/asser gegeben, und die entstandene Lösung

wurde auf dem Dampfbad 6 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen und ergab 650 mg Trichlor-tris-[i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol~N⁵]-rhodium(lIl), Fp. oberhalb 230⁰C (Zers.),in Form hellbrauner Kristalle.

Elementaranalyse:für Rh(MNZ),Cl

berechnet: C 28,49% H 4,12% N 16,62% Cl 14,02% gefunden : 20,3 3,84 16,4 14,2.

Beispiel 6 Verbindung I

780 mg Metronidazol wurden in 10 ml Wasser durch Erhitzen auf dem Dampfbad gelöst. Die Lösung wurde mit 281 mg Rhodium(III)-chlorid-trihydrat behandelt und das Erhitzen wurde 1 h fortgesetzt, bis die Lösung orange wurde. Die Lösung wurde dann mit 2 mg Natriumhypophosphit behandelt, wonach die Lösung leuchtendgelb wurde und sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen und ergab 720 mg Dichlortetrakis-[i"(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol~ N ]-rhodium(III)-chlorid in Form gelber Kristalle, Fp. 198 bis 201⁰C.

Elementaranalyse: für [Rh(MNZ)^Cl₂]⁺Cl~.2H₂O berechnet: C 31,00% H 4,34% N 18,07% Cl 11,44% gefunden : 30,6 3,75 17,7 11,7.

Beispiel 7 Verbindungen J, K und L

342 mg Metronidazol wurden in 50 ml Viasser durch Erhitzen auf dem Dampfbad gelöst. 486 mg Kaliumchlorplatinat wurden zu der Lösung gegeben und das Erhitzen wurde 16 h

fortgesetzt, währenddessen ein Niederschlag auftrat. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen und ergab 620 rag Tetrachlor-bis-[i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N^]-platin(lV) in Form gelber Kristalle, Fp. 208 bis 210⁰C (Zers.).

Elementaranalyse;

berechnet: C 21,22% H 2,67% N 12,37°/ Cl 20,88%

gefunden : 21,2 2,69 12,3 19,3

NMR (in Aceton-Dg): zwei Singuletts bei 2,80 und 3,20 ppm Multipletts bei 4,00, 4,50 und 3,40 ppm.

Wenn man in ähnlicher Weise arbeitete, jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete Metronidazol durch die geeigneten Mengen an Dimetridazol bzw. Secnidazol ersetzte, wurden hergestellt:

Tetrachlor-bis-(i ,2-dimethyl-5-nitroimidazol-I\r ]-platin(lV), Fp. 252 bis 253°C,

Elementaranalyse:

berechnet: C 19,4% H 2,28% N 13,57% gefunden : 19,3 2,28 13,1

NMR (in Aceton-Dg): Singuletts bei 2,6 and 4,1 ppm und

ein bei 8,2 ppm zentriertes Multiplett; und

Tetrachlor-bis-[i-(2-hydroxy-n-propyl)-2~methyl~5-nitroimidazol-N^]-platin(IV), Fp.: wird bei 260°C dunkel und schmilzt bei 310⁰C (Zers.),

Elementaranalyse: für ^^^

berechnet: C 22,6% H 3,53% N 11,31% gefunden : 22,7 3,52 11,2

NMR (in Aceton-Dg): bei 1,3 ppm zentriertes Dublett, ein Singulett bei 3,2 ppm, bei 4,5 und 8,4 ppm zentrierte Multipletts.

Beispiel 8 Verbindung M

700 mg yyy

nitroimidazol-lr ]-platin(II) wurden in 20 ml Wasser suspendiert, auf dem 'Dampfbad erhitzt und mit 8 ml (100 Vol.) wäßriger Wasserstoffperoxidlösung behandelt, und das Erhitzen wurde 6 h fortgesetzt. Die Mischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen und ergab 350 rag Dichlor-dihydroxybis-[i-(2-hydroxyäthyl-2-methyl-5-nitroimidazol-N³]-platin(IV) in Form hellgelber Kristalle, Fp. 209 bis 213⁰C (Zers,).

Elementaranalyse: für Pt(MNZ)₂Cl₂(OH)₂.2H₂O berechnet: C 21,37% H 3,59% N 12,46% gefunden : 21,6 3,05 12,5

NMR (in Aceton~Dg): Singulett bei 3,05 ppm, bei 3,90, 4,70 und 8,4 ppm' zentrierte Multipletts.

