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DE2733868A1 - Neue 1,2,4,5-tetrahydro-3h-2-benzazepin-3-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue 1,2,4,5-tetrahydro-3h-2-benzazepin-3-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2733868A1
DE2733868A1 DE19772733868 DE2733868A DE2733868A1 DE 2733868 A1 DE2733868 A1 DE 2733868A1 DE 19772733868 DE19772733868 DE 19772733868 DE 2733868 A DE2733868 A DE 2733868A DE 2733868 A1 DE2733868 A1 DE 2733868A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tetrahydro
benzazepin
radical
methyl
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19772733868
Other languages
English (en)
Other versions
DE2733868C2 (de
Inventor
Paul Dr Croisier
Ludovic Dr Rodriguez
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB SA
Original Assignee
UCB SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UCB SA filed Critical UCB SA
Publication of DE2733868A1 publication Critical patent/DE2733868A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2733868C2 publication Critical patent/DE2733868C2/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
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Description

PAT E N TA N V/Λ LT E
DR. A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F. MEYER
DlPL-ING. (1934-1974) DIPL.-CHEM. DIPL.-ING.
8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE
TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT
25 ♦ Juli 1977 16.11»06
UCB, S.A.
4, Chaussee de Charleroi, Saint-Gilles-lez-Bruxelles
Belgien
Neue 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-lDenzazepin~3-one,
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-one der folgenden allgemeinen Formel (I):
(I)
worin bedeuten:
R=H oder einen Phenylrest,
Rp = H, einen gradkettigen oder verzweigt-kettigen Alkylrest, C^-Cg-Alkenylrest, Cj-C^-AcyIrest, Hydroxyalkylrest, Alkoxyalkylreat, Mono- oder Dialkylaminoalkyl-
70988 5/0955
rest,Cyanoalkylrest, Alkoxyacetylrest, Carbamoylalkylrest, Acetamidoalkylrest, Alkoxycarbonylalkyl- oder (Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-alkyIrest, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzen, mit Ausnahme im Fall des Acetamidoalkylrestes, in welchem der Alkylrest 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfaßt,
R^ = H oder einen Cj-C^
R1- = H, einen G^-C^-Alkylrest oder den Phenylrest, Ry = H, einen C^-C^-Alkoxyrest oder ein Halogenatom, Rq = H, einen C^-C^-Alkylrest oder ein Halogenatom,
worin wenigstens einer der Reste Rx. bis Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung als Arzneimittel, alleine oder in Verbindung mit anderen Arzneimitteln und/ oder pharmazeutisch geeigneten Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
Das System 1,2,4,5-Tetrahydro~3H-2-benzazepin-3-on (I), selbst in nichtsubstituierter Form, ist eine neuere Entdeckung der Chemie, da - obwohl es zum ersten Mal im Jahr 194-9 als aus einer Schmidt'sehen Umlagerung an 3,4-Dihydro-2(lH)-naphthalinon, siehe I.L. Knunyants und B.P. Fabrichnyi, Doklady Akad.Nauk S.S.S.R.68 (1949) S. 523-6 stammendes Produkt:
F= 109-1100C
erwähnt wurde - in neuerer Zeit bewiesen wurde, daß es sich tatsächlich um ein Gemisch von Substanzen handelte, siehe A.N. Kost und A.P. Stankevicius, Chem.Het.Compounds, 2/9 (1971) S. 1288-92. In der französischen Patentschrift 1 472 930, welche
709885/095S
Z7338G8
sich auf die gleiche Reaktion bezieht, ist ebenfalls als Schmelzpunkt derjenige des Gemisches angegeben. Es muß auf die Arbeiten von A.P. Stankevicius und A.N. Kost, russische Patentschrift 190 365 und auf den Aufsatz von A.N. Kost und A.P. Stankevicius, loc.cit. hingewiesen werden, um die Anwendung eines Syntheseverfahrens zu finden, das in nicht zweideutiger V/eise zu dem gewünschten Lactam führt:
\;h=ch-
COOH
CH-COOCH,
F =135-6°C
709885/0955
-X-
2733888
Die Arbeiten der russischen Autoren betreffen überhaupt kein substituiertes Derivat des bicyclischen Grundsystems.
Im Jahre 1958 wurde die wahrscheinliche Herstellung des 1,1,5,5-Tetramethylderivates von H.A. Bruson et al., J.Am.Chem. Soc. 80 (1958) S. 3633-36 erwähnt, während im Jahre 1970 von P.C. Mukharji et al., Indian J.Chem. 8 (1970) S. 225~9 sowie S. 318-24 lediglich auf Grundlage der Analysen auf Kohlenstoff und Wasserstoff erwähnt wurde, daß sie die folgenden Derivate isoliert hätten:
und
ausgehend von den entsprechenden 3,4-Dihydro-2(iH)-naphthalinonen.
Die strukturellen Beweise, welche die substituierten Produkte betreffen, wurden abschließend erst in dem Aufsatz von R.T. Conley et al., J.Org.Chem. 28 (1963) S. 210-4 für die 1,1-Dimethyl- und 1,1,5,5-Tetramethyl-derivate gegeben, welche ebenfalls aus den entsprechenden 3,4-Dihydro-2-(in)-naphthalinonen hergestellt vnirden, weiterhin in der neueren Veröffentlichung von R.R. Wittekind et al., J.Het.Chem. 8 (1971) S. 495-501, welche sich auf fünf in der 7-Stellung und der 8-Stellung dimethoxylierte Derivate bezieht, hergestellt durch Behandlung von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propionamid mit Benzaldehyd, s-Trioxan und Paraldehyd:
709865/0955
2733869
In dieser letztgenannten Veröffentlichung wurde im übrigen das einzige bislang bekannte N-substituierte Derivat isoliert:
3CH,
dessen Gewinnung mit einer Ausbeute von 3 ^ jedoch keinesfalls angestrebt wurde.
Im weiteren ist auf das Fehlen von in der 2-Stellung und der 4-Stellung substituierten Derivaten hinzuweisen.
Weiterhin wurden die pharmakologischen Eigenschaften der so synthetisierten 1,2,4,5-Tetrahydro~3H-2-benzazepin-3-one nicht von ihren Autoren untersucht, welche sie allgemein als Zwischenprodukte für die Synthese von entsprechenden 2,3,4-, 5-Tetrahydro-1H-2-benzazepinen herstellten, siehe A.N. Kost et al., loc.cit.; R.R. Wittekind et al., loc.cit.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist darauf hinzmveisen, daß der von den russischen Autoren befolgte Weg ausgehend von beta-Naphthol es nicht erlaubt, einen Substituenten in der 1-Stellung einzuführen und darüber hinaus nur sehr wenig Interesse wegen der Schwierigkeit des Zuganges zu den Ausgangsprodukten aufweist. Die Methode von Wittekind scheint andererseits auf Phenylpropionamide beschränkt zu sein, welche Elektronendonnatorreste an dem Benzolring tragen.
Die erfindungsgemäßen 1,2,4-," 5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3~one können nach dem einen oder anderen der folgenden Verfahren hergestellt werden:
709885/0956
(a) Durch katalytische Hydrierung eines 2-R/J_-3-Rc-3-(4—RQ-5-Rr?-2-Cyanophenyl)-alkylpropxonates der Formel (II) nach folgender Gleichung:
R3 I II) CK R8
R7 \ "^CH-CH-COOAIk
ι ι 		RT
( (I
(I) mit R1 + R2 = η
In diesen Formeln haben R^, R1-, Ry und Rg die zuvor angegebenen Bedeutungen, wobei wenigstens einer dieser Reste eine andere Bedeutung als H besitzt und Alk einen C,.-CL-Alkylrest darstellt;
(b) Durch katalytische Hydrierung eines 2-R/|_-3~R,--3-(4--Rg-5-Rr7-2-Cyanophenyl)-alkylpropenoate3 der Formel (III) nach folgender Gleichung:
COOAIk
(ITI)
In diesen Formeln haben R^1 R1-, Rr7 und Rg die zuvor angegebenen Bedeutungen, wobei wenigstens einer dieser Re3te eine andere Bedeutung als H besitzt und Alk einen CL-C^- Alkylrest darstellt;
(c) Man läßt ein 2-R^-3-Rc-N-Hydroxymethyl-3-phenylpropionamid der Formel (IV) mit AlCl^ nach folgender Gleichung reagieren:
7098RB/0955
Ab
AlCl.
