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DE2738717A1 - N-alkylierte derivate der 5-amino- 5-deoxy-d-glucose, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

N-alkylierte derivate der 5-amino- 5-deoxy-d-glucose, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE2738717A1
DE2738717A1 DE19772738717 DE2738717A DE2738717A1 DE 2738717 A1 DE2738717 A1 DE 2738717A1 DE 19772738717 DE19772738717 DE 19772738717 DE 2738717 A DE2738717 A DE 2738717A DE 2738717 A1 DE2738717 A1 DE 2738717A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compounds
optionally substituted
carbon atoms
radical
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19772738717
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English (en)
Inventor
Bodo Dipl Chem Dr Junge
Hans-Peter Krause
Lutz Dipl Chem Dr Mueller
Walter Dr Puls
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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Priority to AU39214/78A priority patent/AU3921478A/en
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Priority to IT27067/78A priority patent/IT1111197B/it
Priority to CA310,084A priority patent/CA1123437A/en
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Description

  • N-Alkylierte Derivate dr 5-Amino-5-deoxY-D-glucose, Ver-
  • fahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-alkylierte Derivate der 5-Amino-5-deoxy-D-glucose, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung soie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Mittel gegen Diabetes, Hyperlipämie und Adipositas, sowie in der Tierernährung zur Beeinflussung des Fleisch/Fettverhältnisses zugunsten des Fleischanteils.
  • Er wurde nun gefunden, daß die neuen N-alkylierten Derivate der 5-Amino-5-deoxy-D-slucose der Formel I, R1 einen gegebenenfalls substituierten, geradkettigen, verzweigten oder cycl4.schen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest darstellt und R2 H, OH, Alkoxy, Amino, Mono- und Dialkylamino, -S03H oder -CN bedeutet, starke Inhibitoren für -Glucosidasen insbesondere für Saccharasen sind. Darüber hinaus sind diese Verbindungen Hemmstoffe der intestinalen Glucoseabsorption.
  • Unter gegebenenfalls substituierten Resten R1 werden vorzugsweise solche Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Rest verstanden, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy oder durch gegebenenfalls substituierte Aminogruppen oder durch gegebenenfalls substituierte Aryl- oder heterocyclische Reste ersetzt sind.
  • R1 in der Bedeutung eines gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrzstes steht bevorzugt für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 30, insbesondere 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Hexyl, n-Octyl, Octyl-(2), Dodecyl, Lauryl, Cetyl und Stearyl genannt.
  • Diese Alkylreste können einen oder mehrere vorzugsweise 1 bis 5, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen.
  • Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Hydroxyl Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy und thoxy: Amino' Monoalkylamino und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatoen je Alkylrest, insbesondere Monomethylamino, Monoäthylamino, Dimethylamino und Diäthylenamino; Mercapto, Alkylthio mit vcr=gsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ethnlthio und Xthylthio; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom; Alkylcarbonyl mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest; Carboxy, Nitro, Cyan, die Aidehydfunktion und die Su.fonsäuregrurpe.
  • R1 in der Bedeutung eines ungesättigten Kohlenwasserstoffrestes steht bevorzugt für geradkettige oder verzweigte Alkenylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die weitere Substituenten wie Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro u.a. tragen können.
  • R1 in der Bedeutung eines cyclischen Kohlenwasserstoffrestes steht vorzugsweise für einen carbocyclischen Rest mit vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der substituiert sein kann, wobei als Substituenten die bei den offenkettigen Kohlenwasserstoffresten genannten Gruppen und Atome in Betracht kommen.
  • R1 in der Bedeutung eines aromatischen Restes steht vorzugsweise für aromatische Reste mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil, insbesondere Phenyl, die substituiert sein können.
  • Die Arylreste können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedere Substituenten tragen.
  • Als Substituenten seien beispielhaft aufgefUhrt: Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ihrerseits wieder beispielsweise durch Chlor, Nitro oder Cyan substituiert sein können; gegebenenfalls substituierte Alkenylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatcnen; Hydroxy, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Amino, Monoalkylun Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatcnen je Alkylrest; Mcrcapto, Alkylthio mit vorzugsweise 1.bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carbalkoxy rnit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Sulfonsäuregruppe, Alkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylsulfonyl, vorzugsweise Phenylsulfonyl; Aminosulfonyl-, Alkylamino- und Dialkylaminosulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl- und Dimethylaminosulfonyl; Nitro, Cyan oder die Aldehydgruppe; Alkylcarbonylamino mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Benzylcarbonyl und Phenyläthylcarbonyl, wobei die zuletzt genannten Alkyl, Phenyl, Benzyl und Phenyläthylreste ihrerseits wieder beispielsweise durch Chlor, Nitro oder Hydroxy substituiert sein können, sowie von Zuckern abgeleitete Reste.
  • R1 Die heterocyclischen Reste Kind bevorzugt von heteroparaffinishen, heteroaromatischen oder heteroolefinischen 5- oder 6-g,iedrigen Ringen mit vorzugsweise 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen abgeleitet. Als Feteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff. Diese Ringsysteme können weitere Substituenten wie beispielsweise Hydroxy-, Amino- oder C1-C4-Alkylgrupnen tragen oder an sie können Benzolkerne oder weitere vorzugsweise 6-gliedrige heterocyclische Ringe der genannten Art anelliert sein.
  • Besonders bevorzugte heterocyclische Reste leiten sich beispielsweise von Furan, Pyran, Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazol, Imidazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Pyrrol, Pyridin, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin oder Purin ab.
  • Bei R2 in der Bedeutung von Alkoxy, Monoalkyl- oder Dialkylamino hat jeder Alkylrest vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome.
  • In den Verbindungen der Formel I steht R2 vorzugsweise für H, OH, S03H und CN. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen R2 = H oder OH ist.
  • Weiterhin wurde gefunden, daß man N-alkylierte Derivate der 5-Amino-5-deoxy-D-glucose der Formel I erhält, wenn man in Verbindungen der Formel II, in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, durch vorsichtige Säurehydrolyse die Isopropylider.schutzgruppe entfernt, wobei es gegebenenfalls zweckmäßig ist, die Verbindungen der Formel I in der Form von Addukten der schwefligen Säure oder der Blausäure abzufangen (R2 = SO3H oder CN) Aus dem Bisulfitadditionsprodukten werden die Verbindungen der Formel I mit R2 = OH durch Behandlung mit Basen, vorzugsweise Erdalkalihydroxiden wie Ca(OH)2, oder Sr(OH)2, insbesondere aber Ba(OH)2 in Freiheit gesetzt. Durch Umsetzung mit Wasserstoff-Donor-Reduktionsmitteln wie beispielsweise NaBH4 werden aus den Verbindungen der Formel I mit R2 = OH die Verbindungen der Formel I mit R2 = ht gewonnen.
  • Es wurde auch gefunden, daß man Verbindungen der Formel I mit R2 = H erhält, wenr. man 1-Desoxynojirimycin der Formel III mit Carbonylverbindungen der Formel IV in der R3 und Rr entweder H oder die ftir R1 gegebene Bedeutung haben oder Glieder eines alicyclischen oder heterocyclischen Ringes sind, in Gegenwart eines Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittels umsetzt.
