DE2733869C2

DE2733869C2 - 2-Carbamoyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2733869C2
Application number: DE2733869A
Authority: DE
Inventors: Paul Dr. Waterloo Croisier; Ludovic Dr. Brüssel/Bruxelles Rodriguez
Original assignee: UCB SA
Current assignee: UCB SA
Priority date: 1976-07-30
Filing date: 1977-07-27
Publication date: 1986-11-13
Also published as: BE857190A; JPS6144865B2; FR2359827B1; GB1525844A; US4080450A; NL7708272A; FR2359827A1; DE2733869A1; JPS5318590A

Description

CO-R₂

K 5 fv₄

worin bedeute/;·

Ri = H oder einen Phenylrest, R, = H oder einen Q-Q-AIkylrest, R₅ = H oder einen C₁ -Q-Alkylrest, R₇ = H, einen Q-Q-Alkoxyrest oder ein Halogenatom, Rs = H, einen C₁-Q-Alkylrest oder ein Halogenatom,

Ri = einen Morpholinorest, durch einen Ci-C₄-Alkylrest, einen Q-Q-Cy cloai'iyl rest oder einen Phenylrest mono- oder di-substituierten Aminorest.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung als Arzneimittel, für sich alleine oder in Verbindung mit geeigneten Trägern und/oder Hilfsstoffen.

Das System l,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (I), selbst in nicht-substituierter Form, ist eine neuere Entdeckung auf dem Gebiet d&, Chemie, da - obwohl es zum ersten Mal nn Jahr 1949 als aus einer Schmidt' sehen Umlagerung an 3,4-Dihydro-2(lH)-naphthalinon entstandenes Produkt erwähnt wurde (I. L. Knunyants und B. P. Fabrichniyi, Loklady Akad. Nauk. S. S. S. R. 68 (1949), S. 523-6) -

20 25 30 35

NH

F ·= 109-110⁰C(H₂O)

in neuerer Zeit bewiesen wurde, daß es sich tatsächlich um ein Gemisch von Substanzen handelt, siehe A. N. Kosl und A. P. Stankevicius, Chem. Het. Compounds, 7 (9), (1971), S. 1288-92. In der französischen Patentschrift 14 72 930, die die gleiche Reaktion betrifft, ist ebenfalls als Schmelzpunkt derjenige des Gemisches angegeben. Es ist auf die Arbeiten von A. P. Stankevicius und A. N. Kost, russische Patentschrift 1 90 365 und den Aufsatz 'on A. N. Kost und A. P. Stankevicius, loc. cit. hinsichtlich der Anwendung eines Syntheseverfahrens hinzuweisen, das in nicht zweideutiger Weise zu dem gewünschten Lactam führt:

40 45 50 55 60 65

NO

OH

= CH —COOH

CN

XCH₂CH₂COOCH₃/ CH = CH-COOCH₃

F = 135-6°C (CCl₄)

Die Arbeiten der russischen Autoren weisen jedoch auf'kein substituiertes Derivat des bicyclischen Grundsystems hin.

Im Jahre 1958 wurde von H. A. Bruson et al., J. Am. Chem. Soc. 80 (1958), S. 3633-36 die Gewinnung des 1,1,5,5-Tetramethylderivates als wahrscheinlich erwähnt, während im Jahr 1970 vcn P. C. Mukharji et al., Indian J. Chem. 8 (1970), S. 225-9 und 8 (1970), S. 318 -24 lediglich aufgrund der Analysen auf Kohlenstoff und Wasserstoff die Isolierung der folgenden Derivate angegeben wurde:

H₃CO

CH

45 und

H₃CO

CH₃

und zwar aus den entsprechenden 3,4-Dihydro-2-(lH) napntiialinonen.