CH-CH-CONh-CH2OH
(IV)
R,
(I) mit R1. B2. BT + *8 = H-
In diesen Formeln haben R^ und R1- die zuvor angegebenen Bedeutungen, jedoch besitzt wenigstens einer dieser Reste eine andere Bedeutung als H;
(d) Man läßt ein 2-R4-3-Rc-3-(3-Rr7-Phenyl)-propionamid der Formel (V) mit Benzaldehyd in Anwesenheit einer PoIyphosphorsäure (abgekürzt als APP) gemäß folgender Gleichung reagieren:
H-CH-CONH +
(V)
R2 + R8 = H R1 = Phenyl
In diesen Formeln haben R^ und R,- die zuvor angegebenen Bedeutungen, jedoch stellt Rr7 einen C^-Cc-Alkoxyrest dar;
(e) Man läßt ein A.lkalitnetallderivat eines 1,2,4-,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ons der Formel (VI) mit einem Rp-Halogeni der Formel Rp-HaI (VII) nach folgender Gleichung reagieren:
709885/095S
(VI)
(VTI)
(I)
- In diesen Formeln haben R^, R^, R^, Rr7 und R8 die zuvor angegebenen Bedeutungen, jedoch stellt Rp einen Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette, einen C^-Cg-Alkenylrest, einen C^-C^-Acylrest, einen Alkoxyalkylrest, Mono- oder Dialkylaminoalkylrest, Cyanoalkylrest, Alkoxyacetylrest, Alkoxycarbonylalkylrest oder (Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-alkylrest dar, wobei alle Alkyl- und Alkoxyreste
- bzw. -einheiten 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzen, während Hai ein Halogenatom wie das Chlor- und Brom-Atom darstellt und Me ein Alkalimetall ist;
(f) Man läßt ein 2-Alkoxycarbonylalkyl-1,2,4-,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3~on der Formel (VIII) mit Ammoniak nach folgender Gleichung reagieren:
alkCOOAlk' N
k-CONH,
(VIII)
(I) mit R9 = Carbamoylalkyl
In diesen Formeln haben R^, R^, Rc, Ro und Rg die zuvor angegebenen Bedeutungen, alk stellt einen G^-Gc-Alkylenrest und Alk1 einen C,.-Cc--Alkylre3t dar;
(5) Durch Hydrolyse eines 2-/~(Tetrahydro-PH-pyran-2-yloxy)-alkyl7-1,2,^,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3~ons der Formel (IX) in saurem, wässrigem Medium nach folgender Glei chung:
709885/0955
(IX)
Hydrolyse
(I) mit R0 = Hydroxy-
-In diesen Formeln haben R^, R^, Rr, Rr7 und Rg die zuvor angegebenen Bedeutungen und alk stellt einen Cx. -Cc-Alky rest dar;
(h) Man läßt ein 1,2,4-, 5-Tetrahydro-3H-2-benzazer>in-3-on der Formel (X) mit einem Überschuß an Acrylnitril in Anwesen heit einer Base nach folgender Gleichung reagieren:
Base
■0 + CH2=CHCN
(X)
(I) mit R2 = 2-Cyanoäthy.l
In diesen Formeln haben Rx., R^, R^, Rr7 und Rg die zuvor angegebenen Bedeutungen;
(i) Durch Hydrierung eines 2-Cyanoalkyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ons der Formel (XI) in Anwesenheit von Raneynickel und wasserfreiem Ilatriumacetat in Essigsäureanhydrid nach folgender Gleichung:
70988 5 /O95S
- /19
alk-CN
H,
^k-CH2-NH-CO-CH3 ΰ
(XI)
In diesen Formeln haben R^, R^, R1-, Ro und R8 die zuvor angegebenen Bedeutungen und alk stellt einen rest dar;
(j) Durch Hydrolyse eines 2-Cyanoalkyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ons der Formel (XI) in saurem Medium gemäß folgender Gleichung:
alk-CN
Hydrolyse
(I) mit R2 = 2-Carbasioyl-C C5-Blkyl
(XI)
In diesen Formeln haben R^, R^, R1-, Rr7 und RQ die zuvor angegebenen Bedeutungen und alk stellt einen C,.-Ceres t dar;
(k) Man läßt ein 1,2,4, ^-Tetrahydro-jH^-benzazepin^-on der Formel (X) mit einem Überschuß an Formaldehyd in Anwesenheit einer Base nach folgender Gleichung reagieren:
•=0 + H-C,
Base
(X)
(I) mit
5 \ Hydroxymethyl
7098RB/095S
In diesen Formeln haben R^, R^, R1-, Rr7 und Rg die zuvor angegebenen Bedeutungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere eine günstige Aktivität auf Prozesse im Gehirn bzw. Gedächtnis und eine Schutzaktivität gegenüber Anfällen vom Hypoxietyp. Weiterhin haben sie eine erste Indikation bei der Geropsychiatrie, einem Gebiet, das sich durch Gedächtnisstörungen auszeichnet, die sowohl auf Veränderungen der Zellen als Folge des Alters als auch auf eine Verminderung der Sauerstoffzufuhr zum Gehirn als Folge von einmal auftretenden oder wiederholten Gefäßverletzungen zurückzuführen sind, siehe V.C. Hachinski, Lancet II (1974) S. 2O7. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei vielen anderen klinischen Indikationen vorteilhaft, z.B. zur Verhinderung oder zur Behandlung von cerebrovaskulären oder kardiovaskulären Verletzungen, posttraumatischen oder toxischen Komazuständen, Beeinträchtigungen des Gedächtnisses und Schwierigkeiten bei der geistigen Konzentration usw..
Die Wirkung auf die Prozesse im Gehirn bzw. beim Gedächtnis wird insbesondere durch die Verminderung der Zeitspanne der spinalen Fixation gezeigt, d.h. in einem Test, der in der Literatur, siehe C. Giurgea und F. Mouravieff-Lesuisse, Arch.Int.Pharmacodyn. 191/2 (1971) S. 279, als ein Elementarmodell des Gedächtnisses beschrieben wurde, und der auf einer pharmakologischen Reaktivität in guter Korrelation mit der klinischen Physiopathologie beruht. Bei der Ratte gibt es nach einer einseitigen Lesion des Kleinhirns eine Stellungsasymmetrie der hinteren Pfoten. Diese Asymmetrie kann selbst nach einem Spinalschnitt anhalten, wenn das Tier eineausreichend lange Zeitspanne in dieser Stellung verbracht hat. Diese Zeitspanne, welche als Spinalfixation bezeichnet wird, beträgt unter den experimentellen Bedingungen 4-5 Minuten. Wenn dagegen der Spinalschnitt vor dem Verstreichen dieses Zeitraumes durch-
709885/0955
geführt wird, z.B. 35 Minuten nach dem Auftreten der Asymmetrie, verschwindet letztere. Kein mit Placebopräparaten behandeltes Tier behält die Asymmetrie unter diesen Bedingungen bei. Im Gegensatz hierzu wird jedes Produkt, das bei Ratten die Beibehaltung der Asymmetrie (und damit die Realisierung der Spinalfixation) ermöglicht, wenn der Spinalschnitt nach 35 Minuten durchgeführt wird, als aktiv angesehen.
Die Applikation von erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich 2-Methyl-1,2,4-,5~tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung A), 2-Carbamoylmethyl-1,2,4,5-tetrahydro~3H-2-benzazepin3-on (Verbindung B) und 5-Phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung C), bewirkte unter diesen Bedingungen die folgenden Effekte:
Die Verbindungen A, B und C, welche auf intraperitonealem Weg in einer jeweiligen Dosis von 17»5» 22 bzw. 23»7 mg/kg, d.h. 0,1 mM/kg in allen drei Fällen, appliziert wurden, ergaben eine Spinalfixation nach 35 Minuten bei 3 Tieren von 5 Tieren, 2 Tieren von 4· Tieren bzw. 4- Tieren von 5 Tieren.
Unter den gleichen Bedingungen ist Piracetam in einer Dosis von 30 mg/kg (0,2 mM/kg) aktiv, einer Dosis, bei welcher es die Fixierung bei 4- Tieren von 9 Tieren bewirkt, siehe G. Giurgea und F. Mouravieff-Lesuisse, loc.cit..
Die Wirkung auf die Prozesse im Gehirn bzw. im Gedächtnis wird ebenfalls durch die Fähigkeit der Produkte gezeigt, eine andere Art von Gedächtnisretention bei der Ratte zu verbessern. Das Prinzip des Testes auf aktives Ausweichen, der in den Iaboratorien der Anmelderin entwickelt und zu diesem Zweck eingesetzt wurde, kann wie folgt beschrieben werden: man beobachtet die Reaktion des Zurückziehens der Pfote der Ratte, welche einem wachsenden und in der Größe bestimmten Druck unterworfen ist. Der Druck, bei welchem die Reaktion erfolgt, wird
709885/0955
Reaktionsschwelle genannt. Letztere wird in Gramm ausgedrückt und entspricht daher dem Minimaldruck, der beim Anlegen auf die Pfote der Tiere das Zurückziehen hervorruft. Sie kann direkt auf dem Maßstab der verwendeten Apparatur abgelesen werden. Bei der Wiederholung des Testes 24 Stunden später zeigen die Vergleichstiere überhaupt keine scheinbare Retention des vorangegangenen Tests: das Ausweichen erfolgt bei einer vergleichbaren Intensität des Reizes wie derjenigen des vorangegangenen Versuchs. La Gegensatz dazu weisen die mit einer Substanz behandelten Tiere einen positiven Effekt auf die Gedächtnisprozesse auf, wie z.B. das Piracetam,und zeigen einen signifikanten Wert der Retention: der Reiz, bei welchem die Ratten durch einen Reflex des Ausweichens reagieren, liegt statistisch niedriger als der Reiz bei den Vergleichstieren. Pro Test wurde eine Minimalzahl von 20 Ratten eingesetzt, nämlich 10 behandelte Ratten und 10 Vergleichsratten, und als aktive Dosis wurde die Minimaldosis definiert, welche den Reiz unter 110 g absenkt.
Die Applikation von erfindungsgemäßen Verbindungen auf subkutanem Weg, nämlich von.*
2-Methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung A), 7-Methoxy-2-methyl-1,2,4,5~tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung D),
4-Methyl-2-pentyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung E) und
8-Methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung F), rief unter diesen Bedingungen die in der folgenden Tabelle I zusammengestellten Effekte hervor. Die Prüfung dieser Tabelle zeigt, daß einige als exemplarisch aufgeführte Produkte bei diesem Test eine bessere Aktivität als Piracetam zeigten :
709885/09S5
Dosis mg/kg
subkutan		 A3 I aktive Dosis 27338
aktive Dosis
mM/kn
0
0,09
0,175		 Tabelle 0,175 0,001
Produkt 0
0,205
1		 Reiz * 1 0,005
A 0
0,2U
0,1*9		 16h
iö6		 0,l»9 0,002
D 0
0,175
0,35
0,87		 165
11«
90		 0,87 0,005
E 0
1,5
3,5		 166
122
89		 3.5 0.02S
F 15U
121
111
101
Piracetam 153
120
90
* Reiz, ausgedrückt in g, welcher die Reaktion des Ausv/eichens 24- Stunden nach der ersten Reizung auslöst.