  • Ferner erhält man Verbindungen der Formel I mit R2 = wenn man Amide der Formel V in der R5 entweder H ist oder die für Rs gegebene Bedeutung hat,oder Carbamate der Formel VI - gegebenenfalls auch mit Hydroxyschutzgruppen versehene Derivate dieser Verbindungen - mit einem Amid-Reduktionsmittel zu Aminen reduziert.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit Ra = H besteht darin, daß man l-Desoxinojirimycin der Formel III mit reaktiven Alkylierungsmitteln der Formel VII Z - R1 VII umsetzt, wobei R1 die oben angegebene Bedeutung hat und Z eine in Alkylierungsmitteln gebräuchliche leicht austretende Gruppe wie beispielsweise Halogenid oder eO-S03H ist.
  • Auf Grund ihrer stark ausgeprägten Hemmwirkung gegenüber -Glucosidasen stellen die neuen Derivate der 5-Amine-5-deoxy-D-glucose wertvolle Mittel zur Beeinflussung einer Vielzahl von Stoffwechselvorgängen dar und bereichern somit den Arzneimittelschatz.
  • Die einzelnen Verfahrensweisen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden im folgenden veranschaulicht: Verwendet man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel II mit R1 = Aethyl, so läßt sich der Reaktion ablauf wie folgt wiedergeben: Mit 1-Desoxynojirimycin der Formel III und Formaldehyd als Ausgangsstoffen ergibt sich folgendes Formelschema: Mit Benzaldehyd als Carbonylkompoennte wird die reduktive Alkylierung wie folgt durchgeführt: Geht man von Säureamiden der Formel V aus, so läßt sich die Reaktion wie folgt beschreiben: Urethane der Formel IV - gegebenenfalls als mit Hydroxylschutzgruppen versehene Derivate - lassen sich mit LiAlH4 zum N-Methyl-l-desoxyncjirimycin reduzieren: Für die Reaktion von 1-Desoxynojirimycin mit Alkylierungsmitteln sei die Reaktion mit Allylbromid als Beispiel angegeben: Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II sind neu. Sie können aber nach an sich bekannten Verfahren us literaturbekannten Verbindungen hergestellt werden, So kann man beispielsweise von der literaturbekannten Verbindung der Formel VIII ausgehen und diese mit Carbonylverbindungen der Formel IV in Gegenwart eines Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittels zu Verbindungen der Formel II umsetzen.
  • Des weiteren kann man die Verbindung VIII mit reaktiven Säurederivaten zu Säureamiden oder Urethanen umsetzen und diese mit einem Amid-Reduktionsmittel zu Aminen reduzieren.
  • Dies sei an einem Beispiel veranschaulicht: Die Verbindung der Formel VIII kann man auch mit reaktiven Alkylierungsmitteln der Formel VII Z - R1 VII zu Verbindungen der Formel II umsetzen.
  • Des weiteren kann manaudh in die oben erwähnten Reaktionen anstelle der Verbindung VIII bekannte partiell gesc:tzte Dcrivate der Formel IX einsetzen.
  • und anschließend die Tritl- und Benzyl-Schutzgruppen auf bekanntem Wege, beispielsweise mit Natrium in flüssigem Ammoniak, entfernen. Zur Darstellung von Verbindungen der Formel II kann aucn die ebenfalls literaturbekannte Verbindung der Formel X mit Aminen der Formel XI R1-NH2 XI in Gegenwart eines Wasserstoff-Donor-Reaktionsmittels, beispielsweise in Gegenwart von NaBHsCN, umgesetzt werden.
  • Bei dieser Reaktion entsteht in der Regel ein Diastereomerengemisch. Das nicht erwünschte Diastereomere wird gegebenenfalls auf dieser Stufe oder auf einer späteren Stufe durch die üblichen chromatographischen Methoden oder durch fraktionierte Kristallisation abgetrennt. Schließlich werden die Trityl- und Benzylschutzgruppe auf bekannten Wege, beispielsweise mit Natrium, in flüssigem Ammoniak abgespalten.
  • Die Abspaltung der Isopropylidenschutzgruppe aus den Verbindungen der Formel II erfolgt in mäßig stark saurer bis schwach saurer Lösung, bevorzugt in einem pH-Bereich zwischen 1 und 4, in wäßriger Lösung oder in einem mit Wasser mischbaren, wasserhaltigen organischen Lösungsmittel. Als Sauren können verdünnte Minderalsätren wie oeispielsweise Schwefelsäure oder auch organische Säuren wie Essigsäure verwendet werden. Die Reaktion wird bevorzugt bei Atmosphärendruck und einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Zur Aufarbeitung des Reaktionsansatzes wird die Säure neutralisiert und als Salz oder mit Hilfe eines basischen Ionenaustauschers abgetrennt. Die Isolierung der Verbindungen der Formel I mit R2=OH erfolgt dann gegebenenfalls durch ein schonendes Entfernen des Lösungsaittêls, beispielsweise durch Lyophilisation.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Abspaltung der Isopropylidenschutzgruppe aus Verbindungen der Formel II besteht darin, daS man die wåßrige oder wasserhaltige alkoholische Lcs'ng der Verbindungen der Formel II mit SC2 sättigt und mehrere Tage bei Temperaturen zwischen 200 und 500C aufbewahrt. Die Verbindungen der Formel I fallen dann als oist gut kristallisierende Bisulfitaddukte (R2= -SO3H) an, aus denen sich die Verbindungen der Formel I mit Hilfe von z.B.
  • wäßrigem Ba(OH)2 freisetzen lassen.
  • Die Reduktion von Verbindungen der Formel I mit R2=OH zu Vesobindungen der Formyl I mit R2=H erfolgt durch Verwendung von Alkalimetallborhydriden, Alkalimetallcyanoborhydriden oder auch von Dialkylaninobo~anen. Bevorzugt ist die Verwendung von Natriumborhydrid in wäßriger Lösung oder in einem mit Wasser mischbaren wasserhaltigen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls erhöhter Ten?eratur.
  • Das Ausgangsprodukt der Formel III ist bekannt und wird entweder durch katalytische Hydrierung aus den durch Fermentation erhältlichen Najirimycin Zs.S.inoye et al., Tetrahedron 23, 2125-2144 (1968)70der durch Extraktion aus Maulbeerbaunrinde (s. DT-OS 2 656 602) oder aber vollsynthetisch gewonnen. Nach einen neuen vorteilhaften Verfahren Kann man 1-Desoxynojirimycin auch dadurch herstellen, daß man Organismen der Familie Bacillaceae in üblichen Nährlösungen bei Temperaturen von etwa 15 bis etwa 800C etwa 1 bis etwa 8 Tage unter Belüftung in üblichen Fermentationsgefäßen kultiviert, die Zellen abschleudert und die Desoxyverbindungen aus der Kulturbrühe oder den Zellextrakten durch übliche Reinigungsverfahren isoliert LDeutsche Patentanmeldung P 26 58 563.7 - (Le A 17 58717.