Die strukturellen Beweise, welche die substituierten Produkte betreffen, erscheinen erst abschließend in dem Aufsatz von R. T. Conley et al., J. org. Chem. 28 (1963), S. 210-4 für die 1,1-Dimethyl- und 1,1,5,5-1 etrametnylderivate, welche ebenfalls aus den entsprechenden 3,4-Dihydro-2(l H)-naphthalinonen hergestellt wurden, weiter in der neueren Veröffentlichung von R. R. Wittekind, et al., J. Het. Chem. 8 (1971), S. 495-501, welche sich auf 5 in der 7-Stellung und 8-Steilung dimethoxylierte Derivate bezieht, die durch Behandlung von 3-(3,4-DimethoxyphenyD-propionamid mit Benzaldehyd, s-Trioxan und Paraldehyd hergestellt wurden:

H₃CO

H₁CO

H₃CO

Bei diesen letztgenannten Arbeiten wurde das einzige bislang bekannte N-substituierte Derivat hergestellt:

OCH₃

HjCO

dessen Gewinnung, mit einer Ausbeute von 3%, überhaupt nicht weiter untersucht wurde.

Es ist daher das Fehlen von in der 2-Stellung und 4-Stellung substituierten Derivaten festzustellen.

Weiterhin wurden die pharmakalogischen Eigenschaften derauf diese Weise synthetisierten 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-one nicht von den Autoren untersucht, welche sie im allgemeinen als Zwischenprodukte bei der Synthese von entsprechenden 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-2-benzazepinen herstellten, siehe A. N. Kost et al., lüc. cit; Wittekind et al., loc. cit.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist daraufhinzuweisen, daß der von den russischen Autoren befolgte Weg ausgehend von>Naphtho] es nicht erlaubt, einen Substituenten in der 1-Stellung einzuführen, und daß er darüber hinaus nur sehr wenig Interesse wegen der Schwierigkeit des Zugangs zu den Ausgangsprodukten besitzt. Die Methode von Wittekind scheint andererseits aufPhenylpropionamide beschränkt zu sein, welche Elektronendonatorreste an dem Benzolring tragen.

Die erfindungsgemäßen 2-Carbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-one können nach dem einen oder anderen der folgenden Verfahren hergestellt werden:

(a) man läßt ein l,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on der Formel II mit einem Isocyanat der Formel III in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in einem Autoklaven, gemäß folgender Gleichung reagieren:

CO —NH-R'

O + R' — N = C = O

(H)
In diesen Formeln bedeuten:

(III)

(I) mit R₂ = NH-R'

R' = einen C|-C₄-Alkylrest, einen C₅-C₆-Cycloalkylrest oder einen Phenylrest,
R₁, R₄, R₅, R₇ und R₈ die zuvor angegebenen Bedeutungen;

man läßt ein Alkalimetallderivat eines l,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ons der Formel IVmit einem R₂-Carbonylhalogenid gemäß folgender Gleichung reagieren:

10

15

20

25

30

35

45

Me

O + Hai—CO — R₂

In diesen Formeln besitzen R₁, R₂, R₄, R₅, R₇ und R₈ die zuvor angegebenen Bedeutungen, Me bedeutet ein Alkalimetall, z. B. Natrium und Kalium, und Hai bedeutet ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom.

Die 1 ^AS-Tetrahydro-SH^-benzazepin^-one, weiche die Ausgangsverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen 2-Carbamoylverbindungen darstellen, ebenso wie das Verfahren zu ihrer Herstellung, sind Gegenstand der am gleichen Tag von der Anmelderin hinterlegten Patentanmeldung P 27 33 868, auf die für eine mehr ins einzelne gehende Beschreibung verwiesen wird. Es sind neue Verbindungen mit Ausnahme des l^^^-Tetrahydro-SH^-benzazepinO-ons, in welchem R₁, R₂, R₄, R₅, R₇ und R₈ Wasserstoffatome sind; diese Verbindung ist bereits in der Literatur beschrieben, siehe I. L. Knunyants et al., loc. cit und A. P. Stankevicius et al., loc. cit

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle, pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine vorteilhafte Aktivität auf Prozesse im Gehirn bzw. Gedächtnis und eine Schutzaktivität gegenüber BeIa-