Der Schutz gegenüber Belastungen vom Hypoxietyp wird andererseits durch eine Verminderung der Letalität gezeigt, welche durch ein curarisierendes Mittel mit kurzer Wirkungsdauer, Oxydipentoniumchlorid (Brevatonal) induziert wird. Bei den verwendeten Dosen bringt dieses curarisierende Mittel eine Atmungsdepression mit sich, die ihrerseits ein hypoxie-hyperkapnisches Syndrom hervorruft. Ein Produkt, welches das Gehirn während dieser kurzen Hypoxieperiode zu schützen vermag, sichert das Überleben. Die Produkte wurden bei Gruppen von 10 Mäusen eine Stunde vor der Injektion des curarisierenden Mittels appliziert, parallel erhielt eine Vergleichsgruppe von 10 Mäusen physiologisches Serum vor dem curarisierenden Mittel. Für jedes Produkt wurde der Anteil der überlebenden Mäuse mit dem Anteil der überlebenden Vergleichsmäuse nach dem Fisher-Test auf exakte Wahrscheinlichkeit verglichen. Dieser Test, der als Brevatonaltest bezeichnet wird, wurde ebenfalls in den Laboratorien der Anmelderin entwickelt.
709885/0956
Die Applikation von erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich 2-Methyl-1,2,4, 5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung A) , 2,4-Dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung G) 2-Isobutyl-4-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung H), 7-Chlor-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung J), 8-Chlor-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung K) und 8-Methyl-2-pentyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on (Verbindung L) bewirkte unter diesen Bedingungen die in der folgenden Tabelle II zusammengestellten Effekte. Hieraus ist ersichtlich, daß die zuvorgenannten Produkte bei gleicher Dosis eine bessere Aktivität als Piracetam besitzen.
Tabelle II
intra-
.peritoneal .		 (0,32) Anteil der über
lebenden Tiere		 Ver
gleichs-
tiere		 Exakte
keit		 Wahrscheinlich-
nach Fisher		 0,005
Produkt 55 (0,01) behan
delte
Tiere		 0/10 p <· • 0,05
A 2 (0,01)
(0,032)
(0,1)		 7/10 1/10 P < 0,005
0,05
0,001
G 2
7
23		 (0,1)
(0,32)		 6/10 2/10
2/10
1/10		 P <
P <
P <		 0,01
0,005
H 21
66		 (0,12
(0,37)		 9/10
7/10
9/10		 1/10
1/10		 P <
P <		 0,05
0,05
J 21
66		 (0,32) 7/10
8/10		 1/10
1/10		 P <
P <		 0,05
K 78 (0,32)
(1)
(3,2)		 6/10
6/10		 0/5 P < signifikant
signifikant
0,005
L 6/10 0/10
2/10
1/10		 nicht
nicht
P <
Piracetam 1/10
if/10
8/10
709885/0955
Die angenäherten letalen Dosen (DIt0-V/erte) wurden bei der Batte auf intraperitonealem Weg bestimmt und nach der Methode von Spearman-Karber, siehe D.J. Finney, Statistical Methods in Biological Assay, Griffin & Co., London (1952) S. 524-, berechnet. Als Beispiel sei angegeben, daß der angenäherte DL1-Q-Wert der zuvorgenannten Verbindung A 760 mg/kg beträgt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf oralem, parenteralem oder rektalem Weg, gegebenenfalls in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger und/oder Verdünnungsmittel appliziert werden.
Im Fall der oralen Applikation können die Formulierungen Feststoffe oder Flüssigkeiten sein, und sie können als Kapseln, umhüllte oder nichtumhüllte Kompretten, Dragees, Lösungen oder Suspensionen in Verbindung mit Trägern oder Verdünnungsmitteln, wie sie im allgemeinen auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet werden, vorliegen. Die Verdünnungsmittel für Kompretten umfassen u.a. Lactose, Kartoffel- oder Maisstärke, Talkum, Gelatine, Zellulose und ihre Derivate, Zucker, Kieselerde, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, Polyäthylenglykole, Polyvinylpyrrolidon wie auch verschiedene Farbstoffe und Aromastoffe.
Für die parenterale Applikation kann der Träger oder das Verdünnungsmittel eine sterile, parenterale annehmbare Flüssigkeit sein, z.B. Wasser, eine Polyvinylpyrrolidonlösung oder auch ein öl, z.B. Erdnußöl.
Für die Rektalapplikation kann der Träger eine Grundlage für Suppositorien sein, z.B. Kakaobutter oder ein Gemisch von Semiglyceriden.
Die Applikationsformen können vorteilhafterweise als geignet zusammengestellte Einheitsdosierungen vorliegen.
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Die Kompretten, Dragees, Kapseln, Ampullen und Suppositorien enthalten vorzugsweise eine Einheitsdosis zwischen 50 und
Die Lösungen und Suspensionen enthalten 1 bis 20 Gew.-# der erfindungsgemäßen, aktiven Substanz.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Die chemische Struktur aller in den Beispielen genannten, erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in jedem Fall durch IR-Spektrometrie, kernmagnetische Resonanz und Massenspektrometrie bestimmt.
Beispiel 1 (Verfahrensweise (a))
Herstellung von 8-Chlor-4-methyl-1,2,4·, 5-tetrahydro-3H-2-
benzazePJn-3-on.
In ein Druckgefäß von 2 1 verdan eine Lösung von 39»2 g = 0,16 Mol 3-(4--Chlor-2-cyanophenyl)-2-methyl-methylpropionat in 1 1 wasserfreiem Methanol eingefüllt. Hierzu gibt man ungefähr 5 g Raneynickel W-5, anschließend rührt man 24 Stunden unter Wasserstoffdruck (Anfangsdruck von 3>5 bar). Man filtriert, wäscht den Katalysator mit Chloroform und vertreibt das Lösungsmittel unter Vakuum. Der erhaltene Rückstand wird mit wenig Äther gewaschen. Das 8-Chlor-4—methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on trennt sich in Form eines weißen Feststoffes ab, den man durch Filtration isoliert und in Methanol umkristallisiert. Ausbeute = 25 %. F = 0
Analyse auf C 11H12C" LNO ( ;moi. Gew. = 209, 6) N = 6, 68;
berechnet (*) : C = 63 ,1; H = 5, 77; N = 6, 65.
gefunden (#) : C = 63 ,1; H = 5, 76;
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In der gleichen Weise werden die in der folgenden Tabelle III zusammengestellten, erfindungsgeraaßen Verbindungen hergestellt:
Tabelle III
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27338S8
Ls-^n.
ί R7 R8 F(0C) (ά. Unkrist..) Ausb.<
*H II H II 132-3 (M ethanol od.CCl^) 65
HH H . 136-7
HHH 117-9
n-C.H HHH 85~7 (Iso3ropyl- .) 31
> ather'
H H OCH3 H I69-7O
CH H OCH H
H H H Cl 173-9 Methanol)
H Cl H 139-UO (Äthanol)
CH3 H Cl H 1UU-5 (2-proOanol) 12
H Cl H lUl-2 (CCl1,)
H CH3 H H 128-30 (2-Propanol) 68
Analysen ber.(^) gef.
C
H
6,88 6^92
8,69 8,57
LH13NO (M.G. 175,2)
75,U 7,50 8,09
C 75,U H 7,U2 N 7,99
C12H15N° c 76,2 H 7,9U N 7,U0
C111HnNO C 77,U H 8,75 N 6,U5
76,1 7,90 7,35
77,6 9,0 6.U5
C11H1^NO0 (M.G. 191,2)
'11"13 C 69,1 H 6,80 N 7,32
69,2 6,86 7,28
CloHlcH0o (M.G. 205,2)
12H15 C 70,3 H 7,31 N 6,83
C 6l,U H 5,11 N 7,16
70,3 7,3k 6,82
(H.G. 195,6)
61,3 5,15 7,11
(M.G. 195,6)
6l,2 5,21 7,10
(M.G.. 209,6)
62,8 5,67 7,0
C12HlUC1N0 (M.G.223,7) C 6h,U 6U,U
6,27
6,22
(M.G. 175,5)
6l,U 5,11 7,16
C 63,1 H 5,77 N 6,68
6,30 6,26
C 75,5 H 7.U8 ti J,[iQ
75,7 7,Γ·0
7, Oi4
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as
2733858
Lsgm. Analyser
R5 RT R8 F(0C)C d. UmkriGt. ) Ausb.(^) ber.(yi) gef
C] L2H 15N0 (M.G . 189 ,2)
C 76 ,2 76 ,1
H 7 ,99 8 .05
N 7 7 .36
CH3 CH3 H H 126-8 60
(eis)
* Diese Verbindung, welche an sich bekannt ist, siehe A.N. Kost und A.P. Stankevicius, loc.cit., fällt nicht unter den Anspruch, umso mehr, als sie nicht die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt. Jedoch kann man sie als Ausgangsmaterial zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, welche an dem Stickstoffatom in der 2-Stellung substituiert sind, verwenden, siehe die zuvorgenannten Verfahren (e) bis (k).
Das als Ausgangsprodukt im Beispiel 1 verwendete 3-(4—Chlor-2-cyanophenyl)-2-methyl-methylpropionat ist eine neue Verbindung. Es kann erhalten werden, indem man unter Rühren während 4-5 Minuten bei 220°C ein Gemisch von 132 g = 0,45 Mol 3-(2-Brom-4-chlorphenyl)-2-methyl-methylpropionat, 61,5 g = 0,68 Mol Kupfer(I)-cyanid, 51 ml Pyridin und 1 ml Benzonitril erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Male mit Toluol aufgenommen, über Aktivkohle filtriert und anschließend zur Trockne eingedampft. Der schließlich erhaltene, ölige Rückstand wird durch Destillation gereinigt; K = 116-120°G/0,6 mm Hg. Man erhält 78,4- g, d.h. 73 # der Theorie, an 3-(4-Chlor-2-cyanophenyl)-2-methyl-methylpropionat. Analyse auf C12H12ClNO2 (Mol.Gew. = 237,7) berechnet (#) : C = 60,7; H = 5,05; gefunden (#) : C= 60,7; H = 5,03.