BeisTD-iel 9

Verbindungen M und N

500 mg cis-Dichlor-bis-[i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N^]-platin(ll) wurden in 30 ml (20 Vol.) wäßriger Wasserstoffperoxidlösung suspendiert und die gerührte Lösung wurde 5 h auf dem Dampfbad erhitzt. Der · pH-Wert der entstandenen, klaren, leuchtendgelben Lösung wurde durch Behandlung mit wäßriger 2N Natriumhydroxidlösung auf 7 eingestellt. Die Lösung wurde dann tropfenweise mit einer wäßrigen Lösung des Enzyms Katalase (V/o Gew./Gew.) behandelt, bis kein nichtumgesetztes Wasserstoffperoxid verblieb. Die Lösung wurde der Ultrafiltration unterworfen, um das Enzym zu entfernen, und

3322U33

das Filtrat wurde gefriergetrocknet und ergab 350 mg Dichlor-dihydroxy-bis-[i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-rdtroimidazol-ISr j-platin(IV) in hydratisierter Form, das sich bei etwa 170⁰C zersetzte.

Elementaranalyse: für Pt(MNZ)₂Cl₂(OH)₂.3,5H₂O berechnet: C 20,41% H 3,84% N 11,91% Cl 10,06% H₂O 8,9°/o gefunden : 21,08 3,14 12,06 10,12 9,2.

Wenn man in ähnlicher Weise arbeitete, jedoch das Ausgangsmaterial durch die geeignete Menge cis-Dichlor-bis~ (1,2-dimethyl-5-nitroimidazol-N )-platin(ll) ersetzte, wurde Dichlor-dihydroxy-bis-(i,2~dimethyl-5-nltroimid~ azo1-N⁵)-platin(IV) hergestellt.

Beispiel 10 Verbindungen 0 und P

Eine Suspension von 381 mg 1-Methyl-4-nitropyrazol in 30 ml Wasser wurde unter mildem Erhitzen auf 50⁰C gerührt und mit 621 mg Kaliumchlorplatinit behandelt und das Rühren unter leichtem Erhitzen wurde 1 h fortgesetzt. Die Lösung wechselte die Farbe von wolkig Rötlic.iorange in klares Gelb, und es bildete sich ein Niederschlag. Die Mischung wurde gekühlt und der Feststoff abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und ergab 670 mg Dichlorbis-(i-methyl-4-nitropyrazol-N-^)-platin(II) in Form gelber Kristalle.

Elementaranalyse:

berechnet: C 18,47% H 1,91% N 16,16% Cl 13,63;^

gefunden : 18,2 1,81 16,0 13,7.

Wenn man in ähnlicher Weise arbeitete, jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Methyl-4-nitropyrazol durch die geeignete Menge Bis-(4-nitropyrazol-1-yl)-methan ersetzte, wurde hergestellt:

Dichlor-[bis-(4-nitropyrazol-i-yl)-methan-N²,N²]platin(II), Fp. 310⁰C (Zers.).

Elementaranalyse:

berechnet: C 16,68^ H 1,2C$ N 16,67?£ Cl 14,06^

gefunden : 16,8 1,12 16,7 13,5.

Beispiel 11
Verbindung 0.

Eine Suspension von 375 mg 5-Methyl-4-nitroisothiazol in Wasser wurde unter leichtem Erhitzen (50⁰C) gerührt und mit 540 mg Kaliumchlorplatinit behandelt, und das Rühren unter leichtem Erhitzen wurde 1 h lang fortgesetzt. Die Lösung wechselte die Farbe von wolkig . Rötlichorange in klares Gelb und es bildete sich ein Niederschlag, der von der gekühlten Mischung abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen' wurde und 700 mg Dichlorbis-[5-methyl-4-nitroisothiazol]-platin(ll) in Form gelber Krislalle ergab, Fp. oberhalb 36O⁰C (wird oberhalb 260⁰C dunkel).

Elementaranalyse:

berechnet: C 17,33^.H 1,4596 N 10,1196 Cl 12,79?° S 11,57%

gefunden : 17,0 1,33 9,8 13,1 11,4.

Beispiel 12

Verbindung P '

Eine Lösung von 621 mg Kaliumchlorplatinit in 30 ml Wasser wurde unter leichtem Erhitzen (6Q⁰C) gerührt und mit

einer Lösung von 432 mg 3-Methyl-5-nitroisothiazol in 15 ml Aceton behandelt ,und das-Rühren unter leichtem Erhitzen wurde 1 h fortgesetzt. Die entstandene Mischung wurde 8 h auf einem Dampfbad erhitzt und dann gekühlt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und ergab 530 mg Dichlor-bis-[3-methyl-5-nitroisothiazo3l-platin(ll) in Form gelber Kristalle.

