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DE3438440A1 - Platin-diamin-komplex - Google Patents

Platin-diamin-komplex

Info

Publication number
DE3438440A1
DE3438440A1 DE19843438440 DE3438440A DE3438440A1 DE 3438440 A1 DE3438440 A1 DE 3438440A1 DE 19843438440 DE19843438440 DE 19843438440 DE 3438440 A DE3438440 A DE 3438440A DE 3438440 A1 DE3438440 A1 DE 3438440A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
platinum
cis
group
compound
represent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19843438440
Other languages
English (en)
Inventor
Kenji Kuki Iwata
Yuya Omiya Nakayama
Katsutoshi Tokio/Tokyo Takahashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Co Ltd filed Critical Nippon Kayaku Co Ltd
Priority to CN 85101113 priority Critical patent/CN85101113A/zh
Publication of DE3438440A1 publication Critical patent/DE3438440A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Es ist bereits bekannt, daß bestimmte Platinkomplexe einen carcinostatischen Effekt haben (siehe zum Beispiel Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 65, Nr. 3, 315 - 328 (1976) und Journal of Inorganic Biochemistry, 11, 139 - 149 (1979)).
Unter diesen Verbindungen weist das cis-Dichlordiammin-Platin (generischer Name: cis-Platin) einen sehr guten carcinostatischen Effekt auf. Diese Verbindung wird daher als Arzneimittel verwendet. Sie hat aber den Nachteil, daß sie eine hohe Toxizität, insbesondere eine hohe renale Toxizität, aufweist und eine sehr niedrige Wasserlöslichkeit besitzt.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue PIatin-Diamin-Komplexe mit Antitumoraktivität und niedriger renaler Toxizität sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind daher neue Platin-Diamin-Komplexe der allgemeinen Formel I
25
(Y) η
in der R1 und R2 jeweils für eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen eine Alky-
lengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, zwei X-Reste jeweils ein Halogenatom, -O-C-C-CH-, oder -OCCH9Cl
Il Il -^ Il ^
OO 0
bedeuten oder zusammen die Gruppe
5 /°x -°x
C=O C=O
I oder ^
^ c=o
darstellen, wobei R-, eine Niedrigalkylgruppe oder eine durch -OM angegebene Gruppe (wobei M ein Atom ist, das zu einem einwertigen Kation werden kann) ist, Y für -OH oder ein Halogenatom steht, η den Wert 0 oder 1 hat, wobei η den Wert 1 hat, wenn R1 und R2 zusammen eine Alkylengruppe mit 5 Kohlenstoffatomen bilden und X Chlor ist. Diese Verbindungen besitzen einen ausgezeichneten Antitumoreffekt und zur gleichen Zeit eine niedrigere renale Toxizität sowie eine höhere Wasserlöslichkeit als cis-Platin.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I ist die Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen für R1 und R2 beispielsweise eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe oder Isopropylgruppe. Beispiele für die Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch die Kombination von R1 und R9 gebildet werden kann, sind die Tr!methylengruppe, Tetramethylengruppe, Pentamethylengruppe und Hexamethylengruppe. Beispiele für die durch R3 angegebene Niedrigalkylgruppe sind die Methylgruppe, Ethylgruppe etc. M in R3 schließt beispielsweise Wasserstoff, einwertige Metalle, wie Natrium, Kalium und dergleichen, Ammoniak etc. ein. Der Ausdruck "Halogen" schließt Chlor, Brom, Jod und Fluor ein.
Nachstehend werden typische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I angegeben:
1. cis-Dichlor-1,2-diamino-2-methylpropan-Platin
2. cis-Dichlor-trans-dihydroxy-i,2-diamino-2-methylpropan-Platin
3. cis-Tetrachlor-1,2-diamino-2-methylpropan-Platin 4. cis-Dichlor-1,2-diamino-2-methylbutan-Platin
5. cis-Dichlor-1,2-diamino-2-ethylbutan-Platin
6. cis-Oxalato-1,2-diamino-2-ethylbutan-Platin
7. cis-Dichlor-trans-dihydroxy-1,2-diamino-2-ethylbutan-Platin
8. cis-Tetrachlor-1,2-diamino-2-ethylbutan-Platin
9. cis-2-Ethylmalonato-1,2-diamino-2-ethylbutan-Platin
10. cis-2-Hydroxymalonato-1,2-diamino-2-ethylbutan-Platin
11. cis-Dichlor-trans-dihydroxy-1-amino-1-aminomethylcyclohexan-Platin
12. cis-Tetrachlor-1-amino-1-aminomethylcyclohexan-Platin 13· cis-Oxalato-1-amino-1-aminomethylcyclohexan-Platin
14. Natriumsalz von cis-2-Hydroxymalonato-1-amino-1-aminomethylcyclohexan-Platin
15. cis-bis(Chloracetato)-1-amino-1-aminomethylcyclohexan-Platin
16. cis-bis(Pyruvato)-1-amino-1-aminomethylcyclohexan-Platin
17. cis-2-Ethylmalonato-i-amino-1-aminomethylcyclohexan-Platin
18. cis-Dichlor-1-amino-1-aminomethylcyclopentan-Platin 19. cis-Dichlor-trans-dihydroxy-1-amino-1-aminomethylcyclopentan-Platin
20 . cis-Tetrachlor-1-amino-1-aminomethylcyclopentan-Platin 21. cis-Oxalato-1-amino-1-aminomethylcyclopentan-Platin 22. cis-2-Ethylmalonato-1-amino-1-aminomethylcyclopentan-Platin
23. cis-2-HydroxymalonatO-1-amino-1-aminomethylcyclopentan-Platin
Die physikochemischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind in Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Nr, Ausseheji Schmelz
punkt
(0C)		 Lös
lichkeit
in Was
ser		 D
DSC
Rf		 Molekülformel Elementarana
lyse		 % Gefdn. IR -Absorptions
spektrum
(cm"1)		 3225, 3125,
(mg/ml) Berechnet % 1590, 1580,
13.57 3290, 1460, 1400,
3.42 13.30 2980, 1344, 1304,
1 Gelbe 280-285° 5 0.49 C4H12N2Cl2Pt C 7.91 3.65 1474, 1218, 1190,
Kristalle (zers.) H 20.02 7.80 1380, 1122, 1010,.