Reinheit bei der Gelpermeationschromatographie = 97 9a, GPC-Reinheit,
In der gleichen Weise werden die in der folgenden Tabelle IV zusammengestellten, erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt.
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H R5 H R7 H R8 R8 Tabelle IV 2733 3
CH3 H H H R7 YvVCN
C2H5 H H H ■^^\^t:h-ch-cooch beute (So)
n-CuH H H H R5RU 58
Ru •
H		 H OCH3 H GPC-Reinheit U5
CH H OCH H lOU/0,2; 93* 55
H H H H 85-9U/O.O1; 97* 7«·
H H Cl Cl 88-96/0,01; 97* 32
CH3 H Cl H 116-9/0,15; 98* UU
C2H5 H Cl H lUo/0,15; 99% UU
H CH3 H H 120-6/0,05; 951 32
CH„ CH-, H H 112-8/0,2; 93* U9
H 99-10U/0,08; 90* 72
107-9/0,25; 83* 81
120/0,6; 9U* 82
100-2/0,08; 97*
96/0,1; 98*
Das als Ausgangsprodukt in der vorangegangenen Stufe verwendete 3-(2-Brom-4-Chlorphenyl)-2-methyl-methylpropionat ist ebenfalls eine neue Verbindung. Man erhält es, indem man unter Rühren 3-(2-Brora-4~chlorphenyl)-2-methylpropionsäure mit Thionylchlorid in benzolischer Lösung unter Rückfluß reagieren läßt und anschließend das so gebildete Säurechlorid mit Methanol in benzolischer Lösung umsetzt. Nach dem Abtreiben der Lösungsmittel unter Vakuum wird das zurückbleibende öl durch Destillation gereinigt: K = 116-8°C/0,1 mm Hg. Die Ausbeute an 3~(2-Brom-4-chlorphenyl)-2-methyl-methylpropionat beträgt 60 #.
Analyse auf C11H12BrClO2 (MbI.Gew. = 291,5) berechnet (#) : C = 45,3; H= 4,14; gefunden (#) : C= 45,5; H = 4,0
GPC-Reinheit = 98 %.
In der gleichen Weise werden die in der folgenden Tabelle V zusammengestellten, neuen Verbindungen hergestellt.
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-ar-
TABELLE V
CH-CH-COOCH-ι ι J
C2H5
CH
H
H
H
H
H
CH.
CH.
H II H
K oC/mmHg;
,GPC-iffeiaheit
87/0,02; 99*
l8
H H H
OCH.
OCH.
Cl
Cl
Cl
Cl
1U8/12; 99*
1U6/12; 99*
168-70/12; 99$
llU/0,15; 99f>
116-8/0,01; 99$
IUO/Ο,ΟΘ; 99£
90-2/0,15; 98*
106-8/0,6; 99%
100-3/0,01; 99?S
108-9/1,5; 99*
109-10/0,15; 98*
Ausbeute^
95 95
88.
90 77 8U 86 60 80 90 86
Die als Ausgangsprodukt in der vorangegangenen Stufe verwendete 3-(2-Brom-4-chlorphenyl)-2-methylpropionsäure ist ebenfalls eine neue Verbindung. Man erhält sie durch Verseifung von (2-Brom-4-chlorbenzyl)-methyl-diäthyLnalonat mit Kaliumhydroxid in wässrig alkoholischer Lösung bei Riickflußtemperatur und Decarboxylierung der gebildeten Disäure durch Erhitzen auf 1650G. Die Gesamtsynthese hat eine Ausbeute von 79 # an 3-(2-Brom-4-chlorphenyl)-2-methyl-propionsäure, die in Form eines Öles vorliegt. Analyse auf C10H10BrClO2 (Mol.Gew. = 277»5) berechnet (#) : C = 43,3; H = 3,60; gefunden (5«) : C = 42,9; H = 3,40.
In der gleichen Weise werden die in der folgenden Tabelle Vl zusammengestellten Verbindungen hergestellt.
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TABELLE VI
R7 H Y v H H ^J/^ ^CH-CH-COOH
t I 		) Aus
beute (%)
H R8 H H Lsragi
F(0C) (d. Unkrist.		 95
H H H H 91-3 (Cyclohexan ) 80
H H H Flüssigkeit 38
H OCH3 H Il 1*2
H OCH3 H It 95
H H Cl 81-3 95
H Cl H Flüssigkeit 85
H Cl H ti 80
H Cl ft 78
H H 11 66
H H Flüssigkeit
CH3 It 91»
CH_ Il
H
CH
Eine der in dieser Tabelle aufgeführten Verbindung ist bereits in der Literatur beschrieben worden, nämlich die vorletzte Verbindung mit R^ + R7 + RQ = H und R1- = CH,, siehe J. Klein et al., J.org.Chem. 22 (1957) S. 1019-21.
Das als Ausgangsprodukt in der vorangegangenen Stufe verwendete (2-Brom-4-chlorbenzyl)-methyl-diäthylmalonat ist ebenfalls eine neue Verbindung. Es wird hergestellt, indem man langsam und unter Rühren 2-Brom-^-chlorbenzylbromid zu einer äthanolischen Lösung des Natriumsalzes von Methyl-diäthylmalonat hinzugibt. Die Reaktion erfolgt unter Abkühlung in einem Eisbad und wird durch dreistündiges Erhitzen auf Rückflußtemperatur abgeschlossen. Man erhält das (2-Brom-4-chlorbenzyl)-methyl-diäthylmalonat in Form einer Flüssigkeit, welche durch Vakuumdestillation gereinigt wird: K = 135-14-5°0/0,15 mm Hg; Ausbeute = 57 %.
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Analyse auf C15H18BrClO^ (Mol.Gew. = 377,6)
berechnet (g) : C = 47,7; H = 4,77;
gefunden {%) : C= 48,0; H = 4,50;
GPC-Reinheit = 99 #.
In der gleichen Weise erhält man die in der folgenden Tabelle VII zusammengestellten Verbindungen.
Tabelle VII
K (°cymraHg; k^f-. .„.
\ R5 R 7 R8 GPC-Keinheit beute U)
H HHH 123-3^/0,01; 95% 65
CH H HH llU-12U/O,O5; 93« 65
CH H H H 136-8/0,01; 99^ 67
ί Η HH 138-1*0/0,25; 99* 75
H H OCH H 11*7-50/0,25; 99* 61*
CH H OCH3 H 135-!*O/O,O1; 90* 6l
H H H Cl li*7-5O/O,8; 99* **5
H H Cl II 152-70/0,25; 90* 1*5
CH H Cl H 11*5-50/0,25; 98* 66
CHH Cl H 137/0,01; 99* 80
H CH3 H H 128/0,1; 99* 90
CH„ CH0 H H 127/0,1; 99* 5U
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Eine Verbindung der Tabelle VII wurde bereits in der Literatur beschrieben, nämlich die vorletzte Verbindung mit R^, + R„ + R8 = H und R1- = CH5, siehe J. Klein et al., J.Org.Chem. 22 (1957) S. 1019-21.
Das in der vorangegangenen Stufe verwendete 2-Brom-4-chlorbenzylchlorid wurde von H.L. Yale, DT-OS 1 944 335 beschrieben. Man erhält es, indem man tropfenweise unter UV-Bestrahlung einen geringen Überschuß von Brom zu auf 160 0C erhitztem 2-Brom-4-chlortoluol hinzusetzt. Durch Destillation unter Vakuum wird das 2-Brom-4-chlorbenzylbromid in Form einer Flüssigkeit isoliert; K = 142-144°C/12 mm Hg; Ausbeute = 55 #.
In der gleichen Weise werden die beiden folgenden Verbindungen hergestellt, wobei darauf hinzuweisen ist, daß die erste dieser Verbindungen bereits in der Literatur von J.V. Supniewski et al., J.Am.Chem.Soc. 48 (1926) S. 516 beschrieben wurde, während die zweite Verbindung eine neue Verbindung ist:
- 2-Brombenzylbromid; K = 121-3°C/12 mm Hg; Ausbeute = 63 #;
- 2-Brom-5-chlorbenzylbromid; K = 154-°C/12 mm Hg; F = 67-680C (Hexan); Ausbeute = 41 %.
Wenn der Benzolring einen Methoxyrest trägt, erfolgt die 3romierung in Kohlenstofftetrachlorid unter Rückfluß mittels N-Bromaucciniraid in Anwesenheit von Benzoylperoxid. Ausgehend von 2-Brom-5-methoxytoluol erhält man beispielsweise 2-Brom-5-methoxybenzylchlorid in Form eines Feststoffes, der durch Umkristallisation in Cyclohexan gereinigt werden kann; F = 87-9 C. Die Ausbeute der Reaktion ist in diesem Fall 59 #. Dieses Produkt ist in der Literatur von R. Breslow et al., J.Am.Chem.Soc. 9.0 (1968) S. 4051-55 beschrieben.
