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DE2329485C3 - Platinkoordinationsverbindungen und ein diese Verbindungen enthaltendes Antitumormittel - Google Patents

Platinkoordinationsverbindungen und ein diese Verbindungen enthaltendes Antitumormittel

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Publication number
DE2329485C3
DE2329485C3 DE2329485A DE2329485A DE2329485C3 DE 2329485 C3 DE2329485 C3 DE 2329485C3 DE 2329485 A DE2329485 A DE 2329485A DE 2329485 A DE2329485 A DE 2329485A DE 2329485 C3 DE2329485 C3 DE 2329485C3
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DE
Germany
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platinum
compounds
tumor
malonato
dose
Prior art date
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DE2329485A
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DE2329485B2 (de
DE2329485A1 (de
Inventor
Loretta Louise Van East Lansing Camp
Michael James Northolt Middlesex Cleare (Ver. Koenigreich)
James D. Piscataway N.J. Hoeschele
Barnett Holt Rosenberg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Research Corp
Original Assignee
Research Corp
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Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22991508&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE2329485(C3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Research Corp filed Critical Research Corp
Publication of DE2329485A1 publication Critical patent/DE2329485A1/de
Publication of DE2329485B2 publication Critical patent/DE2329485B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2329485C3 publication Critical patent/DE2329485C3/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Malonato-platinkoordinalionsverbindungen und ein diese Verbindungen enthaltendes AntitumormitteL
Platinkoordinationsverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung werden von J. C. Bailar, Jr, The Chemistry of the Coordination Compounds, Reinhold Publishing Corp, N. Y, 1956, Kap. 2; J. Lewis et al. Modem Coordination Chemistry: Principles and Methods, Interscience Publishers, Inc, N. Y, 1960, und Kauffmann, Inorganic Synthesis, 7, McGraw-Hill Book Co, Inc, N. Y, 1963, beschrieben.
Gegenstand der Erfindung sind Platinkoordinationsverbindungen der Formel
Pt(II)A1(OOC)2CHR
entsprechend dem vorstehenden Patentanspruch I.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Antitumormitiel. welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff eine der im Anspruch 1 definierten Platinkoordinationsverbindungen enthält.
Die erfindungsgemäßen Platin(H)-Koordinationsverbindungen enthalten einen zweizähnigen Malonatoliganden, der substituiert oder unsubstituiert sein kann. Als Substituenten R können die OH-Gruppe oder Methyl· oder Äthylgruppen vorliegen oder der Rest CHR der Malonsäure kann zu einem Cyclobutanrest geschlossen sein.
Die erfindungsgemäßen Koordinationsverbindungen enthalten außerdem zwei einzähnige Liganden, die Ammoniak oder primäre Amine sind, wenn χ in der vorstehenden Formel 2 bedeutet, oder einen zweizähnigen Aminliganden. nämlich Äthylendiamine oder Propylendiamine, wenn * 1 bedeutet.
Geeignete einzähnige Aminliganden sind niedere Alkylaminc. wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylamin.
Die erfindungsgemäßen Koordinationsverbindungen weisen zwei identische oder verschiedene einzähnige Liganden auf.
Geeignete zweizähnige Aminliganden sind Äthylen* diamin und Propylendiamin,
Bevorzugt werden Verbindungen, wie Malonato* äthylendiamin-platin(ll), Meihylmalonato-äthylendiaminplalin(fl) und Älhylmalonato-äthylendiamin-plalin(ll), und Verbindungen, wie Malonato-diammin-plalin(II), Methylmalonato-diammin-platin(ll) und Älhylmalonato-diammin-plalin(ll).