50

55

60

65

10

35 40 45 50

60 65

stungen vom Hypoxietyp. Weiterhin ist eine erste Indikation bei der Geropsychiatrie gegeben, wobei sich dieses Gebiet durch Gedächtnisbeschwerden auszeichnet, die sowohl durch Zellveränderungen als Folge des Alters wie auch durch eine Verminderung der Sauerstoffzufuhr zum Gehirn als Folge von nur einmal oder wiederholt auftretenden Gefaßverletzungen bedingt ist, siehe V. C. Hachinski, The Lancet, Il (1974), S. 207. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei vielen anderen klinischen Indikationen vorteilhaft, z. B. bei der Vorbeugung und der Behandlung von Hirngefäßverletzungen oder Herzgefäßverletzungen, posttraumatischen oder tipischen Komazuständen, Gedächtnisbescherden und Schwierigkeiten der geistigen Konzentration.

Die Wirkung auf die im Gehiin bzw. Gedächtnis ablaufenden Prozesse insbesondere durch die Verminderung der spinalen Fixation gezeigt, eine Untersuchung, die in der Literatur beschrieben ist, siehe C. Giurgea und F. Mouravieff-Lesuisse, Arch. Int. Pharmacodyn. 191/2 (1971), S. 279, als Elementarmodell des Gedächtnisses, und die mit einer pharmakologischen Reaktivität in guter Korrelation mit der klinischen Physiopathologie versehen ist. Bei der Ratte tritt nach der einseitigen Lesion des Kleinhirns eine posturale Asymmetrie der hinteren Pfoten auf. Diese Asymmetrie kann selbst nach einem Spinalschnitt andauern, wenn das Tier eine ausreichend lange Zeit in dieser Situation verbracht hat. Diese Zeit, welche als Spinalfixation bezeichnet wird, beträgt unter den Bedingungen des Experimentes 45 Minuten. Wenn dagegen der Spinalschnitt vor dem Verstreichen dieser Zeitspanne durchgeführt wird, z. B. 35 Minuten nach dem Auftreten der Asymmetrie, verschwindet letztere. Kein Tier, das mit Placebopräparaten behandelt wurde, behält die Asymmetrie unter diesen Bedingungen bei. Dagegen wird jedes Produkt, das bei den Ratten die Beibehaltung der Asymmetrie (und damit die Herbeiführung der Spinalfixation) erlaubt, wenn der Spinalschnitt nach 35 Minuten durchgeführt wird, als aktiv betrachtet.

Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich von 2-Methylcarbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung A) und 4,5-Dimethyl-2-methylcarbarnoyl-l,2,4,5-tetrahydro-31l-2-benzazepin-3-on (Verbindung B), rief unter diesen Bedingungen folgende Effekte hervor:

Die Verbindungen A und B,appliziert auf intetraperitonealem Weg in einer jeweiligen Dosis von 70 bzw. 24 mg/kg (d. h. 0,3 bzw. 0,1 mM/kg) ergaben eine Spinalfixation nach 35 Minuten bei drei Tieren von lunlTieren bzw. drei Tieren von sieben Tieren.

Unter den gleichen Bedingungen ist Piracetam mit 30 mg/kg (0,2 mM/kg) aktiv, einer Dosis, bei welcher es die Fixation bei vier Tieren von neun Tieren bewirkt, siehe C. Giurgea und F. Mouravieff-Lesuisse, loc. cit.