N 19.68 1268, 802, 720
Cl 1140, 3500, 3245,
968, 2625, 2550,
12.38 3570, 2090, 1618,
C4H14N0O0Cl0Pt 3.64 12.25 2900, 1494, 1380,
2 Hellgelbe 279-281° >20 0.56 4 14 2 2 2 C 7.22 3.76 2475, 1314, 1302,
Kristalle" (zers.) H 18.27 7.15 1568, 1182, 1136,
N 18.04 1358, 1010, 980,
Cl 1212, 808, 738
1060, 3250, 3200,
900, 2990, 1575,
C4H12N2C14Pt 11.30 3475, 1474, 1410,
3 Gelbe 264-265° >12 0.51 2.85 11.45 3100, 1304, 1220,
Kristalle (zers.) C 6.59 2.98 1560, 1140, 1100,
H 33.36 6.57 1340, 980, 888,
N 32.48 1200, 760, 720
Cl 1020,
820,
1) Adsorptionsplatte: Avicel SF; Entwickler: BuOH, AcOH,
H2°
(5:2:3)
Tabelle I (Fortsetzung)
Gelblich 271° 3.5 O. 70 C5H14N2Cl2Pt C 16. 31 16. 41 3460, 3250, 3200,
4 weiße (zers.) H 3. 83 3. 90 3130, 2980, 2900,
Kristalle N 7. 61 7. 58 1580, 1465, 1400,
C,H, ,-N0Cl0Pt Cl 19. 26 19. 40 1195, 1130, 800
Gelbe 281° >2.5 0. 63 O J. O £. ί C 18. 86 18. 71 3500, 3245, 3200,
5 Kristalle (zers.) H 4. 22 4. 02 2975, 2890, 1590,
N 7. 33 7. 15 1465, 1390, 1195,
CRH1fiNoO.Pt Cl 18. 55 18. 63 1130, 795, 700
Weiße >300° >5 0. 58 ο 10 ί 4 C 24. 06 24. 28 3450, 3230, 3160,
6 Kristalle H 4 04 4. 15 2985, 2900, 1708,
N 7 02 6. 90 1687, 1665, 1575,,
1465, 1380, 1255,
1235, 1140, 1000,
803
C6H18N2O2Cl2Pt 3500, 3470, 3190,
Hellgelbe 221° 13 0 .78 C 17 .31 17. 48 2980, 2885, 2440,
7 Kristalle (zers.) H 4 .36 4. 41 1580, 1470, 1400,
C6H16N2C14Pt N 6 .73 6. 88 1300, 1260, 1140,
Cl 17 .03 17. 53 1045
Gelbe 251° 5 0 .75 3600, 3450, 3250,
8 Kristalle (zers.) C 15 .90 16. 12 3175, 3100, 2975,
H 3 .56 3 .60 2880, 1635, 1575,
N 6 .18 6 37 1560, 1465, 1450,
Cl 31 .30 31 15 1200, 1130, 1020,
880
Tabelle I (Fortsetzung)
9 Weiße
Kristalle		 230°
(zers.)		 25 0.86 CnH22N2O4Pt C
H
N		 29.93
5.02
6.35		 29.90
5.22
6.41		 3450, 3220, 3110,
2980, 2880, 1660,
1620, 1465, 1375,
1400, 1295, 1235
10 Weiße
Kristalle		 248°
(zers.)		 16 0.62 C9H18N2O5Pt C
H
N		 25.18
4.23
6.53		 25.15
4.44
6.69		 3460, 3180, 3100,
2980, 2840, 1680,
1635, 1465, 1420,
1370, 1300, 1250,
1195, 1130, 930
760
11 Hellgelbe
Kristalle		 217°
(zersO		 >2 0.78 C7H18N2°2C12Pt C
H
N
Cl		 19.63
4.24
6.54
16.54		 19.82
4.14
6.11
16.22		 3550, 3530, 3220,.
3190, 2950, 2875,
1575, 1560, 1460,
1450, 1275, 1180,
1080, 1015, 850,
715
12 Gelbe
Kristalle		 254-255°
(zers.)		 >15 0.80 C7H16N2Cl4Pt C
H
N
Cl		 18.08
3.47
6.02
30.49		 18.27
3.42
6.15
30.59		 3460, 3280, 3160,
3075, 2980, 2860,
1575, 1545, 1460,
1450, 1210
13 Weiße
Kristalle		 >300° >2.5 0.67 C9H16N2°4Pt C
H
N		 26.28
3.92
6.81		 26.03
3.82
6.75		 3440, 3210, 3140,
2935, 2860, 1705,
1685, 1660, 1595,
1570, 1460, 1380,
1250, 1148, 997,
805
Tabelle I (Fortsetζung)
Weißes 225° Leicht 8 0. 59 C1nH17N0O1-Na C 23. 22 22. 96 3440, 3170, 3100,
14 Pulver lös 10 17 2 5
ni. O it r\ 		H 4. 48 3. 60 2930, 2875, 1665,
lich Pt·Jn0U N 5. 42 5. 23 1685, 1465, 1370,
1230, 1175, 1080,
>3 950, 738
Weiße 170-173° >1.5 0. 90 CllH20N2°4C12
134- 		C 24. 10 24. 38 3450, 3220, 3150,
15 Kristalle IrT. H 4. 05 4. 11 2940, 2865, 1708,
N 5. 62 5. 32 1685, 1660, 1660,
1600, 1563, 1460,
1380, 1250, 1150,
805
C13H22N2O6Pt C 31. 39 31. 79 3450, 3210, 3110,
Weiße 263° >2 0. .73 H 4 46 4 39 2930, 2860, 1630,
16 Kristalle (zers.) N 5 .63 5 .33 1705, 1630, 1590,
1450, 1380, 1210,
C1,H00N0O4Pt 1140, 1070, 800,
12 22 2 4 700
Weiße 265° 0 .84 C 31 .79 31 .85 3430, 3200, 3100,
17 Kristalle (zers.) H 4 .89 4 .82 2940, 2870, 1630,
C6H14N2Cl2Pt N 6 .18 6 .32 1450, 1370, 1340,
C 18 .96 18 .80 1300, 1230, 795
Gelbe 279° 0 .63 H 3 .71 3 .81 3470, 3240, 3180,
18 Kristalle (zers.) N 7 .37 7 .19 3110, 2950, 2870,
Cl 18 .65 18 .41 1580, 1450, 1200,
I 1185, 1135, 1020,
950, 795
Tabelle I (Fortsetzung)
19 Hellgelbe
Kristalle		 212°
(zers.)		 >10 0.75 C6H16N2°2C12Pt C
H
N
Cl		 18.86
4.22
7.33
18.55		 18.97
4.38
7.01
18.35		 3520, 3170, 3080,
2940, 2875, 1590,
1560, 1455, 1320,
1210, 1060, 1030
20 Gelbe
Kristalle		 >300°
verändert
sich nach
Gelb bei
etwa 26O0C		 18 0.75 C6H14N2Cl4Pt C
H
N
Cl		 15.98
3.13
6.21
31.44		 16.18
3.21
6.09
31.15		 3425, 3250, 3200,
3110, 2970, 2880,
1555, 1455, 1395,
1185, 1150, 1110
21 Weiße
Kristalle		 >300° >11 0.58 C8H14N2°4Pt" C
H
N		 24.19
3.55
7.05		 24.01
3.67
7.21		 3400, 3215, 3130,
2960, 2880, 1695,.
1672, 1450, 1393,
1300, 1250, 1210,
1160, 1030, 898,
805
22 Weiße
Kristalle		 239°
(zers.)		 >50 0.80 CllH20N2°4Pt C
H
N		 30.07
4.59
6.38		 30.25
4.81
6.16		 3460, 3210, 3110,
2975, 2880, 1640,
1450, 1380, 1235,
800
23 Weiße
Kristalle		 250°
(zers.)		 5 0.55 C9H16N2°5Pt C
H
N		 25.30
3.77
6.56		 25.37
3.88
6.77		 3500, 3200, 3110,
2960, 2880, 1695,
1660, 1460, 1405,
1335, 1240, 1160,
1120, 760
3A38440
Aus der obigen Tabelle wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine relativ hohe Wasserlöslichkeit haben und daher für injizierbare Zubereitungen und dergleichen gut geeignet sind.