Analyse auf C8H3Br2O (Mol.Gew. = 280,0) berechnet (#) : C= 34,3; H = 2,85; Br = 57,1 gefunden (#) : C = 34,3; H= 2,90; Br = 57,2
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Das 1-Brom-2-(i-bromäthyl)-benzol, das anstelle der zuvorgenannten 2-Brombenzylbromide verwendet wird, wenn man einen Methylrest als R1- einführen will (im Fall der beiden letzten Verbindungen der Tabelle VII), ist eine neue Verbindung. Sie wird durch Einwirkung von Phosphortribroinid in Anwesenheit von Pyridin auf o-Brom-alpha-methy!benzylalkohol hergestellt. Die Reaktion erfolgt in trockenem Benzol unter Kühlung in einem Eirjbad durch langsame Zugabe des Alkohols zu dem heftig gerührten Reaktionsmedium. Nach dem Abtrennen der organischen Phase, dem Trocknen und der Rektifizierung unter Vakuum erhält man das 1-Brom-2-(i-broraäthyl)-benzol in Form einer Flüssigkeit; K = 124°C/12 mm Hg, mit einer Ausbeute von 75 #·
Beispiel 2 (Verfahrensweise (b))
Herstellung von 8-Methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazeoin-3-on
In einen Druckbehälter von 2 1 gibt man eine Lösung von 27 g = 0,13 Mol trans-^-Cyano-^-methyl-methylzinnamat in 1 1 trockenem Methanol. Hierzu gibt man ungefähr 5 g Raneynickel V/-5, anschließend rührt man während 17 Stunden unter Wasserstoffdruck (Anfangsdruck 3,5 bar). Man filtriert, wäscht den Katalysator mit Chloroform und vertreibt das Lösungsmittel unter Vakuum. Der erhaltene, rote Rückstand wird mit ungefähr 20 ml 2-Propanol gewaschen und anschließend in warmem 2-Propanol aufgenommen; die Lösung wird über Aktivkohle entfernt. Nach der Umkristallisation erhält man 12,4 g e
3-on; F = 174-5°C; C11H13 Ausbeute = 53 %. ) N = 7 ,99
Analyse auf (*) : NO (Mol.Gew. = 175,1 43; N = 8 ,02
berechnet <*) : 0=75,4; H = 7, 51;
gefunden 0=75,4; H = 7,
Das als Ausgangsprodukt im Beispiel 2 verwendete trans-2-Cyano-4-methy1-methylzinnamat ist eine neue Verbindung. Es kann durch Erwärmen eines Gemisches von 6Og= 0,23 Mol trans-2-Brom-4-raethy1-methylzinnamat, 31,7 g = 0,35 Mol Kupfer(I)-cyanid,
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27 ml Pyridin und O,5 ml Benzonitril unter Rühren während einer Stunde auf 2200C erhalten werden. Das Reaktionsgeraisch wird mit Toluol aufgenommen, über Aktivkohle filtriert und anschließend zur Trockene eingedampft. Die gleiche Reihe von Arbeitsvorgängen wird mit Äther durchgeführt. Nach der Umkristallisation des zurückbleibenden Feststoffes in Methanol erhält man 27,3 g, d.h. 58 % der Theorie, an trans-2-Cyano-4-methyl-methylzinnamat in Form eines kristallinen Feststoffes; F = 95-6°C.
Analyse auf C12H11NO2 (Mol.Gew. = 201,2) berechnet (#) : 0 = 71,6; H = 5,51; N = 6,95 gefunden (#) : C= 70,9; H = 5,42; N = 7,09
Das als Ausgangsprodukt in der vorangegangenen Stufe verwendete trans-2-Brom-4--methyl-methylzinnamat ist ebenfalls eine neue Verbindung. Man stellt es her, indem man unter Rühren trans-^-Brom-^-methyl-zimtsäure mit Thionylchlorid in benzolischer Lösung bei Rückflußtemperatur reagieren läßt, anschließend das so gebildete Säurechlorid mit Methanol in benzo lischer Lösung umsetzt. Man dampft zur Trockne ein und erhält das trans ^-Brom-^-methyl-methylzinnamat in Form eines Feststoffes mit F = 700C in einer Ausbeute von 99 #.
Analyse auf C11H11BrO2 (Mol.Gew. = 255,1) berechnet (#) : C = 51,8; H = 4,31 gefunden (#) : C = 51,8; H = 4,28
Die in der vorangegangenen Stufe verwendete 2-Brom-4-methylzimtsäure ist durch die Veröffentlichung von S. Munavally und G. Ourisson, Bull.Soc.Chim.France (1964) S.3IO3-12 bekannt; sie kann nach der in diesem Aufsatz beschriebene Arbeitsweise hergestellt werden. Die Überprüfung des Spektrums H der kernmagnetischen Resonanz dieses Produktes zeigt, daß es sich um das trans-Derivat handelt: (DMS0-d6) System-CHA=CHB-COOCH5: 0% = 7,90; J'B = 6,56; JAB = 16 Hz; </" = 2,33 (3,S,Aryl CH3).
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Beispiel 3 (Verfahrensweise (c))
Herstellung; von 5-Phenyl-i, 2,4, 5-tetrahydro-3H-2-benzazeT>in-3-on
Man gibt 8,7 g = 0,065 Mol Aluminiumchlorid zu einer Lösung von 7,7 g = 0,030 Mol N-Hydroxymethyl-3,3-diphenylpropionainid in 3OO ml Nitrobenzol. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf 1OO°C während sechs Stunden erhitzt, anschließend abgekühlt und in 1 1 Wasser, die 5 ml konzentrierte Salzsäure enthalten, eingegossen. Das Nitrobenzol wird durch Mitschleppen mit Wasserdampf entfernt und der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, anschließend dampft man zur Trockne ein. Der rückständige Feststoff wird durch Chromatographie über eine Kieselerdesäule gereinigt, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Benzol-Äthanol 85/15 verwendet wird, anschließend wird er in 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält 2,4 g 5~Phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on; F = 182-3°C; Ausbeute = 34 %.
Analyse auf C16H15NO (Mol.Gew. = 237,3) berechnet ( %) : C= 81,0; H = 6,37; N= 5,90 gefunden ( #) : C= 81,0; H = 6,37; N = 5,86
Das als Ausgangsprodukt in Beispiel 3 verwendete N-Hydroxymethyl-3,3~diphenylpropionamid ist selbst eine neue Verbindung. Man erhält es, indem man in Kohlenstofftetrachlorid bei Rückflußtemperatur überschüssigen Paraformaldehyd auf 3,3~Diphenylpropionamid in Anwesenheit von Natriumäthylat einwirken läßt. Man hält während 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß, anschließend dampft man zur Trockne ein. Das in Form eines Feststoffes erhaltene N-Hydroxymethyl-3,3-diphenylpropionamid wird in Äthylacetat umkristallisiert; F = 149-510C; Ausbeute = 64 #.
Analyse auf C J16H17I YO2 (Mol.Gew. = 255,3) N = 5, 49
berechnet 00 : C = 75,3; H = 6,71; N = 5, 53
gefunden (Si) : C = 75,1; H = 6,54;
Das 3,3-Diphenylpropionamid ist eine bekannte Verbindung; seine Herstellung und seine physikalischen Eigenschaften sind ver-
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schiedentlich in der Literatur beschrieben·
Beispiel 4 (Verfahrensweise (d))
Herstellung von 7~Methoxy-1 -phenyl-1,2,4, 5-tetrahydro-3H-2-
benzazepin-3-on
Zu einem Gemisch von 73 g Phosphorpentoxid und 4-3,5 85 #iger Phosphorsäure, welches durch Erhitzen auf 17O°C homogenisiert wurde, gibt man bei gewöhnlicher Temperatur eine Lösung von 9,0 g .= 0,05 Mol 3~(3~Methoxy-phenyl)-propionamid und 5,9 g = 0,055 Mol Benzaldehyd in 104 ml Eisessig. Man rührt unter Stickstoffatraosphäre während drei Tagen, anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 1 1 Wasser ein; es bildet sich ein Niederschlag, der durch Filtration abgetrennt, mit Wasser bis zu neutralem pH-Wert gewaschen und getrocknet wird. Nach der chroraatographischen Trennung und der Ümkristallisation in Äthanol erhält man 1,5 g, d.h. 11 fo der Theorie, gereinigtes 7-Methoxy-1 -phenyl-1,2,4-, 5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on; F = 185-6°C,
Analyse auf C17H17NO2 (Mol.Gew. = 267,3) berechnet (#) : 0 = 76,4; H = 6,41; N = 5,24 gefunden (#) : G = 76,4; H = 6,33; N= 5,26
Das bei dieser Herstellung eingesetzte Amid, das bereits in der Literatur beschrieben ist, wurde aus der entsprechenden, bekannten Garbonsäure nach der üblichen Verfahrensweise synthetisiert.
Beispiel 5 (Verfahrensweise (e))
Herstellung; von 2.8-Dimethyl-1.2.4. 5-tetrahydro-3H-2-benza zeoin-3-οπ.
Man gibt langsam unter Rühren 0,023 Mol Natriumhydrid zu einer Lösung von 2,0 g = 0,011 Mol 8-Methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on in 60 ml Dimethylformamid, anschließend erhitzt man während 80 Minuten auf 800C. Man kühlt in einem Eisbad ab und gibt tropfenweise 6,5g=
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-rs -
0,046 Mol Methyljodid hinzu. Die Geschwindigkeit der Zugabe wird derart eingeregelt, daß die Temperatur des Reaktionsmediums auf ungefähr 10°C gehalten wird. Nach Abschluß der Zugabe wird die Temperatur langsam bis auf 60°C erhöht, auf diesem Wert wird sie während 3 Stunden gehalten. Die Reaktionslösung wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, und der zurückbleibende Feststoff wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird zweimal im Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird nach Filtration über Aktivkohle in Isopropyläther umkristallisiert; F = 75-6°C Man erhält das 2,8-Dimethyl-1,2,4-,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on in einer Ausbeute von 55 %.
Analyse auf C12H15NO (Mol.Gew. = 189,2) berechnet (#) : C= 76,2; H = 7,99; N = 7,40 gefunden (#) : C= 76,1; H = 8,00; N = 7,32
Bei Ersatz des Methyljodids durch Pentylbromid erhält man in gleicher Weise das 8-Methyl-2-pentyl-1,2,4,5~tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on mit einer Ausbeute von 67 % (nach Umkristallisation in Isopropylather); F = 95-97°C
Analyse auf C16H25NO (Mol.Gew. = 24-5,4) berechnet (#) : C = 78,3; H = 9,4-4; N ,- 5,70 gefunden (#) : C= 78,2; H = 9,4-3; N = 5,69
In der gleichen Weise werden die in den folgenden Tabellen VIII, IX, X und XI aufgeführten Verbindungen hergestellt. In jedem Fall ist das verwendete R2~Halogenid angegeben.