  • Die Carbonylverbindungen der Formel IV sind entweder bekannt oder können nach Standardverfahren hergestellt werden.
  • Als typische Beispiele seien im einzelnen genannt: Gerad- oder verzweigtkettige Alkylaldehyde wie Formald ehyd, Acetaldehyd, n-Propanal, n-Butanal, 2-Methylpropanal, n-Pentanal, 2-Methylbutanal, 3-Methylbutanal, 2, 2-Dimethylpropanal, n-Hexana 1, 2-Äthylbutanal, n-Heptanal und n-Octanal; Alkenylaldehyde wie Propenal, 2-Methylpropenal, 2-Butenal, 2-Methyl-2-butenal, 2-Äthyl-2-hexenal; Cyclische Aldehyds wie Cyclopropancarbaldehyd, Cyclopentancarbaldehyd, Cyclopentancetaldehyd, Cyclohexancarbaldehyd; Benzaldehyd, o-, m- und p-toluolcarbaldehyde und Phenylacetaldehyd; durch Hydroxy substituierte gerad-und verzweigtkettige Alkylaldehyde wie 5-Hydroxypentanal, 2-Hydroxy-3-methylbutanal, 2-Hydroxy-2-methylpropanal, 4-Hydroxybutanal, 2-Hydroxypropanal und 8-hydroxyoctanal; durch Amino substituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylaldehyde wie 5-Aminopentanal, 2-Aminopropanal, 3-Aminopropanal, 4-Aminobutanal, 2-Amino-3-methylbutanal, 8-Aminooctanal und mono-N-Alkylderivate davon; und durch Amino und Hydroxy disubstituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylaldehyde wie 2-Hydroxy-5-aminopentanal, 3-Hydroxy-3-methyl-4-aminobutanal, 2-Hydroxy-4-aminobutanal, 2-Hydroxy-3-aminopropanal, 2-Hydroxy-2-methyl-3-aminopropanal, 2-Amino-3-hydroxyoctanal und mono-N-Alkylderivate davon.
  • Des weiteren: Methoxy-acetaldehyd, Aethoxy-acetaldehyd, n-Propoxy-acetaldehyd, 1-Propoxy-acetaldehyd, n-Butoxy-acetaldehyd, 1-Butoxy-acetaladehyd tert.-Butoxy-acetaldehyd, Cyclopropylmethyloxy-acetaldehyd, Cyclopropoxyacetaldehyd, 2-Methoxy-äthoxy-acetaldehyd, 2-Aethoxy-äthoxy-acetaldehyd, 2-Methoxy(1-methyl-äthoxy)-acetaldehyd, 2-Aethoxy(1-methyl-äthoxy)-acetaldehyd. Phenyloxyacetaldehyd, 2-Methoxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-Aethoxy-2-methylacetaldehyd, 2-n-Propoxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-(1-Propoxy-) 2-methyl-acetaldehyd, 2-(n-Butoxy)-2-methyl-acetaldehyd, 2-(1-Butoxy)-2-methyl-acetaldehyd, 2-(tert.-Butoxy.)-2-methylacetaldehyd, 2-Cyclopropylmethyloxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-Cyclopropyloxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-Methoxy-äthoxy-α-methyl-acetaldehyd, 2-Aethoxy-äthoxy-α-methyl-acetaldehyd, 2-Methoxy-(1-methyl-äthoxy)α-methyl-acetaldehyd, 2-Methoxy-2,2-dimethyl-acetaldehyd, 2-Aethoxy-2,2-dimethylacetaldehyd, 2-Cyclopropylmethyloxy-acetaldehyd, 2-#-Butoxy-2,2-dimethyl-acetaldehyd, Methylthio-acetaldehyd, Aethylthio-acetaldehyd, n-Propylthioacetaldehyd, 1-Propylthio-acetaldehyd, Cyclopropylmethylthio-acetaldehyd, 3-Methoxy-propanal, 3-Aethoxypropanal, 3-n- und 3-l-propcxy-propanal, 3-n-,3-i- und 3-tert.-Butoxy-propanal, 3-Cyclopropyloxy-propanal, 3-Cyclopropylmethyloxy-propanal 3-Methoxy-3-=ethyl-propanal, 3-Aethoxy-3-methyl-propanal, 3-n- und 3-i-propoxy-3-=ethylpropanal, 3-n-, 3-i- und 3-tert.-Butoxy-3-nethyl-propanal, 2,3 und 4-Methoxy-butanal, 2,3 und 4-Aethoxy-butanal, 2-Methylthio-propanal, 2-Aethylthio-propanal, 3-Methylthiopropanal, 3-Aethylthio-propanal, 2-Methylthio-butanal, 3-Methylthio-butanal, 4-Methylthio-butanal, Furfurol, Tetrahydrofurfurol, Thiophen, 5-Bromthiophen, 5-Methylfurfurol, Pyran-carbaldehyd.
  • Außerdem seien als Ketone beispielsweise genannt: Aceton, Methyläthylketon, Methyl-n-propylketon, Diäthylketon, Methylbutylketon, Cyclopentanon, Di-n-propyl-keton, Cyclohexanon, 3-Methylcyclohexanon, 4-Methylcyclohexanon, Acetophenon, Propiophenon, Butyrophenon, Phenylaceton, p-Methoxyacetophenon, m-Nitroacetophenon.
  • Als Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittel kann man beispielsweise Ameisensäure verwenden (Leuckart-Wallach-Reaktion).
  • Die Ameisensäure wird in großem Ueberschuß verwendet.
  • Mit Formaldehyd als Carbonylkomponente kann die Reaktion in wä3riger Lösung durchgeführt werden, mit Ketonen und weniger reaktionsf-higen Aldehyden in wasserfreier Ameisensäure. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 100 und 2000C, gegebenenfalls mu die Reaktion in einem Autoklaven durchgeführt werden.
  • Als Wasserstoff-Donor-Reduttionsmittel kann man auch katalytisch erregten Wasserstoff verwenden. Als Katalysator kommt vor allem Raney-Nickel in Frage, es können aber auch Edelmetallkatalysatoren Verwendung finden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Drucken zwischen 80 und 150 Atmosphären H2-Druck und Temperaturen zwischen 70 und 1500C durchgeführt. Als Lösungsmittel werden protische, polare Lösungsmittel besonders Alkohole bevorzugt.
  • Als Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittel werden auch Alkalimetallcyanoborhydride, Dialkylaminoborane und Alkalimetallborhydride verwendet. Besonders bevorzugt in dieser Verfahrensvariante ist die Verwendung von Natriumcyanoborhydrid.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt. Es kann aber auch günstig sein, kurz auf Rückflu0-temperatur zu erhitzen.
  • Das Verfahren wird üblicherweise in einem inerten Lösung mittel durchgeführt. Obwohl wasserfreie aprotische Lösungsmittel eingesetzt werden können (z.B. Tetrahydrofuran, wenn das Reduktionsmittel Morpholinoboran ist), wird gewöhnlich doch ein protisches Lösungsmittel verwendet.