Elementaranalyse:

berechnet: C 17,33% H 1,45% N 10,11% Cl 12,79% S 11,57% gefunden : 17,4 1,36 10,0 12,6 11,5.

Beispiel 15 Verbindung D

Eine Lösung von 100 mg Metronidazol in 20 ml Wasser wurde mit 100 mg Kaliurnchlorpalladat (K₂Pd¹^CIg) behandelt und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Der entstandene, gelbe Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen und ergab 120 mg Dichlor-bis-[i-(2-hydroxyäthyl)~2~methyl-5-nitroimidazol~N⁵]-palladium(II), Fp. 244°C (Zers.).

Elementaranalyse:

berechnet: C 27,74% H 3,49% N 16,17% gefunden : 27,2 3,41 15,9.

Bezugsbeispiel 1

6,85 g Metronidazol wurden in 300 ml Wasser suspendiert und unter leichtem Erhitzen (50°C) gerührt. 8,3 g Kaliumchlorplatinit wurden zugesetzt und das Rühren unter leichtem Erhitzen wurde während 1 h fortgesetzt. Die Lösung wechselte die Farbe von wolkig Rötlichorange in klares Gelb, und es bildete sich ein Niederschlag. Nach

dem Abkühlen wurde die überstehende Flüssigkeit abdekantiert und in einem Rotationsverdampfer im Volumen reduziert und ergab einen weiteren Niederschlag. Die Niederschläge wurden vereinigt, zuerst mit einer Mischung aus Äthanol und Diäthyläther und dann mit Diäthyläther gewaschen, an der Luft getrocknet und man erhielt 12,16 g cis-Dichlor-bis-[i-(2-hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-N³]-platin(II) in Form gelber Kristalle, Fp.178 bis 181⁰C, einschließende Wiederverfestigung und Schmelzen (unter Zerr,.) bei 257 bis 259⁰C

Bezugsbeispiel 2

0,282 g Dimetridazol wurden in 20 ml Wasser suspendiert und unter leichtem Erhitzen (50⁰C) gerührt. 0,415 g Kaliumchlorplatinit wurden zugesetzt und das Rühren unter leichtem Erhitzen wurde 1 h lang fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die überstehende Flüssigkeit von dem Niederschlag, der sich gebildet hatte, abdekantiert. Die überstehende Flüssigkeit" wurde in einem Rotationsverdampfer im Volumen reduziert, und es wurde eine weitere Menge Feststoff ausgefällt. Die Niederschläge wurden vereinigt, mit einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläther und dann mit Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 0,456 g Dichlor-bis-(1,2-dimethyl-5-nitroimidazol-N⁵)-platin(ll), Fp. 174 bis 176⁰C.

Elementaranalyse:

berechnet: C 21,89% H 2,55% N 15,32% Cl 12,95% gefunden : 21,46 2,74 14,74 13,20.

Die vorliegende Erfindung umfaßt in ihrem Bereich auch pharmazeutische) Zusammensetzungen, welche wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz

davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Überzug umfassen. In der klinischen Praxz.s können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oral, rektal, vaginal oder 'parenteral verabreicht werden.

Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen preßte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solcher festen Zusammensetzungen sind eine oder mehrere der aktiven Substanzen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stärke, Saccharose oder Lactose, vermischt. Die Zusammensetzungen können auch, wie dies üblich ist, zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten.

Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche üblicherweise verwendete, inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser und flüssiges Paraffin, enthalten. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsmittel, wie Netz- und Suspendiermittel, Süßmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung zur oralen Verabreichung umfassen auch Kapseln von absorbierbarem Material, wie Gelatine, welche eine oder mehrere der aktiven Substanzen mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten.

Die festen Zusammensetzungen für rektale oder vaginale Verabreichung umfassen Suppositorien und Pessare, die in an sich bekannter Weise formuliert sind.

Die Präparate gemäß der Erfindung zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Pflanzenöle, wie Olivenöl,und injizierbare, organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, wie Stabilisiermittel, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einverleibung von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen erzeugt werden, welche in sterilem Yfesser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst werden können.