709885/0955
R]4 R5
C9H1. H CH, CK3 H CH3
CH3 H
H CH,
CU , Fi
Tabelle VIII (I >r—^2 Vo d.Umkrist..) Äusb . ! C Analysen C ■<, [1SNO (M gef.( 2)
J P1- P1
Reaktions- J10 . . "
teil- FrCXbsgm,		 85-7 (-Benzol
+ Tlf»Vbn \ 		C b er. (Ji)" K ;,2 .G.189,
nehmer ~ ilcXaUi J 26 H 12i! ,99 76,5
C2H5I N 76 ,'ω 8,20
C 7 1YN0 (M 7,20 P-)
95-6 (iso- C 7 17
,8		 .6.203,
propyläther) 50 H ,37 76 0
CH3I N 76 ,89 8,1.0
C. 8 , cN0 (M. 6,86 2)
97-9 (Iso-.· J
C		 6 15
,2		 •6. 189
propyläther) H 1OH. ,99 ■fci-'7
76,1
CH3I H L2 .
76		 ,'•0 7,98
ci 7 >3N0 (M. 7,36 ,3)
63-14 (Hexnn ) C 7 ,3 ,G. 21^.,
71 H 6H; ,38 78,2
C5HnBr N 78, ,71 9, »40
ci 9, 3N0 (M. 5,80 2)
89-90 (lso-
propylather)		 C 5, h G.. 175,
33 H I11I 75,6
CH3I N 75, 99 7,l»2
7, x NO (H. 7,99 3)
*'■■:'·-f< (iso-·
propyläther)		 7, O G. 231,
?·5 L ; 77,9
i.fioC.I! ,br 9,t2
11 t,oC
709885/095
H C<;HC Ctio CH0I 188-9 (Hetha
ο 5 3 3 , \
nol)
n-CuH H CH CHI 63,5"6U,5
(Hexan) UO C17H NO (M.G, 251,3)
C 81,2
H 6,82
N 5,57
91
80,7 6,1<7
(m.g. 231,3)
H 0,15
N 6,05
n-CuH9 H C5H11 C5HnBr Flüssigkeit
H CH0 CH
CH
9,79 6,U9
C19H29NO (M.G. 287,5)
C 79,»» 79,1
H 10,2 10,U
N U,87 U,67
CH_I 8U-5 (Iso- 80 C10H11-NO ti.G. 189,2)
H 7,99
N 7,^O
C5HllBr Flüssigkeit 75
C 78,3
H 9,38
N 5,71
H CH3 CH2-CH=CH2 llyl Br 50-1 (iso-
propyläther) 28
c tQj1
H 7',96
N 6,50
^1
8,0U 7,38
fa.G. 2l»5,3)
78,2 9,60 5,66
f*.G· 215,3)
7,92 6,U8
CH CH CH3
(eis)
CH_I 103-** (iso-" propyläther)
CH3 CH3 C15H11 C5HnBr Flüssigkeit (eis)
H CH3 CH2OCH3 CH3OCH2Cl .Flüssigkeit C13H17NO il.G. 203,2) c j6^ lSj
H 8,37 8,50 N 6,89 6,85
C17H35NO fo.G. 259,U)
C 78,7 78,7 H 9,6·» 9,70 N 5,UO 5,37
C13H17NO3 fi.G., 219,2)
C 71,2
H 7,76
N 6,39
CH3 H (CH2)2OCH3 CH3O(CH2)3C1 50
Flüssigkeit
H H CH0CN NCCH0Cl 98-99 (2-
P.ropanol) C 72,1
H 8,21
N 6,00
71,1 7,80 6,1»1
(H.G. 233,3)
72,0 8,18. 6,10
C10H10H0O (M.G. 200,2)
H 6,0*4
N lU,0
6,0U lU.O
709885/0955
Heaktions-
toil- . ." F(0O ( I c~m .Ausb .
nehmer d. Umkrist.) (fo)
(CH2)3N(CH3)2 (CH3)
Flüssigkeit
25
Analyser ber.(%) gef.(^)
C 73,9 H 9,30 N 10,8
(M.G. 26ο,k)
73,9
9,29 10,8
Tabelle IX:
C6H5 H
CH3
CH
CH
CH
Reaktions-
teil-., F(0C) (Lsgm. n2 nehmer d.Umkrist,)
CH3I
CH3I
CH I
170-1 ( Me thanol )
lUO-2
(iiethanol)
II6-8 (2-Prooanol)
Ausb.
U9
6h
Analysen ber.(#),
C13H19IiO2
c 76,8
H 6,81 N U,98
C13H17NO2
C 71,2 H 7,76 N 6,39
C 70,2 H 7,32 N 6,8?
(.M.G. 281,3)
76,9 6,90 U,92
(M.G.219,2)
71,2 7,80 6,35
(M.G.. 205,2) 70,0
6 |t9
Tabelle X
CH,
C5H11
Reaktions- F(0C) ffjsgm^
d. UmkristJ		 Ausb. b Analysen
>er.(#) / :gef. {%) 		0 (M.G. 209,6)
teil-
nehiner		 81-3 I Iso- 52 c H ClN 62,9
CH-I propylat.her) ]
C		 63,1 5,90
j H 5,77 6,70
N 6,68 0 (M.G. 265,7)
95-7 (Iso.- 57 C L5H2OC1N 67,6
C H Br propylather) 3
C		 67,8 7,63
J XX H 7,59 5,20
N 5,27
709885/09SS
Seaktions-
R 3 teil FCC)(LSgH). Ausb. Analysen , _H. ,ClNO gef .(/j) ,7)
h R2 nehmer d.Unkrist.) (.%) ber.iJS) 12 14
6U ,U		 M.G. 223
CH-. CH CH-I 130-1*0 (lso- 67 C 6,30 6k,U
3 C5H11 3 propylather) C 6,26 6.3U
H 16H22C1NO
68,7		 6,23 ,8)
N 7,92 (M.G. 279
68,7
CH3 C5HnBr 105-6 (iso-
prppyläther)		 50 C
C		 5,00 8,01
H U, 95
N
Tabelle. XI
CH,
C5H11
CH,
Eeaktions- f(°C) f Lsgrn. d.Unkrist.)
Ausb.
CH3I
C5HnBr
CH3I
101-3 (lso- 62 propylather)
75,5-6,5 56
(Isopropyläther)
8I4-6 (lso-
propyläther)
C 63,1
H 5,77
N 6,68
C 68,7
H 7,92
N 5,00
C 65,7
H 6,78
N 5,89
Analysen
(H.G. 209,5)
62,9 5,91 6,70
(H.G. 279,8)
68,7 8,00 »»,91»
(M.G. 237,5)
65,6 6,80 5,82
709885/0955
Beispiel 6 (Verfahrensweise (e))
Herstellung von 8-Chlor-2-(äthoxyacet.yl) -4-methyl-1,2,4, 5-
tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-Qn.
Man gibt langsam unter Rühren 0,018 Mol Natriumhydrid zu einer Lösung von 3»4 g = 0,016 Mol 8-Chlor-4-methyl-1,2,4, 5" tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on in 60 ml Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Minuten auf 80°C erhitzt, anschließend wird es in einem Eisbad abgekühlt. Hierzu gibt man tropfenweise unter Kühlung 2,2 g = 0,018 Mol Äthoxya.cetylchlorid hinzu, anschließend bringt man das Reaktionsgemisch langsam auf eine Temperatur von 80 G, bei welcher man es während 3 Stunden hält. Man kühlt ab, dampft unter Vakuum zur Trockne ein und extrahiert den Rückstand mit Chloroform. Die organische Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wird durch Chromatographie über einer Kieselerdesäule mit einem Gemisch Benzol-Äthanol 9/1 als Elutionsmittel und Umkristallisation in 2-Propanol gereinigt. Man erhält 2,5 g, d.h. 52 % der Theorie, 8-Chlor-2-(äthoxyacetyl)-4-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on; F = 123-40C.
Analyse auf C15H18GlNO3 (Mol.Gew. = 295,5)
berechnet OO : C = 61,0; H = 6,14; N = 4,74 gefunden (#) : C= 61,0; H = 6,10; N = 4,71
In gleicher Weise werden die in der folgenden Tabelle ΣΙΙ zusammengestellten Verbindungen hergestellt.
709885/0955
TABELLE YTT
H H COCH.
H H CH2COOC2H5
CH3 Cl
Reaktions-
teil-
nehaer
CH-COBr
CH2Cl
COOC
Br(CH2)2-0
105-7 ( Isopropylather)
F(0C) (Lsgm. Ausb.
d.Umkrist, ) ( %)
lUU-6 ( Iso-. 10
propylather)
C12H13NO2
C 70,9 H 6,39 N 6,89
Flüssigkeit 65 C
C 68,0 H 6,87 N 5,66
C1
C 6U.0 H 7.I6 N U.I1»
Analysen
-gef.(^)
(M.G. 203,2)
70,9 6.U2
6,25 (M.G,2U7,3)
68,2
6,75 5.50
G-i.G337,8)
6U,1 7,20 U,10
Beispiel 7 (Verfahrensweise (f))
Herstellung von 2-Carbamoylmethyl-1,2<4,5-tetrahydro~3H-2-
benzazepin-5-on»
Man läßt Ammoniakgas unter Kühlung im Eisbad in eine Lösung von 2,3 g = O»OO93 Mol 2-A"thoxycarbonylmethyl-1,2,4-,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on in 250 ml Methanol einperlen.