  • Als solches eignet sich z.B. ein niederes Alkanol oder vorzugsweise Wasser oder ein wäßriges niedriges Alkanol (z.B. wäßriges Methanol oder Aethanol) oder andere wäßrige Lösungsmittelsysteme, wie z.B. wäßriges Dimethylformamid, wäßriges Hexamethylphosphorsäuretriamid, wäßriges Tetrahydrofuran oder wäpriger Aethylenglycoldimethyläther.
  • Das Verfahren wird gewöhnlich in einem pH-Bereicn von 1 bis 11 durchgeführt, bevorzugt ist ein pH-Bereich zwischen 4 und 7.
  • Die Säureamide der Formel V und Urethane der Formel VI sind zum Teil bekannt oder können nach bekannten Verfahren aus Verbindung III und reaktiven Säurederivaten, die auch in situ aus den freien Säuren gebildet werden können, erhalten werden.
  • Dabei kann die Reaktion so geführt werden, daß nur die Aminogruppe der Verbindung III mit dem Säurederivat reagiert, beispielsweise durch Verwendung überschüssigen Säureanhydrids in einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung oder aber so, daß zunächst die peracyliertenVerbindungen entstehen, die dann durch Umsetzung mit alkoholischem Ammoniak oder durch Alkalialkoholat katalysierte Umesterung in die N-acylierten Verbindungen überführt werden. Letzteres Verfahren sei an einem Beispiel erläutert: Die Reduktior der Säureamide der Formel II zu AminenLdevr Formel I (R = H) kann mit komplexen Metallhydriden oder auch mit Borwasserstoffverbindungen erfolgen. Bevorzugt ist die Verwendung von NaBH4 in Pyridin oder auch von Natriumacyloxyborhydriden, besonders die von Natriumtrifluoracetoxyborhydrid. Die Reduktionsmittel werden in der Regel im Ueberschu3 eingesetzt. Natriumtrifluoracetoxyborhydrid wird in situ aus Natriumborhydrid und Trifluoressigsäure erzeugt. Als Lösungsmittel kommen neben Pyridin polare aprotische Lösungsmittel wie Dioxan, Tetraydrofuran oder ELElyme in Frage. Die Reaktion wird bevorzugt bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Gevebenenfalls kann auch LiAlH4 zur Reduktion verwendet werden, bevorzugt dann, wenn die Hydroxylgruppen vorher auf üblichem Wege geschützt werden.
  • Die reaktiven Alkylierungsmittel der Formel VII sind bekannt oder können nach gängigen Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung mit der Verbindung III erfolgt in inerten organischen Lösungsmitteln bei Raum- bis Siedetemperatur mit oder ohne Zusatz eines säurebindenaen Mittels.
  • Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt: N-Methyl-1-nojirimcyn N-Äthyl-1- " N-n-Butyl-l-N-Stearyl-1-N-i-Propyl-1-N-Benzyl-1-N-Allyl-1-N-(ß-Methoxyäthyl)-1-nojirimycin N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-1-nojirimycin N-(o-Hydroxybenzyl)-1-nojirimiycin N-Methyl-1-desoxynojirimycin N-Äthyl-1-N-n-Butyl-1- " N-Stearyl-1-N-i-Propyl-1-N-Benzyl-1- " N-Allyl-1- " N- (ß-Methoxyäthyl) -1-desoxynojirimycin N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-1- " N-(o-Hydroxybenzyl)-1- " N-Methyl-1-desoxynojirimycin-1-sulfonsäure N-Äthyl-1- " " N-n-Butyl-1- " " N-Stearyl-1- n n N-i-Propyl-1- n N-Benzyl-1- " " N-Allyl-1- " " N-(ß-Methoxyäthyl)-1- " " N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-1-desoxynojirimycin-1-sulfonsäure N-(o-Hydroxybenzyl)-1- n N-Methyl-1-cyan-desoxynojirimycin N-Äthyl-1- n N-n-Butyl-1- 1. n N-Stearyl-1- n n N-i-Propyl-1- " n 1 N-Benzyl-1- 1 n N-Allyl-1- " " N-(ß-Methoxyäthyl-1-cyan-desoxynojirimycin N-(B-Dimethylaminoäthyl)-1-cyan-desoxynojirimycin N-(o-Hydroxybenzyl-1-cyan-desoxynojirimycin.
  • Die erfindungsgemäßen Inhibitoren eignen sich als Therapeutica für folgende Indikationen: Prädiabetes, Gastritis, Obstipation, Karies, Atheroskelerose und besonders Adipositas, Diabetes und Hyperlipoprotämie.
  • Zur Verbreiterung des Wirkungsspektrums kann es sich empfehlen, Inhibitoren für Glycosidhydrolasen, die sich gegenseitig in ihrer Wirkung ergänzen,zu kombinieren, sei es, daß es sich um Kombinationen der erfindungsgemäßen Inhibitoren untereinander oder um Kombinationen der erfindungsgemäßen Inhibitoren it bereits benannten handelt. So kann es beipielsweise zweckmäßig sein, erfindungsgemäße Saccherase-Inhibitoren mit bereits bekannten Anylase-Inhibitoren zu kombinieren.
  • Verteilhaft sind in manchen Fällen auch Kombinationen der ndungsgemäßen Inhibitoren mit bekannten oralen Antidiabetica (ß-cytotrope Sulfonylharnstoffderivate und/oder blutzuckerwirksams Biguanide) sowie mit blutlipid-serJcenden Wirkstoffen wie z. B. Clofibrat, Nicotinsäure, Chelestyramin und andere.
  • Die Verbindungen können ohne Verdünnung, z. B. als Pulver oder in einer Gelatinehülle oder in Kombination mit einem Trageroff in einer pharmazeutischen Zusammensetzung appliziert werden.
  • Pharmazeutische Zubereitungen können eine größere oder kleinere Menge des Inhibitors enthalten, z. B. 0,1 % bis 99,5 5', in Kombination mit einem pharmnzeutisch verträglichen nichttoxischen, inerten Trägerstoff, wobei der Trägerstoff eine oder rehrere deste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und/oder nichttoxisches, inertes und pharmazeutische-verträgliches Formulierungshilfsmittel enthalten kann. Solche pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten vor, a. h. physikalisch-diskrete, eine bestimmte Menge des Inhibitors enthaltenden Einheiten, die einem Bruchteil oder einen Viel-'n der Dosis entsprechen, die zur Herbeiführung der gewünschten Hemmwirkung entsprechen. Die Dosierungseinheiten können 1, 2, 3, 4 oder mehr Einzeldozen oder 1/2, 1/3 cer 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthäl vorzugsweise eine genügende enge Wirkstoff, um bei einer Applikation gemäß eines vorher bestimmten Dosierungsschemas eier oder mehrerer Dosierungseinheiten die ge-inschte Hemmwirkung zu erzielen, wobei eine ganze, eine halbe, oder ein Drittel oder ein Viertel der Tagesdosis gewöhnlich zu allen, Haupt- und Nebenmahlzeiten am Tage verabreicht wird.