Die erfindungsgemäßen Koordinationsverbindungen können nach einer beliebigen einer Vielzahl bekannter Methoden hergestellt werden. Eine allgemeine Methode zur Herstellung der PtOO-Koordinattonsverbindungen wird nachstehend beschrieben: Ausgangsverbindungen der Formel
CiS-[PtA(HaI)2I
in der Hai für J, Cl oder Br steht und A einen zweizähnigen oder zwei einzähnige Aminliganden bedeutet (erhalten nach der Methode von S. G. Dhara, Indian J, Cbem-, Band 8, S. 193 [1970]) werden mit Silbernitrat unter Bildung des Diaquokomplexes umgesetzt Dieser wird dann mit dem Malonation unter Bildung der erfindungsgemäßen Koordinationsverbindungen umgesetzt Diese Methode wird durch das folgende Reaktionsschema dargestellt:
CiS-[PtACy + 2AgNO3 + 2H2O)
-»· CiS-[PtA(H2O)2](NO3), + 2AgCl
CiS-TPtA(H2O)2](NO3)2 + H2C-(COO)2
— [PtA(OOC)2-CH2] + 2NO3- + 2H2O
worin A einen zweizähnigen Aminiiganden oder zwei einzähnige Aminliganden bedeutet
Geeignete Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
*> Beispiel 1
Malonato-diamin-platin(I I)
[Pt(NH3J2(C3H2O4)] Ji Reaktionen:
(I) [Pt(NH3I2Cl2] + 2AgNO3 + 2H2O
- [Pt(NH3J2(H2O)2](NO3J2 + 2AgCI
(II) [Pt(NHj)2(H2O)2](NO3J2 + (C3H2O4)-2
— [Pt(NH3J2(C3H2O4)] + 2NO3- + 2H2O
22,55 g Silbernitrat (geringfügig weniger als die stöchiometrische Menge, um eine Verunreinigung mit Silber zu vermeiden) wurden in 50 ml Wasser gelöst und in einem konischen 250-ml- Kolben zu 20 g
[Pt(NH,)2CI2]
V) gegeben. Der Kolbeninhalt wurde unter raschem Rühren auf einer Heizplatte auf 60"C erwärmt, bis die Silberchlorid-A'isfällung vollständig war und die Mutterlauge fast farblos war. Das Silberchlorid wurde mit Hilfe einer feinporigen Glasfritte abfillriert und der
-,-, Niederschlag wurde mehrmals mit heißem Wasser gewaschen, wobei ein Gesamtvolumen des Filtrats von 100 bis 200 ml erhalten wurde.
13 g Malonsäure (2facher Überschuß) wurden in 30 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung von KOH
Mi (etwa 13 g in 30 ml) bis auf einen pH* Wert von 5 bis 6 neutralisiert. Die erhaltene Kaliummalonatlösiing wurde zu dem Platin enthaltenden Filtrat gegeben und das Gemisch wurde auf der Heizplatte vorsichtig erwärmt (um das Stoßen zu vermeiden) bis sich in großer Menge
hi weiße Kristalle des Produkts zu bilden begannen. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde erneut 5 bis IO Minuten erhitzt und auf O9C abgekühlt.
wobei ein weiterer Anteil gewonnen wurde. Die Rohausbeute in dieser Stufe betrug 20,5 g (93%),
Das Produkt wurde umkristaUisiert, indem es in siedendem oder fast siedendem Wasser gelöst wurde, FQr die vorstehende Ausbeute (20,5 g) waren etwa 3 Liter siedenden Wassers zur völligen Auflösung erforderlich. Malonsäure wurde in einer Menge von I g/I in dem Wasser gelöst, um Hydrolyse zu unterdrücken (UV-spektrometrische Untersuchungen und Leitfähigkeitsmessungen haben gezeigt, daß die Hydrolyse vernachlässigbar ist). Die filtrierte Lösung wurde auf 00C abgekühlt, wobei weiße flockige Nadeln (18,25 g;83%) erhalten wurden.
Die Kristalle zersetzen sich zwischen 185 und 1900C. Die Struktur des Produkts wurde durch das IR-Spektrum bestätigt
Die Löslichkeit des Produkts ist niedrig in kaltem Wasser und beträgt 20 mg/100 ml bei 200C und 43 mg/100 ml bei 37°C, ist jedoch höher in fast siedendem Wasse* (90 bis 1000C) und beträgt bei dieser Temperatur etwa 0,65 g/100 mi.
