DE2844353A1 - Neue p-isopropylthiophenoxypropanolamine, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel - Google Patents

Description

PATENTANWÄI .TR

J. REITSTOTTER

PROF. DR. DR. DIPL. ING.

W. BUNTE (195S-1OT6)

DR. ING.

W. KTNZEBACH

DR. PIUL. DIPL. CHEM.

-3-

K. P. HOLLER

DR. RISR. NAT. DIPL. CIIEM.

28U353

HKITSTÖTTISR & KINZBBACH POSTFACH TOO. D-8000 MÜNCHEN 43

(OHO) 37 0Π TELEX ι G21S208 ISAR D

BAtJERSTRASSB 22, 8000 MÜNCHEN

M/19266

München, 11. Oktober 1978

BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue

New York, N.Y.10022 USA

Neue p-Isopropylthiophenoxypropanolamine» Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

909816/0933

POSTANSCHRIFT: POSTFACH 780, D-8000 MÜNCHEN 43

Die Erfindung betrifft Verbindungen mit pharmazeutischer und biologischer Wirkung. Sie betrifft insbesondere neue und brauchbare p-Isopropj^lthicphenoxypropanolamine, deren Verwendung in Arzneimitteini sowie ein Verfahren zur Herstellung der p-Isopropylthiophenoxypropanolamine. Die erfindungsgemäßen p-Isopropylphenoxypropanolamine führen zu einer Zunahme der peripheren Durchblutung, sind Relaxantien der glatten Gefäßmuskulatur, inhibieren die Blutplättchenaggregation und sind besonders brauchbar zur Behandlung obstruktiver periphärer vaskulärer Erkrankungen, wie beispielsweise intermittierender Claudicatio und cerebrovaskulären Störungen» die in Verbindung mit ArteriοSklerose auftreten.

Auf dem Gebiet der adranergisch wirksamen Mittel wurden verschiedene Alkylthiophenox2,-propanolamin-Modifikationen beschrieben und untersucht, ure wirksamere und selektivere ß-adrenergische Blockierungsmittel aufzufinden, die frei von unerwünschten pharaakclogischen Wirkungen sind. Derartige Verbindungen werden im allgemeinen als brauchbar zur Behandlung bestimmter Formen von Hypertension, Angina pectoris, Hersarrythmie und Pheochromocytomen angesehen.

So offenbart L.Villa et al., Il.Farmaco.Sci.', Ed.24, 349-357 (1969) das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(pmethylthiophenoxy)-propan als Teil einer Untersuchung über Zusammenhänge zwischen Struktur und Aktivität.

In den US-PSen 3 542 874» 3 501 769 und 3 872 147 sowie

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in der DE-OS 2 551 141 sind eine Vielzahl verschiedenartig substituierter Alkylphenoxypropanolaminderivate teils gattungsmäßig, teils speziell genannt, denen eine ß-adrenergische Wirksamkeit zugeschrieben wird.

Gegenüber diesen bekannten Verbindungen weisen jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen eine überraschende Wirksamkeit auf, wie sich aus den nachstehenden Versuchsdaten ergibt. Insbesondere bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen bei nur minimalem Auftreten ß-adrenergischer Blockierungsv/irkungen eine Abnahme des Gefäßwiderstands.

Die Erfindung betrifft somit neue p-Isopropylthiophenoxypropanolamine der allgemeinen Formel I:

CH

0-CH₂-CH-CH₂-NHR

worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel

-(CH₂)

worin η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, steht; und deren nicht—toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die diese p-Isopropylthiophenoxypropanolamine enthalten, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

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Der hier verwendete Begriff "nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssal^e" betrifft Salze von Verbindungen der allgemeiner. If cruel I» die mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren gebildet sind, deren Anionen relativ untoxisch sind. Derartige Säureadditionssalze werden als pharmakologisch.es Äquivalent zu den durch, die Strukturformel I gekennzeichneten Basen angesehen. Zu Beispielen für brauchbare salzbildende Säuren gehören Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure» Zitronensäure, Glukonsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Fumarsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, SuIfaminsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäurej p-Toluolsulfonsäure» und verwandte Säuren. Erfindungsgemäße Säureadditionssalze werden auf übliche Vfeise hergestellt und isDliert. Dies erfolgt beispielsweise durch Behandlung einer Lösung oder Suspension der freien Base in einem realttionsinerten Lösungsmittel mit der gewünschten Säure und Gewinnung der Salze, die sich durch Konzentrieren tint er vermindertem Druck oder durch Kristallisationstechnikeii cder andere übliche chemische Arbeitsweisen bilden. Säureadditionssalze, die etwas toxisch sind und daher den vorstehenden Anforderungen hinsichtlich pharmazeutischer Verträglichkeit nicht entsprechen, sind bisweilen als Zwischenprodukte zur Isolierung und Reinigung der Basen der allgemeinen Formel I oder für andere chemische Zwecke, wie beispielsweise Auftrennung optischer Isomerer,geeignet. Derartige Salze sind ebenfalls Teil der Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome auf und können somit als optisch aktive Isomere, als Racemate und als Diaetereoisomere vorliegen. Alle diese Formen werden von

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der vorliegenden Erfindung umfaßt. Die diastereoisomeren Mischlingen können - abhängig von den physikalisch-chemischen Unterschieden der einzelnen Komponenten - auf übliche Weise in diastereomer reine Raceraate a^afgetrennt werden. Dies kann "beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation erfolgen. Die Auftrennung der Eacemate der erfindungsgomäßen Verbindungen zur Herstellung der optisch aktiven Isomeren der Formel I wird durch übliche Aüftrennungsmethoden erzielt. Beispielsweise durch Umsetzung der Basen der Formel I mit optisch aktiven Säuren erhält man deren Sa?.ze, aus denen die Snantiomeren durch fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden können. Zur Auftrennung der Verbindungen der Formel I geeignete-Säuren gehören die optisch aktiven Formen der Weinsäure» Di-o-tolylweinsäure» Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Apfelsäure» Mandelsäure» Kampf ersulfonsäure und andere dem Fachmann bekannte optisch aktive Säuren. Vorzugsweise wird die biologisch aktivere optisch aktive stereoisomere Verbindung isoliert.

Die Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung der p-Isopropylthiophenoxypropanolamine der allgemeinen Formel I* das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das p-Isopropylthiophenolderivat der Formel II:

(II)

mit einem Epihalogenhydrin der allgemeinen Formel III:

CH_O— CH-CH₉ -X

(in)

_OCH-CH₉

worin X für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom steht, um-

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setzt und das Epihalogerihydrin-Reaktionsprodukt mit einem Amin der allgemeinen Formel IV

H₂If-R (IV)

worin R die eingangs genannte Bedeutung besitzt, kondensiert und anschliesseiid gewünschtenfalls das Produkt der Formel I in Form der freien Base mit einer Säure umsetzt» um dessen Säureadditionssalz zu bilden.

Das p-Isopropylthiophenol der Formel II wird erhalten, indem man diazotiertes Aminophenol mit Isopropylmercaptan kuppelt, wobei ein Diazosulfid gebildet wird, das dann zersetzt wird, wobei das p-Isopropylthiophenol entsteht. Dies ist eine übliche Arbeit sv/eise, deren Anwendungen von R.B.Wagner und H.D.Zook in Synthetic Organic Chemistry, Seite 789 (1953 Viii ey), E.Miller et al., J.Am.Chem.Soc., 55» 1224 (1933) und S.Asaka et al., Chem.Abstr. 61, 13243a, beschrieben sind.