  • Andere therapeutische Mittel kennen auch eingeno=en wer-Gen. Obgleich die Dosierung und das Dosierungsschema in jedem Fallsorgsam abgewogen werden sollte, unter Anwendung gründlichen fachmännischen Urteils und unter Beachtung des Alters, des Gewichts und des Zustands des Fatienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, wird die dosierung gewöhnlich in einem Bereich zwischen etwa 1 bis etwa 1 x 104 SIE/kg des Körpergewichtes pro Tag liegen. In manchen Fällen wird man dabei eine ausreichende therapeutische Wirkung cit einer geringeren Dosis erreichen, während in anderen Fällen eine größere Dosis erforderlich sein wird.
  • Crale Applikation kann unter Verwendung fester und flüssiger Dosierungseinheiten durchgeführt werden, wie z. B. Pulver, Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Suspensionen, Lösungen und dergleichen.
  • Pulver wird durch Zerkleinerung der Substanz in einer geeigneien Größe und Vermischen mit einem ebenfalls zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff hergestellt. Obgleich ein eßbares Kohlenhydrat, wie z. B. Stärke, Lactose, Saccharose oder Glucose normalerweise zu diesem Zwecke Verwendung findet und auch hier benutzt werden kann, ist es w(inschenswert ein nicht metabolisierbares Kohlenhydrat, wie z. B.
  • ein Cellulosederivat zu benutzen.
  • Süßmittel, Geschmackszusätze, Konservierungsstoffe, Dispergiermittel und Färbemittel können auch mitverwendet werden.
  • Die Kapseln können durch Zubereitung der oben beschriebenen Pulvernischung und durch Füllung bereits gebildeter Gelatinehüllen hergestellt werden. Die Pulvermischung kann man vor dem Füllvorgang mit Gleitnitteln, wie z. 3. Kieselgel, Talkum, tAgnesiumstearat, Calciumstearat oder festem Polyäthylenglykol versetzen. Die Mischung kann man ebenfalls mit einem Desintergrator oder Lösungsvermittler, wie z. B.
  • Agar-Agar, Calciuncarbonat oder Nattiuncarbonat versetzen, bei Einnahme der Kapsel die Zugänglichkeit des Inhibitors zu verbessern.
  • Die Anfertigung der Tabletten erfolgt zum Beispiel durch Herstellung einer Pulvermischung, grob oder feinkörnig, und rinzufügung eines Gleitnittels und Desintegrators. Aus dieser Mischung formt man Tabletten. Eine Pulvermischung bereitet man vor durch Mischung der Substanz, welche in geeigneter Weise zerkleinert wurde und ergänzt ein Verdünnungsmittel oder eine andere Trägersubstanz wie oben beschreiben. Gegebenenfalls fugt man ein Bindemittel hinzu: z. B. Carboxymethylcellulose, Alinate, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidone, einen Losungsverzdgerer, wie z. B. Paraffin, einen Resorptionsbeschleuniger, wie z. B. ein quarternäres Salz und/oder ein Adsorptionsmittel, wie z. B. Bentonit, Kaolin oder ciumphosphat. Die Pulvermischung kann granuliert werden zusammen mit einem Bindemittel, wie z. B. Sirup, Stärkepaste, fi zienschleim, oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymerenmaterialien. Danach pret man das Produkt durch ein grobes Sieb. Als Alternative hierzu kann man die Pulvermischung durch eine Tablettenmaschine laufen lassen und die sich ergebenden ungleichmäßig geformten Stücke bis auf Korngröße zerkleinern. Damit die entstandenen Körner nicht in den tablettenbildenden Düsen stecken Ileiten, kann man sie mit einem uleitmittel versetzen, wie z. 3. Stearinsäure, Stearatsalz, Talkum oder I;ir,eralöl. Diese gleitfähig gemachte Mischung wird dann in Tablettenform gepreßt. Die Wirkstoffe können auch mit freifliegenden inerten Trägerstoffen vereinigt werden und direkt in Tablettenform gebracht werden unter Auslassung der Granulat-oder Zerstückelungsschritte. Man kann das Produkt mit einer klaren oder opaken Schutzhülle versehen, z. B. einem tYberzug aus Schellack, einem Überzug aus Zucker oder Polymersubstanzen und einer polierten Hülle aus Wachs. Farbstoffe können diesen Überzügen beigefügt werden, damit zwischen den verschiedenen Dosierungseinheiten unterschieden werden kann.
  • Die oral zu verabreichenden Zubereitungsformen, wie z. B. Lösungen, Syrup und nlixire, lassen sich in Dosierungseinheiten herstellen, so daß eine bestimmte enge Präparat eine bestimate Menge Wirkstoff enthält. Syrup kann so hergestellt werden, daß der Wirkstoff in einer wäßrigen Lösung, welche geeignete Geschmacksstoffe enthält, gelöst wird; Elixire werden unter Verwendung nichttoxischer, alkoholischer Trägerstoffe erhalten. Suspensionen kann man durch Dispergieren der Verbindung in einem nicht toxischen Trägerstoff darstellen. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z. B. äthoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyäthylensorbitester, Konservierungsmittel, geschmacksverbessernde Zusätze wie z. B. Pfefferminzöl oder Saccharin und dergl. können auch zugegeben werden.
  • Dosierungsvorschriften können auf der Kapsel angegeben werden.
  • Überdies kann die Dosierung so abgesichert sein, daß der Wirkstoff verzögert abgegeben wird, z. B. durch Einhalten des Wirkstoffes in Polymerensubstanzen, Wachse oder dergl.
  • Zusätzlich zu den oben erwähnten pharmazeutischen Zusarmensetzungen lassen sich auch diese Wirkstoffe enthaltende Lebensmittel hergestellt werden; beispielsweise Zucker, Brot, Kartoffelprodukte, Fruchtsaft, Bier, Schokolade und andere Kenfektartikel, und Konserven, wie z. B. Marmelade, wobei zu diesen Produkten eine tnerapeutisch-wirksame Menge Eine bestens eines der erfincungsgemäßen Inhibitoren gegeben mode.
  • Die erfindungsgemäßen Inhibitoren weisen weiterhin die vigenschaft auf, in Tieren das Verhältnis des Anteiles an unerwünschtem Fett zum Anteil des erwünschten fettarmen Fleisches (mageres Fleisch) zugunsten des mageren Fleisches in hohem Maße zu beeinflussen. Dies ist von besonderer Bedeutung für die Aufzucht und Haltung von landwirtschaftlichen Nutztieren, z.
  • B. in der Schweinemast, aber auch von erheblicher Bedeutung für die Aufzucht und Haltung von sonstigen Nutztieren und Ziertieren. Die Verwendung der Inhibitoren kann weiterhin zu einer erheblichen Rationalisierung der Fütterung der Tieren führen, sowohl zeitlich, mengenmäßig wie auch qualitätsmäßig. Da sie eine gewisse Verzögerung der Verdauung bewirken, wird die Verweildauer der Nährstoffe im Verdauungstrakt verlängert, wodurch eine mit weniger Aufwand verbundene ad libitum-Fütterung ermöglicht wird. Weiterhin ergibt sich bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Inhibitoren in vielen Fällen eine erhebliche Einsparung von wertvollem Proteinfutter.