Der Prozentsatz an aktivem Bestandteil in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung kann variieren,es ist notwendig, daß er einen solchen Anteil ausmacht, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Offensichtlich können mehrere Einheitsdosierungsformen zu etwa derselben Zeit verabreicht werden. Die angewandte Dosis wird von dem Arzt bestimmt und hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung und dem Zustand des Patienten ab. Bei Verabreichung in Verbindung mit der Röntgenstrahlentherapie für Krebserkrankung zur Erhöhung der Wirksamkeit der Strahlentherapie wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I im allgemeinen vor der Bestrahlung des Krebses (normalerweise bis zu 5 h vor der Anwen-

O O LLUO

dung der Bestrahlung) verabreicht in Dosen von 0,1 bis 500 und vorzugsweise von 1 bis 200 mg/kg Körpergewicht. Es ist normale Praxis bei der Röntgenstrahlentherapie von Krebserkrankungen, die Bestrahlung bei einer Anzahl von Gelegenheiten während der Behandlungsdauer zu wiederholen, beispielsweise zwischen 15 und 20 Wiederholungen während eines Zeitraums von 3 bis 4 Wochen, und eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann in Verbindung mit jeder Wiederholung der Bestrahlung in den vorstehend erwähnten Dosierungen verabreicht werden. Bei Verabreichung zur Bekämpfung von anaeroben Bakterien oder arthritischen Erkrankungen wird die Dosis im allgemeinen zwischen 0,1 und 500 und insbesondere zwischen 1 und 200 mg/kg Körpergewicht betragen, und diese Dosis kann auch in Intervallen wiederholt werden auf Anweisung des Arztes.

Claims

Dr. F. Zumsteaajsenft.rof.^. Äpsm^nn Dlpl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄ.SCHEN PATENTAMT REPRESENTAT.VES BEFORE THE EUROPEAN PA-TENT OFPiCE

Case 964/969

MAX & BAKER LIMITED, DAGENHAM/ESSEX

Patentansprüche

,1.) Ein Metallkomplex von heterocyclischen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß er der allgemeinen Formel (I)

entspricht, worin bedeuten

M₁ bedeutet ein GoId(III)-, Palladium(Il)-, Rhodium(III)-, Platin(IV)- oder Platinium(II)-atom,

X₁ ein 3-, 4- oder 5-Mononitropyrazol-Molekül (nichtsubstituiert oder substituiert durch mindestens einen Substituenten und das zu dem Metall IYL durch die 2-Stellung des Pyrazolringes koordiniert sein kann) oder ein 4- oder 5-Mononitro-isothiaüolmolekül (nichtsubstituiert oder substituiert durch mindestens einen

-z-

Substituenten und das zu dem Metall M₁ koordiniert sein kann),oder wenn M₁ ein GoId(III)-, Palladium(II)-, Rhodium(III)- oder Platin(IV)-atom bedeutet, kann X₁ auch ein 2-, 4- oder 5-Mononitro-imidazol-Molekül bedeuten (nichtsubstituiert oder substituiert durch mindestens einen Substituenten. und das zu dem Metall M^, durch die 3-Stellung des Imidazolringes koordiniert sein kann), wobei diese Nitropyrazol-, Nitroisothiazol- oder Nitroimidazol-Moleküle gegebenenfalls zusammen verbunden sein können, wenn mehr als ein Rest X₁ in dem Produkt der allgemeinen Formel (i) vorhanden ist,

Z₁ und Z₂ bedeuten jeweils einen pharmazeutisch annehmbaren Liganden,

(Z₇)" bedeutet ein pharmazeutisch annehmbares Anion,

m bedeutet die ganze Zahl 2,oder wenn M₁ ein GoId(IIl)-atom bedeutet, bedeutet m die ganze Zahl 1, oder wenn M₁ ein Rhodium(III)-atom bedeutet, bedeutet m die ganze Zahl 3 oder 4,

η bedeutet die ganze Zahl 2, oder wenn M₁ ein Gold(III)-ätom bedeutet, bedeutet η die ganze Zahl 3» oder wenn M₁ ein Rhodium(III)-atom bedeutet, bedeutet η die ganze Zahl 3> wenn m die ganze Zahl 3 bedeutet, oder η bedeutet die ganze Zahl 2, wenn m die ganze Zahl 4 bedeutet,

ρ bedeutet die ganze Zahl 0,oder wenn M₁ ein Platin(IV)-atom bedeutet, bedeutet ρ die ganze Zahl 2,

q bedeutet die Zahl 0, oder wenn M₁ ein Rhodium(III)-atom bedeutet und m die ganze Zahl 4 und · η die ganze Zahl 2 bedeutet, bedeutet q die ganze Zahl
2. Ein Komplex gemäß Anspruch 1, in dessen Formel die Sutstituenten in 1-, 3-, 4- .oder 5-Stellung der Pyrazoürinf.e der 5-Mononitropyrazolmoleküle oder in 3->