Zu geeigneten Aminen der allgemeinen Formel IV, die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können, gehören die folgenden:
n-Octylamin,
n-Nonylamin,
n-Decylamin,
n-Und e c ylamin,
n-Dodecylamin,
n-Isooctylamin,
2,2-Dirnethylhexylamin,
1,1-Dimethylheptylamin.

Da das Epihalogenhydrinmolekül der allgemeinen Formel III zwei reaktive Positionen aufweist, kann die Reaktion mit

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dem p-Isopropylthiophenol der Formel II zu einer Mischung von Reaktionsprodukten der Formeln V und VI führen, worin X die vorstehende Bedeutung "besitzt:

CH, t j	/=	OH	CH,	/=
CH-SH t	/ v	(-0CH2CHCH2-X	CH-SH t
CH,			CH,	v_
	=\
J/	N J/
)-0CHoCH-CH V
0

(V)

(VI)

Während des weiteren Verlaufs des Verfahrens führen jedoch die beiden möglichen Zwischenprodukte der Formeln V und VI durch Kondensation mit einem Aiain der allgemeinen Formel IV zum gleichen p-Isopropylthiophenoxypropanolamin-Endprodukt. Folglich ist es nicht erforderlich, eine Auftrennung irgendwelcher Mischungen von Zwischenprodukten der Formeln V und VI» die durch Reaktion des Phenols der Formel II mit einem Epihalogenhydrin der Formel III herrühren mögen, vorzunehmen. Unter den beim erfindungsgemäßen Verfahren angewandten Reaktionsbedingungen wird vorzugsweise das Epoxid der Formel VI gebildet.

Gewünschtenfalls kann man das Epihalogenhydrin-Reaktionsprodukt in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, aufnehmen und mit einem Überschuss konzentrierter Chlorwasserstoffsäure schütteln, um Epoxid der Formel VI in das entsprechende p-Isopropylthiophenoxyhalogenhydrin der Formel V zu überführen. Andererseits kann man gewünschtenfalls das Halogenhydrin der Formel V nach üblichen Methoden in die Verbindung der Formel VI überführen, beispielsweise durch Behandlung mit einer Base nach der Arbeitsweise von O.Stephenson, J.Chem.Soc, 1574 (1954).

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Die Reaktion des Phenols der Formel II mit den Epihalogenhydrinen der allgemeinen Fornel III wird in Gegenwart einer ausreichenden Kenge verdünntem wässrigem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise iTaxriumhydroxid, durchgeführt» um die saure Phenolgruppe zu neutralisieren. Man arbeitet bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 100⁰C, vorzugsweise bei 25 bis 35⁰C, nach der Arbeitsweise von Y.M.Beasley et al., J.Pharm.Pharmacol., 10, 47-59 (1958).

Alternativ kann die Reaktion des Phenols der Formel II mit den Epihalogenhydrinen der allgemeinen Formel III auch in Gegenwart von Katalysatoren durchgeführt werden» beispielsweise unter Verwendung von N-Benzylisopropylamin-hydrochlorid, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin» Piperidinacetat, Piperidinhydrochlorid und dergleichen, wobei man einen Überschuss Spihalogenhydrin verwendet.

Die Kondensation des Epihalogenhydrinreaktionsprodukts der Formeln V oder VI mit einem Amin der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das unter den Seaktionsbedingungen inert ist. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Methanol, Äthanol» Butanol, Hexanol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dibutyläther, Dimethoxyäthan und Äthyl er. glylcol. Man kann die Kondensation auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels für die Reaktionspartner durchführen, wobei man mit äquimolaren Mengen der Reaktionspartner arbeitet.

Erfindungsgemäß wird auch eine alternative Arbeitsweise zur Herstellung der Verbindungen der Formel I vorgeschlagen, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Phenol der Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

CH-CHo-K-R

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in alkalischem Medium umsetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel YIII

(VIII)

erhält, wobei in "beiden. Formeln der Rest R dieselbe Bedeutung wie in der Formel I besitzt und R, für einen hydrolyuierbaren Rest steht» wie "beispielsweise für Benzyl oder Benzhydryl» und die Verbindung der allgemeinen Formel VIII in ein p-Isopropylthiophenoxypropanolamin der Formel I überführt. Die Entfernung der hydrolysierbaren Blockierungsgruppe kann durch katalytische Hydrierung erzielt werden, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-auf-Alctivkohle-Katalysators in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Äthanol oder wäßrigem Äthanol.

Die Verbindungen der Formel VII können nach bekannten Methoden erhalten werden. So wird beispielsweise das 1-[(N-Benzyl)-n-octylaminoJ-2,3-epoxypropan durch Reaktion von N-Benzyl-n-octylamin mit Epichlorhydrin in alkalischem Medium (beispielsweise wäßrigem Kaliumhydroxid) nach der von L.Villa et al., Farmaco., Ed.Sei., 24(3)» 349-357 (1969) beschriebenen Methode erhalten werden.

Erfindungsgemäß wird noch eine andere Methode zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I vorgeschlagen, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel IX

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Μ/19266 ήΙ

CE
OCH₂CH-CH₂-NO₂ (IX)

reduziert» wobei man die primäre Aminverbindung X

(X)

erhält und die Verbindung der Formel X mit einem Aldehyd
der Formel XI

0
HC-Y ^(XI)

worin Y für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen einschließlich oder für
einen Cyclohexylalkylrest mit 2 eis 4 Kohlenstoffatomen
in der Alkylenketxe steht, reduktiv alkyliert.

Der Nitroalkohol der Eormel IX wird durch eine Aldolkondensation des entsprechenden Nitroalkane und Aldehyds in Gegenwart einer Base oder durch Kondensation des Natriumsalzes des Nitroalkans mit Natriumbisiilfit-Additionsprodukten des Aldehyds in Gegenwart einer Spur von Alkali oder einer schwachen Säure erhalten. Das p-Isφropy^thicrphenoxyaldehyd-Ausgangsmaterial wird erhalten, indem man p-Isopropylthiophenol mit dem Diäthylacetal des Bromacetaldehyds umsetzt
und anschließend eine säurekatalysierte Hydrolyse der Acetalgruppen vornimmt.

Wie zuvor gesagt, führen die erfindungsgemäßen p-Isopropylthio-

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phenoxypropanolaniine zu einer Zunahme der peripheren Durchblutung, zu einer Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur und zu einer Inhibierung von Blutplättchenaggregationen. Die Verbindungen sind im wesentlichen frei von ß-adrenergischen Blockierungsvirkungen, welche ihrerseits eine periphäre vasodilatatorische Wirkung ß-adrenergisch stimulierender endogener Amine inhibieren. Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I sind übliche pharmakologische in vivo und in vitro Tests geeignet. Zu solchen als geeignet angesehenen Tests gehören die durchströmte Hundehinterbein-Präparation (vasodilatatorische Wirkung), der Spasmogen-beladene Kaninchenaortastreifen (antispasmodische Wirksamkeit) und die Inhibierung der durch Adenosindiphosphat und Kollagen-induziertem Plättchenaggregation in plättchenreichem Humanplasma (antithrombogene Wirksamkeit). Der ül-liche Standardtest mit der mit Isoproterenol-beladenen Heerschweinchentrachea ist zur Messung der ß-adrenergischen Blockierungswirkung geeignet .