Die empirische Zusammensetzung wurde durch Elementaranalyse bestätigt:
Malonato-diamin-platin(II) [Pt(NH3J2(C3H2O4)] Berechnet für C3H8N2O4Pt:
C: 10,88; H: 2,43; N: 8,46; Pt 58,9; gefunden:
C: 10,67; H:2^5; N:8,54; Pt58,7
Beispiel 2
[PuIenXC4H4O4)XeC = H2NiDH2J2NH2; C4H4O4-i=O2CCH(CH3)CO2-2)
3,64 g Silbernitrat wurden in 20 ml v/asser gelöst und zu 3,5 g [Pt(N H2)j(CH2)2Ct2] gegeben, das in einem konischen Kolben in 30 ml Wasser suspendiert war. Das Gemisch wurde 5 bis 10 Minuten auf einer warmen Heizplatte gerührt, bis sich der gesamte gelbe Platinkomplex unter Bildung einer gelben Mutterlauge und eines reichlichen weißen Silberchlorid-Niederschlags gelöst hatte. Das Gemisch wurde durch ein feinporiges Riter filtriert und der Niederschlag wurde zweimal mit kleinen Volumenanteilen an heißem Wasser gewaschen. Das klare Filtrat, das mit den Waschflüssigkeiten vereinigt worden war, wurde zu einer wäßrigen Lösung von 2 g Methylmalonsäure in 20 ml Wasser gegeben, die auf einen pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt worden war. Das Gemisch wurde 5 Minuten auf etwa 80"C erhitzt und dann auf O0C abgekühlt. Es bildeten sich glänzende weiße Kristalle, die abfiltriert und mit kaltem Wasser und Aceton gewaschen wurden (Ausbeute 2,65 g),
Die Mutterlauge und die Waschwässer wurden auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingedampft (etwa 30 ml) wobei nach dem Abkühlen auf 00C ein zweiter Anteil erhalten wurde (Ausbeute 0,85 g). Die gesamte Rohausbeutc betrug 330 g (88%). Der Komplex wurde aus einem möglichst geringen Volumenanteil an siedendem Wasser (etwa 250 ml) umkristallisiert, wobei vor dem Abkühlen auf 0°C durch ein feinporiges Filter filtriert wurde. Die Ausbeute an glänzenden weißen Plättchen betrug 2,96 g (74%).
Berechnet
C: 19,41; H: 3,26; N: 7,55; gefunden:
C: 19,11; H: 3,61; N: 7.89.
Eine zweite Ausbeute (0,33 g; 8%) wurde durch Volumenverminderung der Mutterlauge erhalten.
Allgemeine Strukturbestätigung
Aufgrund der beobachteten Veränderung in den Elektronenspektren, beim Übergang von der Aquo- zu der Malonato-Verbindung zeigt sich, daß die Malonatgruppe mit dem Platin koordiniert ist Daher sind Strukturen, wie
[Pt(NH3KH2O)2J2(H2C3O4)
ausgeschlossen, wodurch die analytischen Daten bestätigt werden. Gleichzeitig zeigen die Messungen der Nullpunkts-Leitfähigkeit eine neutrale Verbindung an.
Die IR-Spektren zeigen das Vorliegen von koordinierten Carboxylgruppen (1600 bis 1650 cm-' und 1400 cm-') und die Abwesenheit von COj-H-Gruppen (die bei 1700 bis 1750 cm-' auftreten würden). Die Schwingungen der Carboxylgruppe sind schließlich in
Übereinstimmung mit einer Chelatstruktur, wie der Vergleich mit Oxalatkomplexen bekannter Struktur zeigt Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf
ihre Antitumoraktivität unter Verwendung eines Stan dard-Screening-Tumors (Testtumors), dem festen Sar- korn 180-Tumor in der weiblichen Schweizer Maus geprüft, wobei die Standardvorschriften eingehalten wurden, die für diese Prüfung durch »The National Cancer Institute« festgelegt wurden (Cancer Chemotherapy Rep, 25 [1962]).
Für diese Tests wurde ein S 180-Tumor, der aus einer getöteten Maus entnommen wurde, von überflüssigem Gewebe befreit und unter sterilen Bedingungen in Stücke einer Größe von etwa 10 mg zerschnitten. Diese Gewebestücke wurden dann mit Hilfe eines Trokars neuen Mäusen subkutan in dem linken Achselbereich implantiert. Die Mäuse waren im Durchschnitt etwa 4 Wochen alt und wogen 18 bis 20 g. Wenn Tag 0 als Tag der Implantation angeommen wurde, wurden die Tiere am Tag 10 getötet. Die Tumoren wviden ausgeschält und gewogen und das Verhältnis des Gewichts der Tumoren der Mäuse bei den behandelten Tieren zu der Vergleichsgruppe von Tieren wurde festgestellt. Dieses
Verhältnis, multipliziert mit 100, wird als ~ -Verhältnis
in Tabelle 1 angegeben.