Nach Erreichung der Sättigung wird das Medium auf gewöhnliche Temperatur gebracht und zwei Tage stehengelassen. Man filtriert und vertreibt das Lösungsmittel unter Vakuum. Der zurückbleibende Feststoff wird in Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2-Garbamoylmethyl-1,2,il-t5-tetrahydro-3H-2-benza-
156-80G in einer Ausbeute von 64· #.
2O2 (Mol.Gew. = 218,2)
zepin-3-on mit F
Analyse auf
berechnet (#)
gefunden (#)
C = 66,0; C= 66,0;
H = 6,4-7;
H = 6,60;
N = 12,8 N = 13,0
709885/0965
Beispiel 8 (Verfahrensweise (g))
Herstellung von 8-Chlor-2-(2-hydroxyäthyl)-4-methyl-1«2.4.5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on»
Unter kräftigem Rühren gibt man 150 ml 20 #ige Schwefelsäure zu einer Lösung von 2,9 g = 0,0086 Mol 8-Ghlor-4-methyl-2-/2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-äthyl7-1,2,4, 5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3~on in 50 ml Dichlormethan. Nach Abschluß der Zugabe wird das Rühren während 2 Tagen bei gewöhnlicher Temperatur fortgeführt. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase mit Wasser bis zu neutralem pH-Wert gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende, feste Produkt wird durch Chromatographie über einer Kieselerdesäule und anschließend durch Umkristallisation in Methanol gereinigt· Man erhält 8-Chlor-2-(2-hydroxyäthyl)-4-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on in Form eines festen Stoffes mit F = 139-40°C in einer Ausbeute von 10 #.
Analyse auf G15H16GlNO2 (Mol.Gew. = 253,7) berechnet (#) : G= 61,5; H = 6,35; N= 5,51 gefunden (#) : C= 61,5; H = 6,40; N = 5,47
Beispiel 9 (Verfahrensweise (h))
Herstellung von 2-(2-Cyanoäthyl)-5-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on.
Zu einem Gemisch von 6g= 0,034 Mol 5~Methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on und 4 Tropfen Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton B) in 10 ml Pyridin gibt man tropfenweise 2g = 0,038 Mol Acrylnitril in Lösung in 2,5 ml Pyridin. Das Medium wird anschließend auf 800C während 2 Stunden erhitzt, anschließend in Eiswasser eingegossen. Man säuert mit Chlorwasserstoffsäure bis zu pH-Wert = 4 an und extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase wird bis zu neutralem pH-Wert mit Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert und vertreibt das Lösungsmittel unter Va-
709885/0955
kuum. Man erhält 8 g 2-(2-Cyanoäthyl)-5-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3~on in Form eines sirupartigen Produktes in praktisch theoretischer Ausbeute. Analyse auf C1^gN2 0 (Mol.Gew. = 228,3) berechnet (#) : C = 73,6; H = 7,02; N = 12,3 gefunden (#) : G= 73,6; H = 7,10; N = 12,2
In der gleichen Weise werden die in der folgenden Tabelle XIII zusammengestellten Verbindungen hergestellt.
TABELLE XIII
,CH2-CH2-CN
CH3 80-1 (Isopropyläther) n~ci,H9 66-7 (Isopropyläther) 77
b er. malys»
W) . 		( L
gef.(?i)
C 1I,B [i6N2° M.G.228,3)
C 73 ,6 73,6
H 7 ,02 6,99
N 12 ,3 ( 12,0
C 17H 22N2° M.G.270,3)
C 75 ,5 76,?
H 8 ,20 8,27
N 10 11,2
709885/0955
Beispiel 10 (Verfahrensweise (i))
Herstellung: von 2-(3-Acetamidopropyl)-5-methyl-1.2,4.5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on.
In eine Druckflasche von 2 1 führt man eine Lösung von 8g= 0,034 Mol 2-(2-Cyanoäthyl)-5-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on in 220 ml Essigsäureanhydrid ein. Hierzu gibt man 12 g wasserfreies Natriumacetat und ungefähr 5 g Raneynickel W-5, welche zweimal mit 20 ml Essigsäureanhydrid gewaschen worden waren. Das Gemisch wird auf eine Temperatur von 5°OC gebracht und anschließend während 4 Stunden unter Wasserstoffdruck (Anfangsdruck = 3»5 bar) gerührt. Man filtriert, wäscht den Katalysator mit wenig Essigsäureanhydrid und vertreibt das Lösungsmittel unter Vakuum. Das zurückbleibende Öl wird in Wasser in Suspension überführt und der pH-Wert des Gemisches wird auf 8 mittels Zugabe von Natriumhydroxid gebracht. Man extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit V/asser und trocknet sie über Natriumsulfat. Der nach der Filtration und anschließendem Abdamofen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Sirup wird mittels Chromatographie über einer Kieselerdesäule gereinigt. Man erhält 7 g 2-(3-Acetamidopropyl)-5-methyl-1,2,4-,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on in Form eines sirupartigen Produktes, dies entspricht einer Ausbeute von 74 #.
Analyse auf C16H22N2O2 (Mol.Gew. = 274,4) berechnet (#) : C = 70,0; H = 8,08; N = 10,2 gefunden (#) : C= 70,1; H = 8,10; N = 10,1
Beispiel 11 (Verfahrensweise (j))
Herstellung von 2-(2-Carbamoyläthyl)-4-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on»
Während 3O Minuten erwärmt man unter Rühren eine Lösung von 2,1 g = 0,0092 Mol 2-(2-Cyanoäthyl)-4-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on in 5 ml 35 #iger Chlorwasserstoffsäure auf 400C. Das Reaktionsgemisch wird in 3O ml Wasser eingegossen, und der pH-Wert wird durch Zugabe von Natriumcarbonat
709885/0955
unter kräftigem Rühren auf 9 gebracht. Der gebildete Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend in Isοpropylather umkristallisiert. Man erhält 1,5 g 2-(2-Carb« amoyläthyl)-4-methy1-1,2,4-, 5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3~on; F = 168-90O; Ausbeute = 66 Si.
Analyse auf Ο1ψΗ 18 Ν2Ο2 (Mol-Gew· = 246,3) berechnet (#) : C= 68,3; H = 7,36; N = 11,4 gefunden (#) : C= 68,0; H = 7,54; N = 10,8
Beispiel 12 (Verfahrensweise (k))
Herstellung von cis-4.5-Dimethyl-2-hydroxymethyl-1%2,4.5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on«
Unter Rühren erhitzt man auf 80°G während 5 Stunden eine Lösung von 5,7 g = 0,030 Mol cis-4,5-Dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on, 9 ml = 0,09 Mol Formaldehyd in 35 #iger wässriger Lösung und 0,05 g Natriumhydroxid in 50 ml 92 tigern Äthanol. Man kühlt ab und vertreibt die Lösungsmittel unter Vakuum bis zur Trockne. Das auf diese Weise erhaltene öl wird in Chloroform aufgenommen, mehrere Male mit Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wird der zurückbleibende Sirup durch Kristallisation in Isopropyläther gereinigt. Man erhält 4 g, d.h. in einer Ausbeute von 61 #, cis-4,5-Dimethyl-2-hydroxymethyl-1,2,4,5~tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on mit F = 91-2°C.
Analyse auf ( J13 17 C .Mol.G ew. = 219,3 ) N = 6, 39
berechnet (#) : C = 71, 2; H = 7, 81; N = 6, 44
gefunden (#) : = 72, 4; H = 7, 56;
In der gleichen Weise erhält man 2-Hydroxymethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on in einer Ausbeute von 40 F = 1O9-1O°C (2-Propanol).
Analyse auf C11H15NO2 (Mol.Gew. = 191,2) berechnet W : C = 69,1; H = 6,85; ΙΪ - 7,32 gefunden (Ji) : C = 69,6; H = 6,90; N = 7,37
709885/0955
weiterhin 2-Hydroxymethyl-4--methyl-1,2,4-, 5-tetrahydro-3H-2-
benzazepin-3-on mit einer Ausbeute von 34 %\ P = 114-6°C (Aceton).
Analyse auf C 12H15NO2 (Mol«Gew· = 205,3)
berechnet (#) : C= 70,2; H = 7,36; N= 6,82
gefunden ($6) : C= 70,5; H = 7,34; N = 6,80.