5
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem der folgenden Verfahren (a) bis (c) hergestellt werden:
Verfahren (a):
10
M9Pt(HaI)4 +
R·/ \*H,. RV ^nh^ ^aI
CH2NH2 R1,^ „ CHnNHn^ ^HaI
(A) (B) (Ia)
Darin bedeuten R1.. und R'~ jeweils eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder diese Gruppen bilden miteinander eine· Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. M1 bedeutet ein Alkalimetall, während Hai für ein Halogenatom steht. Hai ist ein Halogenatom ausgenommen Chlor, wenn R1.. und R'~ miteinander eine Alkylengruppe mit 5 Kohlenstoffatomen bilden.
Verfahren (b):
25
, R1 \ ^CH NHn . R,^ ^CH^NH.
(1) M2Pt(EaI)4-+ Χ^-^ 2
(2) Verbindung (C) + 2AgNO3 +
(E)
fa J
4*^
stark
basisches
ch-nh
*H-0
(D)
Ionenaustauscher-
harz
(Z>irfX
Pt
•Ho0
(OH)
(H)-X R1
irf
.CH-NH 2
^2 - NH2-
(Ib)
Darin sind R1, R-, M1 und X wie oben definiert. Hai steht für ein Halogenatom, Z für ein Atom oder ein Molekül, das 15 zu einem einwertigen oder zweiwertigen Kation werden kann/ und M ist 1 oder 2, wenn X ein Halogenatom ist, Z ein anderes Atom oder Molekül als ein Wasserstoffatom ist. Wenn R1 und R- miteinander eine Alkylengruppe mit 5 Kohlenstoffatomen bilden, dann ist X eine andere Gruppe als Chlor.
Verfahren (cj:
Hai
OH
Hal Hal
Halogen
NH-
OH (IC)
Halogenwasserstoff Hal1
Hal
Hal
Hal'
Darin sind R1 und R~ wie oben definiert, während Hai und Hai1 für gleiche oder verschiedene Halogenatome stehen.
Das Verfahren (aj ist dazu geeignet, eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der X ein Halogenatom ist und η den Wert 0 hat, herzustellen. Somit kann durch Umsetzung eines halogenierten Platinats II der allgemeinen Formel A mit einem Diamin der allgemeinen Formel B ein Halogendiamminplatin der allgemeinen Formel Ia, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der R1 und R_ jeweils für eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, X ein Halogenatom ist, und X ein Halogenatom, ausgenommen Chlor, ist, wenn R1 und R„ miteinander eine Alkylengruppe mit 5 Kohlenstoffatomen bilden und η den Wert 0 hat, hergestellt werden.
Das halogenierte Platinat II schließt zum Beispiel Alkalimetallsalze von chlorierter Platin(II)-Säure, bromierter Platin(II)-Säure, jodierter Platin(II)-Säure und fluorierter Platin(II)-Säure ein. Unter diesen werden Kaliurahalogenplatinate II, wie Kaliumtetrachlorplatinat II, Kaliumtetra jodplatinat II und dergleichen, bevorzugt. 25
Das Diamin der allgemeinen Formel B schließt zum Beispiel solche Verbindungen ein, bei denen jede Gruppe R1 und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist. Einzelbeispiele sind 1,2-Diamino-2-methylpropan, 1,2-Diamino-2-methylbutan, 1,2-Diamino-2-ethylbutan, 1,2-Diamino-2-methy1-pentan, 1,2-Diamino-2,3-dimethylbutan, 1,2-Diamino-2-isopropyl-3-methylbutan und dergleichen, 1-Amino-1-aminomethylcyclopentan etc.
Die zu verwendende Menge des Diamins ist 0,5 bis 10 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 1,2 Äquivalente, pro Äquiva-
lent der halogenierten Platin(II)-Säure oder ihres Salzes. Die Reaktionstemperatur ist 0 bis 1000C, vorzugsweise 20 bis 600C. Für die Reaktion wird eine Reaktionszeit von 5 Minuten bis 2 Stunden benötigt.
5
Das Verfahren (b) kann dazu angewendet werden, um Verbindungen herzustellen, bei denen in der allgemeinen Formel I η den Wert 0 hat. Somit kann ein Diamminplatin der allgemeinen Formel Ib, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der η den Wert 0 hat, in der Weise erhalten werden, daß man die Verbindung A mit der Verbindung B' in der gleichen Weise wie beim obigen Verfahren (a) unter Erhalt der Verbindung C umsetzt, die resultierende Verbindung C mit Silbernitrat in einer wäßrigen Lösung unter Erhalt einer Lösung des Aquokomplexes der allgemeinen Formel D behandelt, gegebenenfalls die Lösung des Aquokomplexes mit einem stark basischen Ionenaustauscherharz behandelt, um eine Lösung des Aquokomplexes der allgemeinen Formel E zu erhalten, und daß man sodann diese Aquokomplexe mit einer
20 Verbindung der allgemeinen Formel
worin Z, m und X wie oben definiert sind, umsetzt. Wenn eine Lösung des Aquokomplexes mit einem stark basischen
Ionenaustauscherharz (zum Beispiel Dowex 1-8X) behandelt wird, dann wird die resultierende Lösung mit einer Säure der Formel (H)-X, worin m und X wie oben definiert sind, zur Umsetzung gebracht.
30
Beispiele für halogenierte Platinate II der allgemeinen Formel A sind die gleichen Verbindungen wie oben im Zusammenhang mit dem Verfahren (a) angegeben. Bevorzugte Beispiele sind Kaliumtetrachlorplatinat II, Kaliumtetrajodplatinat II etc.
Beispiele für Amine der allgemeinen Formel B1 sind 1-Amino-1-aminomethylcyclobutan, 1-Amino-1-aminomethylcyclohexan, 1-Amino-1-aminomethylcycloheptan und dergleichen zusätzlich zu den im Falle des Verfahrens (a) angegebenen beispielhaften Verbindungen.
Die Menge der Verbindungen der allgemeinen Formeln A und B, die einzusetzen sind, und die Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie beim Verfahren (a).
Es ist ausreichend, daß die Reaktion der Verbindung C mit Silbernitrat bei 00C bis 1000C, vorzugsweise 20 bis 700C, 10 Minuten bis 24 Stunden lang durchgeführt wird. Die zu verwendende Menge von Silbernitrat ist ein Äquivalent oder weniger, vorzugsweise 0,7 bis 1 Äquivalent, mehr bevorzugt 0,95 bis 0,99 Äquivalent, pro Äquivalent der Verbindung der allgemeinen Formel C.