  • Die Wirkstoffe können somit praktisch in allen Bereichen der Tierernährung als Mittel zur Reduzierung des Fettansatzes sowie der Einsparung von Futtereiweiß verwendet erden.
  • Die Wirksarkeit der Wirkstoffe ist hierbei weitgehend unabhängig von der Art und dem Geschlecht der Tiere. Besonders wertvcll erweisen sich die W..rkstoffe bei Tierarten, die überhaupt cder in bestimmten Lebensabschnitten zu stärkerer Fetteinlagerung neigen.
  • Als Tiere, bei denen die Inhibitoren zur Reduzierung des Fettansatzes und/oder zur Einsparung von Futtereiweiß eingesetzt werden können, seien beispielsweise folgende utz- ur.d Ziertiere genannt: Warmblüter wie Rinder, Schweine, Pferde, Schafe, Ziegen, Katzen, Hunde, Kaninchen, Pelztiere, z. B.
  • Kerze, Chinchille, andere Ziertiere, z. B. Meerschweinchen und H2msttr, Labor- und Zootiere, z. B. Ratten, mäuse, Affen usw. Geflügel, z. B. Broiler, Hühner, Gänse, Enten, Trüthähne, Tauben, Papageien und Kanarienvögel und Kaltblüter, wie Fische, z. B. Karpfen und Reptilien, z. B. Schlangen.
  • Die Menge der Wirkstoffe, die den Tieren zur Erreichung des gewünschten Effektes verabreicht wird, kann wegen der günstigen Eigenschaften der Wirkstoffe weitgehend variiert werden. Sie liegt vorzugsweise bei etwa 0,5 mg bis 2,5 g, insbesondere 10 bis 100 mg/kg Futter pro Tag. Die Dauer der Verabreichung kann von wenigen Stunden oder Tagen bis zu mehreren Jahren betragen. Die passende llenge Wirkstoff sowie die passen-e Dauer der Verabreichung stehen in engem Zusammenhang mit dem Fütterungsziel. Sie hängen insbesondere von der Art, dem Alter, dem Geschlecht, dem Gesundheitszustand und der Art der Haltung der Tiere ab und sind durch jeden Fachmann leicht zu ermitteln.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden den Tieren nach den üblichen Methoden verabreicht. Die Art der Verabreichung hängt nsbesondere von der Art, den Verhalten und dem Allgezeinzustand der Tiere ab. , So kann die Verabreichung einmal oder mehrmals täglich, in regelmäßigen oder unregelmäßigen Abständen,oral erfolgen. Aus Zweckmäßigkeitsgründen ist in den meisten Fällen eine orale Verabreichung, insbesondere in Rhythmus der Nahrungs- und/cder Getränkeaufnahme der Tiere, vorzuziehen.
  • Die Wirkstoffe können als reine Stoffe oder in for=ulierter Form verabreicht werden, wobei die formulierte Form sowohl als Premix, also in Mischung mit nichttoxischen inerten Trägerstoffen beliebiger Art, als auch als Teil einer Gesamtration in Form eines Beifutters bzw. als Mischungsbestandteil eines alleinigen Mischfutters zu verstehen ist. Mit eingeschlossen ist auch die Applikation geeigneter Zubereitungen über das Trinkewasser.
  • Die Wirkstoffe können gegebenenfalls in formulierter Form auch zusammen mit anderen Nähr- und Wirkstoffen, z. B. Mineralsalzen, Spurenelementen, Vitaminen, Eiweißstoffen, Energieträgern (z. B. Stärke, Zucker, Fette), Farbstoffen und/oder Geschmackstoffen oder anderen Futterzusatzstoffen, wie z. B.
  • Wachstumsförderern, in geeigneter Form verabreicht werden. Die Wirstoffe können den Tieren vor, während oder nach der Nahrungsaufnahme gegeben werden.
  • Empfehlenswert ist die orale Verabreichung zus2=3en mit dem Futter und/oder Trinkwasser, wobei je nach Bedarf die Wirkstoffe der Gesamtmenge oder nur Teilen des Futters und/oder Trir.k.assers zugegeben werden.
  • Die Wirkstoffe können nach üblichen Methoden durch einfaches tischen als reine Stoffe, vorzugsweise in fein verteilter Form oder in formulierter Form in Mischung mit meßbaren, nichttoxischen Trägerstoffen, gegebenenfalls auch in Form eines Premix oder eines Futterkonzentrates, dem Futter und/oder dem Trinkewasser beigefügt werden.
  • Das Futter und/oder Trinkwasserr kann beispielsweise die erfnndungsremäßen Wirkstoffe in einer Konzentration von etwa 0,001 bis 5,0 %, insbescndere 0,02 bis 2,0 Vo (Gewicht) enthalten. Die optimale Höhe der Konzentration des Wirkstoffs im Futter und/oder Trinkwasser ist ir.sbescrdere abhängig von der Menge der Futter- und /cder Trinkwasseraufnahme der Tiere und kann durcn jeden Fachmann leicht ermittelt werden.
  • Die Art des Futters und seine Zusammensetzung ist hierbei ohne Belang. Es können alle gebräuchlichen, handelsüblichen oder speziellen Futterzusammensetzungen verwendet werden, die vorzugsweise das übliche, für eine ausgewogene Ernährung notwendige Gleichgewicht aus Energie- und Eiweißstoffen, einschließlich Vitamine und Mineralstoffen enthalten. Das Futter kann sich beispielweise zusammensetzen aus pflanzlichen Stoffen, B. Ölkuchenschroten, Getreideschroten, Getreidenebenprodukt ten, aber aucn aus Heu, Gärfutter, Rüben und anderen Futterpflanzen, aus tierischen Stoffe, z. B. Fleisch- und Fischprodukte, Knochenmehl, Fette, Vitamine, z. B. A, D, E, K und 3-Komplex sowie spezielle Proteinquellen, z. B. Hefen sowie bestimmte Aminosäuren und Mineralstoffen und Spurenelementen, wie z. B. Phosphor und Eisen, Zink, Mangan, Kupfer, Kobalt, Jod usw.
  • Premixe können vorzugsweise etwa 0,1 bis 50 %, insbesondere 0,5 bis 5,0 % (Gewicht) z.B. N-Methyl-1-desoxynojirimycin neben beliebigen eßbaren Trägerstoffen und/oder Mineralsalzen, z.B. kohlensaurem Futterkalk enthalten und werden nach den üblichen Mischmethoden hergestellt.
  • Mischfutter enthalten vorzugsweise 0,001 bis 5,0 %, insbesondere 0,02 bis 2,0 % (Gewicht) beispielsweise an N-Methyl-1-desoxynojirimycin neben den üblichen Rohstoffkomponenten eines Mischfutters, z. B. Getreidesohrote oder -nebenprodukte, Ölkuchenschrote, tierisches Eiweiß, Mineralien, Spurenelemente und Vitamine. Sie können nach den üblichen Mischmethoden hergestellt werden.