Die Wirkung auf Prozesse im Gehirn bzw. Gedächtnis wird ebenfalls durch die Fähigkeit der Produkte zur Verhssserung einer anderen Art von Gedächtnisspeicherung bei der Ratte gezeigt. Das Prinzip des Tests auf aktives Ausweichen, das in den Laboratorien der Anmelderin zu diesem Zweck entwickelt und verwendet wurde, kann wie folgt beschrieben werden: Man beobachtet die Reaktion des Zurückziehens der Pfote der Ratte, die einem zunehmenden und in der Menge festgelegten Druck ausgesetzt wird. Der Druck, bei welcher die Reaktion erfolgt, wird »Reaktionsschwelle« genannt. Letztere wird in Gramm ausgedrückt und entspricht daher dem Minimaldruck, der beim Anlegen auf die Pfote der Tiere das Zurückziehen hervorruft. Der Minimaldruck wird direkt auf dem Maßstab der verwendeten Apparatur abgelesen. 24 Stunden später zeigen die Vergleichstiere bei der Untersuchung keine offensichtliche Retention des vorangegangenen Versuchs; das Ausweichen crfuigi bei einer vergleichbaren Intensität der Stimulierung wie beim vorangegangenen Versuch. Im Gegensatz dazu /.eigen die Tiere, welche mit einer einen positiven Effekt auf die Gedächtnisprozesse aufweisenden Substanz behandelt wurden, z. B. mit Piracetam, einen signifikanten Wert der Retention: der Reiz, bei welchem die Ratten mit einem Ausweichreflex reagieren, liegt statistisch unterhalb desjenigen der Vergleichstiere. Pro Test wurde eine Mindestzahl von 20 Ratten eingesetzt, nämlich 10 behandelte Ratten und 10 Vergleichsratten, und als aktive Dosis wurde die Minimaldosis definiert, welche den Reiz unter 110 g absenkte.

Die Applikation von erfindungsgemäßen Verbindungen auf subkutanem Weg, nämlich von 2-Methylcarbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung A), 4,5-Dimethyl-2-methylcarbamoyI-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung B), S-MethyW-morpholinocarbonyl-l^^S-tetrahydro^H^- benzazepin-3-on (Verbindung C), 7-Chlor-2-methyIcarbamoyl-l,2,4,5-t:trahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung D), 7-Chlor-4-methyl-2-methylcarbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung E), 2-n-Butylcarbamoyl-l^AS-tetrahydroOH^-benzazepinO-on (Verbindung F), 2-n-Butylcarbamoyl-7-methoxyl-phenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung G) und 2-Dimethylcarbamoyl-l,2,4,5-letrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung H) ergab unter diesen Bedingungen die in der folgenden Tabelle 1 zusammengesteliten Effekte. Die Prüfung dieser Tabelle zeigt, daß einige der zum Vergleich genannten Produkte bei diesem Test eine höhere Aktivität als diejenige von Piracetam zeigten.

Tabelle I

Produkt

Dosis (mg/kg) subkutan

1,09

2,18

0,49

1,23

Reiz*)

Aktive Dosis (mg/kg)

2,18

1,23

Aktive Dosis mM/kg

0,01

0,005

Fortsetzung

Produkt

Dosis (mg/kg)
subkutan

Reiz*)

Aktive Dosis
(mg/kg)

Aktive Dosis
mM/kg

F
G

H
Pirucctam

0,28

2,88

1,26

2,52

0,26

0,53

0
0,2

0,72
3,66

2,32

1,5

3,5

2,8

2,52

0,53

<0,2

0,72
3,66

2,32

3,5

0,01

0,002

<O,ÜÜO8

0,002
0,01

0,01

0,025

*) Reiz, ausgedrückt in Gramm, welcher die Ausweichreaktion 24 Stunden nach dem ersten Reiz auslöst.

Der Schutz gegen Anfälle vom Hypoxietyp andererseits wird durch eine Verminderung der Letalität gezeigt, welche durch ein curarisierendes Mittel mit kurzer Wirkungsdauer, Oxydipentoniumchlorid, induziert wird. Bei den verwendeten Dosen bringt dieses curarisierende Mittel eine Atmungsdepression mit sich, welche ihrerseits ein hypoxie-hyperkapnisches Syndrom hervorruft.

Ein Produkt, das in der Lage ist, das Hirn während dieser kurzen Periode der Hypoxie zu schützen, sichert das Überleben. Die Produkte wurden bei Gruppen von zehn Mäusen eine Stunde vor der Injektion des curarisierenden MiUeIs applizieri, parallel hierzu erhielt eine Vergleiehsgruppe von zehn Mäusen physiologisches Serum vor dem curarisierenden Mittel. Für jedes Produkt wurde die Anzahl der überlebenden Mäuse mit der Anzahl der überlebenden Vergleichsmäuse nach dem Fisher-Test auf exakte Wahrscheinlichkeit verglichen. DieserTest wurde ebenfalls in den Laboratorien der Anmelderin entwickelt.

Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich 2-Methylcarbamoyl-l,2,4-5-tetrahyuro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung A), ^S-Dimethyl-I-methylcarbamoyl-l^AS-tetrahydroOH^-benzazepinO-on (Verbindung B) und 4-n-Butyl-2-methylcarbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung I) aufintraperitonealem Weg bewirkte unter diesen Bedingungen die in der folgenden Tabelle II zusammengestellten Effekte. Hieraus ist ersichtlich, daß die genannten Verbindungen bei gleicher Dosis eine bessere Aktivität als diejenige von Piracetam aufweisen.

Tabelle II

Produkt

Dosis in mg/kg
(mM/kg) intraperitonea!

Anzahl der überlebenden Tiere
behandelte Tiere Vergleichstiere

Exakte Wahrscheinlichkeit nach Fisher

A
B

Piracetam

70 (0,32)
25 (0,1)

27(0,1)
87 (0,32)

45 (0,32)
142(1)
454 (3,2)

6/10
7/10

7/10 8/10

1/10 4/10 8/10

1/10
1/10

0/10
2/10
1/10

P < 0,05
P < 0,025

P < 0,025
P < 0,025

nicht signifikant
nicht signifikant
P < 0,005

Die erfindungsgemäßen Verbindungen scheinen eine bemerkenswert geringe Toxizität aufzuweisen. Beispielsweise erreicht die letale Dosis (DL₅₀-WiSn) für die Verbindung A bei der Ratte aufintraperitonealem Weg einen Wert oberhalb von 1000 mg/kg.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf oralem, parenteralem oder rektalem Weg, in Verbirdung mit eint-m geeigneten, pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel appliziert werden.

Im Fall der oralen Applikation können die Formulierungen Feststoffe oder Flüssigkeiten sein, und als Kapseln, als umhüllte oder nicht-umhüllte Komprstten, Dragees, Lösungen oder Suspensionen in Verbindung mit den üblicherweise auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendeten Trägern oder Hilfsstoffen vorliegen. Die Hilfsstoffe oder Verdünnungsstoffe für Kompretten umfassen unter anderem Lactose, Kartoffelstärke, Maisstärke, Talkum. Gelatine, Cellulose sowie deren Derivate, Zucker, Kieselerde, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, Polyäthylenglykole, Polyvinylpyrrolidon wie auch verschiedene Farbstoffe und Aromastoflc.

Für die parenterale Applikation muß der Träger oder das Verdünnungsmittel eine sterile, parenteral annehmbare Flüssigkeit sein, z. B. Wasser, eine Polyvinylpyrrolidonlösung oder auch ein Öl, z. B. Erdnußöl.

Für die rektale Applikation kann der Träger ein Grunstofffür Suppositorien sein, z. B. Kakaobutter oder ein Gemisch von Semiglyceriden.

Die Formen der Applikation können vorteilhafterweise als Einheitsdosismengen, die geeignet zusammengestellt sind, vorliegen.

Die Kompretten, Dragees, Kapseln, Ampullen und Suppositorien enthalten vorzugsweise eine Einheitsdosis zwischen 50 und 500 mg.
Die Lösungen und Suspensionen enthalten 1 bis 20 Gew.-% an erfindungsgemäßer, aktiver Substanz.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die Struktur aller in den Beispielen genannten, erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch IR-Spektrometrie, kernmagnetische Resonanz und Massenspektroskopie bestätigt.

Beispiel 1

Herstellung von 2-Methylcarbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on

In einem Autoklaven von 500 ml erhitzt man auf 15O⁰C während 4 Stunden ein Gemisch von 8g = 0,05 Mol

l,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on, 17 ml = 0,3 Mol Methylisocyanat und 300 ml trockenem Xylol. Die erhaltene Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, und das rückständige Produkt wird zweimal in Methanol umkristallisiert. Man erhält 7,4 g = 68% der Theorie, an 2-Methylcarbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-

benzazepin-3-on mit F = 140-1⁰C.