Bei der ersten Versuchsgruppe wurde die Koordinationsverbindung frisch in sterilem destilliertem Wasser gelöst und am Tag I jeder der Testmäuse intraperitoneal injiziert. Das Injektionsvolumen betrug gewöhnlich
in 'Vj ml. In manchen Fällen wurde eine feine Dispersion der für die Prüfung der erforderlichen Dosis bereitet, wern die chemische Substanz in dieser Lösungsmittelmenge nicht löslich war. Einige der angegebenen Testergebnisse wurden daher an Tieren erhalten, denen eine Aufschlämmung der Verbindung injiziert wurde. Diese Versuche wurden in der nachstehenden Tabelle 1 so bezeichnet. Außerdem wurde bei einigen der Verbindungen etwa I ml der Lösung entweder in einer einzigen Injektion oder in zwei im Abstand von einigen Stunden durchgeführten Injektionen von je '/2 ml injiziert. Diese Injektionen wurden anfänglich in 4 unterschiedlichen Dosiswerten für jede neue Verbindungen gegeben, wobei für jeden Dosiswert 6 Mäuse verwendet wurden. Die Tests umfassen einen Dosie-
hi riingsbereich von einer niederen unwirksamen Dosis bis zu einem oberen Dosiswert, der innerhalb der Versuchsdauer den Tod einiger Tiere verursachte. Die Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.
Tabelle J 23 29 485 6 angegebenen Maus, 10 mg/kg T/C Todesfälle
5 15 mg/kg 76 0
Prüfung der Antitumoraktivität von Malonato- und substituierten Malonato-Koordinations- 20 mg/kg 38 0
komplexen des Platins, 25 mg/kg 64 0
Tumor: Sarkom 180; Tagen, intraperitoneal. 30 mg/kg 31 0
Tag der Injektion Dosis 40 mg/kg 7 1/6
1 50 mg/kg - 6/6
Versuchstier; weibliche weiße Schweizer 60 mg/kg 1 i/6
Einmalige Injektion an den 4 mg/kg - 6/6
Koordinations komplex 5 mg/kg 54 0
Malonato-diammin- 6 mg/kg 56 0
platin(II) 7 mg/kg 23 0
(Aufschlämmung in H2O) 30 mg/kg 12 0
40 mg/kg 39 0
täglich, 50 mg/kg 26 0
1-10 Tage 60 mg/kg 35 0
70 mg/kg 6 0
80 mg/kg 124 3/6
(Lösung in H2O) 1 60 mg/kg - 6/6
80 mg/kg 80 0
100 mg/kg 138 0
120 mg/kg 85 0
Methylmalonato-diammin- 40 mg/kg 50 0
platin(II) 60 mg/kg 72 0
(Lösung in H2O) 1 80 mg/kg 81 0
90 mg/kg 79 0
i00 mg/kg 47 0
110 mg/kg 55 I
Malonato-äthylendiamin- 1 120 mg/kg 41 0
platin(II) 45 mg/kg 58 0
60 mg/kg 50 0
75 mg/kg 9 1
Äthylmalonato-äthylen- 90 mg/kg 16 3
diamin-platin(ll) 20 mg/kg - 5
40 mg/kg 69 0
I 60 mg/kg 79 0
80 mg/kg 21 0
30 mg/kg 35 1
40 mg/kg 78 0
Malonato-1,2-propylen- 1 50 mg/kg 80 0
diamin-platin(II) 60 mg/kg 51 0
70 mg/kg 26 0
90 me/kß 20 1
Malonato-1,3-propylen- 1 4 I
diamin-platin(ll)
Methylmalonato-äthylen-
diamin-platin(ll)
(Lösung in H2O)
l-'nrlscl/uni! 23 29 485 'stens größer als Schweizer Maus. Dosis r/c 8 Todeslalle bis /um der Tiere gemessen, deren Tabelle 2 aufgeführt. 16 mg/kg Lösungen. Todesfälle
Koordiniilionskomplex urde. Die Tiere 30 mg/kg 57 0 Punkt des Verschwindens 18 mg/kg Gesamtzahl der
Äthylmalomito-diammin- erhielten dann eine Injektion und wurden während einer 40 mg/kg 43 0 hatten, wobei das Tier während dieser Vlalonato-Konrdinalinnskoniplcxc des Platins. 20 mg/kg Regressionen 4
platin(ll) Tilg der Injektion Tabelle 2 50 mg/kg 47 0 Dauer überlebte. Die dabei erhaltenen Prüfergebnisse 40 mg/kg 2 3