3:22033

4- oder 5-Stellung der Isothiazolringe der 4- oder 5-Mononitroisothiazol-Moleküle oder In 1-, 2-, 4- oder 5-Stellung der ImidazoIringe der 2-, 4- oder 5-Mononitroimidazol-Molekiile, welche durch das Symbol X^ dargestellt sind, Alkylreste sind, die nicht substituiert sind oder substituiert sind durch ein oder mehrere Atome oder Reste, ausgewählt unter den Resten Hydroxy, Alkoxy, Alkylsulfonyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyloxy, Benzylcarbamoyl und N-Morpholinyl und Halogen, den Phenylresten, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome,und den Alkylthioresten, substituiert durch einen Phenoxyrest, der selbst substituiert ist durch einen Carboxyrest, und wenn ein Substituentenrest in einem substituierten, heterocyclischen Molekül, dargestellt durch das Symbol X₁, einen freien Carboxyrest enthält, ihre Monoester von aliphatischen Dicarbonsäuren und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, und wenn ein Substituentenrest in den substituierten, heterocyclischen Molekülen einen freien Hydroxyrest enthält, ihre Phosphorsäure-, Phosphorigsäure- und Schwefelsäureester und ihre Salze, enthaltend pharmazeutisch annehmbare Kationen, und wenn X^ einen Substituenten darstellt, der einen Heterocyclus trägt, der einen Carboxylrest enthält, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
3. Komplex gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß er der allgemeinen Formel (III)

Au¹¹¹CX₂) (Z₄) 3 (HD

entspricht, worin Xp ein Mononitroimidazol-Molekül, nichtsubstituiert oder substituiert, wie in Anspruch 1 definiert, und Z* ein Halogenatom bedeuten.
4. Komplex gemäß den Ansprüchen""!—otter 2, dadurch gekennzeichnet, daß er der allgemeinen Formel (IV)

Pd^I]:(X₂)₂(Z₄)₂ (IV)

entspricht, worin X₂ und Z^ wie in Anspruch 3 definiert sind.
5. Komplex gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß er der allgemeinen Formel (V)

entspricht, worin X₂ und Z^ wie in Anspruch 3 definiert sind, Z-* wie in Anspruch 1 definiert ist und m, η und q wie in Anspruch 1 definiert sind, d.h. entweder ra = 3, η = 3 und q. '= 0 oder m = 4, η = 2 und q = 1.
6. Komplex gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß er der allgemeinen Formel (Vl)

Pt^IV-(X₂)₂(Z₄)₂(Z₂)₂ (VI)

entspricht, worin X₂ und Z^ wie in Anspruch 3 definiert sind und Z₂ wie in Anspruch 1 definiert ist.
7. Komplex gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß er der allgemeinen Formel (VII)

Pt^i:C(X₃)₂(Z₄)₂ (VII)

entspricht, worin Z^ wie in Anspruch 3 definiert ist und X, ein Mononitropyrazol-Molekül, nichtsubstituiert oder substituiert, wie in Anspruch 1 definiert, darstellt.
8. Komplex gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß er der allgemeinen Pormal (VIII)

Pt¹¹(X₄)₂(Z₄)₂ (VIII)

entspricht, worin Z₄ wie in Anspruch 3 definiert ist urd. X₄ ein Mononitroisothiazol-Molekül, nichtsubstituiert oder substituiert, wie in Anspruch 1 definiert, ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung des Nitropyrazols, Nitroisothiazols oder, wenn M₁ ein GoId(III)-, Palladium(II)-, Rhodium(III)- oder Platin(IV)-Atom bedeutet, eine Verbindung des Nitroimidazols, entsprechend dem Symbol X₁, wie in Anspruch 1 definiert, mit einem Salz der allgemeinen Formel (IX)

umsetzt, worin GL ein Alkalimetallatom, IYL, Z₁, Z^, η und ρ wie in Anspruch 1 definiert sind und s die Zahl 0 bedeutet, wenn M₁ ein Rhodium(III)-atom darstellt, s die ganze Zahl 1 bedeutet, wenn M₁ ein GoId(III)-atom bedeutet, und s die ganze Zahl 2 bedeutet, wenn M₁ ein Palladium(II)-, Platin(IV)- oder Platin(II)-atom bedeutet, und t die Zahl 0 bedeutet oder t die ganze Zahl 1 bedeutet, wenn M₁ ein Rhodium(III)-atom darstellt und η die ganze Zahl 2 darstellt.
10. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Komplex der allgemeinen Formel (XVIII)