Analyse auf CuHi₄N₂O₂ ''Mol.-Gew. = 218,2)

jO berechnet: C = 66,0; H « 6,47; N = 12,8%
gefunden: C = 65,9; H = 6,45; N = 12,9%

In gleicher Weise wurden die in der folgenden Tabelle III zusammengefaßten Verbindungen gemäß der Erfindung hergestellt.
35

Tabelle III

CO-NH-CH₃

R5 R?

F(⁰C) (Lsgm. der Umkrist.)	Aus beute	Analysen berechnet	gefunden
167-8 (Methanol)	85	C₁₉H₂₀N₂O₃ C 70,4 H 6,21 N 8,64	(MG 324,4) 70,4 6,28 8,77
136-8 (Methanol)	60	C₁₃H₁₆N₂O₂ C 67,2 H 6,94 N 12,1	(MG 232,3) 67,3 6,92 12,1
124-5 (Methanol)	77	C₁₄H₁₈N₂O₂ C 68.3 H 7,32 N 11,4	(MG 246,3) 68,3 7,36 11,4

C₆H₅ H H OCH, H

H CH₁ H H H

H C₂H₅ HHH

Fortsetzung

F(°C)

(Lsgm. der UmkrisU

Ausbeute

Analysen berechnet

gefunden

nQH, H

66-8

(Isopropyl-

äther)

40

C₁₅H₂₃N₂O, C 70,1 H 8,03 N 10,2

CH, (eis)

II

CH,

C.H,

CH,

CH₃

OCH₃ H

{MG 274,4)

70,1 8,10 10,2

(MG 232,3)

67,2 6,96 12,1

(MG 246,3) 68.3 7,40 11,3

(MG 232,3)

67,2 6,94 12,0

(MG 248,3)

63,0 6,49 11,3

(MG 262,3)

64.2 6.91 10

(MG 252,5)

57,0 5,20 11,0

(MG 252,5)

57,0 5,20 11,1

(MG 266,7)

58,6

5,72 10.4

(MG 280,7)

59,8 6.13 9,90

(MG 266,7)

58,4 5,76 10,6

Beispiel 2 Herstellung von 2-n-ButyIcarbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on

Während 4 Stunden wird ein Gemisch aus 8g = 0,050 MoI l,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on, 250 ml trockenem Toluol und 5,5 g = 0,055 Mol n-Butylisocyanat unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird

OCH₃

CI

Cl

104-5
(Äthanol)

99-100 (Äthanol)

159-60 (2-Propanol)

132-3
(Methanol)

150-1
(Methanol)

174-7
(Methanol)

172-3
(Methanol)

160-1
(Methanol)

94-5
(Methanol)

159-60 (Methanol)

56

75

87

73

80

77

80

63

32

47

C₁₅H₁₆N₂O, C 67,2 H 6,94 N 12,1

C 68,3 H 7,36 N 11,4

C₁₃H₁₆N₂O₂ C 67,2 H 6,94 N 12,1

C₁₃H₁₆N₂O₃ C 62,9 H 6,45 N 11,3

C₁₄H₁₈N₂O₃ C 64,1 H 6,87 N 10,7

C₁₂H₁₃ClN₂O₂ C 57,1 H 5,15 N 11,1

C₁₂H₁₁ClN₂O, C 57,1 H 5,15 N 11,1

C 58,5 H 5.67 N 10,5

C₁₄H₁-CIN₂O₂ C 59.9 H 6.09 N 9,97

C₁₁H₁XIN₂O₂ C 58,5 H 5,67 N 10,5

unter Vakuum zur Trockne eingedampft, und der zurückbleibende Feststoff v/ird zweimal in Isopropyläther umkristallisiert Man erhält 10,6 g, d. h. 81% der Theorie, an2-n-Butylcarbamoy!-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on; F = 84,5-85°C.