(Lösung in 11,O) I 60 mg/kg 39 0 sind in der nachstehenden 45 mg/kg 3 2
Test der Regression des grollen Sarkoms 180 70 mg/kg |7 0 Tag 8; intraperitoneal in wäßrigen 50 mg/kg 4 1
Tumor: Sarkom 180: 80 mg/kg 16 0 Dosis 60 mg/kg 5 3
Testtier: weibliche weiße 10 mg/kg 88 0 3 5
Malon.iio-ailn len-diamin- Einmalige Injektionen am 20 mg/kg 58 0 Malonato-diammin-platin(II) 14 mg/kg 1 4
platin(ll) Koordinationskomplex 4(1 mg/kg 18 0 2 3
(Lösung in 11,0) I 45 mg/kg 4l> 0 J
50 mg/kg 35 0
55 mg/kg 38 0 Malonato-äthylendiamin-
60 mg/kg 15 3/6 piatin(ii)
80 mg/kg 24 3/6
20 mg/kg 71 0
l.l-t'yclohutandicarb- 40 mg/kg 60 0
oxylat-diammin-platin(ll) 60 mg/kg 38 0
I 80 mg/kg 42 0
100 mg/kg 69 0
120 mg/kg 18 C)
160 mg/kg 62 4
80 mg/kg 58 0
Malonato-bis( triethylamin) 100 mg/kg 53 0
-platin(ll) 12(1 mg/kg 28 0
I 140 mg/kg 25 0
160 mg/kg 17 1
180 mg/kg 1" 1
Dauer von etwa bö lagen beobachtet. Die Aktivität
Auuer den vorstenenü ßcschncbcnen wurde durch die Anzahl
Tag 1 wurden in mehreren Füllen die Tumoren sich
Injektionen am ■> zurückgebildci
Injektionen bis
/um Tag 8 des Tumorwachstums verschoben. In diesen
Fällen war der Tumor gewöhnlich wenii
'/: g. wie durch Abtasten bestimmt u
7
Die in Tabellen I und 2 beschriebenen Ergebnisse korn in Ratten und den AD|/PC6A-Tumor in Mäusen
zeigen an, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt. Die anfänglichen bzw. unmittelbaren
sehr wirksame Antitumormittel gegen den S 180-Tumor Testergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt und bestätigen
der weißen Schweizer Maus darstellen. die starke Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbin-
Zur Bestätigung wurden Versuche zur Prüfung der > düngen gegenüber diesen anderen Tumorsysiemen. Antitumoraktivität gegen das Walker 256-Carcinosar-
Tabelle 3 Beslaligungstests der Anlilumoniktiviliit
Malonato-diammin-platin(ll)
Tumor: Walker 256-('arcinosarkom;
Tier. Rillte
I in/ige Injektion am lag I in Öl. inlraperitoneal
Dosis ".. Inhihicrung l'otleslällc
MI mg/Lu !(III M
20 mg/kg 100 0
40 mg/kg 100 0
XO mg/kg - 0
Malonato-äth) leiuliamin-platin(ll)
Tumor: 256-('arcmosarkom;
Tier: Ratte
Ijn/ige Injektion am Tag I in Öl, intraperitoneal
Dosis ', lnhihicrung Todesfälle
IO mg/kg I 0
20 mg/kg 25 0
40 mg/kg 100 0
80 mg/kg 100 0
160 mg/kg alle Tiere
Tumor: ADJ/PC6A;
Tier: Maus
Hin/ige Injektion am Tag 25 in Öl, intraperitoneal
Dosis % Inhinierung Todesfälle
4 mg/kg 1,3 0
20 mg/kg 94 0
100 mg/kg 100 0
500 mg/kg - alle Tiere
Proben der erfindungsgemäßen Malonato-diammin- gegen den L12IO-Tumor der Maus geprüft. Die mit
und Malonato-äthylendiamin-Komplexe von Platin(ll) diesem Tumorsystem erhaltenen Ergebnisse sind in
wurden durch die Drug Research and Development Tabelle 4 gezeigt. Sie bestätigen die Aktivität der
Branch des National Cancer Institute auf ihre Aktivität erfindungsgemäßen Verbindungen. Tabelle 4 Tests zur Bestätigung der Antitumoraktivität am National Cancer Institute.
Tumor: Ll 210;
Tier: Maus
Tägliche Injektionen an den Tagen I bis 9, intraperitoneal.