  • Vorzugsweise in Premixen und Mischfuttermitteln können die Wirkstoffe gegebenenfalls auch durch ihre Oberfläche bedeckenden geeigneten Mittel, z. B. mit nichttoxischen Wachsen oder Gelatine vor Luft, Licht und/oder Feuchtigkeit geschützt werden.
  • Beispiel für die Zusammensetzung eines fertigen Mischfutters, für Geflügel, das einen erfindungsgemäßen Wirkstoff enthält: 200 g Weizen, 340 g Mais, 360,3 g Sojaschrot, 60 g Rindertalg, 15 g Dicalciumphosphat, 10 g Calciumcarbonat, 4 g codiertes Kochsalz, 7,5 g Vitamin-Mineral-Mischung und 3,2 g Wirkstoffs Premix ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.
  • Die Vitamin-Mineral-Mischung besteht aus: 6000 I.E. Vitamin A, 1000 I.E. Vitamin D3, 10 mg Vitamin E, 1 mg Vitamin K3, 3 mg Riboflavin, 2 mg Pyridoxin, 20 mog Vitamin B12, 5 mg Calciumpantothenat, 30 mg Nikotinsäure, 200 mg Cholinchlorid, 200 mg Mn SO4 x H20, 140 mg Zn 504 x 7H2O, 100 mg Fe SO4 x 7H2O und 20 mg Cu SO4 x 5H2O.
  • Der Wirkstoff-Premix enthält z. B. 1-Desoxynojirimycin in der gewünschten Menge, z. B. 1600 mg und zusätzlich 1 g DL-Methionin sowie so viel Sojabohnenmehl, daß 3,2 g Premix entstehen.
  • Beispiel für die Zusammensetzung eines Schweinemischfutters, das einen Wirkstoff der Formel I enthält: 630 g Futtergetreideschrot (zusammengesetzt aus 200 g Mais-, ~50 g Gerste-, 150 g Hafer - und 130 g Weizenschrot), 80 g Fischmehl, 60 g Sojaschrot, 58,8 g Tapiokamehl, 3a g Bierhefe, 50 0 Vitamin-Mineral-Mischung für Schweine (Zusammensetzung, z. B. wie beim Kükenfutter) 30 g Leinkuchenmehl, 30 g Maiskleberfutter, 10 g Sojaöl, 10 g Zuckerrohrmelasse und 2 g xirkstoff-rremix (Zusammensetzung z. B. beim Kükenfutter) ergeben nach sorgîältigem Mischen 1 kg Futter.
  • Die angegebenen Futtergemische sind vorzugsweise zur Aufzucht und b:ast von Küken bzw. Schweinen abgestinmt, sie können edoch in gleicher oder ähnlicher Zusammensetzung auch zur Aufzucht und Mast anderer Tiere verwendet werden.
  • Die Inhibitoren können einzeln oder aber auch in beliebigen Mischungen untereinander verwendet werden.
  • Sacoharase-InhbStionstest in vitro Der Saccharase-Inhibitlonstest in vitro ermöglicht die Bestimmung der enzyminhibitorischen Aktivität einer Substanz durch den Vergleich der Aktivität des solubilisierten intestinalen Disacchartdasen-Komplexes in Gegenwart bzw. in Abwesenheit ( sog. 100%-Wert ) des Inhibitors. Als Substrat, welches die Spezifität des Inhibitionstestes bestimmt, dient dabei eine praktisch Glucose-frete Saccharose ( Glucose <100 ppm ); die Enzymaktivitätsbestimmung basiert auf der spektrophotometrischen Bestimmung freigesetzter Glucose mittels Glucose-Dehydrogenae und Ni cotinamid-adenin-dinucleotid als Cofaktor.
  • Eine Saccharase-Inhibitor-Einheit ( SIE ) ist definiert als diejenige inhibitorische Aktivität, welche in einem definlerten Testansatz eine vorgegebene saccharolytische Aktivität um eine Einheit ( Saccharase-Einheit = SE ) reduziert; die Saccharase-Einheit ist dabel als diejenige Enzymaktivität definiert, welche unter vorgegebenen Bedigungen ein µxol Saccharose pro min spaltet und damit zur Frelsetzung von je ein µmol Glucose, welche im Test besteht wird, und Fructose, welche im Test nicht erfaßt wird, führt.
  • Der intestinale Disaccharidasen-Komplex wird aus Schweinedünndarm-Mucosa durch tryptische Verdauung, Fällung aus 66% Äthanol bei -200C, Aufnehmen des Präcipitates in 100 mM Phosphat-Puffer, pH 7,0 und abschließende Dialyse gegen denselben Puffer gewonnen.
  • 10 µl einer Probelösung, die so angesetzt ist, daß die Extinktion des Testansatzes mindestens 1056, jedoch nicht mehr als 25% unter der des 100%-Wertes liegt, werden mit 100 rl einer Verdünnung des intestinalen Disaccharidasen-Ko:plexes in 0,1 M Maleinat-Puffer, pH 6,25, versetzt und für 10 min bei 370C vorinkubiert. Die Verdünnung des Disaccharidasen-Komplexe ist auf elne Aktivität von 0,1 SE/ml einzustellen.
  • Anschließend wird die saccharolytische Reaktion durch Zugabe von 100 pl einer 0,4 M Lötung von Saccharose ( "SERvA 35579" ) in 0,1 M Maleinat-Puffer, pH 6,25 gestartet und nach einer Inkubationsdauer von 20 min bei 37°C durch die Zugabe von 1 ml Glucose-Dehydrogenase-Reagenz ( 1 Fläschchen Glucose-Dehydrogenase-Mutarotase-Gemisch lyophiliert ("MERCK 14053") und 331,7 mg ß-Nicotinamid-adenin-dinucleotid ( freie Säure, "BOEHRINGER" Reinheitsgrad I ) in 250 ml 0,5 M Tris-Puffer, pH 7,6 gelöst ) abgestoppt. Zum Nachweis der Glucose wird 30 min bei 370C Inkubiert und schließlich bei 340 nm gegen einen Reagenzienblank ( mit Enzym, jedoch ohne Saccharose ) photomoetriert.
  • Die Berechnung der Hemmaktivität von Inhibitoren ist dadurch erschwert, daß schon geringfügige Änderungen im Testsystem, beispielsweise ein geringfügig von Bestimmung zu Bestim=ung variierender 100%-Wert, von nicht mehr zu vernschlässigendem Einfluß auf das Testergebnis sind. Man umgeht diese Schwterigkeiten, indem man bei jeder Bestimmung einen Standard mit laufen läßt; als Standard dient ein Saccharase-Inhibitor der Formel C25H43O18N, welcher eine spezifische Hemaktivität von 77 700 SIE/g aufweist und bei eingesetzten Mengen von 10 bis 20 ng im Test zu einer Hemmung von oben spezifizierter Größenordung führt. Bei Kenntnis der Differenz der Extinktionen bei 340 nm von 100%-Wert und durch Standard gehemmtem Ansatz läßt sich aus der Extinktionsdifferenz von 100%-Wert und durch die Probelösung gehemmtem Ansatz unter Berücksichtigung der eingesetzten Menge an Inhibitor in bekannter Weise dessen spezifische Hemmaktivität errechnen, ausgedrückt in Saccharase-Inhibitor-Einheiten pro Gramm ( SIE/g ).