- Patentansprüche -
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Neue 1,2,4·, 5~Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-one der folgenden allgemeinen Formel:
    worin bedeuten:
    R. = H oder einen Phenylrest,
    Rp a H, einen geradkettigen oder verzweigt-kettigen Alkylrest, C,-Cg-Alkenylrest, C^-O^-Acylrest, Hydroxyalkylrest, Alkoxyalkylrest, Mono- oder Dialkylamino-alkylrest, Cyanoalkylrest, Alkoxyacetylrest, Oarbamoylalkylrest, Acetamidoalkylrest, Alkoxycarbonylalkylrest oder (Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-alkylrest, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten mit Ausnahme des Acetamidoalkylrestes, worin der illkylrest 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält,
    R^ = H oder einen C^-C^-Alkylrest,
    R1. = H, einen C.-C^-Alkylrest oder einen Phenylrest, R„ = H, einen C^-G^-Alkoxyrest oder ein Halogenatom,
    Rg = H, einen C^-C^-Alkylrest oder ein Halogenatom,
    wobei wenigstens einer der Reste R1 bis Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich:
    - 2-Methyl-1,2,4·, 5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
    - 2-Carbamoylmethyl-i ,2,4-, 5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
    - 5-Phenyl-1,2,4·, 5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
    - 7-Methoxy-2-methyl-1,2,4-, 5~tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
    - 4—Methyl-2-pentyl-1,2,4·, 5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3~on
    - 8-Methyl-1,2,4-, 5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3~on
    709885/09S8
    • 2,4-Dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
    • 2-Isobutyl-4-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
    • 7-Chlor-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
    ■ 8-Chlor-2-methyl-1,2,4, 5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
    • 8-Methyl-2-pentyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin3-on
    • 8-Chlor-4-methyl-1,2,4, 5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3~on
    ■ 4-Methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
    • 4-A thy 1-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on 4-n-Butyl-1,2,4,5~tetraliydro-3H-2-benzazepin-3-on 7-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on 7-Metb.oxy-4-metb.yl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on 8-Cb.lor-1,2,4, 5-tetrab.ydro-3H-2-benzazepin-3-on 7-Cb.lor-1,2,4, 5-tetrab.ydro-3H-2-benzazepin-3-on 7-Chlor-4-methyl-1,2,4,5-tetrabydro-3H-2-benzazepin-3-on 7-Chlor-4-äthyl-1,2,4, 5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on 5-Methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on 4, ^-Dimethyl-i^^^-tetrabydro^H^-benzazepin^-on 7-Methoχy-1-pb.enyl-1,2,4,5-tetrab.ydΓO-3H-2-benzazer>in-3-on 2,8-Dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on 2-Äthyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on 4-Äthyl-2-methyl-1,2,4, 5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on 2-Methyl-5-ptιenyl-1,2,4,5-tetrahydΓO-3H-2-benzazepin-3-on 4-n-Eutyl-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on 4-n-Butyl-2-pentyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazet>in-3-on 2,5-Dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on 5-Methyl-2-pentyl-1,2,4, 5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on 2-Allyl-5-methyl-1,2,4, 5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on 2,4, 5-Trimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on 4,5-Dimethyl-2-pentyl-1,2,4, 5-tetrabydro-3H-2-benzazepin-3~on 2-Methoxymethyl-5-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on 2-(2-Metboxyäthyl)-4-methyl-1,2,4, 5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-
    3-on
    2-Cyanomsthyl-i, 2,4, 5-tetrabydro-3H-2-benzazepin-3-on 2-/3-(Dimethylamino)-propyl7-4-methy 1-1,2,4, 5-tetrahydro~3H-2-
    benzazet»in-3-on
    7-Wethoxy-2-methyl-1 -phenyl-1,2,4, 5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-
    3-on
    70988B/0955
    COPY
    - 7-Methoxy-2,4-dimethyl-1,2,4, 5-tetrahydro -3H-2-benzazepin-3-on
    - 8-Chlor-2-pentyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-'benzazepin-3--on
    - 8-Chlor-2,4-dimethyl-1,2,4,5~tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
    - 8-Chlor-4-methyl-2-pentyl-1,2,4,5~tetrahydro-3H-2-benzazepin-
    3-on
    - 7-Chlor-4-methyl-2-pentyl-1,2,4, 5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-
    3-on
    - 7-Chlor-4-äthyl-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-
    3 -on
    - 8-Chlor-2-äthoxyacetyl-4-methyl-1,2,4,5-tetrahydro~3H-2-
    benzazepin-3-on
    - 2-Acetyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
    - 2-Atb.oxycarbonylmetb.yl-1,2,4, 5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
    - 8-Chlor-4-methyl-2-/2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-äthyl7-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
    - 8-Chlor-2-(2-hydroxyäthyl)-4-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-
    benzazepin-3-on
    - 2-(2-Cyanoäthyl)-5-methyl-1,2,4,5-tetΓab.ydΓO-3H-2-benzazepin-
    3-on
    - 2-(2-Cyanoäthyl)-4-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-
    3-on
    - 4-n-Butyl-2-(2-cyanoäthyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-
    3-on
    - 2-(3-Acetamidopropyl)-5-methyl-i,2,4,5~tetrahydro-3H-2-
    benzazepin-5-on
    - 2-(2-Carbamoylathy1)-4-methyl-1,2,4,5-tetfahydro-3H-2-
    benzazepin-3-on
    - 4, ^-Dimetbyl^-hydroxymethyl-i ,2,4, 5~tetrahydro-3H-2-
    benzazepin-3-on
    - 2-Hydroxymethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on
    - 2-Hydroxymethyl-4-methyl-1,2,4,5-tetrabydΓO-3H-2-benzazepin-3-on.
    3. Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-onender in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin R,. und R2 Wasserstoffatome sind und R^, Rc, Ro und Rg die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-R^-3-Rc-3-(4-Rg-5-Ro-2-Cyanophenyl)-alkylpropionat der folgenden Formel
    COPY
    7098ßW0955
    H-CH-COOAIk ι ·
    worin R2^, R1-, Ro und Rg die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und wenigstens einer dieser Reste eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt und Alk ein Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen ist,
    einer katalytischen Hydrierung unterwirft·
    4-. Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-, 5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-onender in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin R^ und R2 Wasserstoff sind und R^, Rc, Ro und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet , daß man ein 2-R2, -3-Rc-3-(4--Rg-5-Ro-2-Cyanophenyl)-alkylpropenoat der folgenden Formel
    worin R2,, Rc, Rn und Rg die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und wenigstens einer dieser Reste eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt und Alk ein Alkylrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen ist,
    einer katalytischen Hydrierung unterwirft.
    Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-, 5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-onen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin R-1, R^, R0 und RQ Wassers to ff atome sind und R^ und R1- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-R2-^-R,-N-Hydroxymethyl-3-phenyl-propionamid der folgenden Formel
    70988R/0956
    CH-CH-CONH-CiUOH
    worin R. und R1- die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und wenigstens einer dieser Reste eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt,
    mit Aluminiumchlorid reagieren läßt.
    6. Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3 onen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin R2 und Rg Wasserstoffatome sind, R^ ein Phenylrest ist, R1-, ein C^-Cc-Alkoxyrest ist und R. und Rr die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-R^-3-Rc-3-(3-Rn-Phenyl)-propionamid der folgenden Formel
    CH-CH-CONH ι ι
    worin R^ und R1- die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und Rr7 ein Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, mit Benzaldehyd in Anwesenheit von Polyphosphorsäure reagieren läßt.
    Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-, 5~Tetrahydro-3ß-2-benzazepin-3-onen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel» worin R^, R^, Rc, Rr7 und Rq die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest, C^-Cg-Alkenylrest, C^-C^-Acylrest, Alkoxyalkylrest, Mono- oder Dialkylaminoalkylrest, Cyanoalkylrest, Alkoxyacetylrest, Alkoxycarbonylalkylrest oder (Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-alkylrest bedeutet, wobei alle Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalimetallderivat eines 1,2,4·, 5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ons der folgenden Formel
    70988R/0955
    tie
    27338S8
    worin R^, R^, R1-, Rr7 und Rg die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und Me ein Alkalimetall darstellt, mit einem R_- Halogenid der Formel R2-HaI, worin R2 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt und Hai ein Halogenatom ist, reagieren läßt.
    8. Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5~Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-onen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin R^, R^, Rc, Rr7 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Rp einen Carbamoylalkylrest darstellt, dessen Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Alkoxycarbonylalkyl-1,2,4-,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on der folgenden Formel
    alkCOOAlk'
    worin R„., R^, Rc» Rr7 und Rg die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, alk einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und Alk* einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
    mit Ammoniak reagieren läßt·
    Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-, 5~Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-onen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin R,., R^, R^, Rr7 und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Rp einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-/TTetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-alkyl7-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on der folgenden Formel
    709885/0955
    R7
    worin R^, R^, Rc, Rr7 und Rq die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und alk einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
    einer Hydrolyse in wässrigem, saurem Medium unterwirft.
    Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-onen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin R^., R^, R1-, Ro und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 eine 2-Cyanoäthylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin~3-on der folgenden Formel
    worin R , R^, Rr, Rr7 und Rg die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Überschuß von Acrylnitril in Anwesenheit einer Base reagieren läßt.
    11. Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5~Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-onen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin R^, R^, Rr, Rr7 und RQ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 ein Acetamidoalkylrest ist, dessen Alkylrest 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Cyanoalkyl-i,2/I» 5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on der folgenden Formel
    R.
    709885/0955
    worin R^, R^, R1-, Rr7 und RQ die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und alk einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
    einer Hydrierung in Anwesenheit von Raneynickel und wasserfreiem Natriumacetat in Essigsäureanhydrid unterwirft.
    Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5~Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-onen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin R,., R^, R,-, Rn und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R? einen Carbamoylalkylrest darstellt, dessen Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Cyanoalkyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on der folgenden Formel
    worin Rxj, R^, Rc, Ry und R8 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und alk einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    einer Hydrolyse in saurem Medium unterwirft.
    Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5~Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-onen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin R^, R^, R1-, Ro und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 eine Hydroxymethylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on der folgenden Formel
    70988S/095S
    worin It|, R^, R^, Rr7 und Rg die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,
    mit einem Überschuß von Formaldehyd in Anwesenheit einer Base reagieren läßt.
    Arzneimittel, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Menge eines 1,2,4-,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ons der folgenden allgemeinen Formel
    worin bedeuten:
    Ry. = H oder einen Phenylrest,
    R^ = H, einen garadkettigen oder verzweigt-kettigen Alkylrest, C,-Cg-Alkenylrest, G^-C^-Acylrest, Hydroxyalkylrest, Alkoxyalkylrest, Mono- oder Dialkylaminoalkylrest, Cyanoalkylrest, Alkoxyacetylrest, Garbamoylalkylrest, Acetamidoalkylrest, Alkoxycarbonylalkylrest oder (Tetrahydro -2H-pyran-2-yloxy)-alkylrest, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten mit Ausnahme des Falles des Acetamidoalkylrestes, worin der Alkylrest 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält,
    R^ = H oder einen C^-C^-Alkylrest,
    Rc = H, einen G*-C1,-Alkylrest oder einen Phenylrest, Rr7 = H, einen C^-C^-Alkoxyrest oder ein Halogenatom, Rg = H, einen C.-C^,-Alkylrest oder ein Halogenatom,
    wobei wenigstens einer der Reste R>j bis Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, gegebenenfalls im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren, festen oder flüssigen Träger und/ oder Verdünnungsmittel.
    709885/0955
DE2733868A 1976-07-30 1977-07-27 Neue 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2733868C2 (de)

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