Zusätzlich zu den vasodilatatorischen, antispasmodisehen und Blutplättchenaggretion-inhibierenden Eigenschaften inhibieren einige Verbindungen der iOrmel I die lipolyse (mit Hilfe des Rattenpfoten-Epidimalfett-Lipolysemodells bestimmt) und die Cholesterinbicsynthese. Verbindungen dieser Art sind brauchbar als hypocholesterinämische Mittel.

Die vorliegende Erfindung erlaubt die therapeutische Behandlung von Säugern mit dem Ziel einer Vasodilatation durch systemische Verabreichung einer wirksamen vasodilatatorischen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen» nichttoxischen Säureadditionssalzes davon.

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Μ/19266 "Η- 28 4 A 35 3

Dei¹ hier verwendete Betriff "v/irksame vasodilatatorische Menge" bezeichnet eine Dosis, die beim Sauger zu einer vasodilatatorischen Wirkung führt, ohne daß ungünstige Nebenwirkungen auftreten.

Mit systemischer Verabreichung ist der orale und parenterale Verabreichungsweg gemeint. Zu Beispielen parenteraler Verabreichungen gehören intrarmekuü 'ure, intravenöse, intraperitoneale, rektale und subkutane Verabreichung. Zur rektalen Verabreichung kann ir.an Salben und Suppositorien verwenden- Wenngleich die Dosis im gewissen Ausmaß mit der Verabreichungsart imr! der rjcvoils gewählten Verbindung schwankt, führen im allgemeinen 0,5 mg/kg Körpergewicht bis 25 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines nicht-toxischen» pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in Einzeldosis- oder mehreren Dosiseinheiten sur gewünschten vasodilatatorischen Wirkung.

Bei der Durchführung der therapeutischen Behandlung werden die Verbindungen der Formel I mit dem Ziel einer Vasodilatation im allgemeinem in Ecrm einer pharmazeutischen Zubereitung verabreicht, die entweder eine Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Säureadditionssalz davon als aktive Komponente in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt. Der Träger kann fest oder halbfest, ein flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Demgemäß umfaßt die vorliegende Erfindung auch Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein nicht-toxisches» pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.

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GOPV _,

Zur Herstellung der die Verbindungen der Formel I enthaltenden Arzneimittel in Form von Dosiseinheiten zur oralen Verabreichung vermischt nan die Verbindung mit einem festen» pulverartigen Träger (beispielsweise Lactose, Rohrzucker, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärhe» Maisstärke, Amylopektin,· Cellulosederivate oder Gelatins) und mit einem reibungsverminderTxden Mittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglykolwachse oder dergleichen) und verpreßt in Tabletten. Man kann die Tabletten ohne Überzug verwenden oder nach üblichen Arbeitsweisen überziehen um den Verfall und die Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern, \vodurch über einen längeren Zeitraum eine Dauerwirkung aufrechterhalten wird. Wenn überzogene Tabletten gewünscht werden, kann man den wie oben beschrieben hergesto>13.ten Kern mit einer konzentrier- . ten Zuckerlösung überziehen, wobei diese Läsurig beispiels-weise Gummiarabikum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann. Man kann aber auch die Tabletten mit einem Lack überziehen, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln aufgelöst ist. Gev.ünschtenfalls kann man diesem Überzug Earbstoff Eusetzen.

Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln oder zur Herstellung ähnlicher, geschlossener Kapseln, vermischt man die aktive Verbindung mit eineia Pflanzenöl. Hartgelatinekapseln können Granulat des aktiven Bestandteils in Verbindung mit einem festen, pulverartigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Stärke (beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin), Cellulosederivate oder Gelatine enthalten.

Dosiseinheiten zur rektalen Verabreichung können in Form von Suppositorien hergestellt werden, welche die aktive Substanz der Formel I in Mischung mit einer neutralen Pett-

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COPY

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grundlage enthalten, oder sie können in Form von Gelatine-Rektalkapseln hergestellt werden, welche die aktive Substanz in Mischung mit einem Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten.

Flüssige Zubereitungen sur.oralen Verabreichung können in Form von Elixieren, Sirups oder Suspensionen vorliegen, welche ungefähr 0,2 Gew.-JU bis ungefähr 20 Gew.-J^ aktiven Bestandteil enthalten. Solche flüssigen Zubereitungen können Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.

Geeignete lösungen zur parenteralen Verabreichung durch Injektion können als wäßrige lösungen eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindungen der Formel I hergestellt werden, die auf einen physiologisch verträglichen pE eingestellt ist. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel enthalten.

¹D'

Pharmazeutische Tabletten zum oralen Gebrauch werden auf übliche Weise hergestellt. Hierzu gehört das Vermischen der therapeutisch wirksamen Verbindung der Formel I mit den erforderlichen Hilfsmitteln.

In den nachstehenden Beispielen sind spezifische erfindungsgemäße p-Isopropylthiophenoxypropanolamine beschrieben. Wegen ihrer vasodilatatorischen Eigenschaften und Abwesenheit signifikanter ß-adrenergischer Blockierungswirkung sind die nachstehenden Verbindungen besonders bevorzugt:

1 -{"4-L (1 -Methyläthyl)-thiο j-phenoxy3-3~(octylamino)-2-propanol,

1-{4-[(1-Methyläthyl)-thio]-phenoxy3-3-(dodecylamino)-2-propanol,

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1-[ (2-Cyclohexyläth.yl)-a--nino ]-3-£4-[ (i-methyläthyl)-thio J-phenoxyJ-2-propanol,

1-[(4-Cyclohexylbutyl)-aminoj-3-{4-[(1-methyläthyl)-thioJ-phenoxy3~2-propanol.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰G angegeben.

Beispiel 1

1-{4-[(1-Methyläthyl)-thiοjphenoxy}-3-(octylamino)-2-propanol-hydrochlorid

OH
(CH₅) gCH-S-Λ VOCH₂CHCH₂MH- ( CH₂

a) 4-(Isopropylthio)-phenol

Eine Lösung von 113,8 g (1,65 KoI) Natriumnitrat in 210 ml Wasser wird zu einer gerühren Lösung von 163»7 g (1,5 Mol) p-Aminophenol in 825 ml 4n Chlorwasserstoffsäure bei -5⁰C zugegeben. Nach weiterem 2-stündigen Rühren bei -5⁰C gibt man im "Verlauf von 45 Min. die Lösung des diazotierten Phenols zu einer zuvor hergestellten, kalten (-5⁰C) Lösung von 270,6 g (6,77 Mol) Natriumhydroxid und 126,4 g (1,66 Mol) 2-Propanthiol in 525 ml Wasser, wobei man die Reaktion unter einer Stickstoffatmosphäre hält. Nach beendeter Zugabe läßt man die Mischung auf 27⁰C erwärmen und hält 16 Std. lang bei dieeer Temperatur. Dann kühlt man die Mischung auf O⁰C ab und säuert mit 570 ml 12n Chlorwasserstoffsäure an. Über-