  • Spezifische saccharaseinhibitorische Aktivität in vitro 1-Desoxynojirinycin 465 000 SIE/g N-Methyl-1-desoxynojirimycin 2 330 000 SIE/g Herstellungsbeispiel Zu 4 ml 98 %iger Ameisensäure gibt man unter Eiskühlung 3,2 g 1-Desoxynojirimycin und 2 ml 30 %igen wäßrigen Formaldehyd. Anschließend wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Aceton. Es fällt ein harzartiger Niederschlag aus. Man dekantiert die Acetonlösung ab und wäscht das Harz mehrfach mit Aceton nach. Der Rückstand wird anschließend in destilliertem Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von basischem Ionenaustauscher in der #OH-Form (Amberlite JRA 410) von Ameisensäure befreit. Der Ionenaustauscher wird abfiltriert und die wäßrige Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Zurück bleiben 3,0 g harziges N-Methyl-1-Desoxynojirimycin. Die Verbindung kann durch Chromatographie an Cellulose weiter gereinigt werden. Als Fließmittel wird wasserhaltiges Butanol verwendet.
  • Zur Charakterisierung wird die Verbindung mit Acetanhydrid/ Pyridin 1:1 bei Raumtemperatur in die peracetylierte Verbindung, N-Methyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-deoxynojirirnycin, überführt. Von diesem Derivat wurde bei 100 MHz ein Protonenresonanzspektrum in CDCl3 gemessen: Zwischen Ü = 2,0 und 2,1 ppm findet man 4 Singletts für zusammen 12 Protonen, die den Methylgruppen der O-Acetylgruppen entsprechen (CH3-O-C-). Die an N gebundene Me-O thylgruppe (CH3-N() findet man als Singlett bei O = 2,45 ppm.
  • Zwischen C = 2,1 und 2,5 ppm absorbieren als schlecht aufgelöste Multipletts zwei Protonen an einem an Stickstoff gebundenen C-Atom (-C-N'). Ein weiteres derartiges Proton erscheint als Dublett von einem Dublet (J1 = 11 Hz; J2 = 4 Hz) bei # = 3,18 ppm. Bei Ö = 4,16 und # = 4,22 ppm absorbiert eine Methylengruppe (-CH2-O-C-CH3) als AB-System. Die rest-# O lichen drei Protonen (-C-O-C-CH3) findet man als Multiplett H O zwischen # - 4,9 und 5,2 ppm.

Claims (12)

  1. Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel I in der R1 einen gegebenenfalls substituierten geradkettigen, verzweigten, cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest darstellt und R2 H, OH, Alkoxy, Amino, Mono- und Dialkylamino, -S03H oder -CN bedeutet.
  2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen R1 einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 30, vorzugsweise 1 bis 18 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest mit 2 bis 6 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Rest mit 3 bis 7 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Naphthyl-oder Benzylrest oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit vorzugsweise 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen bedeutet und R2 H, OH, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Mono- und Dialkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen je Alkylrest, -S03H oder -CN bedeutet.
  3. 3. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2, bei denen R2 H, -OH oder -S03H ist.
  4. 4. N-Methyl-1-desoxynojirimycin.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, zur Entfernung der Isopropylidenschutzgruppe der Säurehydrolyse unterwirft und die Verbindungen der Formel II mit R3 = -OH als solche oder gegebenenfalls nach Umsetzung mit schwefliger Säure, Blausäure, Alkoholen, Mono-oder Dialkylaminen oder Umsetzung mit Wasserstoff-Donor-Reduktionsmitteln in Form ihrer Derivate isoliert.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat und R2 für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Desoxynojirimycin der Formel III a) mit Carbonylverbindungen der Formel IV in der R3, R4 entweder H bedeuten oder die oben für Ra angegebene Bedeutung besitzen oder Glieder eines alicyclischen oder heterocyclischen Ringes sind, in Gegenwart eines Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittels umsetzt oder b) mit reaktiven Alkylierungsmitteln der Formel VII Z-R1 VII in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z eine bei Alkylierungsmitteln gebräuchliche leicht austretende Gruppe darstellt, umsetzt und die Ansätze in üblicher Weise aufarbeitet.
  7. 7. Arzneimitteltgekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 und gegebenenfalls pharmazeutisch geeigneten Zusatzstoffen.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls unter Verwendung pharmazeutisch geeigneter Zusatzstoffe formuliert.
  9. 9. Verfahren zur Beeinflussung des Kohlenhydratstoffwechsels, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 Menschen oder Tieren appliziert.
  10. 10. Verwendung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 3 bei der Behandlung von Adipositas, Diabetes und/oder Hyperlipämie.
  11. 11. Tierfuttermittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3.
  12. 12. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 bei der Tierernährung.
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EP78100750A EP0000947B2 (de) 1977-08-27 1978-08-25 Neue Derivate von 3,4,5-Trihydroxypiperidin, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arznei- und Futtermittel
IE1716/78A IE47070B1 (en) 1977-08-27 1978-08-25 New derivatives of 3,4,5-trihydroxy piperidine, processes for their production and medicaments and animal feeds containing them
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AT0621778A AT373239B (de) 1977-08-27 1978-08-25 Verfahren zur herstellung von neuen 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderivaten
DK377678A DK152753C (da) 1977-08-27 1978-08-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf
HU78BA3696A HU182449B (en) 1977-08-27 1978-08-25 Process for preparing new 3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives
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AU39304/78A AU520686B2 (en) 1977-08-27 1978-08-28 3, 4, 5-trihydroxypiperidines amd their use in animal nutrition and against diabetes
US06/077,507 US4260622A (en) 1977-08-27 1979-09-20 Animal feedstuffs employing 3,4,5-trihydroxypiperidines
AT533181A AT376420B (de) 1977-08-27 1981-12-14 Verfahren zur herstellung neuer 2-hydroxymethyl -3,4,5-trihydroxypiperidinderivate
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0007040A1 (de) * 1978-07-11 1980-01-23 Bayer Ag Herstellung von 1-Desoxy-nojirimycin und N-substituierten Derivaten
EP0055431A1 (de) * 1980-12-30 1982-07-07 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucitol und dessen N-Derivaten

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2678085C2 (ru) * 2014-07-21 2019-01-23 ДИФАРМА ФРАНЦИС С.р.л. Иминосахар в кристаллической форме
RU2743694C1 (ru) * 2019-12-04 2021-02-24 Общество с ограниченной ответственностью "29 февраля" Миглустат N-бутил-1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюцит
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0007040A1 (de) * 1978-07-11 1980-01-23 Bayer Ag Herstellung von 1-Desoxy-nojirimycin und N-substituierten Derivaten
EP0055431A1 (de) * 1980-12-30 1982-07-07 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucitol und dessen N-Derivaten

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