Beispiele für Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (Z) -X sind Brenztraubensäure, Chloressigsäure, Methylmalonsäure, Ethy!malonsäure, Propylmalonsäure, Butylmalonsäure, Hydroxymalonsäure, Oxalsäure und ihre Natriumsalze, Kaliumsalze und Ammoniumsalze sowie Natriumchlorid, Kaliumchlorid etc. Die zu verwendende Menge dieser Verbindungen ist ein Äquivalent odeijmehr, vorzugsweise 0,5 bis 10 Äquivalente, mehr bevorzugt 1 bis 1,2 Äquivalente, pro Äquivalent der Verbindung A. Die Reaktionstemperatur ist 0 bis 1000C, vorzugsweise 20 bis 600C. Als Reaktionszeit werden 10 Minuten bis 2 Stunden benötigt.
30
Das Verfahren (c) ist dazu geeignet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
35 ^C
R2 ^ NH2
3438U0
d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel I7 bei der X für ein Halogenatom steht und η den Wert 1 hat, herzustellen. Somit kann ein trans-Dihydroxyderivat der Formel Ic entsprechend der Formel I, worin Y für OH steht, in der Weise erhalten werden, daß man ein halogeniertes Diamminplatin der allgemeinen Formel C, erhalten nach dem obigen Verfahren (a) oder (b), mit einem Peroxid umsetzt.
Weiterhin kann ein trans-Dihalogenderivat der Formel Id entsprechend der Formel I, worin Y für ein Halogenatom steht, in der Weise erhalten werden, daß man die Verbindung der Formel Ic mit Halogenwasserstoff behandelt oder daß man die Verbindung der allgemeinen Formel C mit Halogen umsetzt.
15
Das Peroxid schließt zum Beispiel Hydroperoxid etc. ein. Die zu verwendende Menge des Peroxids ist 2 bis 50 Äquivalente, vorzugsweise 5 bis 10 Äquivalente, pro Äquivalent der Verbindung C. Die Reaktionstemperatur ist 0 bis 1000C, vorzugsweise 20 bis 900C. Als Reaktionszeit wird ein Zeitraum von 30 Minuten bis 2 Stunden benötigt.
Beispiele für Halogenwasserstoffe sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Fluorwasserstoff und Jodwasserstoff, wobei Chlorwasserstoff bevorzugt wird. Die zu verwendende Menge ist ein Äquivalent oder mehr, vorzugsweise 1 bis 10 Äquivalente, mehr bevorzugt 1 bis 5 Äquivalente, pro Äquivalent der Verbindung Ic. Die Reaktionstemperatur ist 0 bis 1000C, vorzugsweise 20 bis 900C. Als Reaktionszeit wer-
30 den 10 Minuten bis 2 Stunden benötigt.
Beispiele für Halogen sind Fluor, Chlor und Brom, wobei Chlor bevorzugt wird. Die zu verwendende Menge beträgt 1 bis 100 Äquivalente, vorzugsweise 10 bis 50 Äquivalente, pro Äquivalent der Verbindung C. Die Reaktionstemperatur ist geeigneterweise 50 bis 8O0C. Die Reaktionszeit ist 1 bis 2 Stunden.
Bei den oben beschriebenen Verfahren (a) bis (c) wird gewöhnlich Wasser als Lösungsmittel verwendet. Erforderlichenfalls werden diese Verfahren unter Abschirmung von Licht durchgeführt. Die erhaltenen Rohkristalle oder das erhaltene Rohpulver wird erforderlichenfalls durch Umkristallisation oder Umfällung aus Salzsäure, Wasser, einer Wasser-Ethanol-Mischlösung oder dergleichen gereinigt.
Nachstehend werden in dem Versuchsbeispiel der Antitumoreffekt und die akute Toxizität von typischen Verbindungen gemäß der Erfindung erläutert.
Versuchsbeispiel
(1) Test der Hemmaktivität auf die Vervielfältigung von am Anfang gezüchteten Mäuse-Leukämie-L1210-Zellen
Mäuse-Leukämie-L1210-Zellen, gesammelt von den Abdominalkavitäten von DBA/2-Mäusen, wurden in einem 5%-CO2-Inkubator bei 37°C 48 Stunden lang inkubiert, wobei ein RPMI-1640-Medium verwendet wurde, das 10% Rinderfötenserum und 5 μΜ 2-Mercaptoethanol enthielt. Die prozentuale Hemmung (%) der Vervielfachung wurde aus der Anzahl der Zellen im Falle der Zugabe und der Nichtzugabe der einzelnen Wirkstoffe errechnet. Der IC5Q-Wert (Konzentration, bei der die Vervielfachung um 50% gehemmt wurde) wurde aus einem Diagramm erhalten, das in der Weise hergestellt worden war, daß die Wirkstoffkonzentration und die prozentuale Hemmung auf logarithmisches Papier aufgetragen wurden. Die erhalte-
30 nen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II
Verbindung Nr. IC50 (mcg/ml)
13
18
19		 0,021
0,02
0,60
(2) Test der Antitumoraktivität bei Mäuse-Leukämie-L-1210-Zellen
In 6 Wochen alte weibliche CDF1-MaUSe wurden 1 χ 10 L-1210-Zellen inokuliert. Jeder Wirkstoff wurde intraperitoneal einmal täglich über 5 aufeinanderfolgende Tage verabreicht, wobei 24 Stunden nach Inokulierung begonnen wurde. Die Kontrollgruppe erhielt physiologische Kochsalzlösung. Aus den durchschnittlichen Überlebenszeiten der mit dem Wirkstoff behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe (als T bzw. C abgekürzt) wurde der prozentuale T/C-Wert (T/C χ 100) bestinmt.
(3)
Test der akuten Toxizität
Die jeweiligen Verbindungen gemäß der Erfindung wurden 5-mal Mäusen mit einem L-121O-Krebs.intraperitoneal verabreicht. Die mittlere letale Dosis (LDrri) wurde bestimmt.
Die Ergebnisse der obigen Tests 2 und 3 sind in Tabelle III zusammengestellt.
Tabelle III
Verbin
dung
Nr.		 durch den prozentualen T/C-Wert anqeqebe-
ner Antitufeoreffekt (Dosis, mg/kq)y y 		133 (2) (4) (8) (16) (32) (64) ^50
1 (0.5)1 (1) 127 171 206 124 51 5.5
3 181 139 162 154 60 7.5
5 130 291 199 82 3.0
6 135 152 226 206 211 16.8
11 200 162 237 275 108 67 14.0
12 188 259 224 95 3.5
13 137 175 296 230 218 7.2
15 146 226 200 299 130 6.0
18 135 344 141 92 3.0
19 179 141 138 174 323 113 80 24.0
21 161 189 166 7.6
124
Aus der Tabelle III wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen hohen Hemmeffekt auf das Wachstum von Mäuse-Leukämie-(L-1210)-Zellen haben und daß sie einen ausgezeichneten Verlängerungseffekt auf das Leben von mit 5 L-1210-Zellen inokulierten Mäusen ausüben.
(4)
Test der renalen Toxizität
Jeder Wirkstoff wurde einmal 6 Wochen alten CDF1-Mäusen 10 intraperitoneal verabreicht. 96 Stunden nach der Verabreichung wurde das Blut gesammelt, und die Blut-Harnstoff-Stickstoff-Konzentration (BUN) wurde bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.
Tabelle IV
Verbin
dung Nr.		 Dosis (mg/kg) Gewichts- *
verhältnis		 (BUN)
(mg/dl)
physiol.
Kochsalz
lösung		 - 1.05 22.7
cis-
Platin		 22.6 0.76 136.6
1 18.0 0.88 19.3
3 27.0 0.84 18.6
5 30.4 0.73 25.1
11 144.0 0.72 21.9
12 36.0 0.72 18.0
13 20.3 0.76 16.5
15 35.6 0.75 17.2
18 30.4 0.77 16.5
19 108.0 0.91 18.8
21 45.0 0.89 25.3
*) Verhältnis des Körpergewichts am Tag der Verabreichung des Wirkstoffs zum Körpergewicht 96 Stunden nach Verabreichung
Aus Tabelle IV wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen erheblich verringerten BUN-Wert bewirken, der ein Fünftel oder weniger ist als derjenige, der durch handelsübliches cis-Platin hervorgerufen wird. Weiterhin wird ersichtlich, daß der BUN-Wert praktisch gleich oder sogar kleiner ist als derjenige, der durch physiologische Kochsalzlösung hervorgerufen wird. Es kann daher festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr niedrige renale Toxizität aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher als Antitumormittel mit sehr niedriger renaler Toxizität angesehen werden. Bei Verwendung als Antitumormittel wird die erfindungsgemäße Verbindung gewöhnlich in Form einer injizierbaren Zubereitung intravenös verabreicht. Die Dosierung beträgt etwa 1 bis 80 mg/m2 (Oberfläche des menschlichen Körpers) zu einem Zeitpunkt.
In den Beispielen wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert. 25
Beispiel 1
cis-Dichlor-1,2-diamino-2-methylpropan-Platin (Verbindung Nr. 1)
In 3,5 ml Wasser wurden 207,6 mg Kaliumtetrachlorplatinat II aufgelöst. Eine Lösung von 45 mg 1,2-Diamino-2-methyI-propan, gelöst in 1,5 ml Wasser, wurde tropfenweise unter Rühren zugefügt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang umsetzen gelassen und sodann 4 Tage abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch
Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 126 mg rohe Kristalle der Verbindung Nr. 1 erhalten wurden. Die rohen Kristalle wurden aus 4,5 ml heißem Wasser umkristallisiert, wodurch 50,9 mg der Verbindung Nr. 1 in reiner Form erhalten wurden.
Beispiel 2
cis-Dichlor-1,2-diamino-2-ethylbutan-Platin (Verbindung Nr. 5)
In 20 ml Wasser wurden 2,08 g Kaliumtetrachlorplatinat II aufgelöst. Danach wurde eine Lösung von 3,42 g Kaliumjodid, gelöst in 5 ml Wasser, tropfenweise zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde unter Rühren bei 4O0C 10 Minuten lang umgesetzt, wodurch eine schwarze Lösung von Kaliumtetra jodplatinat II erhalten wurde. Eine Lösung von 638 mg van 1,2-Diamino-2-ethylbutan, gelöst in 15 ml Wasser, wurde tropfenweise zu der schwarzen Lösung gegeben, und das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der abgeschiedene Niederschlag wurde durch Filtra-. tion gesammelt, mit Wasser, gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 2,77 g eines gelblich-braunen Pulvers von cis-Dijod-1,2-diamino-2-ethylbutan-Platin erhalten wurden. In 22,5 ml Wasser wurden 2,77 g der resultierenden Dijodverbindung suspendiert und mit 1,64 g Silbernitrat versetzt. Danach wurde das resultierende Gemisch unter Rühren bei 65°C 10 Minuten lang und sodann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang umsetzen gelassen und danach filtriert. Das Silber-
30 jodid auf dem Filter wurde mit Wasser gewaschen.
Das Filtrat und die Waschwässer wurden kombiniert und mit 0,795 g Kaliumchlorid unter Rühren versetzt. Danach wurde das resultierende Gemisch bei 400C 10 Minuten lang und sodann an einem kalten Ort 2 Stunden lang stehen gelassen.
Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesam-
-23- 3438U0
melt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 1,36 g rohe Kristalle der Verbindung Nr. 5 erhalten wurden.
Die rohen Kristalle wurden aus 110 ml 0,1N Salzsäure umkristallisiert, wodurch 1,10 g der Verbindung Nr. 5 in reiner Form erhalten wurden.
Beispiel 3
cis-Dichlor-1-amino-1-aminomethylcyclopentan-Platin (Verbindung Nr. 18)
Die Reaktion wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 793 mg 1-Amino-1-aminomethylcyclopentan anstelle von 1,2-Diamino-2-ethylbutan verwendet wurden, wodurch 1,38 g rohe Kristalle der Verbindung Nr. 18 erhalten wurden. Die rohen Kristalle wurden aus 110 ml 0,1N Salzsäure umkristallisiert, wodurch 930 mg der Verbindung Nr. 18 in reiner Form erhalten wurden.
Beispiel 4
cis-Dichlor-trans-dihydroxy-1,2-diamino-2-methylpropan-Platin (Verbindung Nr. 2)
In 5 ml Wasser wurde 1 g der Verbindung Nr. 1 suspendiert, und danach wurden 3,6 ml einer 30%igen wäßrigen Hydroperoxidlösung tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden reagieren gelassen. Die Reaktionslösung wurde 1 Stunden lang eisgekühlt, und der abgeschiedene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 605,4 mg rohe Kristalle der Verbindung Nr. 2 erhalten wurden. Die rohen Kristalle wurden in 24 ml heißem Wasser aufgelöst und mit 75 ml Aceton versetzt. Danach wurde das resultierende Gemisch eisgekühlt Nach 2 Stunden
3A384A0
wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt und sodann getrocknet, wodurch 542,7 mg der Verbindung Nr. 2 in reiner Form erhalten wurden.
Beispiel 5
cis-Dichlor-trans-dihydroxy-1-amino-1-aminomethylcyclohexan-Platin (Verbindung Nr. 11)
(1) Die Reaktion wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 1,41 g 1-Amino-1-aminomethylcyclohexan anstelle von 1,2-Diamino-2-ethylbutan verwendet wurden, wodurch 1,59 g rohe Kristalle von cis-Dichlor-1-amino-1-aminomethylcyclohexan-Platin erhalten wurden. Die rohen Kristalle wurden in 10 ml Dimethylformamid aufgelöst, und die resultierende Lösung wurde filtriert. Danach wurden 40 ml Methanol zu dem Filtrat gegeben, und das resultierende Gemisch wurde eisgekühlt. Danach wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 1,34 g des Produkts in reiner Form erhalten wurden.
(2) Die Reaktion wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 1 g des in (1) erhaltenen Platinkomplexes anstelle der Verbindung Nr. 1 in Beispiel 4 verwendet wurde, wodurch 640 mg der Verbindung Nr. 11 in reiner Form erhalten wurden.