Koordinalionskomplcx Dosis % Verlängerung der
Lebensdauer
Malnnato-diammin-platin(II)
50 mg/kg 163
25 mg/kg 133
12,5 mg/kg 115
I'ortsd/ting
Koordinationskomplex
Malonato-äthylendiamin-platin(ll)
(Wieclerholungstesl)
Dosis
12
% Verlängerung der Lebensdauer
50 mg/kg 101
25 mg/kg 160
12,5 mg/kg 15!
.17,5 mg/kg 121
2> mg/kg 196
Id.5 mg/kg 160
I I mg/kg 145
Tabelle 5
l"ests der Anlitumoraktivitiit von Verbindungen der Formel
Pt (II) A1(OOC)JCIIR
Tumor: ADJ/PC6A-Tumor;
Versuchstier: BALB/C-Maus
Verbindung
IT
λ - 2, Λ = Nil,, R - Oll 4,9
.ν 2. Λ = Nil,, C-HR - Cyclobutan-Resl 14,5 .ν - 2, Λ = Nil.,, R - Äthyl <I2
Anmerkungen:
TI: Therapeutischer Index
150
180
132
.10,6 12.4
Tabelle 6
Tumor: Ll 210;
Tier: BDF,-Maus
Verbindung
Verabreichung
Tau 1
Dosis % ILS
mg/kg
.ν = 2, Λ = Nil,, R-OII 64
ν = 2, Λ - NU,, CIIR = Cyclobutan- 32 Rest
.ν= 2,A = NU.,, R = Äthyl 128
χ = 2, A = 1-C3II7NII2, R = H 256
-v = 2, A = J-C4H9NH2, R = H 256
χ = 2, A = n-C4H9NH2, R = H 26
χ = 2, A = n-C3H7NH2, R = H 104
χ = I, A = 1,2-Propylendiamin, R = H 60-120
171 121 129 121 133 143
Anmerkungen:
ILS: Erhöhung der Lebensdauer.
Die erfindungsgemäßen Malonato-platinkoordinationsverbindungen werden vorzugsweise in Wasser oder anderen pharmazeutisch geeignete Trägerflüssigkeit suspendiert oder gelöst Das parenteral verabreichbare Mittel sollte vorzugsweise etwa 0,5 mg dp- etwa mg pro ml enthalten, wobei natürlich diese Menge weitgehend in Abhängigkeit von der verwendeten Tnee I his 9
Dosis
mg/kg
% ILS
32
16
64
128
64
26
8,5
15-30
200 207
186 114 129 121 142 136
speziellen Verbindung und dem zu behandelnden Tier variieren kann.
Die erfindungsgemäßen Platinkoordinationsverbindüngen werden vorzugsweise parenteral einem Tier verabreicht, das an einem malignen Tumor leidet. Die Behandlungsdauer und die Dosierung hängen natürlich in jedem Fall von der Größe des Wirtstiers, der Art und
13 14
jer Größe des Tumors und dergleichen ab. im einem geeigneten pharmazeutischen Trüger in den
allgemeinen ist jedoch ein Dosiswert von etwa 20 bis gleichen Mengenverhältnissen, wie sie vorstehend
200 mg/kg Körpergewicht pro Tag ausreichend. Es ist angegeben sind, auch oral in den gleichen Dosierungen
jedoch zu betonen, daß die erfindungsßemäßen verabreicht werden können,
'latinkoordinationsverbindungen in Kombination mit r>

Claims (2)

  1. Patentansprüche;
    1, PlatJnkoordinationsverbindungen der Formel
    Pt(II)A1(OOC)2CHR
    in der, wenn χ für 2 steht, A Ammoniak oder ein niederes Alkylamin bedeutet, wenn χ für 1 steht, A Äthylendiamin oder Propylendiamin ist und R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet oder die Gruppe CHR einen Cyclobutanrest darstellt
  2. 2. Antitumormittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält
DE2329485A 1972-06-08 1973-06-08 Platinkoordinationsverbindungen und ein diese Verbindungen enthaltendes Antitumormittel Expired DE2329485C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26098972A 1972-06-08 1972-06-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2329485A1 DE2329485A1 (de) 1973-12-20
DE2329485B2 DE2329485B2 (de) 1979-11-22
DE2329485C3 true DE2329485C3 (de) 1980-07-31

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ID=22991508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2329485A Expired DE2329485C3 (de) 1972-06-08 1973-06-08 Platinkoordinationsverbindungen und ein diese Verbindungen enthaltendes Antitumormittel

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4140707A (de)
JP (1) JPS5629676B2 (de)
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