₁ )_B(Y₁)_n(Z₂) _p]1⁺ (Ζ,)" (XVIII)

worin M₁, X₁, Z₂, Z,, m, η, ρ und q wie in Anspruch 1 definiert sind und Y₁ ein Halogenatom bedeutet, mit einer Quelle für einen unterschiedlichen Liganden zum Ersatz von Y₁, gegebenenfalls nach Behandlung mit Silbernitrat in wäßrigem Milieu, behandelt.
11. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes der allgemeinen Formel (I), worin (Z₁J₂ einen Bidentalliganden der allgemeinen Formel (II)

0
O-C

O-C

tt
0

bedeutet und M₁, X₁, Z₂, Z^, m, η, ρ und q wie in Anspruch 1 definiert sind,und im Falle der Verbindungen des Golds und im Falle der Verbindungen des Rhodiums, wo η die ganze Zahl 3 bedeutet, der dritte Ligand Z₁ wie in Anspruch-1 definiert .ist, dadurch gekennzeichnet, daß man, gegebenenfalls nach Behandlung mit Silbernitrat in wäßrigem Milieu, eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII gemäß Anspruch 10, worin M₁, X₁, Z₂, m, η, ρ und q wie in Anspruch 1 definiert sind und Y₁ wie in Anspruch 10 definiert ist, wobei die beiden Liganden Y₁ (oder im Falle der Verbindungen des Golds und des Rhodiums, wo η die ganze Zahl 3 bedeutet, zwei der drei Liganden Y₁) in eis-Konfiguration sind, mit einer Säure der allgemeinen Formel (XIX)

(HOOC)₂ (CR₁R₂)J, (XIX)

(worin R₁ und R₂ identisch oder voneinander verschieden sind, jeweils ein V/asserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl-, Arallkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloal-

• - 7 -

kenylrest bedeuten oder CR₁R₂ einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest bedeutet und r die Zahl 0 oder 1 ist), in einem wäßrigen Milieu behandelt, und anschließend die Neutralisation der Lösung durch Zugabe einer geeigne-.ten Base bewirkt.
12* Verfahren zur Herstellung eines Komplexes der allgemeinen Formel (I), worin M₁ ein Platin(IV)-atom bedeutet, Z₁ ein Halogenatom bedeutet, Z₂ ein Halogenatom oder einen Hydroxyrest bedeutet und X₁, Z^, m, n, ρ und q wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Platin(II)-komplex der allgemeinen Formel (XX)

Pt^II(X₁)₂(Z₁)₂ (XX)

worin X₁ und Z₁ wie in Anspruch 1 definiert sind, mittels Viasserstoffperoxid oxidiert, wenn Z₂ einen Hydroxyrest darstellt, oder mittels eines geeigneten Halogens, wenn Z₂ ein Halogenatom bedeutet.
13. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes der allgemeinen Formel (I), worin M₁ ein Palladium (II )-a-;om darstellt und X₁, Zy, Z₂, Z^, m, η, ρ und q wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung des Nitropyrazols, des Nitroisothiazols oder des NitroimidazoIs entsprechend dem Symbol X₁, wie in Anspruch 1 definiert, mit einem Salz der allgemeinen Formel (XXII)

(Q,j)₂Pd (Z₁ )g (XXII)

worin Q₁ wie in Anspruch 9 definiert ist und Z₁ wie in Anspruch 1 definiert ist, zur Reaktion bringt.
14. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Monoester aliphatischer Dicarbon- " säuren, von Phosphor-, Phosphorig- und Schwefelsäureestern der Komplexe gemäß Anspruch 1, worin das heterocyclische Molekül,dargestellt durch das Symbol X₁, einen Substituenten hat, der einen freien Hydroxyrest enthält, und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Komplexe, worin die heterocyclischen Verbindungen, dargestellt durch das Symbol X₁, einen Substituenten haben, der einen Carboxyrest enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man eine heterocyclische Verbindung in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes bei einem Verfahren gemäß den Ansprüchen 3 bis 13 verwendet und daß man einen Komplex der'allgemeinen Formel I nach jeder an· sich bekannten Methode in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Komplex der allgemeinen Formel (I) oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmittel oder' Umhüllungsmittel umfaßt.