Beispiel 6
cis-Dichlor-trans-dihydroxy-1-amino-1-aminomethylcyclopentan-Platin (Verbindung Nr. 19)
Die Reaktion wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 1,0 g der Verbindung
-25- 3A38440
Nr. 18 anstelle der Verbindung Nr. 1 verwendet wurden, wodurch 537 mg der Verbindung Nr. 19 erhalten wurden.
5 Beispiel7
cis-Tetrachlor-1 , 2-diamino-2-methylpropan-Platin (Verbindung Nr. 3)
In 14,3 ml 0,2N Salzsäure wurden 489 g der Verbindung Nr.
2 bei 800C 30 Minuten lang gerührt. Diese Reaktionslösung wurde zu einem Volumen von 2,5 ml konzentriert. Danach wurde das Konzentrat 1 Stunde lang eisgekühlt, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und hierauf getrocknet. Auf diese Weise wurden 437,1 mg rohe Kristalle der Verbindung Nr. 3 erhalten. Die rohen Kristalle wurden aus 5 ml 0,1N Salzsäure umkristallisiert, wodurch 169,3 mg der Verbindung Nr. 3 in reiner Form erhalten wurden.
Beispiel 8
Gis-Tetrachlor-ri-amino-1 -aminomethylcyclohexan-Platin (Verbindung Nr. 12)
In 0,5 ml Wasser wurden 100 mg Verbindung Nr. 11 suspendiert. Danach wurden 0,2 ml 36%ige Salzsäure tropfenweise zugegeben, und die Reaktionslösung wurde bei 70 bis 75°C 15 Minuten lang gerührt. Sie wurde hierauf eisgekühlt, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und hierauf getrocknet, wodurch 79 mg der Verbindung Nr. 12 in reiner Form erhalten wurden.
Beispiel 9
cis-Oxalato-1-amino-1-aminomethylcyclohexan-Platin (Verbindung Nr. 13)
Ein Gemisch aus 39,4 mg des durch das Verfahren des Beispiels 5-(1) erhaltenen Platinkomplexes, 333 mg Silbernitrat und 10 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden kombiniert, und sodann wurde dazu eine Lösung gegeben, die durch Auflösen von 1,51 mg Oxalsäuredihydrat in 2 ml Wasser und Neutralisierung der resultierenden Lösung auf einen pH-Wert von etwa 6 mit einer 30%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung erhalten worden war. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang und sodann bei 60 bis 650C 1 Stunde lang gerührt. Dieses Gemisch wurde mit Eis gekühlt, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 295 mg hellgraue Kristalle der Verbindung Nr. 13 erhalten wurden. Die Kristalle wurden in 150 ml Methanol unter Erhitzen aufgelöst, und die resultierende Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt. Danach wurde der größte Teil des Methanols abdestilliert, und der Rückstand wurde abgekühlt, durch Filtration abgetrennt, mit Methanol gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 239 mg weiße Kristalle der Verbindung Nr. 13 erhalten wurden.
30 Beispie 110
cis-Oxalato-1-amino-1-aminomethylcyclopentan-Platin (Verbindung Nr. 21)
Die Reaktion wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß die Verbindung Nr. 18 anstelle des in Beispiel 5-(1) erhaltenen Platinkomplexes
verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 213 mg hellgraue Kristalle der Verbindung Nr. 21 erhalten. Die Kristalle wurden in 64 ml Methanol unter Erhitzen aufgelöst und sodann in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 behandelt, wodurch 182 mg weiße Kristalle der Verbindung 21 erhalten wurden.
Beispiel 11
cis-Oxalato-1,2-diamino-2-ethylbutan-Platin (Verbindung Nr. 6)
Die Reaktion wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 382 mg der Verbindung Nr. 5 anstelle des in Beispiel 5-(1) verwendeten Platinkomplexes verwendet wurden. Auf diese Weise wurden 270 mg graue Kristalle der Verbindung Nr. 6 erhalten. Die Kristalle wurden in 81 ml Methanol unter Erhitzen aufgelöst und sodann in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 behandelt, wodurch 180 mg weiße Kristalle erhalten wurden.
Beispiel 12
cis-Dichlor-1,2-diamino-2-methylbutan-Platin (Verbindung Nr. 4)
Die Reaktion wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 1,2-Diamino-2-methylbutan anstelle von 1,2-Diamino-2-ethylbutan verwendet wurde, wodurch 1,44 g rohe Kristalle der Verbindung Nr. 4 erhalten wurden. Die rohen Kristalle wurden aus 60 ml 0,1N Salzsäure umkristallisiert, wodurch 780 mg reine Kristalle erhalten wurden.
Beispiel 13
cis-Dichlor-trans-dihydroxy-1,2-diamino-2-ethylbutan-Platin (Verbindung Nr. 7)
Die Reaktion wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß die Verbindung Nr. 5 anstelle der Verbindung Nr. 1 verwendet wurde, wodurch 512 mg Kristalle der Verbindung Nr. 7 erhalten wurden.
Beispiel 14
cis-Tetrachlor-1,2-diamino-2-ethylbutan-Platin (Verbindung Nr. 8)
In 4 ml Wasser wurden 832 mg der Verbindung Nr. 7, erhalten nach dem Verfahren des Beispiels 13, suspendiert. Danach wurden 1,7 ml 35%ige Salzsäure zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei 800C 30 Minuten lang gerührt. Nach dem Kühlen mit Eis wurde das Gemisch filtriert, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 818 mg Kristalle der Verbindung Nr. 8 erhalten wurden.
25 Beispiel 15
cis-Tetrachlor-1-amino-1-aminomethylcyclopentan-Platin (Verbindung Nr. 20)
Die Reaktion wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 13 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß die Verbindung Nr. 19 anstelle der Verbindung Nr. 7 verwendet wurde. Die Reaktionslösung wurde 3 Tage lang stehen gelassen, wodurch gelbe Kristalle zur Abscheidung kamen. Die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewasehen und sodann getrocknet, wodurch 582 mg Kristalle der Verbindung Nr. 20 erhalten wurden.
Beispiel 16
Natriumsalz von cis-2-Hydroxymalonato-i-amino-1-aminomethylcyclohexan-Platin (Verbindung Nr. 14)
In 3 ml Wasser wurden 349 mg des in Beispiel 5-(1) erhaltenen Platinkomplexes suspendiert. Danach wurden 333 mg Silbernitrat zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden kombiniert, und sodann wurde eine Lösung zugesetzt, die durch Auflösen von 144 mg 2-Hydroxymalonsäure in 1 ml Wasser und Neutralisation der resultierenden Lösung zu einem pH-Wert von 6 mit 30%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung erhalten worden war. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde und sodann bei 50 bis 600C 30 Minuten lang gerührt. Danach wurde es mit Eis gekühlt, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 356 mg cis-2-Hydroxymalonato-1-amino-1-aminomethylcyclohexan-Platin erhalten wurden.
Die resultierende Verbindung wurde in 15 ml Wasser suspendiert, und es wurden 0,67 ml 1N Natriumhydroxidlösung zugegeben, um die Verbindung aufzulösen. Die resultierende Lösung wurde filtriert, und hierauf wurde das Filtrat konzentriert und sodann eingetrocknet. Es wurden 10 ml Aceton zugegeben. Das resultierende Gemisch wurden gerührt und filtriert. Der resultierende Rückstand wurde mit Aceton gewaschen, wodurch 288 mg der Verbindung Nr. 14 erhalten wurden.
Beispiel 17
cis-bis (Chloracetato) -1-amino-1-antinomethylcyclohexan-Platin (Verbindung Nr. 15)
Ein Gemisch aus 394 mg des in Beispiel 5-(1) erhaltenen Platinkomplexes, 333 mg Silbernitrat und 6 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und sodann filtriert. Der Niederschlag auf dem Filter wurde mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden kombiniert, und sodann wurde hierzu eine Lösung zugegeben, die durch Auflösen von 286 mg Chloressigsäure in 1 ml Wasser und Neutralisation der resultierenden Lösung auf einen pH-Wert von 7 mit 30%iger Natriumhydroxidlösung erhalten worden war. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatür 3 Stunden lang und sodann bei 60 bis 65°C 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde sodann mit Eis gekühlt, und der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet. Auf diese Weise wurden 357 mg Kristalle der Verbindung Nr.
erhalten. Die Kristalle wurden in 36 ml Methanol unter Erhitzen aufgelöst. Danach wurde die resultierende Lösung mit Aktivkohle behandelt, konzentriert, mit Eis gekühlt und sodann filtriert. Der resultierende Rückstand wurde mit Methanol gewaschen, wodurch 221 mg weiße Kristalle er-
25 halten wurden.
Beispiel 18
cis-bis-Pyruvato-1-amino-1-aminomethylcyclohexan-Platin (Verbindung Nr. 16)
Ein Gemisch aus 394 mg des in Beispiel 5-(1) erhaltenen Platinkomplexes, 333 mg Silbernitrat und 6 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und sodann filtriert. Der Niederschlag auf dem Filter wurde mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden kombi-
niert und sodann durch eine Säule geleitet, die mit einem
Anxonenaustauscherharz Dowex 1-8X (vom OH-Typ, hergestellt von Dow Chemical Corp.) bepackt war. Zu der resultierenden wäßrigen Lösung wurden 176 mg Brenztraubensäure gegeben, und das resultierende Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wurde sodann konzentriert, der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol aufgelöst. Danach wurde die resultierende Lösung mit Eis gekühlt, und der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 70 mg hellgelbe Kristalle der Verbindung Nr. 16 erhalten wurden.
Beispiel 19
cis-2-Ethylmalonato-1,2-diamino-2-ethylbutan-Platin (Verbindung Nr. 9)
In 8,5 ml Wasser wurden 1,70 g cis-Dijod-1,2-diamino-2-ethylbutan-Platin, erhalten in Beispiel 2, suspendiert, und es wurde 1,00 g Silbernitrat zugegeben. Danach wurde die Temperatur langsam auf 500C erhöht, und das Gemisch wurde bei 50 bis 550C 30 Minuten lang gerührt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur wurde das abgeschiedene Silberjodid abfiltriert. Zu dem erhaltenen FiI-trat wurde eine Lösung gegeben, die durch Auflösen von mg 2-Ethylmalonsäure in 1,5 ml Wasser und Neutralisation der resultierenden Lösung auf einen pH-Wert von 6 erhalten worden war. Die resultierende Lösung wurde bei 50 bis 550C gerührt. Danach wurde die Lösung mit Aktivkohle behandelt, auf ein Volumen von etwa 5 ml konzentriert und sodann mit Eis gekühlt. Danach wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 828 mg weiße Kristalle der Verbindung Nr. 9 erhalten wurden.
Beispiel 20
cis-2-Hydroxymalonato-i,2-diamino-2-ethylbutan-Platin (Verbindung Nr. 10)
Die Reaktion wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 380 mg Hydroxymalonsäure anstelle der 2-Ethylmalonsäure verwendet wurden, wodurch ein weißer Niederschlag gebildet wurde. Nach dem Kühlen mit Eis wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 317 mg Kristalle der Verbindung Nr. 10 erhalten wurden. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von etwa 2 ml konzentriert, wodurch zusätzlich 108 mg Kristalle der Verbindung Nr. 10 erhalten wurden. Sowohl die erstgenannten als auch die letztgenannten Kristalle wurden in 12 ml Wasser aufgelöst und filtriert. 36 ml Methanol wurden zu dem Filtrat gegeben. Danach wurde das resultierende Gemisch mit Eis gekühlt, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 283 mg der Verbindung Nr. 10 in reiner Form erhalten wurden.
Beispiel 21
cis-2-Ethylmalonato-i-amino-1-aminomethylcyclopentan-Platin (Verbindung Nr. 22)
Die Reaktion wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 19 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 1,69 g cis-Dijod-1-amino-1-aminomethylcyclopentan-Platin anstelle von cis-Dijod-1,2-diamino-2-ethylbutan-Platin verwendet wurden. Das Reaktionsgemisch wurde mit Aktivkohle behandelt und sodann zu einem Volumen von etwa 10 ml konzentriert. Es wurden 60 ml Aceton zugegeben, und danach wurde das resultierende Gemisch abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Kristallisation gesammelt und mit Aceton gewaschen, wodurch 591 mg weiße Kristalle der Verbindung Nr. 22 erhalten wurden.
Beispiel 22
cis-2-Hydroxymalonato-i-amino-1-aminomethylcyclopentan-Platin (Verbindung Nr. 23)
Die Reaktion wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 1,69 g cis-Dijod-1-amino-1-aminomethylcyclopentan-Platin anstelle von cis-Dijod-1,2-diamino-2-ethylbutan-Platin verwendet wurden. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, und danach wurde mit Eis gekühlt und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde getrocknet, wodurch 743 mg hellbraune Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden in 75 ml Wasser unter Erhitzen aufgelöst, und danach wurde die resultierende Lösung mit Aktivkohle behandelt, auf ein Volumen von etwa 15 ml konzentriert und sodann abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 592 mg weiße Kristalle der Verbindung Nr. 22 erhalten wurden.
Beispiel 23
cis-2-Ethylmalonato-i-amino-1-aminomethylcyclohexan-Platin (Verbindung Nr. T7)
Die Reaktion wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 19 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 1,73 g cis-Dijod-1-amino-1-aminomethylcyclohexan-Platin anstelle von cis-Dijod-1,2-diamino-2-ethylbutan verwendet wurden. Es wurde ein weißer Niederschlag erhalten. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 645 mg Kristalle der Verbindung Nr. 17 erhalten wurden. Die so erhaltenen Kristalle wurden in 52 ml Wasser unter Erhitzen aufgelöst, und die resultierende Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, auf ein Volumen von etwa 15 ml konzentriert und sodann ab-
gekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 355 mg weiße Kristalle der Verbindung Nr. 17 erhalten wurden.
5
Beispiel 24
cis-Tetrachlor-1-amino-1-aminomethylcyclohexan-Platin (Verbindung Nr. 12)
In 5 ml Wasser wurden 400 mg cis-Dichlor-1-amino-1-aminomethylcyclohexan-Platin II suspendiert. Durch das Gemisch wurde Chlorgas bei 700C etwa 1 Stunde lang hindurchperlen gelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 250 mg gelbe Kristalle der Verbindung Nr. 12 erhalten wurden.

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  1. KRAUS ■ WEISERT & PARTNER
    PATENTANWÄLTE 3 A 3 O 4 A O
    UND ZUGELASSENE VERTRETER VOR DEM EUROPÄISCHEN PATENTAMT DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. DIPL.-ING. ANNEKÄTE WEISERT · DIPL.-PHYS. JOHANNES SPIES
    IRMGARDSTRASSE 15 ■ D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077 TELEGRAMM KRAUSPATENT ■ TELEX 5-212156 kpat d · TELEFAX (O89) 7 9182 33
    4711 WK/an
    NIPPON KAYAKU KABUSHIKI KAISHA Tokyo, Japan
    Platin-Diamin-Komplex
    PATENTANSPRÜCHE
    ,·'' 1.) Platin-Diamin-Komplex der allgemeinen Formel
    (Y)n
    ^ x
    R, ^NH, -^ I " <Y)n
    in der R1 und R- jeweils für eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, zwei X-Reste jeweils ein Halogenatom, -0-C-C-CH-. oder -OCCH9Cl
    11 Il *3 It
    0 0 0
    bedeuten oder zusammen die Gruppe
    ' ^c=o - -C=O
    I oder CHR-C=O I 3
    darstellen, wobei R^ eine Niedrigalkylgruppe oder eine durch -OM angegebene Gruppe (wobei M ein Atom ist, das zu
    einem einwertigen Kation werden kann) ist, Y für -OH oder ein Halogenatom steht, η den Wert 0 oder 1 hat, wobei η den Wert 1 hat, wenn R- und R„ zusammen eine Alkylengruppe mit 5 Kohlenstoffatomen bilden und X Chlor ist. 5
    2. Platin-Diamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R- und R„ jeweils eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellen oder zusammen eine Alkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellen, daß zwei X-Reste jeweils für ein Chloratom, die Gruppe -O-C-C-CH-, oder -OCCH0Cl stehen oder zusammen die
    ti 11 -J Il ^
    0 0 0
    Gruppe
    'Vo "Vo
    I oder £hr_ C=O I 3
    bilden, wobei R- eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, -OH 0 oder -ONa ist.
    3. Platin-Diamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R- und R2 gleich sind und jeweils für eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe stehen oder zusammen eine Alkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellen, daß zwei X-Reste jeweils ein Chloratom oder die Gruppe -OCCH0Cl darstellen oder zusammen
    Il ^
    0
    die Gruppe /0. darstellen, daß X für OH oder ein
    C=O
    Chloratom steht und daß η den Wert 0 oder 1 hat. 4. cis-Dichlor-1 ^-diamino^-methylpropan-Platin
    5. cis-Tetrachlor-1r2-diamino-2-methylpropan-Platin.
    6. cis-Dichlor-1 /2-diaπιino-2-ethylbutan-Platin. 7. cis-Oxalato-1 /2-diamino-2-ethylbutan-Platin.
    8. cis-Dichlor-trans-dihydroxy-i-amino-1-aminomethylcyclohexan-Platin.
    9. cis-Tetrachlor-1-amino-1-aminomethylcyclohexan-Platin.
    1 0 . cis-Oxalato-1 -amino-1 -aminomethylcyclohexan-Platin.
    11. cis-Bis(chloracetat)-1-amino-1-aminomethylcyclohexan-Platin.
    12. cis-Dichlor-1-amino-1-aminomethylcyclopentan-Platin.
    13. cis-Dichlor-trans-dihydroxy-1-amino-1-aminomethylcyclopentan-Platin .
    1 4. cis-Oxalato-1-amino-1-aminomethylcyclopentan-Platin. 25
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0169645A1 (de) * 1984-06-27 1986-01-29 Johnson Matthey Public Limited Company Platin-Koordinationsverbindungen
ATE63919T1 (de) * 1984-06-27 1991-06-15 Johnson Matthey Plc Platinkoordinationsverbindungen.
US4952676A (en) * 1984-06-27 1990-08-28 Johnson Matthey Plc Monoclonal antibody-platinum co-ordination compound complex
HU193809B (en) * 1984-09-12 1987-12-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Process for producing new platinum complexes
US4737589A (en) * 1985-08-27 1988-04-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Platinum Complexes
ES8606204A1 (es) * 1985-09-05 1986-04-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevos complejos de platino (ii) derivados del 1,1-ciclobutanodicarboxilato
JPS6259289A (ja) * 1985-09-07 1987-03-14 Yoshinori Kitani 新規な白金（２）錯体
JPS62207283A (ja) * 1986-03-07 1987-09-11 Yoshinori Kitani 新規な白金錯体
JPS63203692A (ja) * 1987-02-19 1988-08-23 Nippon Kayaku Co Ltd 新規白金錯体
JPS63303988A (ja) * 1987-06-02 1988-12-12 Toray Ind Inc 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤
EP0328274B1 (de) * 1988-02-02 1994-10-19 Johnson Matthey, Inc., Pt(IV) Komplexe
US5072011A (en) * 1988-02-02 1991-12-10 Johnson Matthey, Inc. Pt(IV) complexes
FR2644458B1 (fr) * 1989-03-17 1991-07-05 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux complexes derives du platine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5196555A (en) * 1989-10-17 1993-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Water and solvent soluble axial hydroxy and mono- and di- carboxylic acid derivatives having high tumor activity
FR2691151A1 (fr) * 1992-05-14 1993-11-19 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux dérivés du platine (IV), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CA2218815C (en) * 1995-05-09 2008-05-20 Kreatech Biotechnology B.V. Methods for the production of platinum-based linkers between labels and bio-organic molecules, for labelling bio-organic molecules, for detecting biological substances of interestand diagnostic test kits
ATE221894T1 (de) 1996-10-08 2002-08-15 Kreatech Biotech Bv Verfahren zur markierung von nukleotiden, markierte nukleotide und nuetzliche zwischenprodukte
AUPQ641100A0 (en) * 2000-03-23 2000-04-15 Australia Nuclear Science & Technology Organisation Methods of synthesis and use of radiolabelled platinum chemotherapeutic ag ents
DE10141528B4 (de) * 2001-08-24 2006-08-10 Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh Platin(II)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre Verwendung
KR100663887B1 (ko) * 2004-05-18 2007-01-03 광주과학기술원 수용성 초고분자 백금 착화합물 및 그 제조방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6034958B2 (ja) * 1978-09-02 1985-08-12 喜徳 喜谷 新規白金錯体
NL181434C (nl) * 1980-01-03 1987-08-17 Tno Platina(iv)-diamine-complexen, alsmede hun bereiding en toepassing.
JPS5716895A (en) * 1980-07-05 1982-01-28 Otsuka Chem Co Ltd Platinum 2 complex and antitumor agent containing the same as active principle
NL8101026A (nl) * 1981-03-03 1982-10-01 Tno Platinadiamine-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiamine-complex voor de behandeling van kanker alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.
JPS6034983A (ja) * 1983-08-05 1985-02-22 Yoshinori Kitani 新規な白金錯体

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