Elementaranalyse auf C₁₅H₂₀N₂O₂ (Mol.-Gew. = 260,3) berechnet: C = 69,3; H = 7,69; N = 10,8% gefunden: C = 69,3; H = 7,70; N = 10,7%

In der gleichen Weise wurden die in der folgenden Tabelle IV zusammengestellten Produkte gemäß der Erfindung hergestellt, wobei darauf hinzuweisen ist, daß für R' = Cyclohexyl und Phenyl das Toluol vorzugsweise durch Xylol ersetzt wird.

Tabelle IV

CO—NH-R'

F(⁰C)

(Lsgm. der Umkrist)

Ausbeute

Analysen berechnet

gerunden

n-QH, H

CH,

H H

CH,

C₃H₇

Flüssigkeit 75

n-C₄H₉ 103-5 67

(Methanol)

Cyclo- 100-1 77

hexyl (Isopropyläther)

Cyclo- 146-7 74

hexyl (Methanol)

HHH C₀H₅ 135-6

(Methanol)

H CH₃ CH₃ H H C₆H₅ 111-3

₅₅ (eis) (Methanol)

H CH₃ H H H C₂H, 79-80

60 (Methanol)

H n-QH, H H H n-G,H, 61-3

(Aceton) C₁₈H₂₆N₂O₂ C 71,5 H 8,66 N 9,26

C₁₆H₂₂N₂O₂ C 70,0 H 8,08 N 10,2

C₁₇H₂₂N₂O₂

C 71,3 H 7,74 N 9,78

C₁₈H₂₄N₂O₂

C 72,0 H 8,05 N 9,32

C₁₇H₁₆N₂O₂

C 72,8 H 5,75 N 9,99

C₁₉H₂₀N₂O₂

C 74,0 H 6,54 N 9,08

C₁₄H₁₈N₂O₂

C 68,3 H 7,36 N 11,4

C₁₉H_nN₂O₂ C 72,1 Il 8,92 N 8,85

(MG 302,4)

70,0 8,6 9,3

(MG 274,4)

70,1 7,87 10,6

(MG 286,4)

71,2 7,82 9,74

(MG 300,4)

72,4 8,20 9,33

(MG 280,3)

73,1 5,80 10,1

(MG 308,4) 74.1

6,70

9,23

(MC! 246,3)

67,6 7,02 10,6

(MG 316,4)

72,1 8,90 8,82

10

Fortsetzung

F(⁰C)

(Lsgm. der
Umkrist)

Ausbeute

Analysen
berechnet

gefunden

II

Q₁II₅ II

CH,

CH₃O H

82-4

(Isopropyläther)

119-20
(Methanol)

57

30

C₁₆H₂₂N₂O₂
C 70,0
H 8,08
N 10,2

C₂₂H₂₆N₂O₃
C 72,1
H 7,14
N 7,64

(MG 2U;S)

70,1
8,14
10,2

(MG 360,6)

72,1
7,12
7,60

Beispiel 3
I Icrstellung von cis^S-Dimethyl^-morpholinocarbonyl-l^^S-tetrahydroOH^-benzazepin^-on

Man gibt langsam unter Rühren 0,021 MoI Natriumhydrid zu einer Lösung von 3,3 g = 0,019 Mol cis-4,5-Dimethy!-!,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (hergestellt wie in Beispiel 1 der zum gleichen Zeitpunkt von der Anmelderin hinterlegten, bereits genannten Anmeldung) in 60 ml Dimethylformamid, anschließend erhitzt man während 30 Minuten auf 80°C. Man kühlt in einem Eisbad ab und gibt tropfenweise 3,2 2 = 0,021 Mo! 4-Morpholincarbonylchlorid hinzu. Die Geschwindigkeit der Zugabe wird so geregelt, daß die Temperatur des Reaktionsmediums bei ungefähr 10⁰C gehalten wird. Nach Abschluß der Zugabe wird die Temperatur langsam bis auf 80⁰C erhöht, auf dieser Temperatur wird während 2 Stunden gehalten. Die Reaktionslösung wixd unter Vakuum zur Trockne eingedampft, und der zurückbleibende Feststoff wird mit Chloroform extrahiert. E>ie organische Lösur ^ wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend zur Trockne unter Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird in Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 3,8 g, d. h. 66% der Theorie, an cis^S-Dimethyl^-morpholinocarbonyl-l^^S-tetrahydroOH·^- benzazepin-3-on mit F = 184-.0⁰C.