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schüssiges 2-Propanthiol v.-ird entfez-nt, indem man 2 Std. lang Stickstoffgas durch die angesäuerte Lösung in eine Permanganatfalle perlen läiit. Die erhaltene Lösung wird mit mehreren Portionen Dichlor^ethan extrahiert und die vereinigten Extrakte v/erden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat, das Aktivkohle enthält, getrocknet und filtriert. Konzentrieren des liltrats unter vermindertem Druck liefert ein Rückstandsöl, das destilliert wird. Hierbei erhält man 81 g (Ausbeute 32 <f) 4-(Isopropylthio)-phenol mit Siedepunkt 114 bis 123⁰C (1,2 mm Hg).

b) Eine Lösung von 6,6 g (0,04 Hol) 4-(Isopropylthio)-phenol und 2,6 g (0,065 Mol) ITatriunhydroxid in 50 ml Wasser wird mit 7»4 g (0,08 Mol) Epichlorhydrin behandelt. Die erhaltene Mischung wird zuerst 24 Std. bei 30 bis 35⁰C gerührt und dann mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen des Chloroforciextrakts mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat entfernt man destillierbare Anteile unter vermindertem Druck, wodurch man das Epichlorhydrin-Zwischenprodukt 1-(4-Isopropylthiophenoxy)-2,3-epoxypropan erhält. Das Epichlorhydrin-Zwischenprodukt wird in 30 ml Äthanol aufgenommen, mit 7»5 g (0,06 Mol) n-Octylamin behandelt und 4 Std. lang am Rückfluß gehalten. Konzentrieren der Kecktionsmischung unter vermindertem Druck ergibt einen Rückstand, der in Äthanol aufgenommen und mit 6 ml 12n Chlorwasserstoffsäure behandelt wird. Konzentrieren der angesäuerten Lösung unter vermindertem Druck und Kristallisation des restlichem Materials aus Äthanol ergibt analytisch reines (Ausbeute 20 #) 1-{4-[(1-Methyläthyl)-thio]-phenoxy3-3-(octylamino)-2-propanol-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 171 bis 173 bis 186,5⁰C (korrigiert) (doppelter Schmelzpunkt).

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Analyse C₂₀H₅₅₂

C H N S Cl

ber. :	61	,59	9,	30	3	,59	8	,22	9,	09
ge f.:	61	,68	9,	29	3	,47	8	,15	9,	15

Beispiel 2

1-{4-[ (1 -Methyläthyl)—thio J-phenoxy3-3-(dodecylamino)-2-propanol-hydrochlorid

OH

( CH₃ ) ₂.CH-S- £ Λ -OCH₂CHCH₂NH- ( CH₂ ) ₁₁CH₃

Die Reaktion von 15,7 g (0,07 Mol) Epichlorhydrinderivat von 4-(Csopropylthio)-phenol mit 13,9 g (0,075 Mol) n-Bodecylamin nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 (b) und Kristallisation des Rohprodukts cus Methanol ergibt eine 13$ige Ausbeute an analytisch reinem 1-{4-[(1-Methyläthyl)-thio J-phenoxyJ-S-dodecylamino)-2-propanol-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 153,5 bis 156,6 bis 190,5⁰C (korrigiert) (doppelter Schmelzpunkt).

Analyse C₂^H₄₅NO₂S.HCl:

CHN

ber.: 64,61 9,94 3,14 % gef.: 64,38 10,07 2,97 %

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Beispiel

1 -[ (2-Cyclohexyläthyl)-amino J-3-{4-[ (1 -methyläthyl)-thio J-phenoyyj-2-propanol-}iyd2?ochlcrid .

(CH₃)₂CH-S-

Die Reaktion von 5,0 g (0,022 Mol) Epichlorhydrinderivat von 4-(Isopropylthio)-phenol nit 3,3 g (0,026 Mol) Cyclohexyläthylamin nach der Arbeitsweise des Beispiels i(b) und Kristallisation des Rohprodukts aus Isopropylalkohol ergibt eine 18$ige Ausbeute an analytisch reinem 1-[(2-Cyclohexyläthyl)-amino J-3-{4-[(1-methyläthyl)-thio J-phenoxy3-2-propanol-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 180 bis 182⁰C (korrigiert).

Analyse C_9nH^lTO₉S. HCl:

C H-N

ber.:	61	,91	8,	83	3	,61
gef.:	61	,73	8,	71	3	,88

Beispiel 4

1 -[ (4-Cyclohexylbutyl) -amino J-3-{4-[ (1-methyläthyl)-thio J-phenoxyj^-prcpanol-hydrochlc.rid

(CH₃ ) ₂CH-S-/ VoCH₂

OH
.-OCi^CECH^lTH- (CH₉ ) . -

₂I

Die Reaktion von 9,0 g (0,04 Mol) des Epichlorhydrinderivats von 4-(Isopropylthio)-phenol mit 6,7 g (0,043 Mol) Cyclo-

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hexylbutylamin nach, der Arbeitsweise des Beispiels i(b) und Kristallisation des Rohprodukts aus Äthanol ergibt eine 11,4%ige Ausbeute an analytisch reinem 1-[(4-Cyclohexylbutyl)-amino j-3-ί4-[ ( 1 -üiethylcithyl)-thio J-phenoxyJ-2-propanol-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 179⁰C, das zuvor ab 118⁰C erweicht.

Analyse C₂₂H_371n,^ ^₁.

GHN

ber. :	63,	51	9	,20	3,	37
gef.:	63,	46	9	,35	3,	29

Beispiel 5

1-{4-[ (Methyläthyl)-thioJ-phenoxy}-3-[ (2,2-dimethyl-1 hexyl)-amino j-2-propanol

OH ?^H3

 OCHpCHCHpHH-CHpC-(CH_p),CH*

2,2-Mmethylhex-1 -yl-amin

Eine Lösung von 25 g (0,26 Mol) Capronitril und 75 g (0,53 Mol) Methyl j odid in bO i.;l trockenem Toluol wird auf 80⁰C erwärmt und allo-ählich mit einer Suspension von 25,4 g (0,65 KoI) Ilatriumaiaid in 100 ml Toluol in einer Geschwindigkeit behandelt, die ausreicht, um allgemeinen Rückfluß aufrechtzuerhalten. Nach beendeter Zugabe rührt man die Mischung und hält weitere 2 Std. am Rückfluß, kühlt ab und behandelt mit 150 ml Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentrieren der getrockneten Lösung unter vermindertem Druck und

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Destillieren des Rückstandsmaterials liefert eine Befolge Ausbeute an 2,2-Diiaethylcapronitril.

Eine Lösung von 10,0 g (0,07£ Mol) 2,2-Dimethylcapronitril in 100 ml Äther -wird langsam zu einer Suspension von 6»O g (0,158 Hol) lithiuxalurniniunhydrid in 200 ml Äther zugesetzt, während die Reaktion bei 0 bis 5⁰C gehalten wird. Nach weiterem 2-stündig3m Rühren der Reaktionsmischung bei 0-5⁰C hydrolysiert man die Mischung, indem man der Reihe nach 6,0 ml Wasser, 6,0 ml 15?£ige Natriumhydroxidlösung und schließlich 18 ml V.'asser zusetzt. Die hydrolysiert e Mischung v/ird eine weitere Stunde gerührt, filtriert und die Ätherphase wird unter vermindertem Druck konzentriert. Destillation des Rückstandsmaterials liefert 2,2-Dimethylhex-1-yl-amin.

b) Die Reaktion des Epichlorhydrinderivats von 4-(Isopropylthio)-phenol mit 2,2-Din:ethylhex-1-yl-amin nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 (b) und Überführung der freien Base in das Hydrochlorid ergibt das 1-Γ4-[(1-Methyläthyl)-thio J-phenoxy-J 3-[ ( 2,2-dimethyl-1-hexyl)-amino]-2-propanolhydrochlorid.

Beispiel

1-f 4-[(1-Methyläthyl)-thio j-phenoxy}-3-[(2-methyl-2-octyl) ■ amino J-2-propanol

CH ?^H3

(CHa)₉CH-S- (-. Λ -OCHpCHCH^NH-C-

CH

a) 2-Methyl-2-octanol

Eine lösung von 14»5 g (0,1 Mol) Kethylheptanoat in 200 mlfither

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wird zu 200 ml einer 3 in Lösung (0,6 Mol) Methylmagnesiumbromid in Äther in einer Geschwindigkeit zugesetzt, die ausreicht, daß der Kückfluß aufrechterhalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die erhaltene Mischung 1 Std. lang am Rückfluß gehalten und anschließend 16 Std. lang bei 26⁰C gerührt. Man hydrolysiert die Mischung durch Zugabe von verdünnter Air-zieniuir.chloridlösung, filtriert und löst den Filterkuchen in 2n Chlorwasserstoffsäure auf und extrahiert mit Äther. Der XtIiGrextrakt und das Piltrat werden vereinigt, nacheinander mit Wasser» verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentrieren der getrockneten Lösung und Destillieren des Rückstandsmaterials unter vermindertem Druck ergibt 13,1 g (Ausbeute 91 $) 2-Methyl-2-octanol mit Siedepunkt 130⁰C (100 nmr Hg).

b) N-(2-Methyl-2-octyl)-acetamid

Eine Lösung von 5»55 g (0,055 Mol) konzentrierter Schwefelsäure in 32 ml Eisessig wird mit 2,5 g (0,016 Mol) Acetonitril und 8,0 g (0,055 Mol) 2-Methyl-2-octanol behandelt und die erhaltene Mischung wird 17 Std. lang bei 26⁰C gerührt. Nach dem Verdünnen mit 125 ml Wasser extrahiert man die Mischung mit Äther und wäscht den Ätherextrakt der Reihe nach mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Konzentrieren der getrockneten Lösung ergibt 8,7 g (Ausbeite 85 #) N-(2-Methyl-2-octyl)-acetamid, das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe eingesetzt wird.

c) 2-Methyl-2-octylamin

Eine Lösung von 10,0 g (0,18 Mol) Kaiiumhydroxid in 100 ml Äthylenglykol wird mit 13,0 g (0,07 Mol) N-(2-Methyl-2-octyl)-acetamid behandelt und die Mischung wird 64 Std.

- 22 -

909816/0933

lang auf 200⁰C erhitzt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit 4-00 ml V.'asser und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit ^T.'.*asser und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Konzentrieren der getrockneten Lösung unter vermindertem Druck liefert 10,4 g (Ausbeute 62 %) 2-Methyl-2-octylamin, das ohne weitere Reinigung bei der nachfolgenden Stufe eingesetzt wird.

d) 1-£4-[(1-Methyläthyl)-xhioj-phenoxy}-3-[(2-methyl-2-octyl)-amino j-2-props.nol

Eine Lösung von 7»6 g (0,025 KoI) des Epichlorhydrinderivats von 4-(Isopropylthio)-phenol und 5»0 g (0,035 Mol) 2-Methyl-2-octylamin in 100 ml Äthanol wird 17 Std. lang am Rückfluß gehalter.. Man konzentriert die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck und erhitzt das Rückst andSTnaterial auf 8Q⁰C (0,5 ns. Hg), um restliche, überschüssige Reaktionspartner zu entfernen. Die rohe freie Base wird mit 6n Chlorwasserstoffsäure behandelt, um das Hydrochloridsalz zu liefern, das nach Kristallisation aus Äther/Hexan 3>0 g (Ausbeute 21 #) 1-{4-[(1-Methyläthyl)-thioJ-phenoxyJ-3-[(2-methyl-2-octyl)-amino]-2-propanolhydrochlorid mit Schmelzpunkt 165⁰C ergibt.

Beispiel 7

Tabletten

Die nachfolgenden Bestandteile werden nach üblichen pharmazeutischen Arbeitsweise in den angegebenen Gewichtsanteilen vermischt, um eine Tablettengrundlage zu ergeben.

909816/0933

Bestandteil	Menge
Lactose	79
Maisstärke	10
Talkum	6
Traganth	4
Magnesiumstearat	1

Diese Tablettengrundlage wird mit einer ausreichenden Menge 1-£4-[(1-Methyläthyl)-thic J-phenoüyj-3-(octylamino)-2-propanol-hydrochlorid vermischt, im Tabletten zu ergeben, die 10, 20, 40, 80, 160 und 22C Eg aktiven Bestandteil enthalten. Dann verpreßt man in einer üblichen Tablettenpresse,

Beispiel Kapseln mit Trockenfüllung

Die nachfolgenden Bestandteile werden auf übliche Weise in den nachstehend angegebenen Gewichtsanteilen vermischt.

Bestandteil Menge

Lactose, IJ.S.P. 50

Stärke 5

Magnesiumstearat 2

Man gibt zur Mischung eine ausreichende Menge 1 — C4—C(1-Methyläthyl )-thio J-phenoxyl-3-(octylamino)-2-propanol-hydrochlorid, um Kapseln zu erhalten, die 10, 20, 40, 80, 160 und 320 mg aktiven Bestandteil enthalten. Man füllt in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe ein.

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909816/0933

Vergleich der peripheren vasodilatatorischen Wirksamkeit
bei anästhesierten Hunden

Testmethode;

Bastardhunde beiderlei Cecohlechts mit einem Gewicht zwischen 11 und 16 kg wurden mit Pentobarbital (30 mg/kg) durch intravenöse Verabreichung anästhesiert. Die linke Brachialvene
wurde kanüliert und Pentobarbital wurde während des Experiments kontinuierlich in einer Menge von 5 mg/kg/Std. infundiert. Dann wurde eine Tracheotomie durchgeführt und die Hunde wurden mechanisch mit Raumluft in einer Geschwindigkeit von 18 Schlägen/Min, mit einem Volumen gleich 20 ml/kg mechanisch ventiliert. Die Vagen wurden bilateral im mittleren Cervikalbereich des Nackens seziert. Die rechte Brachialvene und Arterie wurden kanüliert, um Arzneimittel zu
injizieren bzw. den Blutdruck über einenStatham-Drucküberträger zu überwachen. Alle Mocsungm wurden auf einem
Beckman-Offner-Dynograph aufgezeichnet. Durch einen mittigen Einschnitt und eine lose Ligatur am die von der linken
Renalarterie distale Aorta wurde die Abdominalaorta freigelegt. Die rechte (Donor) und linke (Aufnahme) Pemoralarterie wurde zur Kanülierung und anschließenden Perfusion des
Hinterfußes freigelegt. !lach der intravenösen Verabreichung von Heparin (5 mg/kg) und Gallaniirtriäthiodid (2 mg/kg)
wurde die rechte Pemoralarterie kanüliert und die Spitze
des Katheters in der Abdominalaorta auf die Höhe der Renalarterien vorgeschoben. Die linke Pemoralarterie wurde kanüliert und das Hinterbein wurde unter Verwendung einer
Harvard-Perfusionspumpe perfundiert. Die zuvor um die Aorta vorgenommene Ligatur wurde anschließend angezogen, um eine
kollaterale Zirkulation auf ein Minimum zu bringen. Heparin und Gallamintriäthiodid wurden intravenös zu 2,5 bzw. 1 mg/kg/ Stunde infundiert. Durch Einstellen der Pumpengeschwindigkeit wurde der an einem von der Perfusionspumpe distalen Punkt gemessene Perfusionsdruck auf 150 mm Hg eingestellt. Der Blut-

- 25 909816/0933 ^

M/19266 ^ 284 A 3 53

fluß zum Hinterbein wurde volumetrisch am Ende der Experiments "bestimmt. Das Testmittel wurde durch Infusion zu 0,1 "bis 1,0 mg/Min, während eines Zeitraums von 6 Min. verabreicht und die maximale Druckabnahme wurde bestimmt. Pro Testmittel wurden 1 bis 3 Tiere eingesetzt.

Ergebnisse;

Die nachfolgende Tabelle I enthält die nach dem obigen Test erhaltenen Ergebnisse für eine repräsentative Anzahl erfindungsgemäßer p-Isopropylthiophencxypropanolamine. Die Tabelle enthält auch Daten für die Alkylthiophenoxypropanolaminverbindungen des Standes der Technik nach der US-PS 3 542 874» nämlich für das 1-(Isopropylaminc)-3-[2-(methylthio)-phenoxy]-2-propanol (Tiprenolol) und das 1-(lsopropylamino)-3-[4-(methylthio) -phenoxyj-2-propanol nach Yilla et al., Il.Parmaco. Sei. Ed.24, 349-357 (1969), die in der Tabelle als Testmittel "A" bzw. "B" bezeichnet sind. Ferner findet sich in der Tabelle das Papaverin als Bezugsstandard.

Bei den Verbindungen des Standes der Technik "A" und "B", sowie der Verbindung des Beispiels 1 (Testmittel 1) wurde der Vergleichsversuch im wesentlichen wie zuvor beschrieben wiederholt, wobei der Test insofern modifiziert wurde, als alle drei Verbindungen bei derselben Eundepräparation getest wurden (zwischen der Infusion der Testmittel ließ man den Blutdruck auf die Kontrollwerte zurückkehren). Diese Art der Aufzeichnung schließt Wirkungen aus, die von einem Austausch der Tiere herrühren, wodurch ein direkter Vergleich der vasodilatatorischen Wirksamkeit möglich ist. Die Ergebnisse dieses Vergleichs sind ebenfalls in der Tabelle I aufgeführt.

- 26 -

909818/0933

M/19266

TABELLE I

Vasodilatatorische Wirksamkeit - perfundiertes Hundehinterbe in

OH 0-CIi₂CHCH₂NH-II

Testmittel*

Druckabnahme**

3
4

St.d.T.:A (i-(Isopropyl-

amino)-3-[2-(methylthio)-

phenoxyj-2-propanol)

St.d.T.: B (i-(Isopropylamino)-3-[4-(methylthio) phenoxyJ-2-propanol) Papaverin

H-U₈U₁₇

(CII₂ )₂-< (CH₂)₄-Q

Dosis (mg/Min.)***	1,0	-63****	-87
0,3	-99	-63	-74
-44	-47

-31

-29*

-55

*Die je-weilige iiuroiaer des Testmittels entspricht der Nummer des jeweiligen Beispiels

**mm Quecksilber ***Infusionsgescirwindigkeit ****direkter Vergleich bei denselben Tieren.

909816/0933

Befunde:

Im Vergleich zu den.Verbindungen des Standes der Technik "A" und "B" ergeben sämtliche untersuchten erfindungsgemässen p-Isopropylthiophenoxypropaiiclc^ine (d.h. die Testmittel 1, 3 und 4) wesentlich größere vaeodilatatorische Wirkungen insofern, als sie in einsr Infuslonsdosis von 1,0 mg/Min. zu einer Druckabnahme von 74 bis 99 mm Hg führen, wohingegen die Verbindungen "A" und "B" bei gleicher Dosis eine Druckabnahme von ungefähr 27 bis 29 mm Hg ergeben. Bei einer Dosis von 0,3 mg/Min. sind die untersuchten Verbindungen im Vergleich zu den Verbindungen des Standes der Technik "A" und "B" 2,2-bis 3,2öal bzw. 16- bis 21mal wirksamer. Alle untersuchten Verbindungen sind hinsichtlich ihrer vasodilatatorischen Wirksamkeit vcn Int ere r.· go, da sie bei einer Infusionsrate von 1,0 mg/Min. zu einer Druckabnahme führen, die wesentlich größer oder angenähert gleich der von Papaverin ist. Aus dem direkten Vergleich des Testmittels mit den Alkylthiophenoxyprcpanola.^rninen des Standes der Technik "A" und "B" bei identischen Dosismengen von 0,3 mg/ Min. ergibt sich, daß das Testmittel 1 eine angenähert 3,2mal bzw. 21mal größere vasodilatatorische Wirksamkeit als die Testmittel "Ä" bzw. "B" aufweist. Daraus ergibt sich, daß das Testmittel 1 im Vergleich zu den Alkylthiophenoxypropanolaminen des Standes der Technik "A" und ¹¹B" eine wesentlich überlegene vasodilatatorische Wirksamkeit besitzt.

Inhibierung der Plättchenaggregation (antithromogene Wirksamkeit)

Testmethode:

Die Methode entsprach der von Born, Nature 194» 927 (1962) und O'Brien, J. Clinical Pathology 15» 446 (1962). Dieser

- 28 -

809816/0933

Test umfaßt eine nepheloinetrische Methode, bei der die Trübungsänderung einer Probe von plättchenreichem Humanplasma bei der Hervorrufung von Plättchenaggregation durch Zugabe von Adenosindiphosphat (ADP) oder Kollagen als thrombogenes induzierendes Mittel gemessen wird. Wenn das thrombogene Mittel zur Probe des plättchenreichen Plasmas zugesetzt wird, erfolgt eine Zunahme des Streulichts, und zwar aufgrund des "Verklumpens der Plättchen. Die Wirksamkeit der Testverbindung wire durch die Fähigkeit bestimmt, das Verklumpen und die dar.:it verbundene Zunahme des Streulichts zu vermeiden. Es v/urden verschiedene Konzentrationen des Testmittels untersucht und diejenige Konzentration, die zu einer 50%igen Verminderung des thromogenen Ansprechens führt, wurde aus einer Konzentrations-Ansprechkurve ermittelt.

Ergebnisse:

Die nachstehende Tabelle II enthält die nach dem obigen Test erhaltenen Ergebnisse für repräsentative erfindungsgemässe Verbindungen und die Verbindungen des Standes der Technik "A" und "B" gemäß Tabelle I.

- 29 -

909816/0933

TABELLE II

Inhibierung der Plättchenaggregation in vitro

Testmittel*

1 3 4

ED	** 50	KoIl
ADP	31
56	47
56	29
53	33
137	28
107

*Die Nummern der Testmittel entsprechen den Beispielnummern.

**Mikrogramm/0,5 ml plättchenreiclnes Humanplasma bei Verwendung von 1 meg Adencsin-5'-diphosphat (AI)P) oder der minimalen Menge an Kollagen (KoIl), die zum maximalen Aggregationsgrad führt, zur Induzierung der Aggregation

***Vgl. Tabelle I.

Befund:

Die obigen Daten ergeben, daß sämtliche untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Inhibierung der durch ADP induzierten Plättchenaggregation wesentlich "wirksamer als die Alkylphenoxypropanolamine des Standes der Technik "A" und "B" sind.

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909816/0933

Isolierte Meerschweinchentraehea (ß-adrenergische Blockierungswirkung )

Testmethode:

Tracheen von erwachsenen Keerschv;3inchen (Körpergewicht > 400 g) wurden spiralig auig^cennitten und vertikal in 20 ml modifizierter Tyrode-Badlösung, die bei 37»5⁰C gehalten und kontinuierlich ir.it Sauerstoff gelüftet wurde, suspendiert. Das untere iince eines Tracheasegments wird an einem stationären Glasstab V.-εΓostigt und das obere Ende wird über einen Faden mit einem isometrischen Spannungsübertrager verbunden, Änderungen des spontanen Tonus des glatten Tracheamuskels werden über den Übertrager überwacht und kontinuierlich auf einer, elektronischen Aufzeichnungsgerät aufgezeichnet. Die aarenergische ß-Rezeptorblockierungswirkung wird durch die lähiglceit eines Testmittels, das Ansprechen des isolierten Gewebes auf das adrenergische ß-Stimulans "Isoproterenol" bei einer Konzentration von 0»1 mcg/ml Badflüssigkeit zu inhibieren, bestimmt. Man beläßt die Gewebe 15 Min. lang in der Lösung des Testmittels, bevor das Isoproterenol zur Badflüssigkeit zugesetzt wird. Das ß-Rezeptorblockierungsvermögen eines Testmittels wird aus den Konzentrations-Ansprechbesiehungen ermittelt, wobei das Ansprechen als prozentuale Inhibierung des durch Isoproterenol induzierten Gewebeansprechens ausgedrückt wird. Der ICr-^-Wert, bei dem es sieh van. die Konzentration an Testmittel handelt, die zu einer pC^iren Inhibierung der Wirkung der relaxierenden Dosis an Isoproterenol führt» wird durch Interpolation bestimmt. Jede Testmittellösung wird in einem konstanten Volumen von 0,2 ml/ml Badflüssigkeit zum Gewebebadmedium zugesetzt, und für ein einzelnes Gewebesegment wird nur eine Konzentration an Tcstmittel verwendet. Das Wirkungsvermögen des Testmittels, bezogen auf das ß-adrenergische Blockierungsmittel "Propanolol" als Vergleichsstandard wird durch Vergleich der IC^-Werte ermittelt.-

909816/0933 Λ

M/19266 ^3S 28U353

Ergebnisse:

Die nachstellende Tabelle III enthält die nach dem obigen Test für repräsentative erfindanrsgemäße p-Isopropylthiophenoxypropanolamine, die durch Testnuminer (Beispielnummer) bezeichnet sind, erhaltenen Sr^et-nisse im Vergleich zu den Alkylthiophenoxypropanolaminverbindungen nach US-PS 3 542 bzw. Villa et al. supra, die als lestmittel "A" und "B" des Standes der Technik bezeichnet v/erden (vgl. Tabelle I, in der sich die entsprechende chemische Bezeichnung dieser Verbindungen findet).

909816/0933

M/19266

TABELLE ILL

ß-adrenergische Block!enir.^sv/irkung bei der isolierten Keersehveinclientrachea

CH,	/—	—ν	QT
CH-S- CH-,		Λ
i.	J-o-o

Testmittel*

1 2 3

(CH₂ )₂-Q

ß-adrenergisches Blockierungsvermögen**

<0,001 <O,0006 <0,002

1,0 0,2

*Die Nummern der Testmittel entsprechen den Beispielnummern.

**Yfirksamkeit, bezogen auf Propanol (gleich eins), erhalten aus Bestimmungen der Eonsentrationen von untersuchten Verbindungen, die zu einer 50^igen Blockierung des durch Isoproterenol-induzierten Gewebeansprechens führen (Propanol EC₅₀ = 0,028 mcg/ml Badflüssigkeit).

***vgl. Tabelle I.

909816/0933

Befunde:

Die Daten der Tabelle III zeigen deutlich, daß hinsichtlich der ß-adrenergischen Blockierungswirkung zwischen den Testmitteln 1 bis 4 und den Alkylthiophenoxypropanolaminen des Standes der Technik ein deutlicher Unterschied besteht. Es ist ersichtlich, daß die Testmittel 1 bis 4 vergleichsweise frei von ß-adrenergischer Blockierungswirkung sind. Dies steht im Gegensatz zu den entsprechenden Alkylthiophenoxypropanolaminen des Standes der Technik "A" und "B", die eine beträchtliche Wirkung aufweisen. Wenn daher die erfin-' dungsgemäßen Verbindungen für die hier beschriebenen Zwecke eingesetzt werden, so sind sie ic wesentlichen frei von den Nebeneffekten, die mit ß-adrenergischer Blockierungswirkung verbunden sind.

Isolierte thoracale Kaninchenaorta (antispasmodische Wirksamkeit gegenüber Kaliumchlorid)

Testmethode:

Die antispasmodische Wirksamkeit wurde in vitro ermittelt, indem der Einfluß der Testsubstanz wie folgt auf eine induzierte Kontraktion der glatten Arterienmuskulatur bestimmt wurde. Man verwendete erwachsene männliche, weiße Neuseeland-Kaninchen (Körpergewicht 2,5 bis 4 kg). Jedes Kaninchen wurde durch i.v,-Luftinjektion getötet. Der Thorax wurde geöffnet und die absteigende thorakale Aorta entfernt und in Krebs-Bicarbonatlösung gegeben. Äußeres Gewebe wurde entfernt und die Acrta wurde in ihrer ganzen Länge spiralig aufgeschnitten. Aus [jeder thorakalen Aorta erhielt man vier spiralige Segmente, die jeweils angenähert 2 cm lang waren (ungestreckt). Ein spiraliges Segment wurde in eine Badkammer mit 20 ml Volumen gegeben» am unteren Ende an einem Gewebehalter in Form eines Glasstabs befestigt und

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am oberen freien Ende über einen 7".5.en mit einem Spannungsübermittler verbunden, der d-.-.r. 5ev;obo mit einer konstanten Basisspannung von 3 g beaufschlagte. Das die Aortaspirale umgebende Badmedium (Krebs-üicarbonatlösung) wurde bei 37»5⁰G gehalten und konstant mit 95 £■ 0_£:5 # CO₂ belüftet. Die Wirksamkeit der glatten Acrtaaiuskulatur wurde über die Verbindung mit dem Spanrrungs'ibermittler auf einem elektronischen Polygraph aufgezeichnet. l-^ch einer Äquilibrierungszeit von 60 Min. wurde eine rurculative Dosis-Ansprechkurve auf einen Agonisten (beispielsweise Kaliumchlorid oder Norepinephrin) erhalten. Anschließend wurde das Gewebe gewaschen. 75 Min. später erhielt man eine zweite kumulative Dosis-Ansprechkurve auf den Agonist. Das Gewebe wurde wiederum gewaschen. 60 Hin. später wurde eine lösung des Testmittels zur Gewebebadflüssiglceit zugegeben und nach 15-minütigem Kontakt mit dem Testmittel wurde ohne Waschen eine dritte und abschließende Ansprechl-.nrve auf den Agonist erhalten. Bei allen Zusätzen zur Eadflüssigkeit handelte es sich um Öd ml Volumina wäßriger Lösungen.

Ergebnisse;

Die nachstehende Tabelle IV enthält einen Vergleich des Wirkvermögens der erfindungsgemäßen p-Isopropylthiophenylphenoxypropanolamine der Tabelle III und der Verbindungen des Standes der Technik nach der US-PS 3 542 874 ("A") und Villa et al.» supra ("B") (vgl. Tabelle I; dort finden sich die chemischen Bezeichnungen), bezogen auf Papaverin beim obigen Test unter Verwendung von Kaliumchlorid als Agonist. Papaverin wird als direkt wirkendes antispasmodisches Mittel angesehen und stellt ein Standardmittel des Standes der Technik dar.

- 35 909816/0933

„/₁₉₂₆₆

TABELLE IV

Antispasmodisehe V/irkcaKkeit (thoracale Kaninch onac n-1 a)

Testmittel*	antiε pasdodisehe Wi rk s a:tik e i t **
1	0,6
2	0,08
3	2,4
4	0,02
	0,04
	0,04

*Die Nummern der Testnitteln entsprechen den Beispiel— nummern.

**V7irksamkeit, "bezogen auf Faoavevin (gleich eins) aus den pA2~Werten bestixarat, die gegen Kaliumchloridinduzierte Kontraktionen gemessen wurden. Der pA2~ Wert stellt den negativen Ic^ der nolaren Konzentration des Anxagonisten dar, der die Wirkung einer doppelten Dosis des Agcnisten auf die einer einzelnen Dosis des Agonisten ohne Anwesenheit des Antagonisten vermindert.

***vgl. Tabelle I.

909816/0 933

Befunde:

Me antagonistische Wirksamkeit gegen Kaliumchlorid-induzierte Spasmen ist kennzeichnend für eine nieht-adrenergische» direkt wirkende antispasmodisehe Wirksamkeit. Demgemäß läßt sich den in der Tabelle IV aufgeführten Ergebnissen entnehmen, daß die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen eine beträchtliche antispasmodische Wirksamkeit besitzen» wogegen die Verbindungen des Standes der Technik "A" und "B" eine relativ geringe Wirksamkeit aufweisen. Die Daten ergeben ferner, daß - bezogen auf die Kaliumchlorid-induzierten Spasmen - die Testmittel 1 und 3 als nicht-adrenergische antispasrnodischo Mittel ungefähr 15-bis 60mal wirksamer als die entsprechenden Alkylthiophenoxypropanolamine des Standes der Technik "A" und "B" sind. Die antispasmodischen Wirksamkeiten der Testmittel 2 und 4 entsprechen angenähert denen der Verbindungen des Standes der Technik ¹¹A" und "B", wobei das Sestmittel 2 doppelt so wirksam und das Testmittel "4" ungefähr halb so wirksam sind.

Isolierte thoracale Kaninchenaorta
(antispasmodische Wirksamkeit gegen Norepinephrin)

Die Testmittel 1 bis 4 und die Verbindungen des Standes der Technik "A" und "B" wurden ferner hinsichtlich ihrer anti-ccadrenergischen Wirksamkeit untersucht. Hierbei wurde die Methode des obigen Tests angewendet, wobei man jedoch anstelle des Kaliumchlorids das α-adrenergisehe Stimulierungsmittel Norepinephrin einsetzte. Die selektive Wirksamkeit gegen Norepinephrin-induzierte Spasmen ist kennzeichnend für a-adrenergische (d.h. antispasmodische) Wirksamkeit. Diese Modifikation des antispasmodischen Tests ergab, daß sämtliche erfindungsgemäßen p-Isopropylthiophenoxypropanol- amine im wesentlichen frei von anti-a-adrenergischer Wirk-

- 37 909816/0933

M/19266

samkeit sind und 0,3 i° oder weniger der von Phentolamin ausgeübten Wirksamkeit aufv/eisen. Phentolamin ist ein a-adrenergisches Blockierungsmittel und stellt ein Standardmittel des Standes der Technik dar. Während die Verbindung des Standes der Technik "B" als anti-a-adrenergisches Mittel im wesentlichen inaktiv ist, besitzt die Verbindung des Standee der Technik "A" eine etwas grössere Wirksamkeit als die Verbindungen 1 bis 4» insofern als sie 1 bis 2 $ der Wirksamkeit des Phenolanins besitzt. Dieses Experiment belegt, laß die erfindungsgem&ßen Verbindungen nicht als anti-ct-adrenergische, antispasmodische Mittel wirken, da sie im wesentlichen eine direkte Relaxierungswirkung auf die glatte Muskulatur aufweisen (wie sich dies aus der Tabelle IV ergib"$, die nicht durch irgendwelche signifikante selektive a-adrenergische Blockierungswirkungen kompliziert wird.

Weitere biologische Untersuchungen an 1-£4-[(1-Methyläthyl)-thioJ-phenoxy3-3-(octylaai:ao)-2-propanol

Die vasodilatatorische Wirksamkeit der obigen Verbindung des Beispiels 1 wurde nach verschiedenen für diesen Zweck gewählten pharmakologischen Tests weiter untersucht. Hierbei ergeben sich folgende 3efunde:

a) Ratten mit intraarteriellen Kathetern weisen eine verkürzte Plättchen-Überlebenszeit auf. Diese gekürzte Überlebenszeit wurd durch die Verbindung des Beispiels normalisiert.

b) Die Verbindung des Beispiels 1 hebt bei mesenterischen Hunde- und Kaninchenarterien den Basaltonus an. Diese Wirkung wird bei der Behandlung peripherer und cerebraler vaskulärer Erkrankungen als wertvoll angesehen.

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909816/0933 rfP

c) Die Verbindung des Beispiels 1 führt zu einer Abnahme der Steifheit der roten Blutzelle. Dies wurde durch die Chrom -Markierungstechnik "bestimmt. Daher sind die Zellen besser geeignet, durch skierotische» verengte, durch Gefäßerkrankung betroffene Kapillargewebe durchzutreten.

809816/0933

Claims (4)

PATENTAK SPRÜCHE

1. J p-Isopropylthiophenoxypropanolaniine der allgemeinen For-N J mel I:

CH-S-/. ,N-O-CH₀-CK-CH₀-NHR

CH₃

worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 8 "bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel

-(CH₂ )_n— < H

worin η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, steht; und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalae.

2. 1-£4-[(i-Methyläthyl)-thio J-phenoxy3~3-(octylamino)-2-propanol und dessen nicht-toxische» pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprü-

909816/0933

chen 1 und 2, dadurch, gekennzeichnet, daß man 4-[(i-Methyläthyl)-thioJ-phenol der Formel II:

CH₃ ,
CH-S-/ /?~^0K

mit einem Epihalogenhydrin der allgemeinen Formel III:

CH-CH₉-X

² (in)

worin X für Halogen steht,

umsetzt und das Reaktionsprodukt mit einem Amin der allgemeinen Formel IV:

H₂N-R (IV)

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert und gewünschtenfalls das Produkt der Formel I gemäß Anspruch 1 in Form der freien Base mit einer Säure umsetzt, um dessen nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz zu erhalten.

4. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 in einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

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