Analyse auf C₁₇H₂₂H₂O₃ (Mol.-Gew. = 302,4)

berechnet: C = 67,5; H = 7,33; N = 9,26% gefunden: C = 67,4; H = 7,40; N = 9,20%

In gleicher Weise werden die in der folgenden Tabelle V zusammengestellten erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt: 40

CO-R₂

R.

morpholino morpholino dimethylamine

CH,

F(⁰C)	Ausbeute	Analysen	gef. (%)
Lsgm. der Umkrist.	(%)	ber. ("/.)	(MG 288,3)
112-3 (Äthanol)	55	C_l6H_MN_:Oj	66,7
		C 66,7	7,00
		H 6,94	9,70
		N 9,73	(MG 288,3)
116-7 (Äthanol +	27	C₁₆H₂₀N₂O₃	66,4
(Isopropyläther)		C 66,7	7,10
		H 6,94	9,60
		N 9,73	(MG 232,3)
152-4	28	C₁₃H₁₆N₂O₂	67,1
(Isopropyläther)		C 67,2	6,92
		H 6,94	12.0
		N 12.1

Claims

Patentansprüche:

1. 2-Carbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-one der allgemeinen Formel: CO-R₂

R₅ R₄

worin bedeuten:

R₁ = H oder einen Phenylrest, ρ

R₄ = H oder einen Q-Q-Alkylrest, f|

Rs = H oder einen C]-C₄-Alkylrest,

R₇ = H, einen Q-Q-Alkoxyrest oder ein Halogenatom,

R₈ = H, einen C₁ -C₄-Alkylrest oder ein Halogenatom,

R₂ = einen Morpholinorest, einen durch einen C,-Q-Alkylrest, C₅-C₆-Cycloalkylrest oder Phenylrest mono- oder di-substituierten Aminorest.

2. 2-MethyIcarbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on.

3. 4-n-ButyI-2-methylcarbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on.

4.4,5-Dimethyl-2-methylcaΓbamoyl-l,2,4,5-tetΓahydro-3H-2-benzazepiπ-3-on.

5. T-Chlor^-methylcarbamoyl-l^^S-tetrahydro-iH^-benzazepinO-on.

6. T-ChloM-methyl^-methylcarbamoyl-l^AS-tetrahydroOH^-benzazepinO-on.

7.2-n-Butylcarbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on, 4-n-Butyl-2-isopropylcarbamoy 1-1,2,4,5-

tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on.

8.2-n-Butylcarbamoyl-7-methoxy-l-phenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on. |'

9. S-Methyl^-morpholinocarbonyl-l^^^-tetrahydroOH^-benzazepin^-on. \

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ί

ein Alkalimetallderivat eines l,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ons der folgenden Formel: ]

^Ri Μρ^Θ I

^1X7 R₅ R₄

worin R₁, R₄, R₅, R₇ und R₈ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Me ein Alkalimetall dar- |

stellt, mit einem R₂-Carbonylhalogenid der Formel |

Κ

HaI-CO-R₂ ^fö

worin R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Hai ein Halogenatom darstellt, reagieren läßt.

12. Verfahren zur Herstellung von 2-CarbamoyI-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-onen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, in denen R₂ ein durch einen C, -Q-Alkylrest, einen C₅-Q,-Cycloalkylrest oder durch einen Phenylrest monosubstituierter Amincrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on der Formel:

R ^K| /

worin R_x, R₄, R₅, R₇ und R₈ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Isocyunut der Formel

R' —NCO ™

worin R' einen Q-Q-Alkylrest, einen Cs-Cd-Cycloalkylrest oder den Phenylrest bedeutet.

in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in einem Autoklaven, reagieren läßt.

i3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen pharmakologisch wirksamen Gehalt einer Verbindung gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren, flüssigen oder festen Träger und/oder Verdünnungsmittel.

Die Erfindung betrifft neue 2-Carbamoyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-one der folgenden allgemeinen Formel I: