DE2733698A1 - 1-niederalkyl-4,5-dihydro-5-phenyl- 2-niederalkoxycarbonylaminoimidazole und deren im phenylrest substituierte derivate - Google Patents

Description

V

- .- ygk --β

sprechende freie Rase der Formel

Syntex (U.S.A.) Inc. Vertreter:

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Syntex (U.S.A.) Inc., FaIo Alto (CA, USA)

1-Nioderalkyl-^ , 5-dihydro-5-pinenyl-2-niederalkoxycarbonylaminoimidazole und deren Jm Phenyl rest substituierte

Derivate

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 1-N.iederalkyl-'l, 5-dihydro-5-pheriyl-2-alkoxycarbonylaip.inoimidaso.le, deren Phenylrest substituiert sein kann, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze sowie auf Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen. Eine Ausführungsform der Erfindung besieht sich auf 1-Niederalkyl-¹» ,!5-dihydro-5-p"h~lrt— nyl-P-alkoxycai'bonylaminoiroi'Jazole, deren Phenylrect unsub-

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ORIGJNAL INSPECTED

stituiert oder monosubstituiert ist, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze sowie auf Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf l-Niederalkyl-^,5-dihyrtro~ 5-phenyl-2-alkoxycarbonylamincirnidazole, deren Phenylrest disubstituiert ist, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze sowie auf Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen. Eine dritte Ausführungsform dar Erfindung bezieht sich auf l-Niederalkyl-¹l,5-dihydro-5'-(methylendioxypheriyl)-2-alkoxycarbonylaminoimidazo.le und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze sowie auf Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen.

Die Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zur Behandlung oder Linderung von abnormalen Zuständen des zentralen Nervensystems bei Menschen und Säugetieren, z.B. Depressionen, Angstzustände, konvulsive Anfälle, zentral bedingte spastische Zustände der Skelettmuskulatur und Spastizität, durch Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen.

Eine allgemeine Diskussion über psychotische Störungen und die Verwendung von psychotropen Arzneimitteln findet sich in The Pharmacological Basis of Therapeutics, ¹K Auflage, Herausgeber L.S. Goodman und A. Gilman, McMillan Co., New York (1970).

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Eine Oruppe von 2-Amino-'J-aryl-2-imidazolinen wurde in Journal of Medicinal Chemistry, Band 16, Nr. 8, Seite 901 (1973) beschrieben, und zwar in erster Linie als Antihypertensiva, aber diese Verbindungen wurden auch auf eine Anzahl anderer biologischer Wirkungen getestet, unter anderem darauf, ob die Verbindungen die Wirkung von Reserpin auf Mäuse umkehrten oder verhinderten. In dieser Veröffentlichung wurde angegeben, dass einige 2-Air.ino-'J-aryl-2-imidazoline die durch Verabreichung von 2 mg/kg Reserpin verursachte Ptosis verhindern, während andere in diesem Test unwirksam sind. Im Gegensatz zu den im Journal of Medicinal Chemistry beschriebenen Verbindungen sind die erfindungsgemässen Verbindungen N-Alkyl-2-alkoxycarbonylaminoⁱl-aryl-2-imidazoline, von denen eine Anzahl, wie festgestellt v/urde, die durch 5 mg/kg Reserpin bei Laboratoriumstieren verursachte Hypothermie und Ptosis umzukehren vermögen; dabei handelt es sich um zwei allgemein anerkannte Testmethoden zur Identifizierung von Verbindungen, die für die klinische Behandlung von endogenen Depressionen brauchbar sind. Ausserdem zeigt eine Anzahl der erfindungsgemassen Verbindungen milde beruhigende und/oder sedierende Eigenschaften bei Verhaltenstests und/oder vermögen Tiere gegen verschiedene Arten von experimentell verursachten epileptischen Krampfanfällen zu schützen und zeigen ferner zentral wir-

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kende, die Skelettmuskulatur relaxierende Eigenschaften. Dieses Wirkungsspektrum zeigt, dass die erfindungsger.iässen Verbindungenein einzigartiges Wirkungsprofil zeigen, das von demjenigen aller zur Zeit bekannten psychotropischen Mittel verschieden ist.

Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:

«1

worin R und R , die gleich oder verschieden sind, Niederalkyl bedeuten, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R^ eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, und (A) R

2
Wasserstoff bedeutet und R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkoxy rait bis 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet oder (B) R sich in der 2-Stellung des Phenylringes befindet und Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder

ρ
Trifluormethyl bedeutet und R die gleiche Bedeutung hat wie R , aber sich in der 3- oder 5-Stellung des Phenylrings befindet oder (C) R¹ Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxyl, Meth-

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-y-

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oxy, Aethoxy oder Methyl in einer beliebigen Stellung am

2 1

Phenylr.ing bedeutet und R die gleiche Bedeutung wie R hat und sich in einer beliebigen anderen Stellung des Phe-

1 2

nylringes befindet oder (D) R und R zusammen in benachbarten Stellungen arn Phenylring gebundenes Methylendioxy bedeuten.

Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutisch unbedenkliche Salze der obigen Verbindungen.

Ein erfindungsgemüsses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein ß-Niederalkylamino-0-phenyläthyl amin mit substituiertem oder unsubstituiertem Phenylrest oder ein Salz davon mit dem gewünschten Phenylsubstituenten mit (a) einem l-Niederalkoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff oder l,3-Bis-'(niederalkoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff mit dem gewünschten Alkoxysubstituenten oder (b) einer Verbindung der Formel:

ROOCSO

NCOOR
H

oder (c) einer Verbindung der Formel

oder (d) einer Verbindung der Formel:

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ROOCN=C

worin P Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel COOR bedeutet, wobei R Niederalkyl darstellt, und M und L, die gleich oder verschieden sind, Chlor, Niederalkoxy oder Niederalkylthio bedeuten, umsetzt zu der entsprechenden Verbindung aev Formel I.

Ein anderes erfindungsgemäüses Verfahren is'o dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-Niederalkyl-2-amino-4,5-dihydro-5-phenylimidazol mit substituiertem oder unsubstituiertem Phenylrest oder ein Salz davon mit dem gewünschten Phenylsubstituenten mit einem Kohlensäurediniederalkylester oder einem Chlorameisensäurealkylester mit dem gewünschten, R in der Verbindung der Formel I entsprechenden Alkylsubstituenten umsetzt zu der entsprechenden Verbindung der Formel I.

Weitere erfindungsgemässe Verfahren sind Verfahren zur Linderung oder Hemmung von psychischen Störungen und/oder zentral bedingten Störungen der Skelettmuskulatur und/oder konvulsiven Anfällen bei Menschen und Säugetieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge der erfindungsgemässen Verbindungen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch

die folgenden Unterformeln wiedergegeben werden:

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(ID

/)—NCOR

(III)

HI

— HCOR

(IV)

worin R und R , die gleich oder verschieden sind, Niederalky.l bedeuten, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R 2 bis einschliesslich 7 betrögt, X und Y die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben und die Methylendioxygruppe in Formel IV an 2 beliebige benachbarte Kohlenstoffatome des Phenylringes gebunden sein kann.

In den Verbindungen der Formel II bedeutet X Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederalkoxy und befindet sich in einer beliebigen Stellung am Pheny.lring. Vorzugsweise bedeutet X Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor oder Chlor, Eine weitere bevorzugte Untergruppe umfasst diejenigen Verbindungen, bei denen die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R 2 oder 3 beträgt,

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d.h. bei denen R und R beide Methyl sein können oder eines der Symbole R und R Aethyl und das andere Methyl bedeutet, und worin X Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. Typische Erläuterungen der Herstellung von Verbindungen der Formel II finden sich in den Beispielen 1 bis 3 und 9 bis 19·

Typische Erläuterungen von Verbindungen der Formel III finden sich in den Beispielen 5 bis 18. Zu den Verbindungen der Formel III gehören

(A) diejenigen, worin jedes Symbol Y Hydroxyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, gleiche Niederalkoxygruppen oder gleiche Niederalkylgruppen bedeutet und die Substituenten Y sich in den Stellungen 2 und 3 bzw. 2 und 5 befinden, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R^ eine ganze Zahl von 2«bis 7 ist, und

(B) diejenigen, worin jedes Symbol Y Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxyl, Methoxy, Aethoxy oder Methyl in beliebigen Stellungen am Phenylring bedeutet und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R und R* 2 bis 7 beträgt.

Bevorzugte Verbindungen aus der Gruppe B sind (1) diejenigen, bei denen die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R* 2 oder 3 beträgt; (2) diejenigen, bei denen jedes Symbol Y Fluor, Hydroxyl oder Methoxy bedeutet

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und die Gesamtzahl der Kohlonstoffatome von R und R eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist; (3) diejenigen, bei denen jedes Symbol Y Chlor oder Brom bedeutet, wobei sich mindestens ein Y in der Orthostellung befindet, und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist; (¹J) diejenigen, bei denen jedes Symbol Y Jod in einer Orthostellung darstellt und die Gesamtzahl der Kohlcnstoffatome von R und R eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist; (5) diejenigen, bei denen jedes Symbol Y Chlor in den Stellungen 3 und ¹J bzw. 3 und 5 bedeutet und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R^ 2 oder 3 beträgt; (6) diejenigen, bei denen jedes Symbol Y Aethoxy bedeutet, wobei mindestens ein Y in der Orthostellung am Phenylring vorliegt,· und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R^ eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist; (7) diejenigen, bei denen jedes Symbol Y Methyl bedeutet und sich in einer beliebigen Stellung am Phenylring befinden kann und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R 2 oder 3 beträgt; (8) diejenigen, bei denen jedes Symbol Y eine Methylgruppe in einer Metastellung am Phenylring bedeutet und die Gesamtzahl der Kohlenstof fatome von R und Br ¹I beträgt; und (9) diejenigen, bei denen jedes Symbol Y eine Aethoxygruppe in einer Orthostellung am Phenylring bedeutet und die Gesamt zahl der Kohlenstoffatome von R und R* 6 beträgt.

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Typische Erläuterungen von Verbindungen der Formel IV finden sich in den Beispielen Ί und 9 bis 12. Vorzugsweise ist die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und Fr 2 oder 3.

Die erfindungsgeiru'issen Verbindungen haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich dasjenige Kohlenstoffatom des Imidazolringes, an das die Phenylgruppo gebunden ist, d.h. das Kohlenstoffatom in der 5~£tellung, und können somit als optisch aktive Isomere vorliegen. Dementsprechend sollen die obigen Formeln die betreffenden einzelnen optischen (+)- und (-)-Isomere sowie Gemische davon darstellen; somit werden die einzelnen Isomeren sowie Gemische der Isomeren (z.B. racemische Gemische) von der Erfindung umfasst. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden der Einfachheit halber als l-Alkyl-¹!,5-dihydro-5-phenyl-2-alkoxycarbonylaminoimidazole, deren Phenylring gegebenenfalls substituiert ist, bezeichnet.

Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der obigen Verbindungen.

Die bevorzugten pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate, Maleate und Citrate; dementsprechend sind die besonders bevorzugten Salze die entsprechenden Salze der oben genannten bevorzugten Verbindungen.

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Ein erfindungsgernässes Verfahren kann durch die folgende Gesamtreaktionsgleichung wiedergegeben v/erden:

+ CH SC

NZ

^SNCOOH H

HlI
NCOR

(A)

(B)

12 "'S
worin R, R , R und R die obigen Bedeutungen haben und Z Wasserstoff oder die Gruppe -COOR darstellt, wobei R die gleiche Bedeutung hat wie in Formel B. In einer Variante dieser Reaktion kann anstelle des Reagenzes der Formel B das Reagenz der Formel:

ROOCSC

-NCOOR
H

worin R die obige Bedeutung hat, verwendet werden.

Die Reaktion oder ihre Variante kann zweckmässig

ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel A,

12 "3 welche die gewünschten Substituenten R , R und R enthält, oder im typischen Falle ein Säuresalz davon, z,B, das Dihydrochlorid, mit dem Ausgangsmaterial der Formel B oder B¹, welches den gewünschten Substituenten R aufweist, in einem

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geeigneten Lösungsmittel behandelt, Im typischen Falle wird die Reaktion unter alkalischen bis schwach sauren Bedingungen, vorzugsweise unter praktisch neutralen Bedingungen, ausgeführt. Im typischen Falle wird bei Verwendung eines Säuresalzes der Verbindung der Formel Λ entv/eder vor oder nach der Zugabe eines der Reaktionsteilnehmer oder beider Reaktionsteilnehmer eine zur Neutralisation des gesamten Säurerestes des Salzes oder eines Teiles davon genügende Menge einer anorganischen oder organischen Base zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Geeignete Basen, die verwendet werden können, sind z.B. Alkalimetallcarbonate, -bicarbonate oder -acetate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Natriumacetat, Alkalimetallniederalkoholate; wie Natriummethylat, Kaliummethylat, Natrium-tert. butylat, Lithiummethylat und dergl., Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd und dergl., und Gemische davon. Geeignete organische Basen sind z.B. Pyridin, Triäthylamin, Diazabicyclononan und dergl. . oder Gemische davon.

Zweckmässig verwendet man als Lösungsmittel, in welchem die Reaktion ausgeführt wird, ein Gemisch aus Wasser und einem oder mehreren inerten organischen Lösungsmitteln, Geeignete inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können sind z.B. Methanol, Aethanol, Isopro-

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3ä

panol, Diäthyläther, Chloroform, Benzol und dergl, und Gemische davon. Die Reaktion wird bsi Temperaturen im Bereich von ca, 10 bis 100 ⁰C, vorzugsweise ca. 50 bis 75 ⁰C, ca. 30 Minuten bin lH Tage lang ausgeführt. Im typischen Falle wird ein Molverhältnis von ca.. 0,5 bis 2, vorzugsv/eise ca. 1 Mol des Ausgangsniaterials der Formel A pro Mol des Ausgangsmaterials der Formel B oder B^T, verwendet. Jedoch können Temperaturen, Reaktionsdauern und Molverhältnisse sowohl oberhalb als auch unterhalb dieser Bereiche angewandt werden. Die optimalen Bedingungen hängen natürlich von den speziellen Reaktionsteilnehmern und Lösungsmitteln ab und können durch Routineversuche bestimmt werden. Die Produkte der Formel I können aus dem erzeugten Reaktionsgemisch abgetrennt und mittels herkömmlicher Verfahren, z.B. durch Filtration, Waschen, Eindampfen, Kristallisation und dergl., weiter gereinigt werden. Einzelheiten über Beispiele von Trennungs- und Reinigungsverfahren finden sich in den folgenden Beispielen.

Die Ausgangsmaterialien der Formeln B und B¹ sind bekannte Verbindungen und können nach bekannten Verfahren, wie sie z.B. in der japanischen Patentanmeldung Nr. 50.012.087 dargelegt sind, oder z.B. nach dem im folgenden Beispiel 9 beschriebenen Verfahren oder naheliegenden Abänderungen solcher Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der For-

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mel B können entweder als Monoverbindungen (Z = Wasserstoff) oder als Bisverbindungen (Z = COOR) oder als Gemisch der Mono- und Bis-Verbindungen verwendet werden. Zweckmässig wird die Verbindung der Formel B als Gemisch der Monoverbindung (Z = Wasserstoff) und der Bisverbindung (Z = COOR) hergestellt und das Gemisch dann ohne Trennung der Mono- und Bis-Verbindungen für die oben beschriebene Reaktion verwendet.

Die Ausgangsmaterialien der Formel Λ lassen sich leicht nach Verfahren herstellen, die bekannten Verfahren analog sind, z.B. den von W.L. Matier et al im Journal of Medicinal Chemistry, Band 16, Nr. 8, Seite 901 (1973) beschriebenen Verfahren, sowie nach den in den folgenden Herstellungen beschriebenen Verfahren oder mit Hilfe von naheliegenden Abänderungen solcher Verfahren hergestellt werden Somit können die Ausgangsmaterialien der Formel A nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

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(A)

- » - 2733699 3t

worin R, R , R und R die obigen Bedeutungen haben und Q ein Metallatom, wie ein Alkalimeta.ll-· oder Erdalkalimeta.ilatom, bedeutet. Nach diesem Schema wird ein entsprechend substituierter Benzaldehyd der Formel A" mit einem Niederalkylamin der Formel E in Gegenwart eines fletallcyanides der Formel F zu dem entsprechenden 2-Phenyl-2-r.iederalkylaminoacetonitril der Formel A¹ mit substituiertem odor unsubstituierteiri Phenylrest umgesetzt. Das letztere wird seinerseits in ein 2-Phenyl-2-niederalkylaminoa"thylamin mit substituiertem oder unsubutituiertem Phenylreat übergeführt.

In der ersten Stufe wird der entsprechend substituierte Benzaldehyd zusammen mit dem Alkylamin oder vorzugsweise einem Säureadditionssalz davon in ein geeignetes Lösungsmittel gebracht. Geeignete Lösungsmittel sind beliebige Lösungsmittel, in denen die Reaktion stattfinden kann und die in Bezug auf die Reaktionsteilnehmer praktisch inert sind. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Methanol, Wasser und dergl. Alkylamine, die in diesem Verfahren verwendet werden können, sind Methylamin, Aethylamin, Isopropylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, tert.-Butylamin, n-Pentylamin, Isopentylamin, n-Hexylamin und dergl. und die entsprechenden Säureadditionssalze, wie Hydrochloride usw. Zu den Metallcyaniden, die verwendet wer-

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den können, gehören Alkalimetallcyanide, wie Natriumcyanid, Kaliumcyanid und dergl., sowie Erdalkalinietallcyanide, wie Calciumcyanid, Magnesiumcyanid und dergl. Wegen seiner leichten Zugänglichkeit wird Natriumcyanid bevorzugt.

Im typischen Falle findet die Reaktion im allgemeinen bei ca. 10 bis ca. Ί0 ⁰C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, d.h. ca. 20 bis 25 ⁰C, statt. Die Reaktion kann bei höheren oder niedrigeren Temperaturen ausgeführt v/erden, aber bei niedrigeren Temperaturen verläuft die Reaktion langsamer, während bei höheren Temperaturen grössere Verlust» an Ausbeute eintreten. Im allgemeinen kann die Reaktion einige Stunden bis mehrere Tage lang dauern; im allgemeinen sind ca. 16 Stunden bis 3 Tage erforderlich, um die Reaktion zu beenden. Das Acetonitril der Formel A¹ kann dann in herkömmlicher Weise, wie durch Filtration, Kristallisation und dergl., gereinigt werden.

Wenn das Acetonitril erhalten worden ist, wird es in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie einem durch Sauerstoff unterbrochenen Kohlenwasserstoff, z.B. Aether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan und dergl., gelöst. Das Acetonitril wird unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels in ein Amin übergeführt. Im allgemeinen erfolgt dies unter Verwendung von Lithiümaluminiumhydrid der Formel LiAlH/., aber es können auch andere geeig-

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DC¹Le Reduktionsmittel verwendet v/erdi.-n. Im typischen Folie wird die- Reduktion bei eim?r Temperatur von ca. ~25 bis ca. -M.[j ¹C, vor:-Hi;';;wei^e ca. -10 bis HO ⁰C, begonnen, aber· man lässt; das Rc-aktionsgemisoh sich bei fortschreitendem Reaktion auf Umgebungstemperatur orv/ärmen. I:n allgemeinen ist die Reaktion in einigen Stunden bis mehreren Tagen beendet. Im allgemeinen sind ca. Iß bib 2^;l Stunden erforderlich, damit die iieaktion zu Ende verläuft. Das /Wiikylaminon-pheriyläthylamin mit substituiertem oder unsubstituicrtem Phcnylrect wird. dann mittels herkömmlicher Reinigungsverfahren gereinigt und ζ uv Herstellung der er Γ indungsgoniässen Verbindungen verwendet.

Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens können die erfindungsgemüssen Verbindungen hei'gestellt './erden, indem man eine Verbindung der Formel Λ mit einer Verbindung der Formel:

ROOCN = C^ (G)

worin R die obige Bedeutung hat und M und L, die gleich oder verschieden sind, Chlor, Niederalkoxy oder Niederalkylthio bedeuten, behandelt. Die Ausdrücke "Niederalkoxy" und "Niederalkylthio" beziehen sich auf Alkoxy- bzv/. Alkylthiogruppen, bei denen eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-

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atomen, die verzweigt oder unverKwcigt sein kann, an ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden ist. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten organischen oder anorganischen Base, wie Triethylamin, Pyridinj Watriumhydroxyd, Natriuinbicarbonat oder Natriumcarbonat, bei 0 bis 100 ⁰C, vorzugsweise bei 0 bis 50 ⁰C, ausgeführt.

Wenn eines der Symbole M und L Halogen r.nci das andere Niederalkoxy oder Niederalkylthio bedeutet, wird die Reaktion zuerst in Gegenwart einer Base begonnen und bei einem pH-Wert von 2 bis 8 bei einer Temperatur zwischen und 150 ⁰C, vorzugsweise zwischen 20 und 120 ⁰C₃ zu Ende geführt .

Wenn M und L beide Niederalkoxy oder Niedoralkylthio bedeuten, wird die Reaktion bei 0 bis 150 ⁰C, vorzugsweise bei 30 bis 120 ⁰C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, Acetonitril, verdünnter Essigsäure, Aethylenglycol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, einem halogenieren Kohlenwasserstoff, V/asser oder dergl,, ausgeführt. Es ist vorteilhaft, V/asser enthaltende Lösungsmittel zu verv/enden. Der pH-Wert sollte im Bereich zwischen 2 und 8, vorzugsweise zwischen 2 und 5, liegen.

Die Verbindungen der Formel G sind bekannte Verbindungen und können nach dem in der deutschen Offonlegur.gr.-

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schrift Nr. 2,'138.120 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Mach einer weiteren Ausführungsform können die erfindungsgemässen Verbindungen hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel A mit einer Verbindung der Formel:

ROOC-NHCN (H)

worin R die cbige Bedeutung hat, behandelt. Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen, die bei den Verbindungen der Formel G (wobei M und L beide Niederalkoxy oder Niedcralkylthio bedeuten) angewandt werden. Die Verbindungen der Formel H können ebenfalls nach den in der deutschen Offen!egungsschrift Nr. 2.'138.120 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Gemä'ss einer weiteren Ausführungsform werden die erfindungsgernässen Verbindungen nach der folgenden Gesaratreaktionsgleichung hergestellt:

(C)

NH₂ + (RO)₂C

(D)

12 3
worin R, R , R und R^ die obigen Bedeutungen haben.

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Diese Reaktion kann zwockmitssig bei einer {'■/eigneten Temperatur ausgeführt werden, indem nan eine Ycrbin-

1 ?

düng der Formel C mit den gewünschton Substituonten R₃R* und R oder im typischen Falle ein Säuresalz davon, z.B. das Hydrobromid, mit einem Aucgangsmaterial der Formel D mit dem gewünschten Substituenten R in einem inerten Lösungsmittel oder unter Verwendung eines Uebcrschuöses der Verbindung der Formel D als Lösungsmittel behandelt. Eine geeignete Reaktionstemperatur ist ca. 20 bin ca. 120 ⁰C, vorzugsweise ca. 70 bis ca. 100 ⁰C. Wenn ein iäurcsala der Verbindung der Formel C als Ausgangsniatcrial verwendet wird, wird das Salz im typischen Falle vor Zugabe der Vorbindung der Formel D mit einer zur Freisetzung der freien Base genügenden Menge einer anorganischen oder organischen Base behandelt. Geeignete Basen, die verwendet v/erden können, sind z.B. Alkalimetallcarbonate, Alkaliinctallniederalkoholate, wie Natriummethylat, Kaliummethylat, Natriumtert.-butylat, Lithiummethylat und dergl., Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd und dergl., und Gemische davon. Geeignete organische Basen sind z.B. Pyridin, Triethylamin, Diazabicyclononan und dergl, und Gemische davon. Geeignete inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind z.B'. Toluol, Dioxan und dergl. und Gemische davon,

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Die erfiiidunßsgern'i^seM Verbindungen können auch

hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel C

12 3

mit den gewünschten Substituenten R , R und R mit einem Chloramoisensäurealkylester der Formel ClCOOR mit dem gewünschten Alkylsubstituenfcen R in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton, umsetzt. Diese Reaktion findet bei ca. -20 bis ca. + 20 "C, vorzugsweise ca. -5 bis +5 ⁰C, statt,

Die Ausgangsinateriaiien der Formel C können nach Verfahren hergestellt werden, die bekannten Verfahren analog sind, wie sie z.B. von Matier et al im Journal of Medicinal Chemistry, Band l6, Nr. 8, Seite 901 (1973) und in den folgenden Herstellungen beschrieben sind, oder mit Hilfe von naheliegenden Abänderungen dieser Verfahren.

Die betreffenden optisch aktiven Isomeren der Formel I können zweckinässig hergestellt werden, indem man das entsprechende, optisch aktive Isomere der Formel Λ oder C in den oben beschriebenen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendet. Die optisch aktiven Ausgangsmaterialien können durch Aufspaltung des entsprechenden dl-Gemisches unter Anwendung herkömmlicher Aufspaltungsverfahren hergestellt werden; siehe z.B. das in Ann.Chem., Rand 49¹J, Seite 1^3 (1932) beschriebene Verfahren.

Die erfindungsgemässen pharmazeutisch unbedenkli-

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ti

chen Salze können zweckmässig durch Behandlung der entsprechenden erfindungsgemässen freien Rase der Formel I mit
einer Säure oder mit Hilfe anderer herkömmlicher Verfahren, wie beispielsweise des Ionenaustausches, hergestellt weiden Die freie Base der Formel I kann aus dem pharmazeutisch unbedenklichen Salz erhalten v/erden, indem man dieses Salz
mit einer herkömmlichen organischen oder anorganischen B;u;e behandelt, wie sie zur Freisetzung einer freien Base der
Formel C aus dem entsprechenden Säuresalz in der vorstellend beschriebenen Weise verv/endet wird.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind brauchbar als psychotrope Mittel zur Behandlung, Linderung oder
Prophylaxe unerwünschter Zustände bei Menschen und Säugetie ren, die-das zentrale Nervensystem berühren, wie Depressionen, Angstzustände, konvulsive Anfälle und zentral bedingte spastische Zustände der Skelettmuskulatur oder Spastizitätsstörungen. Eine anfängliche Bestimmung des Spektrums der
psychotropen Wirkungen bei Menschen und Säugetieren kann
für eine gegebene Verbindung z.B. unter Anwendung von Routi neversuchsverfahren erhalten werden; siehe z.B. für die antidepressive Wirkung: Askew, Life Sciences, Band 2, Seite 725 (1963) und Vernier et al, Fed. Proc., Band 21, Seite *
(I962); für die zentraldepressive oder beruhigende Wirkung: Irwin, "Animal- and Clinical Pharmacological Techniques" in

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Ι ία

Drug Evaluation, herausgegeben von J.H, Hodine et al, Seiten 36-5Ί, Yearbook Medical Publishers, Inc., Chicago (196'Oj für die antikonvulsive Wirkung: Swinyard, J. of Amer, Phar, Assoc., Scientific Edition, Band 33, Seite 20 (19'il); und für die zentral wirkende ßkolottmuskeJrulaxierende Wirkung (auf Grund der Hemmung der polysynaptiochen Uebermittlung): King und Unna, "The Action of Kephenesin and Other Interneuron Depressants on the Brain Stem", J. Pharmacol. Exp. Ther ., Band 111, Seite 293 (195'·) und Kami j ο und Koelle; Darnett und Fiore, Europ.J.Pharmacol., Band 13, Seite 239 (I97I), Proceedings of the Society for Experimental Biology in Medicine, Band 00, Seiten 565-560 (1955).

Auf Grund von Bestimmungen auf der Basis der Ergebnisse von Studien mit kleinen Tieren sind bestimmte Verbindungen als antidepressive Mittel wertvoll, z.B. die Verbindungen der Formel I, worin die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R 2 oder 3 beträgt, R Wasserstoff

bedeutet und R V/asserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Hydroxyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. Repräsentative Verbindungen dieser Untergruppe sind die folgenden:

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1-Methy1-4,5-dihydro-5-phenyl-2-methoxyearbonylaminoitnidazol, Smp. 1Ί5-1¹»? ⁰C; l-Methyl-ⁱ4,5-dihydro-5-(2--fluorphenyl)-2-rnethoxycarbonylaminoinridazol, Smp. 178-I8O ⁰C; l-Methyl-^fl,5-dihydro-5-(3-i^<luorphenyl)-2-inetho>:ycarboMylaminoimidazol; l-Methyl-¹l,5-dihydro-5- ('!- fluor phenyl )--2-methoxy carbonylaminoimidazol; l-Methyl-'l,5-dihydro-5-(2-chlorphenyl)-2-methoxicarbonylaminoimidazol, Smp. 153-155 ⁰C; l-Mothyl-ⁱ4,5-dihydro-5-(3~chlorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-¹l,5-dihydro-5-(ⁱ*-chlorphenyl)-2-inethoxycarbonylaminoimidazol, Smp. 18Ί-186 ⁰C; l-Methyl-ll_>5-dihydro-5-(2-broniphenyl)-2-methoxycarbonylair.inoimidazol j l-Methyl-'l_>5-dihydro-5-(3-bromphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-i»,5-dihydro-5-(¹»-bromphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-'<,5-dihydro-5-(2-jodphenyl)-2-inethoxycai^>bonylaminoimidazol; l-Methyl-^ ,5-dihydro-5-(3-jodphenyl)-2-methoxycai''bonylaminoimidaaol; 1-Met hy 1-Ί, 5-dihynro- *y- O-mctnyl phony -D-P-metho'xy carbonyl-

aininoimida^ol; 1-Mo thy !-Η, ^r,-dihydro-5-( 3-isopropy !phenyl )-2-methoxycarbonyla:ni:io:iinidazol; l-Methyl-iljS-dihydro-^-Cl-n-hexylphenyD-S-rnethoxycarbonylaui.inoim.idazol; l-M_uthyl-'l_J5-dihydro-5-(2-trifluormethylphenyl)-2-methoxycarbony!aminoimidazol; l-Methyl-^,5-dihydro-5-(2-hydroxyphenyl)-2-methoxyc&rbonylaminoimidaxol; 1-Methyl-¹»,5-dihydro-5-( 3-hydroxyphenyl )-2-methoxy carbonylaminoimidazol; 1-Me thy l-'l,5-dihy dro~5-( k -hydroxyphenyl )-2-me thoxycarbonylaminoiniidazol; l-Methyl-'l,5-dihydro-5-(2-äthoxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-i»₎ij-dihydro-5-(3-methoxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol, Smp. 137-138 ⁰C; l-Methyl-'l,5-dihydro-5-(¹<-isopropoxyphenyl)-2-inethoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-¹i,5-dihydiO-5-phenyl-2-äthoxycarbonylaminoimidazol, Smp. 135-138 ⁹C; l~Methyl-ll₎5-dihydro-5-(2-fluorplienyl)-2-äthoxycarbonylaminoimidazol; l-.Methy l-'Ί, 5-dihydro--5-( 3-fluor phenyl )-2-äthoxy carbonyl-

. . .. . 709885/0915

aniinoimidaisol;

4δ

aminoimidazol;

aminoimidazol, Smp. 117-118 ⁰C; l-Methyl-^S-dihydro-S-i'J-bromphenyl^-äthoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-¹l,5-'dihydro-5-(2-niethylphenyl)-2-äthoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-i|,5-dihydro-5-(3-äthylphenyl)-2-äthoxycarbonylarainoimidazol; l-Methyl-'l,5-dihydro-5-(1-isopropylphenyl)-2-äthoxycarbonyl aminoimidazol; l-Methyl-i^-dihydro-S-(^-trif luormethy lphenyl)-2-äthoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-l|,5-dihydro-5-(2-hydroxyphenyl)-2-äthoxy carbonylaminoimidazol ; l-Methyl-i|_>5-dihydro-5-(3-methoxyphenyl)-2-carbonylaminoimidazole; l-Methyl-i|,5-dihydro-5-(i»-äthoxyphenyl)-2-äthoxycarbonyl aminoimidazol:

l-Aethyl-^»,5-clihydro-5-phenyl-2-methoxycarbonylarainoimidazol, Smp. II5-II6 K; l-Aethyl-l|,5-dihydro-5-(2-nuorphenyl)-2-raethoxycarbonylaminoimidazol; l-Aethyl-l|,5-dihydro-5-(3-fluorphenyl)-2-methoxVcarbonyl-

709885/0915

aminoimidazol; l-Aethyl--'l,5-dihydro-5-('l-i^>luorphenyl)-2-rnethoxycarbonylaminoimidazol; l-Aethyl-^J»,5-dihydro-5-(3-chlorphenyl)-2~methoxycarbonylaminoimidazol; 1-Aethyl-^, 5-dihydro-5-(2-broi.'jphenyl)-2'-methoxy carbonylaminoimidazol; 1 -Ae thyl-^JJ,5-dihydro-5-(2-äthylphenyl)-2-methoxy carbonylaminoimidazol;

1-Aethy1-Ί,5-dihydro-5-(H-me thylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol ; l-Aethyl-^,5-dihydro-5- (2- tr .!fluorine thy lphenyl)--?-me thoxycarbonylaminoimidazol; 1-Aethyl-'J, 5-dihydro-5-(3-hydroxyphonyl)-2-me thoxy carbonylaminoimidazol; 1-Ae thy 1-H ,5-dihydro-5- (Ί-me thoxy phenyl )-2-me thoxy cai'bonylaminoimidazol; und l-Aethyl-i|,5-dihydro-5-(3-äthoxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol.

Eine andere Gruppe von Verbindungen, die antidepressive Wirkung zeigen, umfasst die Verbindungen der Formel I, worin die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und

708885/0915

R 2 bis einsehlies.'3lich 7 ist, R Wasserstoff bedeutet und R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Hydroxyl darstellt.

Die Verbindungen dieser Gruppe umfassen bestimmte, bereits oben genannte Verbindungen sowie die folgenden:

l-Methyl-4 ,5-dihydro-5- (2-f luorphenyl) -2-isopropoxycai'bonylarninoimidazol; 1-Methy1-4,5-dihydro-5"(?-fluorphenyl)-2-isopropoxycarbonyl· aminoimidazol; l-Methyl-4,5-dihydro-5-phenyl-2-isobutoxycar'bonylaminoimidazol, Smp. 103-104 ^CC; 1-Methy1-4,5~dihydro-5-(4-Γluorphenyl)-2-inopropoxycarbonylaminoimidazol; l-^Methyl-4,5-dihydro-5-(2-hydroxyphenyl)-2-isopropoxycarbonylaminoimidazol; 1-Methy1-4,5-dihydro-5-(3-hydroxyphenyl)-2-iscpropoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-4,5-dihydro-5-(4-hydroxyphenyl)-2-isopropoxycarbonylaminoimidazol; 1-tert.-Butyl-4,5-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-äthoxycarbonylaminoimidazol; 1-Isobuty1-4,5-dihydro-5-(4-fluorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-n-Butyl-4,5-dihydro-5-(2-hydroxyphenyl)-2-äthoxycarbonylaminoimidazol;

70Ö885/Q915

l-Isopropyl-iJ,5-clihydro-5-(2-riuorphenyl)-2-tert .-butoxycarbonylaminoiniidazol; l-Aethyl-'4,5-rIihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-Sthoxycarbonylaminoimidazcjl; !-Methyl-¹J /j-dihydro -5- (2-chloi phenyl) -2 -n-butoxy carbonyl aminoimidazol; 1-Aethy1-^,5-dihydro-5-(3-chlorpbenyl)-2-n~propoxycarbonylaminoimidazol; l-Isopropyl-^,5-dihydro-5-(^-chlorphenyl)-2-äthoxycarbonylaminoimidazol; und 1-tert. -Butyl-') ,5-dihydro-5- (2-chlorphenyl) -P-met'ioxycarbonylaminoimidasol.

Eine weitere Gruppe von Verbindungen mit antidepressiver Wirkung umfasst die Verbindungen der Formel I, worin R und R^ beide Methyl bedeuten, R Wasserstoff darstellt und R Alkyl mit ¹I bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wie

l-Methyl-4,5-dihydro-5-(2-isobutylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; 1-Methyl-Jj, 5~dihydro-5- (3-n-pentylphenyl) -2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-^_J5-äihydro-5-('4-n-hexylphenyl)-2-methoxycarbonylarainoiir.idazol; und dergleichen.

Eine weitere Gruppe von erfindungcgemässen Ver-

709885/0915

bindungen, die Verbindungen mit antidepreosiver Wirkung umfasst, sind diejenigen der Formol I₅ worin die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von Π und R' ¹I beträgt, R" V.'asserstoff bedeutet und R Chlor, Methyl oder· Trif luorir.ethy.l darstellt. Representative derartige Verbindungen sind: l-Methyl-'l,5-dihydro-5-(2"Chiorphcn.yl)-2-isopropoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-'l,5-dihydro-5-(3-chloi'phcnyl)-2-i.'3opropovycarbuP.yl-· aminoimidazol; l-Methyl-Ί ,5-flihydro-5-('<-chlorpheny I)-P-isopropoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-Ί ,S-dihydro-i- (2-rnefchylphenyl) -P-isopropoxycarbonylaminoimidazol; 1-Methy l-i»,5-dihydro-5-(²I-tr if luot-me thy !phenyl )-2-.i sopropoxycarbonylaminoirnidazol; l-Methyl-il^-dihydro-S-i^-methylphenyD-P-isopropoxycarbonylaminoimidazol;

propoxycarbonylaminoimidazol; l-Aethyl-il^-dihydro-S-CP-chlorphenyD-P-athoxycarbonylaminoimidazol; l-Aethyl-i<,5-dihydro-5-(¹i-chlorphenyl)-2-äthoxycarbonylaminoimidazol; l-Aethyl-H_>5-dihydro-5-(3-methylphenyl)-2-äthoxycarbonyl-

709885/0915

aminoimidazol;

1-Aethy l-Jj,5-dihydro-5-(¹J- tr i fluorine thy !phenyl) -2-äthoxycarbonylaminoinridazol;

1-Aethyl-^,5-dihydro-5- ( 3-chlorphenyl) -2-äthoxycarbonylaminoimidazol;

1-Aethy 1-lJ ,5-dihydro-'j-(^-m(U:hylpheny I)-2-atho:-:y carbonyl aminoimidazol;

l-Aethyl-'J ,5--dihydro-5- (2-trif luormethylphonyl) -2-äthcxycarbonylaminoimidazol;

l-Propyl-ü^-dihydro-5~ (3-chlorphenyl)-2-rnothoxy carbonylaminoimidazol ;

1-Isopropyl-¹) _>5-dihydro-5-('4-methylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol;

1-Isopropyl-4,5-dihydro-5-(2-chlorphenyl)-2-methoxycarbcnylaminoimidazol; und

1-Propy1-4,5-dihydro-5-(3~trifluormethylphcnyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol.

Eine v;eitere Gi"uppe von erfindungsgeintisoen Verbindungen, die antidepressive Wirkung zeigen, umfasst die Verbindungen der Formel I₁ worin die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome von R und R³ 2 bis 7 beträgt und R¹ und R² jeweils 2 Chloratome, 2 Fluoratome oder 2 Hydroxylgruppen bedeuten, Repräsentative Verbindungen aus dieser Gruppe sind:

709885/0915

- Je -

51

l-Methyl-¹l,5-dihydro-5~(2,6-dichlorphenyl)-2-mcthoxycarbonylaminoimidazolj l-Methyl-¹l,5-dihydro-5-(2,i»-dichlorphenyl)-2-i!iethoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-'t,5-dihydro-5-(3,5-dichlorphenyl)-2-inethoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-'4_>5-dihydro-5-(3,^-dichlorphonyl)-2--rneihoxycai^>bonylaminoimidazol; l-Methyl-i*,5-dihydro-5-(2,3-dichlorphenyl)-2-mothoxycarbonylaminoimidazol; l-Aethyl-Ί,5-dihydro-5-(2,6-dichlorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Aethyl-fl, 5-dihydro-5~ (2, 'l-dichlorpheny 1) -2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-il,5-dihydro-5-(2,'»-dichlorphenyl)-2-isopropoxycarbonylaminoimidazol; l-Aethyl-i|,5-dihydro-5-(2,6-dichlorphenyl)-2-äthoxycarbonylaminoimidazolj l-n-Propyl-i|,5-dihydro-5-(2,5-dichlorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-l<,5-dihydro-5-(2,lJ-dichlorphenyl)-2-tert.-butoxycarboni'laminoimidazol; l-Aethyl-'l,5-dihydro-5-(2,6-dich]orphonyl)-2-if;opropoxycarbonylaminoimidazol;

708885/0915

l-Propyl-'l ,p-dihydro-^- (2 ,5-dichlorphenyl)-2-äthoxycarbonyl· aminoimidazol; l-Aethyl-ⁱi,5-dihydro--5-(2,C-dichlorphenyl)-2-metVioxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-')_>[3-dihydro-5-(2,i{-dichlorphenyl)-2-äthoxycarbonylarninoiinidazol; l-Aethyl-^J j5-dihydro-[3-(3,5-dichlorphenyl)-2-n-butoxycarbonylarnino iniidazol; l-Aethyl-'»,i5-dihydro-5-(3,ⁱ<-dichlcrphenyl)-2--n-pentyloxycarbonylarninoimidazol; l-Methyl-'4,5-dihydro-5-(2,3-dichiorphenyl)-2-n-hexyloxycarbonylaminoimidazol; l-Isopropyl-il,5-dihydro-5-(2,6-dichlorphenyl)-2-äthoxycarbonylaminoimidazol; l-Isopentyl-4,5-dihydro-5-(2,i|-dichlorphenyl)-2-Sthoxycarbonylami noimidazol; 1-Methyl-'^,5-dihydro-5- (3 ,Ί-dihydroxyphenyl)-2-n-hexyloxycarbonylaminoimidazol; l-Isopropyl-'i ,5-dihydro-5- (3,Ί-dihydroxyphenyl) -2-tert. butoxycarbonylaminoimidazol; l-tert.-Butylrⁱ4,5-dihydro-5-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazolj l-Aethyl-i»,5-dihydro-5-(2,3-dihydroxyphenyl)-2-pentyloxycarbonylaminoimidazol;

70Θ885/0915

l-Methyl-4,5-dihydro-5-(2,'l-dihydrüxyphenyl)--?-ri-pentyloxynarbonylaminoimidazol; 1-Methy 1-4,5-d:ihydro-5- (2,6-d.ihydroxyphenyl)-2-rnethoxycarbonylaminoimidazol; 1-Methyl-¹»,5~dihydro-'j-(2, 4-dihydroxyphenyl)--?-rnethoxycarbonylaminoimiciaaol; l-Mcthyl-ii,5-dihydro-5-(3,5-dihydroxyphenyl)--2-jnethoxycarbonylaminoimidazol; 1-Methyl-lJ, 5-dihydro-5- (3,6-dihydroxypheny 1) -2-mothoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-'l.5~dihydro-5- (2,3~d!hydroxyphenyl) -2-rcethoxycarbonylaminoimidazol; l-Aethy]-4,5-dihydro-5-(2,6-dihydroxyphenyl) -2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Aethyl-4,5-dihydro-5-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazolj l-n-Hexyl-ⁱ»,5-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; 1-tert.-Butyl-4,5-dihydro-5-(2,4-difluorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; 1-tert. -Butyl-'» ,5-dihydro-5- (2,6-difluorphenyl) -2-isopropoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-'»,5-dihydro-5-(2,6-diriuorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol;

700885/0915

1-Methy1-4,5-dihydro-5-(2,4-difluorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Ao1;hyl-'l,5-dihydro-'3-(3,5-uifluorphenyl)-2-äthoxyfiai-bony3.-aminoimidazol;
l-Methyl-'l,5-dihydro-5-(:;,'!-diriuorphenyl)-P-ätho:'y carbonyl· aminoimidazol;

!-Methyl-¹! ,5-dihydro-5- (2 , 3-di f luorphenyl) -:?-mcthoxycarbonylaminoirnidazol; l-Aethyl-'l,5-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2-metho:<ycarbonylaminoimidazol; l-Aethyl-ii_J5-dihydi¹o-5-(2,²4-difluorpheriyl)-2-i:iei}ioxy~ carbonyiaminoimidazol; l-Methyl-'l ,5~dihydro-5- (2,3-difluorphenyl) -?-isoj)ropoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-'J, 5~dihydro-5- (2, Ί-dif luo^phenyl) -2-isobutoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-lJ, S-dihydro-5- (2,6-dif luorpheny 1) -2- isopentoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-A,5-dihydro-5-(2,ⁱJ-dihydvoxyphenyl)-2-isopropoxycarbonylaminoimidazol; 1-Methyl-¹» ,5-dihydro-5-(2,5-dihydroxyphenyl)-2-isopropoxycarbonylaminoimidazol; 1-Isopropyl-'l,5-dihydro-5-( 2, Ί-dif luorpheny 1)-2-tert.-butoxycarbonylaminoimidazol; und dergleichen.

70*885/0915

Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen mit antidepressivfjr Wirkung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von Π und Π 2 bis 'i beträgt und R und R beide Brom bedeuten, wobei mindestens 1 Bromatom in der Orthostellung vorliegt. Zu dieser Gruppe gehören die folgenden Verbindungen:

l-Methyl-¹»,5-dihydro-5-(2,¹<-dibromphenyl)-2~inethoxycarbonylaminoimidazol;

l-Methyl-iJ,5-dihydro-5-(2,6-dibromphenyl)-2-äthoxycarbor₁ylaminoimidazolj

l-Aethyl-i|,5-dihydro-5-(2,3-dibromphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; und

l-Aethyl-'4,5-dihydro-5-(2,6-dibromphenyl)-2-äthoxycarbonylaminoimidazol.

Eine weitere bevorzugte Untergruppe der erfindungsgemässen Verbindungen mit antidepressiver Wirkung umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R^ 2 bis einschliess-

1 2

lieh 6 beträgt und R und R beide Methoxy bedeuten, insbesondere diejenigen, bei denen einer der Methoxysubstituenten in der Orthosteilung vorliegt. Repräsentative Verbindungen dieses Typs sind:

709885/0915

l-Hethyl--'],5-dihydro-5-(2,'4-dirnethoxyphenyl)-?-n-propyl~ oxycarbonylamino-irai dazol;

l-Methyl-'4/i-dihydro"5-(2,6-dimethoxyphonyl)-2-n-per]tyloxycarbonylaminoimidazol;

l-Aethyl-''l,5-dihydro-5-("3_>5-dimethoxyphenyl)-2-tert .-butoxycarbonylaminoimidazol;

l-n-Pentyl-^j5-dihydro-5-(?,¹<-din'.ethoxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol;

l-Methyl-'4,5-dihydro-5-(3,ⁱl-dimethoxyphenyl)-2-methoxycarbonylaiTiinoiniidazol;

l-Methyl-ⁱl,5-dihydro-5-(2,6-dimethoxyphenyi)-2-methoxycarbonylaminoimidazol;

l-Methyl-'l,5-dihydro-5-(2,i<-dirnethoxyphenyl)-2-äthoxy" carbonylaminoimidazol;

l-Aethyl-ⁱi,5-dihydro-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-methoxycarbonylarninoirnidazol; und

l-Methyl-i4,5-dihydro-5-(2,1-dimethoxyphenyl)-2-tert.-butoxycarbonylaminoimidazol.

Eine weitere Untergruppe der erfindungsgemässen Verbindungen, die antidepressive Wirkung zeigen, umfasst die Verbindungen der Formel I, worin die Gesamtzahl der

Kohlenstoffatome von R und R^ 2, 3 oder 4 beträgt und R¹

2
und R beide Aethoxy bedeuten, wobei mindestens eine Aethoxygruppe in der Orthosteilung vorliegt. Beispiele von Ver-

70^885/0915

bindungen dieser Gruppe sind; 1-Met hy 1^4,5-di>iydro~5^( 2.'S-diät hoxy phony 1)-2-HiCt hexycarbonylarn inoiinidazol; 1-Methyl-^Jl,5-dihydro-5-( 2,6-diäunoxy phenyl)-2-inpthoxycarbonylaminoipiidazol; l-Aethyl-'l,5-dihydro-5-(2,3-diät')Oxyphoiiy])-2-mcthoxycarbonylaminoimidazol; l-Aethyl--l»,5-dihydro-5-(2,5-diäthoxyphenyl)-2-äthoxycarbonylaminoiinidazol; l-Methyl-i|,5-dihydro-5-(2,6-diäLhoxyphenyl)-2-isupropoxycarbonylaminoimidasol; und l-n-Propyl-'!,5-dihydro-5-(2_>3-di^thoxyphenyl)-?-ir,eUiOxy-' carbonylaminoirnidazol.

Eine weitere Untergruppe der erfindungsgemässen Verbindungen, die antidepressive Wirkung zeigen, umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin die Gesamtzahl

der Kohlenstoffatome von R und B? 2 oder 3 beträgt und R¹

und R zusammen Methylendioxy bedeuten, z.B.

1-Methy1-k,5-dihydro-5-(2,3-methylendioxypheny1)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; 1-Methyl-^,5-dihydro-5-(3,Ί-methylendioxyphenyl)-2-äthoxycarbonylaminoimidazol; und 1-Ae thy 1-¹1,5~dihydro-5-( 2,3-methy lendioxypheny D-2-niethoxycarbonylaminoimidazol.

701885/0916

Andere Verbindungen mit antidcpre-j.siver Wirkung sind diejenigen, worin die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome von R und R 2 bis 5 beträgt und R und R beide Jod in einer Orthostellung bedeuten, z.B.

l-Methyl-4 ,5-dihydro-5~ (2,6-dijodphenyI)- 2 -niethoxycarbonyl■ aminoimidasol; l-Methyl-ⁱl,5-dihydro-5-(?,6-dijodphenyl)-2-äthoxycai-bonylaminoimidazol; l-Aethyl-4,5-dihydro-5--(2,6-dijodphenyl)-2-r;iethoxycarbonylaminoimidazol; und dergleichen.

Eine weitere Gruppe von erfindungsgemäasen Verbindungen mit antidepressiver Wirkung unifasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R-* 2 oder 3 beträgt und R"¹ und R² beide Methyl bedeuten, z.B.

l-Methyl-4, 5~dihydro-5- (2,5-dimethylphenyl) -2-äthoxycarbonylaminoimidazol; 1-Aethy1-4,5-dihydro-5-(2,5-dimethylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; 1-Methy1-4,5-dihydro-5-(3,4-dimethylpheny1)-2-äthoxycarbonylaminoimidazol; 1-Aethy1-4,5-dihydro-5-(3,4-dimethylphenyl)-2-methoxycarbonylami noimidazol; 1-Methy1-4,5-dihydro-5-(2,3-dimethylphenyl)-2-athoxy-

709885/Q915

carbonylaminoiiin" dazol;

l-Methyl-ⁱJ,5-dinydro-iS-(2>3-diiriethylphenyl)-2-mcthoxycarbonylaminoimidnzol;

l-Methyl-'l,5-dihydro-5-(3,5-dimetl;y].phenyl)-2-äthox.V" carbonylaminoimidazol;

1-Aethyl-^?l,5-dihydro-5-( 5 j5-d.ime1;hy!phenyl )-2-methoxycarbonylaminoimidazol; und dergleichen.

Andere Verbindungen mit antidepreasiver Wirkung umfassen

die Verbindungen der Formel I, worin die Gesamtzahl dor Kohlenstoffatome von R und R h beträgt und die Gruppe der Formel:

,1

2-Bromphenyl, ^-Bromphenyl, 2-Jodphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl bzw. ^-Methoxyphenyl bedeutet;

die Verbindungen der Formel I, worin die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R 5 beträgt und die Gruppe der Formel:

70*885/0915

-M-

2-Bromphenyl, 3-Aethylphenyl, 2-Methoxyphcnyl, 'J-Methoxyphenyl, 2,6-Dibromphenyl, 2,5-Rinjethylphenyl, 2,5-Dibromphenyl, 2,3-Dibromphenyl, 3.5-Dimethylphenyl, 2-Jodphenyl, Ί-Aethylphenyl, 4-Aethoxyphcr.yl bzw. Dijodphenyl bedeutet; die Verbindungen dei' Foi^nel T, worin die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von Π und R^J 6 beträgt, R Wasserstoff be-

deutet und R 2-Methoxy darstellt; und die Verbindungen der Formel I, worin die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R^ 7 beträgt und die Gruppe der Formel:

2,6-Diinethoxyphenyl bedeutet.

Zu den Verbindungen der Formel I, die zentral depressive oder beruhigende Wirkung ausüben, gehören diejeni-

¹ 2

gen, worm R"" Wasserstoff bedeutet, R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in einer beliebigen Stellung am Phenylring bedeutet und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2 bis 7 beträgt. Repräsentative Verbindungen aus dieser Gruppe wurden vorstehend genannt und sind für den Fachmann offensichtlich. Andere repräsentative Verbindungen sind die folgenden:

701885/0918

l-Methyl-iJ,5-dihydro-5-(2-chlorphenyl)-2-n-hexyloxycarbonylaminoimidazol; l-n-Butyl-ⁱ4,5-dihydro-5--(3-chlorphenyl)-2-isopropoxycarbonylaminoimidazol; l-Aethyl-iljS-dihydro-S-i^-jodphenyD-i-icoper.tyloxycarbo.-jy] aminoimidazol; l-Aethyl-ⁱ<,5-dihydro-5-(3-isopropoxyphonyl)-2-isopropoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-^IJ,5-dihydro-5-(ⁱJ-n-propoxyäthylphenyl)-2-nhexyloxycarbonylaminoinijdazol; l-Methyl-^,5-ciihydro-5-(3-tert .-butoxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Isopropyl-'l,5-dihydro-5-(2-n-butoxyphenyl)-2--isopropoxycarbonylaminoimidazol; 1-Me thyl-iij^-d ihydro-5- C* -η-pent oxy phenyl )-2-äthoxy carbonyl · aminoimidazolj 1-Aethyl-iJ ,5-dihydro-5-(3-trifluorrnethylphenyi)-2-isobutoxyca.rbonylaminoimidazol;

l-n-Propyl-i|,5-dihydro-5-(4-methylphenyl)-2-isobutoxy~ carbonylaminoimidazol; ^J l-n-Pentyl-i4,5-dihydro-5-(2-äthylphenyl)-2-methoxy-

^ carbonylaminoimidazol;

αϊ l-Aethyl-iJ,5-dihydro-5-(i<-n-hGxylphenyl)-2-isopropoxy-

carbonylaininoimidazol;

«A *

m l-Methyl-'l_J5-dihydro-5-(ⁱl-isohexylpheny3 )-2-carbonylaminoimidazol; und dergleichen.

Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die zentral depressive oder beruhigende Wirkung ausüben, umfasst diejenigen der Formel I, worin die Gesamtzahl der Kohlenstoff-atome von R und R 2 bis einschliesslich 7 beträgt, R Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxyl, Alkoxy .nit 1 bis 6 Kohlonr.uoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

2 ]

R die gleiche Bedeutung wie R ' hat und die Sub.~i ivui.^vnren

12

R und R sich in den Stellungen 2 und 5 bzw. 2 und j> befinden. Repräsentative Verbindungen aus dieser Untergruppo umfassen bestimmte der vorstehend genannten Verbindungen mit disubstituierter Phenylgi'uppe sowie die folgenden: l-Methyl-iJ,5-dihydro~i)-(2,5"dijodphenyl)-2-äthoxycarbonylaminoimidazol;

l-Methyl-U,5-dihydro-5-(2,5-dibromphenyl)-2-n-hexyloxycarbonylaminoimidazol;

l-Methyl-^₎5-dihydro-5-(2_>3-dijodphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol;

l-Methyl-l), 5-dihydro-5- (2,3-diisopropoxy phenyl) -2-rnethoxycarbonylaminoimidazol;

1-Methyl-i»,5~dihydro*5" (2,5-di-tert. -butoxyphenyl )»2~ methoxyoarbonylaminoimidasol;

l-Methyl-'l,5-dihydro-5-(2,3-dipentyloxyphenyl)-2-äthoxycarbonylaminoimidazol;

l-Aethyl-'l,5-dihydro-5-(2,5-di-n-hexyloxyphenyl)-2-

709885/0915

methoxycarbonylaminoimidazol;

l-Aethyl-'l,5-dihyQro-5-[2,5-cli-(trT flucrmethyl)-phenyl]-2-methoxycarbonylaminoimidazol;

1-Methy l-iljS-dihydro-S-[2J^-IIi-(trifluormcthy])-phenyl]-2-isopropoxycarbonylaminoimidazol;

l-Methyl-il_>5-dihydro-5-(2_>3-din!ethylphoriyl)-2-tert.-butoxycarbonylaminoimidazol;

1-Ae thy l-iJjS-dihydi'o-S-(2,3-d ime thy !phenyl )-2~isobutoxycarbonylaminoimidazol;

l-Isobutyl-iJ_J5-dihydro-5-(2,5-diäthylphenyl)-2-isopropoxycarbonylaminoimidazol;

l-Isopropyl-Ί,5-dihydro-5-(2,3-di isopropylpheny1)-2-tert.-butoxycarbonylaminoimidazol;

l-tert-Butyl-i|,5-dihydro-5-(2,5-dipentylphenyl)-2-äthoxycarbonylaminoiinidazol;

l-Methyl-i|,5-dihydro-5-(2,5-di-n-hexy lpheny l)-2-äthoxycarbonylaminoimidazol; und

l-n-Propyl-i|,5-dihydro-5*(2_>5-diisohexylphenyl)-2-tert.-butoxycarbonylaminoimidazol.

Bestimmte erfindungsgemässe Verbindungen zeigen antikonvulsive Wirkung. Zu diesen Verbindungen gehören diejenigen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet und

(1) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R^ 2 bis

• ρ

7 beträgt und R Fluor oder Wasserstoff bedeutet;

709885/0915

(2) die Gesamtzahl der Kohlonstoffatome von R und Π 2 bis ¹J beträgt und U^ Chlor bedeutet;

(3) die Gesamtzahl der Kohlc-nsfcoffatome von R und R^ 2 bis

^ beträgt und R Jod in der örthostellung bedeutet; (¹O die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R Ί,

6 oder 7 beträgt und R" Hydroxyl, vorzugsv/eise in der Ortho- oder Metastellung, bedeutet;

(5) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R^ *J

ο
oder 5 beträgt und R Methoxy bedeutet;

(6) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R^ '{

2
oder 5 beträgt und R Aethoxy in der Ortho- oder Parastellung bedeutet;

(7) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R^ 2 bis 4 beträgt und R² Methyl bedeutet;

(8) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R 7 be-

trägt und R p-Methoxy bedeutet;

(9) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R 2 bis 4 beträgt und R Aethyl in der Ortho- oder Parastellung bedeutet; und

(10) R und R^ beide Methyl bedeuten und R p-n-Propyl oder p-Isopropyl bedeutet.

Andere erfindungsgemässe Verbindungen, die antikonvulsive Wirkung zeigen, sind die Verbindungen der Formel I, worin

709885/0916

(1) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von H und R 5 bis

1 2
7 beträgt und R und R beide Fluor bedeuten;

(2) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R 2

1 2
oder 3 beträgt und R und R" be.ide Chlor bedeuten, wobei

mindestens 1 Chloratom sich in der Orlhoste]lung befindet;

(3) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R 2 bis

1 2
^li beträgt und R und R beide Brom in der O^thosteiluiiß

bedeuten (d.h. 2,6-Dibrom);

(¹I) die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome von R und R^ 2

1 2
oder 3 beträgt und R und R beide Jod in einer Crthostellung bedeuten;

(5) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatcme von R und R" Ί bis

1 2
7 beträgt und R und R beide Hydroxyl bedeuten, wobei sich R vorzugsweise in einer Orthostellung befindet;

(6) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R '4 bis

1 2
7 beträgt und R und R beide Methoxy in den Stellungen 2

und 4 bzw. 2 und 6 bedeuten;

(7) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R^ 3 bis

6 beträgt und R und R beide Aethoxy in einer Orthostellung bedeuten;

(8) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und R 3
oder 4 beträgt und R und R beide Aethoxy in den Stellungen 2 und ¹I bedeuten;

(9) R und R-^ beide Methyl bedeuten und R und R beide Ke-

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-♦τ-

thyl in den Stellungen 2 und 3 bzw. 2 und 5 bzw. 3 und bedeuten; und

(10) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R und Jr 3 be-

1

trägt und R und R beide Methyl in einer Metastellung bedeuten (d.h. 3,5-Dimethyl).

Repräsentative erfindungsgemasse Verbindungen mit antikonvulsiver Wirkung sind l-Methyl-'l,5-dihydro-5-(2~clilorphenyl)-2-»netlioxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-Ί ,5-dihydro-5-phenyl-2-niethoxycarbonylaiiiinoiin3dar:ol; l-Methyl-ⁱl,5-dihydro-5-(2-f.luorpheriyl)-2-n-.etho>:ycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-'l,5-dihydro-5-(2-methylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-^jS-dihydro-^-i'i-chlorphenyD-i-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-ίl,5-dihydro-5-phenyl-2-äthoxycarbonylarninoimidazol; 1-Methyl-JJ, 5-dihydro-5- (3-methoxypheny 1) -2-methcxycarbony 1-aminoimidazol; l-Aethyl-^fl_i5-dihydro-5-phenyl-2-inethoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-'l_>5-dihydro-5-(3~niethylphenyl)-2-inethoxycarbonylaminoimidazol; und l-Methyl-¹J,5-dihydro~5-phenyl-2-isobutoxycarbonylaminoimidazol.

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Bestimmte crfindunftsgomiisse Verbindungen Beigen auch zentral bedingte rouskelrclaxierende Wirkung. Zu d.icacn Verbindungen gehören

aminoiraidasol;

1-Me thyl-'J,5-dihydro-5-(2-inoti]ylphenyl)-?--nethoxy carbonylaminoimidazol;

l-Hethyl-Ί,5-dihydro-5-(^-chlorphenyl)-2-nethoxycarbonylaminoimidazoi;

l-Methyl-Ί ,5-dihydro-5-( 3-methy !phenyl)-P-inethoxycarbonylarainoiinidazol; und

l-Methyl-ⁱl,5-dihydro-5-pnenyl-2-isobutoxycarbonylaminorr imidazol;·

Wie aus den obigen Ausführungen ersichtlich ist, zeigt eine Anzahl der Verbindungen ein gemischtes Wirkungsspektruin, so dass eine einzige Verbindung mehr als eine Anwendung haben kann. Es wurde nun erkannt, dass ein solches gemischtes Wirkungsspektrum für die Behandlung mancher psychotroper Störungen besonders erwünscht ist, da derartige Störungen selten eine Folge einer einzigen Abnormalität oder Ursache sind. Auf der Basis von Versuchen mit kleinen Tieren zeigen z.B. l-Methyl-^,5-dihydro-5-(2-methylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol und l-Methyl-4,5-dihydro-5-(2-chlorpheny^-2-methoxycarbonylaminoimidasol eine erwünschte Kombi-

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nation von starker ant idepressivor Wirkung und massiger bis niilJor zentral depressiver Wirkung und ausserdoin auch eine gewisse antikonvulsive Wirkung. Andererseits zeigen l-Methyl'-ⁱl,!3-dihydro-5-p':")enyl-2-methoxycarbonylaminoiraidazol und l-Mothyl--¹4,5-dihydro-^-(<?-fluorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol eine starke antidepressive Wirkung, aber weniger muskelrelaxiort-nde oder antikonvulsive Wirkung. Im allgemeinen hängt die bevorzugte Dosierung von dem speziellen Patienten und der speziellen Störung, die behandelt werden, ab und können innerhalb weiter Grenzen variieren, z.B. zwischen' 0,01 und 200 mg/kg Körpergewicht und pro Tag, Wenn die Verbindungen als antidepressive Mittel verabreicht werden, können .sie im allgemeinen in der gleichen Weise wie Imipramin verabreicht werden, und zwar vorzugsweise in einer Menge von weniger al3 ca. 50 mg/kg pro Tag. Wenn die Verbindungen als antikonvulsive Mittel verabreicht werden, werden sie am besten prophylaktisch verabreicht, um das Auftreten und/oder die Schwere von konvulsiven Anfällen bei Menschen und Säugetieren, die an konvulsiven Anfällen leiden, die von einer Krankheit des zentralen Nervensystems herrühren, zu verhindern bzw. zu verringern. Die Verbindungen können oral, rektal oder parenteral (z.B. durch intravenöse, intraperitoneale oder intramuskuläre Injektion) verabreicht werden. Bei parentcra-

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.je- 1733698 63

ler Verabreichung dor Verbindungen werden sie na ulrlich als flüssige Darreichungsformen verabreicht, v.'ährur.ü v>\<: bei oraler oder rektaler Verabreichung entweder in fester oder in flüssiger Form verabreichst v/erden könne:¹.. Im typischen Falle enthält die Darreichungsform die Verbindungen in einem pharmazeutisch unbedenklicher» Träger, vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten formuliert, un> eic eimYich;· Verabreichung genauer· Dosierungen zu erleichtern. Die Darreichungsform kann gegebenenfalls andere verträgliche Arzneimittel und Konservierungsmittel, Emulgatoren, Ht-tr.miti;ol und Puffermittel enthalten. Flüssige Darreichung.'.former, sind z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere usv/. Zu den flüssigen Trägern gehören z.P. Wasser, physiologische Kochsalzlösung usv/. Zu den festen ■ Darreichungsformen gehöi-en z.B. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen usw. Geeignete feste Träger sind a.B. pharmazeutische Sorten von Stärke, Lactose, Natriumsaccharin, Natriumbisulfit und dergl. sowie herkömmliche Träger für Suppositorien, wie Polyäthylenglycol, Polysorbat, Stearinsäure, Diglycolstearat, Carbowax usw.

Die folgenden Ausdrücke, die vorstehend und wei ter unten verwendet werden, haben die folgenden Bedeutungen, wenn nicht ausdrücklich das Gegenteil festgestellt wird. Der Ausdruck "Niederalkyl" bezieht sich auf Alkylreste mit

709885/0915

1 bis C Kohlenstoffatomen und umfasst sowohl unversiweigte als auch verzweigte Alkylgruppon, wie z.B. i'othyl, Aethy.i, Isopropyl, tert.-Butyl, Pentyl. n-Hexyl, Isohexyl und dergl. Der Ausdruck "Nitderalkoxy" bezieht sich auf Alkoy.ygruopen mit 1 bis 6 V.ohl.cnr.tof fatomon und kann als Gruppe dec Formel -OR¹ definiert werden, worin R¹ Niederalkyl £/;:nar;.-j obiger Definition bedeutet. Der Ausdruck "Halogen" besieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck "phrti-nazeutisch unbedenkliche Salze" bezieht sich auf d'iejer.i^cn Salze der Stammverbindung, v/elche· die pharmazeutischen Eigenschaften (z.B. Toxizität, Wirksamkeit-usw.) der Stabverbindung; nicht signifikant nachteilig beeinflussen, wie sie beispielsweise herkömmlicherv/eise in der Pharmazie verwendet werden. Die erfindungsgemässen pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind pharmazeutisch unbedenkliche Wasserstoff-Anion-Additionssalze der Verbindungen der Formel I. Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Wasserstoff-Anion-Additionssalze umfassen (ausgedrückt durch das Anion) z.B. anorganische Salze, wie Chloride, Bromide, Jodide, Sulfate, Phosphate, Mitrate und dergl., oder organische Salze, wie Acetate, Benzoate, Lactate, Propionate, Butyrate, Valer-ate, Tartrate, Maleate, Pumarate, Citrate, Succinate, Tosylate, Ascorbate, Palmitate, Gluconate, Adipate und dergl,

Der Ausdruck "Raumtemperatur" bezieht sich auf

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ca. 20 ^CC, und alle Temperaturen und Temperaturbereiche sind in "C angegeben, Alle Prozente sind Gewichtsprozente, und der Ausdruck "äquivalente Mo.Uionge" bezieht sich auf eine Menge, die dem anderen Reaktionsteilnehnior in der betreffenden Reaktion stöchiometrisch äquivalent ist.

Die folgenden Herstellungen und Beispiele, worin Racemate als Ausgangsmatcrialien verwendet und entsprechend racemische Gemische als Produkte erhalten v/erden, wenn nicht ausdrücklich das Gegenteil angegeben ist, erläutern die Erfindung.

Herstellung 1

Herstellung von β -Methy!amino-ft-(2-chlorphenyl)-äthy1-amin-dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 50 ml Dimethylsulfoxyd, 15 ml Wasser, 29 g 2-Chlorbenzaldehyd, 15 g Methylamin-hydrochlo·- rid und 12,5 g Natriumcyanid wird bei Raumtemperatur annähernd 76 Stunden lang gerührt. Das Reaktior.sgemisch wird dann mit V/asser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mehrere Male mit Wasser gewaschen und dann über Kaliumcarbonat getrocknet, Durch Filtration und Eindampfen des Filtrates unter vermindertem Druck erhält man rohes 2-(2-Chlorphenyl)-2-methylaminoacetonitril. Dieses Material wird in annähernd 100 ml Aether gelöst und zu

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einer Lösung von 13 g Lithiuinaluniniumhydrid in 300 ml Aether gegeben. Die Reakcionstemperatur wird zuerst zwischen -.10 und -5 "C gehalten, worauf man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen lässt. Man rührt ca. 20 Stunden lang und gibt dann vorsichtig und tropfenweise zuerst 13 ml Wasser, dann 13 ml 15 5&-iges Natriuiuhydroxyd und schlicsslich 20 ml V/asscr zu. Das Gemisch wird gerührt, bis der Peststoff nahezu weiss ist, worauf der Feststoff durch Filtration entfernt wird.

Wenn ein Gemisch aus k0 mi konzentrierter Salzsäure und 200 ml Isopropanol zu dem Piltrat zugesetzt wird, scheidet sich ein öliger Miederschlag aus. Durch Kratzen mit einem Glasstab und gelegentliches Rühren erstarrt das Produkt, nämlich ß-Methyla'-iino-f.-(2-chlorphenyl) -äthylaniindihydrochlorid (29,2 g vom Schmelzpunkt 258 bis 262 ⁰C). Durch Umkristallisation aus Aethanol ändert sich der Schmelzpunkt nicht.

Durch Befolgung der gleichen Verfahrensweise, aber unter Verwendung des entsprechenden Benzaldehydes oder substituierten Benzaldehydes als Ausgangsmaterial anstelle von 2-Chlorbenzaldehyd und des entsprechenden Alkylaminhydrochlorids anstelle von Methylamin-hydrochlorid v/erden die Dihydrochloride der folgenden Verbindungen hergestellt:

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ß-Isopropylamino-ß-O-fluorphonyl)-äthy lamin; 0-Aethylamino-ß-(3-fluorphonyl)-äthylamin; ß-Methylamino-ß-(2~fluorphenyl)-äth.ylainin, Smp. Dihydrochlorid 235-237 ⁰C; ß-Methylamino-ß-(3-chlorphenyl)-äthyla!7i.in; ß-Methy lamino-ß-(¹I-chlorphenyl)-äthylamin; Smp. Dihydrochlorid 250-253 ⁰C; β-Isobutylamino-ß-(3-chiorphenyI)-Sthylamin; ß-n-Hexylamino-ß-(2-brompheny1)-äthylamin; ß-Isopentylamino-ß-^-brompbenylJ-ä'uhylainin; 0-Methylamino-ß-(3-jodphenyl)-rtthylaniin; ß-Aethylamino-ß-(Ί-jodphonyl)-äthylamin; ß-Methy lamino-ß-(iJ-trifluormcthy !phenyl )-Sthylai!iin; ß-Isopropylamino-ß-(2-t^ifluormethy!phenyl)-äthylamin; ß-tert .-Buty lamino-ß-(3-tri fluorine thy] phenyl)-äthy lamin; ß-tert .-Penty lamino-ß-(il-methylphenyl)-äthy laiTiin; ß-n-Hexylamino-ß-(3-methylphenyl)-äthylamin; ß-Methylamino-ß-(2-methylphenyl)-äthylamin, Sdp. 125-130 °C/25 mm;

ß-Aethylamino-ß-(2-äthylphenyl)-äthylamin; ß-n-Butylamino-ß-(3-äthylphenyl)-äthylamin; ß-n-Pentylamino-ß-('l-äthylphenyl) -äthy lamin; ß-Methylamino-ß-(Ί-tert.-butylphonyl)-äthylamin; ß-Aethy]amino-ß-(2-tert.-butylphenyl)-äthylainin; ß-Methylamino-ß-(4-hexylphonyl)-äthylamin;

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0-Isopropy!amino-β-(3-hexy!phenyl)-äthylamin; ß-Ae thy !amino-0-('I-me tnoxy phenyl)-äthy lamin; 0-Methylamirio-0-(3-methoxyphenyl)-iithy lamin, Smp. Dihydrochlorid 239-2'a T; 0-Isohexylamino-ß-(2-mothoxyphenyl)--£thylamin; 0-tert.-Pentylamino-β-(?-äthoxyphenyl)-äthylamin; 0-Methy1 amino-0-(3-äthoxyphenyl)-äthylamin;

Smp. Dihydrochlorid 202-205 °C; ß-n-Buty !amino- 0-(Ί-a" thoxy phenyl)-a" t-hy lamin; 0-Methylaiaino-ß- ('!-isopropoxyphenyl) -äthylamin; ß-Aethylamino"ß-(3-tert.-butoxyphenyl)-äthylamin; 0-M3thyT.amino-0- (3-pentoxyphenyl) -äthy lamin; 0-Methylar:iino-0- (2-hydroxypheny 1) -ä'thylamin; ß-Aethylamino-ß-(3-hydroxyphenyl)-äthylamin; 0-n-Hexylamino-0-('l -hydroxy phenyl) -äthy lamin; ß-Methylamino-0-(2,3-dimethylpheny1)-äthylamin; 0-Aethylamino-ß- (2, ^l -dime thy lpheny 1) -äthy lamin; 0-Isopropylamino-0-(2,5-dimethylpheny1)-äthylamin; 0-n-Propylamino-0-( 2,6-dime thy lpheny 1)-äthy larnin; 0-tert.-Bu ty lamino-ß-( 3, i|-diäthy lpheny 1)-äthy lamin; ß-n-Butylarnino-ß-( 3,5-diiithy lpheny 1)-äthy lamin; 0-Methylamino.-fl-(3,Jl-di-tert.-butylphenyl)-äthylamin; 0-Isobutylamino-0-(2,6-di- hert.-buty!phenyl)-äthylamin; 0-n- Pen ty 3 ami no-ß-("jj »3-dLJ ί ii'^y ^/1 phe ny 1) -ä 1: hy ! a'mi η;

ß-Methylamino-ß-(2,5-di-ri-hexylpheny].)-äthylainin; ß-Aethylamino-ß-(2,'4-di-n-hexylphenyl)-äthylf;inin; ß-Isopentylamino--0-(3,^-cii-n-hcxylphenyl)-ät)iylamin; ß-tert.--Penlylandno-ß-(2 Jwiihydroxyphenyl)-äthylaniin; ß-n-Hexylar:iino-n-(2,3-d5niethoxyphonyl)-äthylarn5.n; P-3-Hexylainino-ß-(2,5-c]imethoxyphenyl)-äthy]amin; ß-Methylamino-ß- (2, 6-dimel.hoxypheny 1) -ä thy 3 aiiin; ß-Aethylainino-n-(3,3-diMethoxyphc-nyl)-äthylarr.an; ß-tert.-Butylamino-ß-(2,5-diisopropoxypheny1 )-ät;hy]ami ß-Isopropyi.amino-»3-(2,^-dii30propo>:yphenyl)-:Hhyiamin; ß-Methylamino-ß-(3_> ¹4-diiaopropüxypheny] }-ätr.hylap;.in; 0-Aethylamino-0-(2_J6-di-n-hexoxyphenyl)-äthyla:iin; ß-Methylamino-0-(3,ⁱ<-di-n-hexoxyphenyl)-fithylaniin; ß-n-Hexylamino-0-(2_Ji>-di-n-hexoxyphenyl)-äthylamin; ß-Methylarnino-ß-(2,3-difluorphonyl)--äthylamin; ß-Aethylamino-0-(2,'l-difluorphonyl)-äthylamin; ß-Methylamino-ß-(2,5-difluürphcnyl)-äthylamin; 0-Isobutylamino-ß-(2,5-difluorphenyl)-Uthylamin; 0-n-Pentylamino-ß-(3,ⁱ*-difluorphenyl)-äthylamin; ß-n-IIoxylamino-0-(3,5-difluorp'neiiyl)-äthylamin; ß-Methylamino-ß-(2,3-dichiorphenyl)-äthylamin; ß-Aethylamino-ß-(2,5-dichlorphonyl)-äthylamin; und ß-Isopropylarainü-ß-(2,6-dichlorphenyl)-iithylainin.

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_ ^ „ 1733698

Ko

tr

Herstellung 2

Herste! lung von ft-Aethylairiino-p-phcnylSthylainin-dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 35 ml Acetonitril, 10 ml Wasser, 16,8 g Benzaldehyd, l6 g Aethylamin-hydrochlorid und 10 g Natriumcyanid wird bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt. Es wird dann mit weiterem Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mehrere Male in den V/asser gewaschen und dann über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei rohes 2-Aethylamino-2-phenylacetonitril zurückbleibt. Dieses Material wird mit 11,5 g Lithiumaluminiumhydrid in Aether reduziert, wobei man das bereits beschriebene Verfahren und die bereits beschriebene Aufarbeitung anwendet. Man erhält 10,7 g ß-Aethylamino-2-phenyläthylamin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 226 bis 229 ⁰C.

Durch Befolgung der gleichen Verfahrensweise, aber unter Verwendung anderer entsprechender Alkylaminhydrochloride werden in ähnlicher Weise andere Dihydrochloride hergestellt, wie beispielsweise
0-Methylamino-ß-phenyläthylamin, Smp. Dihydrochlorid

ß-Isopropylamino-ß-phenyläthylaminj
ß-n-Hexylamino-H-phenyläthylamin; und dergleichen.

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-je- "ΊΤ33698

Herstellung 3

Herstellung von l-Methyl-4 ,5-dihydro-5-(2-chlorphcnyl)-2-aminoimidazol-hydrobromid

Ein Gemisch aus 2,5 g 0-Methylamino-0-(2-chlorphenyD-äthylamin-dihydrochlorid und 1,08 g Matriummcthylat wird 15 Minuten lang in 8o ml Aethanol gerührt. Das unlösliche Material wird durch Filtration entfernt.

. "-■-·. - _ Eine Lösung von 1,06 g Cyanogenbrcmid in

den FiItrat 20 ml Aethanol wird/zugesetzt. Man lässt die klare Lösung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und engt sie dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die zurückbleibende Pestsubstanz wird aus 50 ml Isopropanol umkristallisiert und das weisse kristalline Produkt isoliert und bei 55 "C im Vakuum getrocknet, wobei man 1,76 g l-Methyl-1,5-dihydro-5-(2-chlorphenyl)-2-aminoiraidazolhydrobromid vom Schmelzpunkt 250 bis 251 "C erhält.

Durch Befolgung der gleichen Verfahrensweise, aber unter Verwendung anderer entsprechender 0-Alkylanino-0-phenyl2thylamine mit substituierten oder unsubstituiertem Phenylrest anstelle von 0-Methylamino-i3-(2-chlorphenyl)-•Ithylamin werden in ähnlicher Weise andere Hydrobromide der folgenden Verbindungen erhalten;

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l-Aethyl-'J, 5-dihydro--5- (2-fluorphenyl) -2-aminoimida;'.ol; l-Isopropyl-'l, 5-dihydro-[5- (3-brornphenyl) --2-aminoimidazol; l-tert.-Butyl-ⁱl,5-dihydro-5-(2-hydroxyphenyl)-2--amino-imidazol;

l-n-l)oxyl-'),!i-dihydro-iJ-(ⁱt-fluorphonyl)-2-aminoimida7,ol; l-Methyl-'l_J5-dihydi-o-5-('l-n'₁othylphenyl)-2-aniinoimidazol; l-MethyT-'<₃5-dihydro-5-(^--n-hexy].phenyl)-2-aminoimidaxol; l-Methyl-i},5-dihydro-5-(2-methoxyphenyl)-2-aminoimidö-/,ol; l-Aethyl~V-5-dihydro-5-(3-tr.ifluorr.e'uhylphenyi)-2-ar.inoimidazol;

und andere l-Alkyl-ll j5-dihydro-5-pbenyl-2-arninoirnidazole mit unsubstituiertem, monosubstituiertem oder dinubstituiertem Phenylrest.

Beispiel 1

A. Dieses Beispiel erläutert erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen mit einer unsubstituierten oder alkylsubstituierten Phenylgruppe. In diesem Beispiel werden 30 ml Aethanol, die ¹J ml Wasser und 2,5 g 0-Methylamino-ß-(2-methylphenyl)-äthylamin enthalten, gerührt und mit einer" Lösung von 2,2 g eines Gemisches aus 1-Mono- und l,3-Bis-(methoxyuarbonyl)~ S-methylisothioharnstoff in 20 ml Chloroform versetzt, worauf man ca. 10 Tage lang bei Raumtemperatur rührt. Das Ge-

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- 6(5 -

misch wird dann durch Eindampfen nahezu zur Trockene eingeengt und der feste Rückstand mit V/asser geschwenkt, isoliert und in 25 ml wässriger 1-normaler Salzsäure 1 Stunde lang gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit Aethyläther gewaschen, dann mit wässrigem Natriumbicnrbonat behandelt und filtriert. Die isolierte Festsubstnnz wird dann mit destilliertem Wasser gerührt, v/ieder abfiltriert und auf diese Weise drei v/eitere Male gewaschen, dann über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet, wobei sie 3,6 g des Produktes vom Schmelzpunkt 158 bis l60 ⁰C ergibt. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan erhält man l-Methyl-'i ,5-dihydro-5-(2~methylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol vom Schmelzpunkt I58 bis I6I "C.

Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem man die freie Base in etwas Aethanol, das ca. 1 g Chlorwasserstoff enthält, auflöst. Diese Lösung wird schwach erwärmt und unter Rühren mit Aether versetzt, bis die Lösung schwach trübe ist. Die Kristallisation des reinen Hydrochlorides wird durch gelegentliches Kratzen mit einem Glasstab herbeigeführt; es hat den Schmelzpunkt IM bis I¹Io ⁰C,

B. Durch Befolgen der Verfahrensweise von Teil A, aber unter Verwendung des entsprechenden ß-Methylaminophenyläthylamins mit substituiertem oder unsubstituiertem Phenylrest als Ausgangsmaterial anstelle von 0-Methylamino-|l-(?-

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methylphenyD-äthylamin werden in ähnlicher Weise die folgenden Verbindungen hergeüV.ellt: i-Methyl-i{,5-di})ydro-5-phenyl-2-iiiethoxyca-^bonylaininoimidazol, Smp. 145-147 ⁰C, als Ilydrochlorid 1^7-1^9 "C; l-Methyl-i»,5-dihydro-5-(ⁱ4-methylphenyl)-2-methoxycaiⁱbonylaminoimidazol; l-Kiethyl~i4,5-dihydro-5-(3-methylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol, Smp. 17^cj-177 ⁰C; l-Kethyl~i|,5-üihydro-5-(3-äthylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; 1-Hethy 1-4, ^-dihydro-ii-i'l-äthy !phenyl )-2-methoxy carbvonylaminoimidazol; l-Methyl-4,5-dihydro-5-(4-tert.-butylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-4,5-dihydro-5-(2-tert.-butylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-4,5-dihydro-5-(2-hexylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-4_J5-dihydro-5-(3-hexylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; und l-Methyl--4,5-dihydro-5-(4-hexylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol.

C. Durch Befolgung der gleichen Verfahrensweise, wobei man aber das Gemisch aus 1-Mono- und l,3-Bis-(metho:cy-

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— VfC. —

carbonyl)-S'-methylisothioharnstoff z.B. durch die folgenden Gemische ersetzt; 1-Mono- und i,3-Bis-(äthoxyearbonyl)· S-methylisothioharnstoff bzw. 1-Mono- und 1₃3-Βΐο-(ΐεο'οαί,-oxycarbenyl)-S-methylisothioharnstoff bzw. 1-Mono- und 1,3-Bis-(n-pentoxycarbonyl)-S-inethy.lisothiohar!!.otoir·, werden
in ähnlicher Weise die entsprechenden P-Aethoxycc^rbonylaminoderivate (z.B. l-Methyl-'4_>5-Qihydro-5-pheny.L-2-äthoxycarbonylaminoimidazol vom Schmelzpunkt 135 bis 13ß "C), 2-Isobutoxycarbonylaminoderivate (z.B. 1-Methy1-Ί,5-dihydro-5-phenyl-2'-isobutoxycarbonylaminoimidozol vom Schmol zpunkt 103 bis 10^ ⁰C) bzw. P-n-Pentoxycarbonylaminoderiv&te jeder der obigen Verbindungen hergestellt.

D. Durch Befolgung der gleichen Verfahrensweise wie in Teil A₃ wobei man aber das 0-Methylamino-3-(2-methylphenyD-äthylamin durch andere P-Alkylamino-ß-phenyläthylamine mit unsubstituiertem oder substituiertem Phenylrest, wie fl-Aethylamino-ß-phenyläthylamin, ß-Isopropylamino-ßphenyläthylamine mit substituiertem Phenylrest, 0-tert.-Butyl· amino-0-phenyläthylamine mit substituiertem Phenylrest, fl-Isoamylamino-0-phenyläthylamine mit substituiertem Phenylrest, ß-2'-tert.-Butyläthylamino-0-phenyläthylamine mit
substituiertem Phenylrest oder 0-n-Hexylamino-ß-phenyläthylamine mit substituiertem Phenylrest, ersetzt, werden in
ähnlicher V/eise die entsprechenden l-

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phenyl-2-methoxycarbonylarninoiinida!5olc mit unsubsti.tu.iertem oder substituiertem Phenylrest erhalten, wie 1-Aethy 1-Ί ,¹J-dihydro-5-phonyl-2-methoxycarbonylan:inoimidazo vom Schmelzpunkt 1113 bis Il6 ⁰C,

l-Isopropyl-4,5-dihydro-5"~phenyl-2--ir.ei.hoxycarbony] aminoimidazole mit substituiertem Phenylrest, 1-tert,-BuIyI-¹J , S-dihydro^-phenyl-^-methoxycarbonylaminoimidazole mit substituiertem Phenylrest, l-Isoamyl-'l ,5-dihydrc-5-phenyl-2-methoxycarbonyianiinoimidazole mit substituiertem Phenylrest, l-(2-tert.-Butyläthyl )-ί<, 5-dihydro-5-phenyl-2--Γ.lethoxycarbonylaminoimidazole mit substituiertem Phenylrest und 1-n-Hexy l-'l,ii--dihy dro-5 -phenyl -2 -met hoxy c arbony !amino imidazole mit substituiertem Phenylrest.

Durch Befolgung der Verfahrensweise von Teil C dieses Beispiels können in ähnlicher V/eise andere entsprechende 2-Alkoxycarbonylaminoimidazole der oben aufgeführten 1-Alkylverbindungen hergestellt werden.

Beispiel 2

A. Dieses Beispiel erläutert erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen mit einer Alkoxyphenyl- oder Hydroxyphonylgruppe in der 5-Stellung. In diesem Beispiel Werden 50 ml Iscpropanol und

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«3

einige ml gesättigte Natriurnbicarbonatlösung zu einer Lösung von 3,0 g des Dihydrochlorides von 0-Methylamino-ß-(3-methoxyphenyl)-äthylamin in 10 ml V/asser gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt, worauf eine Lösung von 3,0 g eines Gemisches aus 1-Mono- und l,3-Bis-(ir.ethoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff in 50 ml Chloroform zugesetzt und dann ca. k Tage lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird dann durch Eindampfen zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 50 ml 1-normaler Salzsäure gelöst. Die saure Lösung v/ird mit Aethyläther gewaschen, dann mit wässrigem Natriumbicarbonat behandelt und der Niederschlag isoliert. Die isolierte Festsubstanz wird dann mit destilliertem Wasser gerührt, wieder abfiltriert und auf diese Weise drei weitere Male gewaschen, dann über Nacht bei 55 ⁰C getrocknet, wobei sie ein rohes Produkt liefert, das dann durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan gereinigt wird und 2,3 g 1-Methyl-'I,5-dihydro-5-(3-methoxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol vom Schmelzpunkt 137 bis 138 ^CC ergibt.

Durch Befolgung der in Teil A von Beispiel 1 dargelegten Verfahrensweise wird das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 130 bis 133 ⁰C hergestellt.

Das Nitrat (IINO^-Salz) von l-Methyl-'l ,5-dihydro-5-(3-methoxyphenyl)-2-methcxycarbonylaminoimidazol wird

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hergestellt, indem man l-Methyl-'i ,5-dihydro-2-methoxycarbonylaniino-'l-(3-n:ethoxyphonyl)-imidazol in einigen ml Aethanol und einer äquimclaren Menge 70 ί-iger wässriger Salpetersäure löst. Durch Zugabe von Aethyläther, bis die Lösung sich nur gerade schv.'ach trübt, wird das Nitrat dann zum Kristallisieren gebracht.

B. Durch Befolgung der gleichen Verfahrensweise wie in Teil A, aber unter Verwendung der entsprechenden 0-Amino-ß-phenyläthylaniine mit unsubstituiertem oder substituiertem Phenylrest anstelle von ß-Amino-ß~(3-methoxyphenyl)-äthylamin werden in ähnlicher Weise die folgenden Verbindungen hergestellt:

1-Methyl- ¹J, 5~dihydro-5- (Ί -me tho:cy phenyl) -2-nie thoxycarbony1-aminoimidazol;

1-Methyl-'l,5-dihydro-5-(2-methoxyphenyl)-2-me thoxycarbony 1-aminoimidazol;

l-Methyl-Ί,5-dihydro-5-(2-äthoxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol;

l-Methyl-lJ,5-dihydro-5-(3-äthoxyphenyl)-2-rnethoxycarbonylaminoimidazol;

l-Methyl-i4,5-dihydro-5-C}-äthoxyphenyl)-2-me thoxycarbony 1-aminoimidazol;

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l-Methyl-¹»,5-dihydro-5-('l-isopropoxyphenyl)-2-methoxycarbonylarainoimidazol;
l-Methyl-4,5-dihydro-5-(3-tert.-butoxyphcnyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol;
l-Methyl^1,5-clihydro-5-(3-pcntoxyphonyl)-2-ir.ethoxyrarbonylaminoimidazol;

1-Me thy l-il,5-dihydro-5-(Ί-hydroxyphenyl )-2-me thoxycarbonylaminoimidazol;
l-Methyl-¹l,5-dihydro-5-(3-hydioxyphenyl)--2-iiicthoxyoarbor;ylaminoimidazol; und
l-Methyl-lJ,5-dihydro-5-(2-hydroxyphenyl)"?-metho/ycarbonyl-aminoimidazol.

C. Durch Befolgung der Verfahrensweise dor Teile A und B, wobei man aber das Gemisch aus 1-Mono- und 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff durch die entsprechenden Gemische von 1-Mono- und l,3-Bis-(alkoxycarbonyD-S-methylisothicharnstoffen ersetzt, werden in ähnlicher V/eise z.B. die entsprechenden 2-Aethoxycarbonylamino-, 2-Isopropoxycarbonylamino-, 2-Butoxycarboriylamino-, 2-n-Pentoxycarbonylamino- bzw. 2-n-Hexyloxycarbonylaminoderivate jeder der obigen repräsentativen Verbindungen hergestellt.

D. Durch Befolgen der Verfahrensweise der Teile A und B, wobei man aber das 0-Methylar.iino-^-(3«-methoxyphenyl)-äthylamin durch andere 0-Alkylamino-j3-(alkoxyphenyl)~

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äthylamine, wie /3-Isopropylamino-ß-(alkoxyphenyl)-äthylamine, ß-tert. -Butylamino-ß-ia.lkoxyphcnyD-äthylaMiine, ß-Isoamylamino-fl-ialkcxyphenyl)-äthylamine, ß-Isohexylamino-0-(alkoxyphenyl)-äthylamine oder P-n-Hexylaina.no-0-(alkoxyphenyl)-äthylamine, ersetzt, werden in ähnlicher Weise die entsprechenden l-Alkyl-'l , 5-dahydro--5~(alkoxyphonyl)-2-methoxycarbonylaniinoimidazole· hergestellt, wie beispielsweise

3-Ae tliyl-¹J, 5-dihydro-5-( alkoxyphenyl )-2-mot hoxycarconyla.'.ii noimidiizole;

1-tert.-Butyl-²!,5-dihydro-5-(alkoxyphenyl)-2-rnethoxycarbonylaninoimidazole;

l-Isoamyl-'l, 5"dihydro-5-(alkoxyphenyl )-2-methoxycarbonylaminoimidazole;

l-(2-tert.-Butyläthyl)-^l,i5-dihydro-5-(alkoxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazole; und

l-n-Hexyl-4,5-dihydro-5-(alkoxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidzaole.

Durch Befolgung der Verfahrensweise von Teil C dieses Beispiels können in ähnlicher Weise andere entsprechende 2-Alkoxycarbonylaminoimidazole hergestellt werden.

Beispiel 3
A. Dieses Beispiel erläutert erfindungsgemässe

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verfahren zur Herstellung von erfindungsgerüäunen Verbindungen mit halogensubstituiertem Phonylrest und trifluorrciethyl·- substituicrtem Phenylrcst, In diesem Beispiel werden Ί,Ο g des Dihydrochlorides von fl-Müthylam3no-fl-(P-nuorphenyl)-äthylamin in 10 ml Wasser gelöst; dann wird die Lösung filtriert, um alle unlöslichen Verunreinigungen zu entfernen, und dann durch Zugabe von Isopropanol auf ein Volumen von 100 ml verdünnt. Hierauf werden einige ml gesättigtes Natriumbicarbonat zugesetzt, worauf das resultierende Gemisch 5 Minuten lang gerührt wird. '4,5 g eines Gemisches aus 1- Mono- und l,3-Bis-(methoxycarbonyl)~S-inethylinothioharnstoff in 75 ml Chloroform v/erden dann zugesetzt, worauf das resultierende Gemisch Ί Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Eindampfen nahezu zur Trockene eingeengt wird. Den resultierenden Rückstand lässt man in ¹JO nl 1-normaler Salzsäure 1 Stunde lang stehen, worauf man mit Aethyläther und Benzol wäscht und filtriert. Das Piltrat wird danach mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat behandelt. Der resultierende Niederschlag wird isoliert, zweimal mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet und ergibt ein rohes Produkt, das danach aus Isopropanol umkristallir/iert wird und 2,95 g l-Methyl-Ί,5-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-methoxycrbonylaminoimidazol vom Schmelzpunkt 178 bis l80 ⁰C liefert.

Das Hydrochlorid oder Nitrat dieser Verbindungen oder der unten aufgeführten Verbindungen kann durch Bofol-

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gung der Verfahrensweise von Teil A der Beispiele 1 oder 2 hergestellt v/erden.

Das Hydrobromid von l-Methyl-'l,5-dihydro-5-(3-fluorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol wird hergestellt, indem man 1-Methyl--'l,5-dihydro-5~( 3-fluorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol mit einer ca. äquimolaren Menge konzentrierter Bromwasserstoffsäure in Aceton behandelt. Toluol wird zugesetzt, v/orauf alle Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt v/erden; es bleibt ein gummiartiger Rückstand zurück, der 6 Stunden lang unter Aethyläther zum Rückfluss erhitzt wird und ein erstarrtes Hydrobromid als Produkt liefert. Durch Befolgung der gleichen Verfahrensweise werden in ähnlicher Weise die entsprechenden Hydrobromide jeder der unten aufgeführten Verbindungen hergestellt.

B. Durch Befolgung der gleichen Verfahrensweise, aber unter Verwendung des entsprechenden ß-Methylamino-flphenyläthylamins mit substituiertem Phenylrest als Ausgangsmaterial anstelle von ß-Methylamino-0-(3-fluorphenyl)-äthylamin werden in ähnlicher Weise die folgenden Verbindungen hergestellt;
l-Methyl-4,5-dihydro-5-(ⁱi-fluorphenyl)-2-methoxycarbonyl-

aminoimidazol;' »

l-Methyl-4,5-dihyclro-5-(2-fluorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol;

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l-Methyl-l|_>5-dihydro-5-(2-chlorphenyl)-2-niothoxycarbonylaminoimidazol, Smp. 153-155 ⁰C; l-Methyl-¹l,5-dihydro-5-('l-chlorphenyl)-2-mothoxyciirbOMylaminoimidazol, Smp. l81»-l86 ⁰C; l-Methyl-'l,5-dihydro-5-(3-c:hlorphenyl)-2-metho>:ycai^>bonylarninoimidauol; l-Methyl-'»,5-dihydro-5-(2-bromphenyl)-2-metho::ycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-^Ii,5-dihydro-5-(¹i-biⁱojnphenyl)-2-methoxycai*bony]-aminoimidazol; 1-Methyl-¹!, 5~dihydro-5-(2-j odpheny 1)-2-methoxycarbony 1-aminoimidazol; l-Methyl-1,5-dihydro-5-(3-jodphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-'l_J5-dihydro-5-(^/l-jodphenyl)-2-inethoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-U,5-dihydro-5-(i|-trifluormethylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol, Smp. 229-230 ⁰C; l-Methyl-¹l,5-dihydro-5-(2-trifluorinethylphenyl)-2-methoxy-· carbonylaminoimidazol; und l-Methyl-M,5-dihydro-5-(3-trifluormethylphenyl)-2-methoxycarbony laminoimidazol .

C. Durch Befolgung der gleichen Verfahrensweise, wobei man aber das Gemisch aus 1-Mono- und l,3-Bis-(metho>:y·

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carbonyl)-S-methylisothioharnstoff durch die entsprechenden Gemische von 1-Mono- und l,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-methylisothioharristoffen ersetzt, werden in ähnlicher Weise die entsprechenden 2-Aethoxycarbonylamino-, 2-Isopropoxycarbonylamino-, 2-Inobutoxycarbonylamino-, 2-n-Butoxycarbonylamino-, 2-Isoamyloxycarbony.lamino- und 2-n-Hexyloxycarbonylaminoderivate jeder der obigen Verbindungen hergestellt, z.B.

1-Methy1-^,5-dihydro-5~(2-chlorphenyl)-2-üthoxycarbonylaminoimidazol, Schmelzpunkt 117 bis 118 ⁰C, Hyrirochlorid 167 bis 170 ⁰C.

D. Durch Befolgen der Verfahrensweise der Teile A und B, wobei man aber das ß-Methylamino-ß-(2-fluorphenyl)-äthylamin durch andere ß-Alkylamino-ß-phenyläthylamJne mit substituiertem Phenylrest, wie ß-Aethylamino-ß-phenyläthylamin mit substituiertem Phenylrest, ß-n-Propylamino-ß-phenyläthylamine mit substituiertem Phenylrest, ß-sek.-Butylamino-ß-phenyläthylamine mit substituiertem Phenylrest, 0-Isopentylamino-ß-phenyläthylamine mit substituiertem Phenylrest, ß-tert.-Pentylamino-ß-phenyläthylamine mit sub-, statuiertem Phenylrest oder ß-n-Hexylamino-ß-phenylüthylamine mit substituiertem Phenylrest, ersetzt, werden in ähnlicher Weise die entsprechenden l-Alkyl-'l,5~dihydro-5-phenyl-2-methoxycarbonylaminoimidazole mit substituiertem

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Phenylrest, erhalten, wie beispielsweise l-Aethyl-ⁱl_>5-dihydro-5-pl'ienyl-2-niethoxycarbonylaniinoiniidazole mit substituiertem phenylrest, l-n-Propyl-lJ, 5-dihydro-5-phenyl·-2-π!ethoxycarbonylalninoimidazole mit substituiertem Phenylrest, 1-tert, -Butyl-¹!, 5-dihydro"5-phenyl-2-methoxycarbonylaininoimidazole mit substituiertem Phenylrest, l-Isopentyl-Ί,5-dihydro-5-phenyl-2-methoxycarbonylaminoimidazole mit substituiertem Phenylrest, 1-tert. »-Pentyl-¹), S-dihydro^-phenyl^-methoxycarbonylaminoimidazole mit substituiertem Phenylrest und l-n-Hexyl-^Il,5-dihydro-5-phenyl-2-methoxycarbonylaminoimidazole mit substituiertem Phenylrest.

Durch Befolgen der Verfahrensweise von Teil C dieses Beispiels können in ähnlicher Weise andere entsprechende 2-Alkoxycarbonylaminoimidazole mit den oben angegebenen 1-Alkylgruppen hergestellt werden.

Beispiel 4

A. Dieses Beispiel erläutert erfindungsgemässe Vei*- fahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Methylcndioxy-Verbindungen. In diesem Beispiel werden 9,0 g des Dihydrochlorides von U-Methylamino-ß-O^-methylendioxyphenyl)-äthylamin in kO ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird gerührt

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und nacheinander mit 150 ml Isopropanol, h,1 g Natriummethylat und schliesslich 8 g eines Gemisches aus 1-Mono- und 1 _J3-riis-(methoxycarbonyl)-S-methy !isothioharnstoff in 100 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird dann 12 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird es im Vakuum eingeengt und liefert einen gummiartigen Rückstand, der in 100 ml annähernd 1-riormaler wässriger Salzsäure unvollständig gelöst wird. Das resultierende Gemisch wird zuerst filtriert und dann mit Aethyläther gewaschen, mit Kohle erhitzt und erneut filtriert. Das rohe Produkt wird dann durch Zugabe von wässrigem Natriumbicarbonat aus dem Filtrat ausgefällt. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit destilliertem Wasser gerührt, wieder isoliert und dann im Vakuum getrocknet, wobei man rohes 1-Methyl- ¹J, 5-dihydro-5-(3,^-methylendioxypheiiyl)-2-methoxycarbony 1-aminoimidazol erhält, das aus Isopropanol umkristallisiert wird und dabei ein gereinigtes Produkt liefert. Nach den in Teil A der Beispiele 1 bis 3 dargelegten Methoden kann ein Wasserstoff-Anion-Additionssalz hergestellt werden.

B. l-Methyl-4,5-dihydro-5-(2,3-methylendioxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol wird in ähnlicher Weise hergestellt.

C. Durch Befolgen der Verfahrensweise von Teil A unter Verwendung der entsprechenden Gemische von 1-Mono-

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und l,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-methylisothioharnstoffen als Auegangsmaterial anstelle des Gemisches von 1-Mono- und
l,3-Bi8-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff werden in ähnlicher Weise die folgenden repräsentativen Verbindungen hergestellt:

l-Methyl-¹l,5-dihydro-5-(3_> ¹*-niethylendioxyphenyl)-2-iitho:;ycarbonylaminoimidazol; und

l-Methyl-¹l,5-dihydro-5-(3_J ⁱl-niethylendioxyphenyl)-2-pentoxycarbonylaminoimidazol.

D. Durch Befolgen der Verfahrensweise der Teile A und B, wobei man aber das |3-Methylamino-0-(3,¹i-methylendioxyphenyl)-äthylamin durch andere ß-Alkylamino-ß-ß,'!-
methylendioxyphenyD-äthylamine bzw. 0-Alkylamino-0-(2,3-methylendioxyphenyD-äthylamine, wie ß-Aethylamino-ß-O,'»- methylendioxy)-phenyläthylamin und dergl., ersetzt, erhält man die entsprechenden erfindungsgemässen 1-Alkylverbindungen,
wie

1-Aet hyl-Ί, 5-dihydro-5- (3a¹* -methylendioxyphenyl) -2-methox.y ·. carbonylaminoimidazol,

1-tert.-Pentylamino-0-(2,3-methylendioxypheny1)-2-methoxycarbonylaminoimidazol
und dergl.

Durch Befolgen der Verfahrensweise von Teil C
dieses Beispiels können in ähnlicher Weise andere entopre-

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chende 2-Alkoxycarbonylaminoimidazolc mit den oben wiedergegebenen l'-Alkylsubstituenten hergestellt werden.

Beispiel 5

A. Dieses Beispiel erläutert erfindungsgemässo Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemüssen Dialkylphenylverbindungen. In diesem Beispiel werden 50 ml Isopropanol und 1,8 g Natriummethylat zu einer Lösung von ';,2 g des Dihydrochlorides von 0-Methylamino-J3-(2,;5-dime'thylphenyl)-äthylamin in 10 ml V/asser gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt, worauf eine Lösung von j>,JJ g eines Gemisches aus 1-Mono- und l,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff in 50 ml Chloroform zugesetzt und das Gemisch dann ca. 2 Wochen lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird dann eingeengt, indem man es nahezu zur Trockene eindampft, und mit Wasser geschwenkt, isoliert und 1 Stunde lang in 50 ml wässriger 1-normaler Salzsäure gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit Aethyläther gewaschen, dann mit wässrigem Natriumbicarbonat behandelt und filtriert. Die isolierte Festsubstanz wird dann mit destilliertem Wasser gerührt, wieder abfiltriert und auf diese Weise drei weitere Male gewaschen; dann wird sie über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet und liefert ein rohes Produkt, das danach durch Umkristallisation aus Iso-

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propanol gereinigt wird und l-Mcthyl-'J , !i-di dimethylphenyJj^-methoxycarbonylaminciniidazol ergibt.

Nach dem Verfahren von Teil A der Beispiele 1 bis ¹J können Wasserstoff-Anion-Sä'ureadditionsr.alze dieser Verbindung sowie der in den folgenden Teilen B bis D genannten Verbindungen hergestellt werden.

B. Durch Befolgen der gleichen Verfahrensweise, wobei man aber die entsprechenden ß-Methylamino-ß-phenyläthylamine mit disubstituiertem Phenylrest, insbesondere mit 2,3- oder 2,5-disubstituiertem Phenylrest, als Ausgangsmaterialien anstelle von 0-Methylamino~ß-(2,3-dimethylph3-nyl)-äthylamin verwendet, werden in ähnlicher V/eise die folgenden Verbindungen hergestellt: l-Methyl-4,5-dihydro-5-(3,6-dimethylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-l4,5-dihydro-5-(2,5-dimethylphenyl)-2-niethoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-lJ,5-dihydro-5-(2,lJ-dimethylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-»»,5-dihydro-5-(2,5-diäthylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-4,5-dihydro-5-(2,3-diäthylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoinidazol; l-Methyl-il,5-dihydro-5-(2,5-di-tert.-butylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol;

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-JR -It

l-Hethyl-'4,iJ-dihydro-5-(3,5-di-tert.-butylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoirnidazol;

l-Methyl-'l_>5-dihydro-5-(2_>5-di-n-hexylphenyl)-2-inethoxycarbonylaminoimidazol;

l-Methyl-'»,5-dihydro-5-(2,ⁱi-di-n-hexylphenyl)-2-methoxycarbonylaminojmidazol; und

l-Methyl-'<_J5-dihydro-5-(2,5-diisopentylphenyl)-2-niethoxycarbonylaminoimidazol.

C. Durch Befolgen der Verfahrensweise der Teile

A und 13, wobei man aber das Gemisch aus 1-Mono- und 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff durch die entsprechenden Gemische von 1-Mono- und l,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoffen ersetzt, werden in ähnlicher Weise die entsprechenden 2-Aethoxycarbonylamino-, 2-Isopropoxycarbonylamino-, 2-Isobutoxycarbonylamino- und 2-n-Pentoxycarbonylaminoderivate der obigen Verbindungen hergestellt.

D. Durch Befolgen der Verfahrensweise der Teile A und B, wobei man aber das ß-Methylamino-j3-(2,3-dimethylphenyD-äthylamin durch andere 0-Alkylamino-j3~(dialkylphenyl)-äthyiamine, wie 0-Aethylamino-0-(dialkylphenyl)-äthylamine, /3-Isopropylamino-/3«-(dialkylphenyl)-Sthylamine, 0-tert.-Butylamino-0-(dialkylphenyl)-äthylamine, /3-Isoamylamino-p-(dialkylphenyl)-äthylamine, 0-Isohexylamino-0-(di-

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alkylphenyD-äthylamineoder 0-n-nexylamino~ß*-(dialkylphonyl)-äthylamine, ersetzt, worden in ähnlicher Weise die entsprechenden l-Alkyl-4, 5~dihydro-5- (dialkylpheny 1) -2-mothoxycarbonylaminoimidazole erhalten, wie beispielsweise 1-Aethyl-¹», 5-dihydro-5- (dialkylpheny 1) - 2-methoxy carbonylaminoimidazole;

l-Isopropyl7i|_>5-dihydro-5-(dialkylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazole;

l-tert.-Buty1-^,5-dihydro-5-(dialkylphenyl)-2-methoxycarbonylarainoimidazole;

1-Isoamy1-4,5-dihydro-5-(dialkylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazole;

1-Isohexy1-4,5-dihydro-5-(dialkylpheny1)-2-mcthoxycarbonylaroinoimidazole; und

l-n-Hexyl-'l,5-dihydro-5-(dialkylphenyl)-2-methoxycarbonyl~ aminoimidazole.

Durch Befolgen der Verfahrensweise von Teil C dieses Beispiels können in ähnlicher Weise andere entsprechende 2-Alkoxycarbonylaminoimidazole mit den oben genannten 1-Alkylsubstituenten hergestellt werden.

Beispiel 6

A. Dieses Beispiel erläutert erfindungsgemiisse Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässon Verbin-

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düngen mit Dialkoxyphenyl- oder Dihydroxyphenylring. In diesem Beispiel werden 50 ml Isopropanol und 1,25 β Natriummethylat zu einer Lösung von 3,15 β des Dihydrochlorides von fl-Methylamino-0-(3,5-dimethoxyphenyl)-äthylamin in 10 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten lang go-

einer; Gemisches aus rührt und dann eine Lösung von 2,6" g/l-Mono- und 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstof 1" in ¹JO rnl Chloroform zugesetzt, v.'orauf man ca. 2 Wochen lang bei Raumtemperatur rührt. Das Gemisch wird dann durch Eindampfen ^ur Trockene eingeengt und der Rückstand 1 Stunde lang in 100 ml wässriger 0,5-norma3er Salzsäure gerührt. Die resultierende Lösung v/ird mit Aethyläther gewaschen, dann mit wässrigem* Natriumbicarbonat behandelt und filtriert. Die isolierte Pestsubstanz wird danach mit destilliertem Wasser gerührt, wieder abfiltriert und dann über Nacht bei 55 ⁰C getrocknet, wobei man 1,68 g eines rohen Produktes erhält, das danach durch Umkristallisation aus 200 ml Benzol gereinigt wird und l-Methyl-¹»,5-dihydro-5-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol ergibt. Die entsprechenden Säureadditionssalze dieser Verbindung und anderer weiter unten aufgeführter Verbindungen werden nach den Verfahren von Teil Λ der Beispiele 1 bis ^Yföiigesteilt.

B. Durch Befolgen der gleichen Verfahrensweise, wobei man aber die entsprechenden β-Methylamino-fl-(dihydroxy·

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8β Ϊ733698 99

phenyl)-äthylamine oder /^-Methylamine)-/)*- (dialkoxyphenyl)-ethylamine anstelle von ß-Methylamino-/3-(3,5-diinethoxyphenyl)-äthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet, werden die folgenden Verbindungen in ähnlicher Weise hergestellt:

1-Me thy l-'l,5-dihydro-5~ (2,3-dimethoxy phenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol;

l-Methyl-^,5-dihydro-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-rnethoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-'l,5-dihydro-5-(2,6-dirr.ethoxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-'J,'j-dihydro-5-(3,ⁱJ-dimethoxypher.yl)~2-inethoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-lJ,5-dihydro-5-(2,5-diisopropoxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-i»,5-dihydro-5-(2,3-diisopropoxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; 1-Methy1-Ί,5~dihydro-5-(3 > ^-diisopropoxypheny1)-2-methoxy carbonylaminoimidazol; 1-Methy1-^,5~dihydro-5-(2,3-di-n-hexyloxyphenyl)-2-methoxy· carbonylaminoimidazol; l-Methyl-Ί,5-dihydro-5~(2,5-di-n-hexyloxyphenyl)-2-methoxy·

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caroonyianiinoimidazol;

l-Mcthyl-¹t,5-dihydro-5-(3,5-di-n-hcxyloxyphenyl)-2-methoxycarbonylarninoimidazol;

l-Methyl-^,5-dihydro-i3-(2,3-dihydroxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol;

1-Methyl-'J, 5-dihydro-5-( 2 _}6-d !hydroxyphenyl)-2-rne thoxycarbonylaminoimidazol;

l-Methyl-!j,5-dinydro-5-(2,5-dihydroxyphenyl)-2-rn3thoxycarbonylaminoimidazol;

1-Methyl-^ ^-dihydro-^-(2, il-dihydroxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; und

l-Methyl-'!₎5-dihydro-5-(3,5-dihydroxyphonyl)-2-methoxy-· carbonylaminoimidazol.

C, Durch Befolgen der gleichen Verfahrensweise, wobei man aber das Gemisch aus 1-Mono- und l,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff durch die entsprechenden Gemische von 1-Mono- und l,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoffen ersetzt, werden in ähnlicher Weise z.B. die entsprechenden repräsentativen 2-Aethoxycarbonylamino-, 2-Isopropoxycarbonylamino- und 2-n-Pentoxycarbonylaminoderivate jeder der obigen Verbindungen hergestellt.

D. Durch Befolgen der Verfahrensweise der Teile A und B, wobei man aber das 0-Methylamino-/3-(2,3-dimethoxy phenyU-äthylamin durch andere 0-Alkylamino-fl-phenyläthyl-

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amine mit substituiertem Phenylresi;, wie /WiethyLamino-0-phenyläthylamine mit substituiertem Phenylrest, j3-Iso~ propylamino-ß-pher.yläthylamimi mit substituiortom I-benylrest, Π-tort.-Butylamino-fl-phenyläthylamine mit substituiertem Phenylrest, F-n-Butylamino-il-phonyliithylamine mit substituiertem Phenylrest oder 0-sek . -Hexylamino-^-phopyläthylamine mit substituiertem Phenylrest, ersetzt, werden in ähnlicher Weise die entsprechenden l-Alkyl-'l , S-i-iihydro-S-phenyl^-methoxycarbonylamitteiiiiidazole mit substituiertem Phenylrest hergestellt. Durch Befolgung der Verfahrensweise von Teil C dieses Beispiels könnon in ähnlicher Wei;;o andere entsprechende 2-Alkoxycarbonylaminoimidazole mit den oben angegebenen 1-Alkylresten hergestellt worden.

Beispiel 7

A. Dieses Beispiel erläutert erfindungsgeinässe Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Difluorphenyl- und Di-(trifluormethyl)~phenylverbindungen. In diesem Beispiel wird das Dihydrochlorid von ß-Methylamino-Ö-iii^-difluorphenyD-äthylamin in 10 ml V/asser gelöst, worauf die Lösung zur Entfernung aller unlöslicher Verunreinigungen filtriert und dann durch Zugabe von Isopropanol auf ein Volumen von '10 ml verdünnt v/ird. Danach werden 0,9 β Natriummethylat zugesetzt, worauf das resultic-

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/)OSt

rende Gemisch 5 Minuten lang gerührt wir.d. 3,¹J g eines Gemisches aus 1-Mono- und l,3-Bis-(methoxycarbonyl)~S-methylisothioharnstofΓ in 35 ml Chloroform v/erden dann zugesetzt, v/o rauf das resultierende Gemisch 12 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Eindampfen nahezu zur Trockene eingeengt wird. Der resultierende rückstand wird mit Wasser gerührt und durch Filtration isoliert, in 30 ml 2 ?-iger wässriger Salzsäure gelöst, die Lösung dann mit Aethyläther und Benzol gewaschen und filtriert. Die isolierte Festsubstanz wird danach mit gesättigtem v.ässrigom Natriumbicarbcnat behandelt, filtriert, zv/eimal mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet und ergibt ein rohes Produkt, das aus Methanol umkristallisiert wird und 1-Methyl-i|,5-dihydro-5-(3,¹f-difluorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol ergibt. Nach den Verfahrensweisen des Teiles A der Beispiele 1 bis 6 werden pharmazeutisch unbedenkliche Wasserstoff-Anion-Additionssalze hergestellt.

B. Durch Befolgen der gleichen Verfahrensweise, wobei man aber die entsprechenden ß-Methylamino-ß-(difluorphenyl)-äthylamine oder ß-Methylamino-0-(ditrifluormethylphenyl)-äthylamine anstelle von tf-Methylamino-0-(3,4-difluorphenyl)-äthylamin als Ausgangsmaterial verv/endet, werden in ähnlicher Weise die folgenden Verbindungen hergestellt:

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l-Methyl-'J,5-dihydro-5- (2,3-dif luorpheny 1) -2-rr.ethoxycarbonylarninoimidazol; l-Methyl-'J,5-dihydro-5-(2,5-difluorphenyl)-?-methoxycarbonylaminoimidazol; 1-Me thy 1--'4,5~dihydro-5-( 2,6-dif luorpheny 1)-2-rnethoxycarbonylaminoimidazol; l-Methy].-ⁱ4,5-dihydro-5-(2,^"difluorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; 1-Methyl-iJ, 5-dihydro-5~ (3,5~dif luorpheny 1) -2-rnethoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-i<,5-dihydro-5-(2,3-ditrifluormethylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol;

methoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-¹»,5-dihydro-5-(2,5-ditrifluormcthylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-U,5-dihydro-5-(2_>6-ditrifluormethylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazolj l-Methyl-i»,5-dihydro-5-(3,^tl-ditrifluormethylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; und l-Methyl-^,5-dihydro-5-(3,5-ditrifluormethylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol.

C. Durch Befolgen der gleichen Verfahrensweise, wobei man aber das Gemisch aus 1-Mono~ und l,3-Uis-(metho-

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xycarbonyl) -S --methyl isothioharnstoff z.B. durch die entsprechenden Ciemische aus 1-Mono- und 1,3-BiΓ>-(äthoxycarbonyl)-S-·mc·tl)yliί_Jotllioharnst.o.f.^>f bzv;, 1-Mono- und 1,3-Bis-(isobutoxycarbonyl)-C-methylisothioharnstoff bzw. 1-Mono- und 1,.5-Bi s ■·( η-pent oxy carbonyl )--S-met hy !isothioharnstoff ersetzt, werden in ähnlicher V/eise die entsprechenden 2-Aethoxycarbonylaminoderivate, z.B. 1-Methyl-¹',5-dihydro-5-(3,^-difluorphenyl) -2-äthoxycarbonylaniinoiiTiidazol, 2-Isobutoxycarbonylaninoderivate, z.B. l-Hethyl-'i, 5-dihydro-5-(3 >'l-difluorphenyl )-2-isobutoxycarbonylaminoiniidazol, und 2-n-Pentoxycarbonylainiiioderivate jeder der obigen Verbindungen hergestellt.

D. Durch Befolgung der Verfahrensweise von Teil Λ, wobei man aber das P-Methylamino-ß-(3>'i-difluorphenyl)-äthylainin durch andere ß~Alkylamino-i3"phenyläthylamine mit substituiertem Phenylrest, wie z.B. fj-Isopropylamino-/}-(difluorphenyl)-äthylamine, /3-tert. -Butylamino-j3-(ditrifluormethy.lphenyD-äthylamine, ß-Isopentylamino-j3-(difluorphenyD-äthylamine, ß-Isohexylamino-ß-(ditrifluormethylphenyl)-äthylamine oder 0-n-IIexylamino-0-(difluorphenyl)-a'thyl· amine, ersetzt, werden in ähnlicher Weise die entsprechenden l-Alkyl-'i ,5-dihydro-5-(difluorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazolc oder .1-Λ1 kyl-'l ,5-dihydro-5-(ditrifluormethylphenyl)-2-methoxycarbonylaininoimidazole hergestellt, d.hi.

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l-Isopropyl-'i,5-dihydro-5-(difluorphcnyl)-2-:netlioxycarbonylaminoimidazole;

1- tert. -Butyl -4,5-dihydro- 5- (ditri fluorine thy lphenyl) -?.-methoxycarbonylaminoimi clazo] e;

l~Isopentyl-^,5-dihydro-5-(difluorphoriyl)-2-ir.etho\ycarbonylamirioiiiiidazole;

l-Isoliexyläthyl-i<,5-dihydro- -5-(ditrif luor;neth.ylphonyl)-2-methoxycarbonylanrinoiinidazole; und l-n-Hexyl-^J4,5-dihydro-[j-(diriuorphonyl)-2-mouhoxycarbonylaminoiniidazole.

Durch Befolgen der Verfahrenswoißo von To"·! C dieses Beispiels können in ähnlicher 'Weise andere ontspi-ochende Z-Alkoxycarbonylaminoimidazole mit den oben angehobenen 1-Alkylresten hergestellt werden.

Beispiel 3

A. Dieses Beispiel erläutert erfindunßs^emässc Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässer. Dichlor-, Dibrom- und Dijodphenylverbindungen. In diesem Beispiel v/erden Ί,8 g des Dihydrochlorids von 0-Methylamino-j}-(3,iJ-dichlorphenyD-äthylamin in 20 ml V/asser gelöst, worauf die Lösung filtriert wird, um alle unlöslichen Verunreinigungen zu entfernen, und dann durch Zugabe von luopropanol auf ein Volumen von 100 ml verdünnt wird. Darauf worden

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1,7 g Natriumniethylat zugesetzt, worauf day resultierende Gemisch 5 Minuten lang gerührt v/Jrd, Dann v/erden 3>2 g eines Gemisches aus l-Mono- und l,3-BiG-(i!iethoxycnrbonyl)-S-methylisothioharnstoff in 80 ml Chloroform zugesetzt, worauf das resultierende Gemisch 12 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Eindampfen nahezu zur ']';·■).;kane eingeengt wird. Der resultierende Rückstand wird mit Wasser gerührt und durch Filtration isoliert, in 200 ml 2 5G-iger wässriger Salzsäure gelöst, dann ip l t Ae thy .lather und Benzol gewaschen und filtriert. Die isolierte Festsubstanz wird darauf i:rit gesättigtem väsnrigprn Natriumbicai'-

bonat behandelt, abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet und ergibt ein rohes Produkt, das aus Methanol umkristallisiert wird und !-Methyl-*!, 5-dihydro-5-(3,ⁱ*-dichlorphenyl)~2-methoxycarbonylaminoiniidazol liefert. Die Wasserstoff-Anion-Additionssalze dieser Verbindung können nach den oben erläuterten Verfahren hergestellt werden.

B. Durch Befolgen der gleichen Verfahrensweise, wobei man aber die entsprechenden ii-Methylam.i.rio-15-pheriyläthylamine mit 3,'l-disubsti tuiertem Phenylrest anstelle von 13-Methylamino-^-(3,¹<-dichlorphenyl)-äthylamin als Ausgangsmaterial verwendet, werden in ähnlicher Weise die folgenden Verbindungen hergestellt:

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l-Methyl-'»,5~dihydro-5-(2, Vdici carbonylaminoinridazol; l-Mothyl-^,5-dihydro-!5-(2,^r;-dich]orpheiiyl)-2-!no1-.hoxycarbonylamincimidazol; l-Methyl-'<,5-d.ihyclro-5-(?,6-dic;hlorph^nyl)-?-nici;h.oxycarbonylaminoirnidazol; l-Methyl-'l,5-dihydro-5- (2,'J--dichlürp>ien.yl)-2-niol.hoxycarbonylainjnoirnida>:ol; 1-Methyl-^ j 5~dihydro-5-( 3,5-dichlorpheny I)-^-In₁-thoxyr.arbonylaminoimidazol; l-Methyl-'l j5-dihydro-5-(3,^-d.ibromphe!iyl)- 2-rr.uulioxy·- carbonylaminoimidajiol; l-Methyl-''l,5-dihydro-5-(2,6-dibromphcnyl)-2-inc-1-.hoxy·· carbonylaminoimidazol; 1-Me thy l-'»,5-dihydvo-5-(3, ij-dibrornphenyl) "2-HIoIhOXycarbonylaminoirnidazol; l-Methyl-il,5-dihydro-5-(2,5-clijodphcnyl)-2-iiiothoxycarbonylaminoimidazol; l-Methyl-Ί, 5~dihydro-5- (2,3-di jodpheny 1) -2-nie thoxycarbonylaminoimidazol; und 1-Methy1-Ί,5-dihydro-5-(2,6-dijodphenyl)-?-methoxycarbonylaminoimidazol.

C, Durch Befolgen dor gleichen Vei'fahrenawciüo, wobei man aber das Gemisch aus 1-Morio- und 1,3-B.iü~(moth-

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oxycarbcnyD-S-methylisothioharnstoff z.B. durch Gemische von 1-iMono- und l,3-Bis--(äthoxycarbony.l)-3-methylisothioharnstoff bzw, von 1-Mono- und 1,3-Bis-(isobutoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff bzv/, von 1-Mono- und l,3-Bis-(ripentoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff ersetzt, werden die entsprechenden 2-Aethoxycarbonylamino-, 2-Isobutoxycarbonylamino- und 2-n-Pentoxycarbonylaminoderivate jeder der obigen Verbindungen hergestellt.

D. Durch Befolgen der Verfahrensweise von Teil A, wobei man aber das ß-Methylamino-ß-(3,'<-dichlorphenyl)-ä'thylamin durch andere /3-Alkylamino-p-phenyläthylainine mit substituiertem Phenylrest, wie ß-Isopropylamino-p-(dichlorphenyD-äthylamine, ß-tert. -Butylamino-0-(dibromphenyl)-äthylamine, /J-Isoamylamino-ß-CdijodphenylJ-äthylamine, 0-Isohexylamino-i3-(dichlorphenyl)-äthylamine oder 0-n-Hexylamino-ß-(dibromphenyl)-äthylamine, ersetzt, werden in ähnlicher Weise die entsprechenden 1-AlRyI-¹J,5-dihydro-5-phenyl-2-methoxycarbonylaminoimidazole mit substituiertem Phenylrest erhalten, wie beispielsweise l-Isopropyl-i*,5-dihydro-5-(dichlorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazole;

l-tert.-Butyl-^,5-dihydro-5-(dibromphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazole;
l-Isoamyl-'4,5-dihydro-5-(dijodphenyl)-2-methoxycarbonyl-

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aminoimidazole;

l-Isohexyl-Ί,5-dihydro-5-(dichlorphenyl)-2-methoxy-

carbonylaminoimidazole; und

l-._n-H_exyl-i|_J5-dihydro-5-(dibromphenyl)-2-methoxyuarbonyl-

aminoimidazole.

Durch Befolgen der Verfahrensweise von Teil C
dieses Beispiels können in ähnlicher V/eise andere entsprechende 2-Alkoxycarbonylaminoimidazole mit den oben angegebenen 1-Alkylsubstituenten hergestellt werden.

Beispiel 9

Dieses Verfahren erläutert erfindungsgeinässe Vorfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen 2-Alkoxycar~ bonylaminoverbindungen, wobei ein Gemisch aus einem 1-Mono- und l,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff

hergestellt und in situ verwendet wird. In diesem Beispiel wird ein Gemisch aus 2,8 g S-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsuIfat, Ί,3 g Chlorameisensäureisobutylester und 15 ml Was-

in einem Eisbad gerührt. Dieses Gemisch wird in 3 Portionen mit 6,0 ml 20 gew.-J-igem wässrigem Natriumhydroxyd versetzt und 2 Stunden lang weitergerührt, worauf das Gemisch mit 30 ml Chloroform extrahiert wird. Dieser Chloroformextrakt wird unter Rühren zu einem Gemisch aus 3,3 g /3-Met hy 1-amino-0-phenyläthylamin-dihydrochlorid und 12 ml gesättigtem

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ORIGINAL INSPECTJEO

wässrigem Natriunibicarbonat in 50 ml Isopropanol gegeben. Nach 6 Tagen wird das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand 20 Minuten lang mit 100 ml 0,'jnormaler Salzsäure gerührt. Die resultierende Lösung wird viermal mit Aethylather und zweimal mit Toluol gewaschen. Gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlönung wird zugesetzt und der resultierende Niederschlag isoliert, mit destilliertem Wasser gerührt, wieder isoliert und im Vakuum bei 55 ⁰C getrocknet, wobei er l-Methyl-4 ^-dihydro-'j-phenyl-S-isobutoxycarbonylaminoimidazol vorn Schmelzpunkt 103 bis 10^Jl ⁰C liefert. Durch Umkristallisation aus Cyclohexan Änderte sich der Schmelzpunkt nicht.

Durch Befolgen der gleichen Verfahrensweise, wobei man aber die entsprechenden ß-Alkylamino-0-äthylamine mit unsubstituiertem oder substituiertem Phenylrest als Ausgangsmaterialien verwendet, werden in ähnlicher Weise die entsprechenden 2-Isobutoxycarbonylaminoderivate jeder der· in den Beispielen 1 bis 8 hergestellten freien Basen hergestellt.

Durch Befolgung der gleichen Verfahrensweise, wobei man aber die entsprechenden Chlorameisensäurealkylester und ß-Alkylamino-ß-phenyläthylamin-dihydrochloride mit unsubstituiertem oder substituiertem Phenylrest als Ausgangsmaterialien verwendet, werden in ähnlicher Weise die ent-

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sprechenden 1-Alkyl~'l, 5-dihydro-5- phenyl-2-alkoxycarboriylarninoimidazole mit unsubstituiertem oder .'substituiertem Phenylrest hergestellt.

Beispiel 10

Dieses Beispiel erläutert ein anderes erfindungsgemässes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgcmässcn

2-n-Hexyloxycarbonylaniinuverbindungen. In diesem Beispiel werden 5,25 g des Dihydrochlorides von ß-Methylamino-ß-phenyläthylamin in '10 ml Wasser gelöst, worauf die Lösung zur Entfernung aller unlöslicher Verunreinigungen filtriert und dann durch Zugabe von Isopropanol auf ein Volumen von 150 ml verdünnt wird. Danach v/erden 2,¹I g Natriummethylat zugesetzt, worauf das resultierende Gemisch 5 Minuten lang gerührt wird. Dann werden ^,5 g eines Gemisches aus 1-Mono- und l,3-Bis-(n-hexyloxycarbonyl)-S-methy!isothioharnstoff in 75 ml Chloroform zugesetzt, worauf das resultierende Gemisch 12 -Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Eindampfen nahezu zur Trockene eingeengt wird. Der resultierende Rückstand wird mit Wasser gerührt und durch Filtration isoliert, in 70 ml 2 ϊ-iger wässriger Salzsäure gelöst, dann mit Aethyläther und Benzol gewaschen und abfiltriert. Die isolierte Festsubstanz wird dann mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat behandelt, abfiltriert, zweimal mit Wasser

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gewaschen und dann im Vakuum getrocknet und ergibt ein rohes l-Methyl-'l^-dihydro-S-phenyl-^-n-hexyloxycarbonylaminoirnidazol, das dann durch Umkristallisation aus Methanol weitergereinigt wird.

Durch Befolgen der gleichen Verfahrensweise, wobei man aber entsprechende ß-Alkylamino-ß-phenyläthylamine mit urisubstituiertem oder substituiertem Phenylrest als Ausgangsmaterialien verwendet, werden die entsprechenden 2-n-Hexyloxycarbonylaminoderivate jeder der in den Beispielen 1 bis 8 hergestellten freien Basen hergestellt.

Beispiel 11

Dieses Verfahren erläutert ein weiteres erfindungsgemüsses Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemüssen Verbindungen aus dem entsprechenden l-Alkyl-Ί,5-dihydro-5-phenyl-2-aminoimidazol mit unsubstituiertem oder substituiertem Phenylrest. In diesem Beispiel werden 35 g l-Methyl-2-amino-¹<-phenyl-2-imida5!;olin-hydrobromid in einer Lösung aus einem molaren Aequivalent (7,¹J g) Natriummethylat in überschüssigem Isopropylalkohol gerührt. Mach ca. 20 Minuten wird das Gemisch filtriert und das piltrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird 2,5 Stunden lang mit 300 ml Diinethylcarbonat sum Rückfluss erhitzt, wobei insgesamt 60 ml des am Rückfluss siedenden Lösungsmittels

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mit Hilfe einer Dean-Starck-Vorlage entfernt worden. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und. die F«;st:=ub~ stanz isoliert und aus 800 ml Methanol umfcriötallisiert, wobei man l-Methyl-'l ,5-dihydro-5-phenyi-2-methoxycarbony.laminoimidazol erhält.

Durch Befolgen der gleichen Verfahrensweise, v/obei man aber das entsprechende l-Alkyl--2-amino-i)-phonyl-^- imidazolin-hydrobroniid mit öubstituierlein Phenylrest und die entsprechende! Kohlensäuredialkylester als /msfcanßsmaterialien verwendet, werden die in den Beispielen 1 bis 10 erzeugten freien Basen hergestellt.

Das Hydrochlorid von 1-Methyl-¹! ,5-dihydro-5-phi?- nyl-2-methoxycarbonylaminoimidazol wird hergei>tel.lt, indem man die entsprechende freie Base, d.h. l-Methyl-¹! ,5-dihydro-5-phenyl-2-methcxycarbonylaminoiinidaf,ol, in 0,5-normaler Salzsäure löst und dann den grössten Teil des Wassers unter vermindertem Druck entfernt. Restliche Mengen Wasser werden durch Zugabe von Isopropanol und Toluol und anschliessende Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das resultierende feste Hydrochlorid kann aus Isopropanol umkristallisiert v/erden. Durch Befolgung der gleichen Verfahrensweise können in ähnlicher Weise die Hydrochloride jedes der obigen Produkte hergestellt werden.

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Beispiel 12

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung der reinen erfindungsgemäsüen optischen O)-Isomeren. In diesem Beispiel wird ausgehend von ( ι)-0-Methylamino~<5-phenyläthylamin nach dem Verfahren von Beispiel 1 (O-l-Methylⁱ4,f)-dihydro-5-phenyl-2-nicthoxycarbonylaniinoi:r..i,la'/.ol or hui ten,

In ähnlicher Weine v/erden die entsprechenden (*-)-Isomeren der in den Beispielen 1 bis 11 hergestellten Produkte hergestellt, indem man die Verfahrene.·«? Inen der Beispiele 1 bis 11 wiederholt, aber in den Beispielen 1 bis 3.0 die entsprechenden reinen optischen (ι)-Isomeren der β-Alkylarnino-/3-phenyläthylai;iine mit unsubütituiertom oder substituiertem Phenylrest bzw. im Beispiel 11 die entsprechenden reinen optischen ( + )~Isoineren der l-Alkyl-2-amino-ⁱl,5-dihydro-5-phenylimidazole mit unsubstituiertem oder substituiertem Phenylrest anstelle der racemischen Ausgangsmaterialien als Ausgangsmaterialien verwendet.

Beispiel 13

Dieses Beispiel erläutert erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemässen Monohydroxyphenyl- und Dihydroxypheny!verbindungen. In diesem Beispiel werden 3,0 g /3-Methylamin©-^-(3,'I-dj.benzy.l.oxyphenyl)-ä'thy.l-

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amin in 50 ml Aethanol und 2 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 1,7 g eines Gemisches aus 1^-Mono- und l,3-Bis-(methoxycarbonyi)-S--methylisothiohai-nstoff in 25 ml Chloroform vereinigt, 8 Tage lang stehengelassen und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml 0,5-normaler Salzsäure behandelt und die resultierende Aufschlämmung in Gegenwart von Aethylather kräftig gerührt. Das Rühren wird unterbrochen und die Aethorochicht abdekantiert. Dieses Verfahren v/ird viermal wiederholt und die zurückbleibende wässrige Aufschlämmung dann in einem Ueberschuss von gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Das Produkt, 1-Methyl-¹» _>5-dihydro-5-(3,¹<dibenzyloxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidanolin, wird mit Chloroform extrahiert, Das Chloroform wird entfernt und das zurückbleibende Produkt durch Umkristallisation aus 300 ml Benzol gereinigt. Durch Behandlung der resultierenden freien Base mit einer Lösung von ¹JOO mg Chlorwasserstoff in 10 ml Aethanol und dann mit 200 ml Aether wird das Hydrochlorid erhalten. Eine Probe des Hydrochlorides von 1-Methylol ,5-dihydro-5-(3,^-dibenzyloxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol v/ird nach einem Standardverfahren zur Hydrogenolyse unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators in Aethanol mit Waaserstoffgas unter Atmosphärendruck behandelt, wobei das ilydrochlorid von 1-Methyl-¹! ,5-dihydro-5-(3,'l-

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dihydroxyphenyl)-methoxycarbonylaminoimidazol erhalten wird.

Durch Befolgung der gleichen Verfahrensweise, wobei man aber das entsprechende 0-Alkylamino-0-(benzyloxyphenyl)-äthylamin bzw. P-Alkylamino-p-(dibenzyloxyphenyl)-äthylarnin und das entsprechende Gemisch aus 1-Mono- und l,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoffen verwendet, können in ähnlicher Weise andere Mono- oder Dihydroxyphenylverbindungen hergestellt v/erden, wie beispielsweise l-Methyl-'J₎5-dihydro-5-(2-hydroxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-Aethyl-¹4,5-dihydro-5-(3-hydroxyphenyl)-2-tnethoxycarbonylaminoimidazol; l-Isopropyl-lJ,5-dihydro-5-( '!-hydroxyphenyl) -2-methoxycarbonylaminoimidazol; l-n-Pentyl-'l,5-dihydro-5-(2_>6-dihydroxyphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazolj l-Methyl-l|,5-dihydro-5-<2,5-dihydroxyphenyl)-2-äthoxycarbonylaminoimidazol; 1-Methyl-^,5-dihydro-5-(2,1-dihydroxyphenyl)-2-isopropoxycarbonylaminoimidazolj l-Methyl-iJ,5-dihydro-5-(2,3-dihydroxyphenyl)-2-tert.-butoxycarbonylaminoimidazolj und l-Methyl-1,5-dihydro-5-(3,5-dihydroxypheny1)-2-mcthoxycarbonylarninoimidazol.

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Beispiel V\

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung eier reinen erfindungsgemässen optischen (-)-lsomeren. In diesem Beispiel wird ausgehend von (-)-ß-Methylarnino-ß-phony 1-äthylamin nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 (-)-l-Methyl-¹l,5-dihydro-5-phenyl-2-methoxycai'bony]aminoj.i!iid·· azol erhalten. /Die entsprechenden (-)-Isonieron der in den Beispielen 1 bis 11 hergestellten Frodukte worder, in ähnlicher Weise hergestellt, indem man die Verfahrensweise» eier Beispiele 1 bis 11 wiederholt, wobei man aber die entsprechenden reinen optischen (-)-Isomeren der 0-Alkylamino-fiphenyläthylamine mit substituiertem oder unsubstituiertem Phenylrest in den Beispielen 1 bis 10 bzw. die betreffenden reinen optischen (-)-Isomeren der l-Alkyl-2-aniino-^Jl ,5-dihydro-5-phenylimidazole. mit unsubstituiertem oder substituiertem Phenylrest in Beispiel 11 anstelle der racemischen Ausgangsmaterialien als.Ausgangsmaterialien verwendet.

Beispiel 15

Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

In diesem Beispiel werden 500 mg l-Methyl-i|,5-dihydro-5-phenyl-2-methoxycarbonylaminoimidazol und 280 mg

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Maleinsäure zusammen in 50 ml Methylenchlorid zum Rückfluss erhitzt, bis nur Spuren unlöslicher Materialien zurückbleiben, Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit Aethyläther behandelt. Das resultierende ausgefällte Maleinsäuresalz wird durch Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet und ergibt das Maleat von 1-Methyl-¹! ,5-dihydro-5-phenyl-2-methoxyearbonylaminoimidazol.

Durch Befolgen der gleichen Verfahrensweise, wobei man aber die in den Beispielen 1 bis 13" erzeugten freien Basen verwendet, werden die entsprechenden Maleate dieser Produkte hergestellt.

Andere erfindungsgemässe Uasserstoff-Anion-Additionssalze können hergestellt v/erden, indem man andere geeignete organische oder anorganische Säuren anstelle von Maleinsäure verwendet und iin wesentlichen das obigen Verfahren befolgt. Geeignete anorganische Säuren sind Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure und dergl., während geeignete organische Säuren u.a. Essigsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ascorbinsäure, Palmitinsäure, Adipinsäure und dergl. sind,

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Beispiel .1.6

Dieses Beispiel erläutert ein anderes erfiniiungr;-gemässes Verfahren, worin ein Chlorameioensäurealkylester als einer der Reaktionateilnehnier verwendet wird. In diesem Beispiel werden 0,8 g Chlorameisenoäuremclhylester im Verlauf eines Zeitraums von 5 Minuten unter Rühren zu einen· Gemisch aus 2 g l-Methyl--2-amino-5-phenyl-2-iinidaHolin-hy·- drobromid, 1,'i g Matriumbicarbonat und 2C ml Aceton gegeben, das auf O ⁰C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe lä»st man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt es dann 16 Stunden lang bei Raumtemperatur. Das Genisch wird auf ein geringes Volumen destilliert und dann mit 50 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird filtriert und der Niederschlag isoliert, mit V/asser gewaschen und dann getrocknet, wobei man l-Methyl-'J , 5-dihydro-5~phenyl-2-niethoxycarbonylaminoimidazol erhält, das dann durch Umkristallisation aus Chloroform weiter gereinigt wird.

. Wenn man die gleiche Verfahrensweise befolgt, aber die entsprechenden l-Alkyl-2-amino-5-phenyl-2~imidazolin~ hydrobromide mit substituiertem Phenylrest und die entsprechenden Chlorameisensäurealkylester als Ausgangsmaterialien verwendet, werden die in den Beispielen 1 bis 10 erzeugten freien Basen hergestellt.

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Fall ?A-335
Syntex (U.S.A.) Inc...

Beispiel 17

Dieses Beispiel erläutert das erfindungsgemässe Verfahren, worin ein l-Mono-(alkoxycarbonyl)-S-methy!isothioharnstoff anstelle eines Geraisches aus 1-Mono- und " l,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff verwendet wird. In diesem Beispiel wird eine Lösung von 2,1 g ß-Methylamino-0-phenyläthylamin-dihydrochlorid, 1,6¹I g Natriumacetat und 2,4 g 1-Methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff in 20 ml 50 gew.-i-igem wässrigem Methanol 2 Stunden lang gelinde zum Rückfluss erhitzt. Die resultierende schwere Aufschlämmung wird abgekühlt, filtriert und das isolierte feste Produkt dann mit Methanol gewaschen, wobei 1-Methyl-¹!,5-dihydro-5-phenyl-2-methoxycarbonylaminoimidazol erhalten wird.

In ähnlicher Weise werden die freien Basen der Beispiele 1 bis 9 hergestellt, indem man die Verfahrensweise dieser Beispiele befolgt, aber die Gemische von 1-Mono- und l,3~Bis-(alkoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff, die in den Beispielen Ibis 9 verwendet werden, durch den entsprechenden 1-Alkoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff ersetzt.

Beispiel 18
Dieses Beispiel erläutert ein erfindungsgemässös

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Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-¹!, 5~dihydro-5-phenyl-2-alkoxycarbonylaminoimidazolen,

Eine Lösung von O,'I5 g fl-Methylamino-0-phenyläthylarain-dihydrochlorid in 3 ml Wasser v/ird mit 0,3¹I g Natriurabicarbonat behandelt. Das Gemisch wird kurz gerührt und mit einer Lösung von 0,'l2 g l,3-Bis-(methoxycarbonyl)-2-methylthioharnstoff in 6 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird ca. 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, worauf 3 ml Methanol abdestilliert werden. Das Gemisch wird abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Der weisse kristalline Niederschlag wird mit Methanol und V/asser gewaschen und getrocknet und ergibt l-Methyl-Ί ,5-dihydro-5-phenyl~2-Riethoxycarbonylaminoimidazol.

Durch Befolgung der obigen Verfahrensweise, wobei man aber andere 1_f3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-methylisothiohamstoffe anstelle von 1_f3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff verwendet, werden in ähnlicher Weise andere erfindungsgemässe Verbindungen hergestellt.

Beispiel 19

Ein Gemisch aus 16 g Calciumcyanamid, 15 ml Aetha- nol und 60 ml Wasser wird 90 Minuten lang gerührt. Dann werden 10,7 ml Chlorameisensäuremethylester im Verlauf von 20 Minuten zugegeben, während man die Temperatur des

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Gemisches zwischen 30 und ^;l0 ⁰C hält. Das Gemisch wird 1 Stunde lang gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit 20 ml V/asser gewaschen. Das Filtrat wird auf pH = 7 gebracht und mit 8 g JW'lethylami no-ß-phenyläthylamin-dihydrochlorid versetzt, Die Lösung wird 16 Stunden lang auf 70 ⁰C erhitzt, Die Lösung wird abgekühlt und der weisse Niederschlag durch Filtration isoliert. Der Filterkuchen wird mit V/asser gewaschen und das rohe l-Methyl-'l ,5-dihydro-5-phenyl-P-rnethoxycarbonylaminoimidasol getrocknet. Das Produkt wird aus einem Gemisch aus Methanol und Chloroform umkristallisiert .

Beispiel 20

Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren zur Herstellung der freien Base einer Verbindung der Formel I aus dem entsprechenden Säuresalz durch Umsetzung des Salzes mit einer organischen oder anorganischen Base unter Bedingungen, die sich für die Ueberführung des Salzes in die freie Base eignen. In diesem Beispiel wird das Hydrochlorid von 1-Methyl-if _J5-dihydro-5-(2-methylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol in Wasser von Raumtemperatur gerührt. Ein geringer molarer Ueberschuss von gesättigtem Natriumbicarbonat wird zugesetzt, bis-die Reaktion beendet ist. Die freie Base wird mit Aethylacetat extrahiert und das Lösungsmittel durch Ver-

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dampfen entfernt. Andere erfindungsgenicisse Verbindungen, die, wie in den Beispielen 1 bis 19 beschrieben, als Sa] ^e? hergestellt wurden, können in ähnlicher V/eise unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel und Basen in die entsprechenden freien Basen übergeführt werden. Geeignete Basen sind anorganische Basen, wie Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate, Alkalimetallniederalkoholate, Alkalimota]1-hydroxyde, Erdalkälimetallhydroxyde und Gemische davon, sowie organische Basen, v/ie Pyridin, Triäthylanin, Diazabicyclononan und dergl.

Beispiel 21

Umkehrung der durch Reserpin herbeigeführten Hypothermie bei Mäusen

Dieser Test wurde verwendet, um die antidepressive Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen zu bewerten. Männliche ICR-Mäuse, die 18 bis 2*1 g wogen, wurden für diese Versuche"verwendet. Die Mäuse, die mindestens 5 Tage lang in Käfigen gehalten worden waren, wurden in Plexiglaskäfige von 17 χ 20 cm mit Sanicel-Streu gebracht. 5 der 6 Gruppen von je 10 Mäusen erhielten 5 mg/kg Reserpin intraperitoneal. Das Reserpin (10 mg) wurde in 0,06 ml Eisessig und 20 ml Wasser gelöst.· Die 6, Gruppe wurde nicht vorbehandelt. 2 Stunden später erhielten die Mäuse entweder Wapser oder die

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Testverbindung in verschiedenen Dosen. Die Gruppe, die nicht mit Reserpin vorbehandelt worden war, wurde ebenfalls mit Wasser behandelt; demzufolge waren eine positive und eine negative Vergleichsgruppe vorhanden. Die Testverbindungen wurden per os in logarithmisch gestaffelten Dosen verabreicht,

1 Stunde nach der oralen Verabreichung wurden die Körpertemperaturen bei 8 Mäusen aus jeder Gruppe gemessen, und zwar unter Verwendung einer Yellow Springs-Telethermometer-Einheit. Wiederholte Bestimmungen der Körpertemperatur wurden ?, 3 und Ί Stunden nach der Verabreichung der Arzneimittel vorgenommen.

Die prozentuale Umkehrung der durch Reserpin herbeigeführten Hypothermie wurde mittels folgender Formel berechnet:

^-Umkehrung = - - X (Reserpin) X (Wasser) - X (Reserpin)

und einer Varianzanalyse unterworfen. In der obigen Formel bedeuten X den Durchschnittswert der gemessenen Körpertemperatur und der in Klammern stehende Ausdruck jeweils die Tiergruppe, welche das Arzneimittel bzw. Reserpin oder Wasser erhalten hatte. Eine statistisch signifikante Umkehrung der durch Reserpin

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herbeigeführten Hypothermie wurde als Kriterium für die Bestimmung der geringsten wirksamen Dosis der Verbindung verwendet.

Die Ergebnisse für repräsentative Verbindungen sind in Tabelle I wiedergegeben. Der Ausdruck "(als HCl)" oder ähnliche Ausdrücke in Klammern bedeuten, dass die Verbindungen als Hydrochloride, Nitrate oder dorgl. ver-

12 3 abreicht wurden. Die Symbole R , R , R^ und R beziehen sich

auf Formel I.

In Tabelle I haben die folgenden Abkürzungen die angegebenen Bedeutungen: Me = CH-,-; Et=CH₇-CHp-; und iPr=(CH₅)₂CH-.

	R2	R3	I	R	Tabelle I	HCl)
R1	H	Me	iPr		HCl)
2-P	H	Me	Et	(als
H-P	H	Me	Et	(als	HCl)
H	H	Me	Et
2-Cl	H	Me	Me	(als	HCl)
2-P	H	Me	Me
H		(als

Dosierung, die eine statistisch signifikante Umkehrung ergibt

(mg/kg)

0,15 0,15 0,63

0,63 0,63

Für die Verbindung l-Methyl-Ί,5-dihydro-5-(3-

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life

chlorphenyl)-2-methoxycarbonyla:ninoimida/.ol wurde koine geringste wirksame Dosis bestimmt. Die Verbindung wurde in Mengen von 1 mg/kg und 10 mg/kg getestet, wobei die folgenden prozentualen Umkehrungen erhalten wurden:

1 Std. 2 Std. 3 Std. H Std.

1 mg/kg 31 % '12 % '15 % 30 Ji 10 mg/kg 85 Ϊ 78 % 67 * 59 Ϊ

31	*	Bei	'12	22	'15	%
85		78	67	%
	spiel

Antikonvulsive Wirkung - Methode des maximalen Elektroschocks

Dieser Test wurde verwendet, um die antikonvulsive Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen zu bewerten.

Gruppen von 10 männlichen Hilltop-ICR-Mäusen v/urden für diese Versuche verwendet. In einem vorbestimmten Intervall vor dem Testen wurden Arzneimittel oder Träger intraperitoneal verabreicht, Im geeigneten Zeitpunkt wurden die Mäuse einem mit einem Stimulator erzeugten transcornealen Elektroschock ausgesetzt (Woodbury, L.A. and Davenport, V.D.: "Design and use of a new eleotroshock seizure apparatus and analysis of factors altering seizure threshold and pattern," Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther. 92, 97-107, 1952)

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Der Schock (50 rnamp, 0,2 sek) rief drei Arten von Krämpfen hervor; tonische Krämpfe der Extensoren, tonische Krämpfe der Plexoren und klonische Krämpfe. Für die Zwecke dieses Tests wurde der Antagonismus gegen der. tonischen Krampf der Extensoren als Kriterium verwendet. Die mit verschiedenen Dosen einer Testverbindung erhaltenen quantitativen Werte wurden verwendet, um eine mittlere wirksame Dosis (ED(.q) zu bestimmen (Litchfield, J.T. and l-.'ilcoxon,?. : "A simplified method of evaluating dose-effect experiments," J.Pharmacol. Exp. Ther. 9£, 99-113, 19^9).

Die Ergebnisse für repräsentative Verbindungen sind in Tabelle II wiedergegeben. Der Ausdruck "(als HCl)¹' oder ähnliche Angaben in Klammern bedeuten, dass die Verbindung als Hydrochlorid, Nitrat usw. verabreicht wurde. In Tabelle II beziehen sich die Symbole R, R¹, R^? und R^ auf Formel I, und die Abkürzungen Me, Et und iFr haben die gleiche Bedeutung wie in Tabelle I.

	R2	R5	Tabelle	R	II	ED50 (mg/kg)
R1	H	Me	iPr (als		23
2-P	H	Me	Et (als	HCl)	28
2-Cl	H	Mq	iPr (als	HCl)	35
2-Cl		HCl)

TO*885/Q915

Beispiel 23

Prüfu)ir₅ auf die zentrale skelettmuskelrelaxierende V/irkuny - Prüfung des Linr.uorottndibul.irref.lexes der Kutae

Dieser Test wird verwendet, um die zentral wirkenden skelett muiskelrelaxierenden Eigenschaften der erfindungsgcmässen Verbindungen zu bewerten. 2 bis 5 kg wiegende Bastardkatzon v/urden durch intraperitoneale Verabreichung von l80 ng/kg Phenobarbitalnatrium betäubt. Die betäubten Katzen wurden in einen stereotaktischen Kopfhalter gebracht und rasiert, worauf die Arteria femoralis und die Vena femoralis kanüliert v/urden. Die Kanüle von der Arteria femoralis wurde mit einem Statham Modell P-23 AC Transducer verbunden, um den Blutdruck zu überwachen. Die Vena femoralis wurde für die Verabreichung von Arzneimitteln verwendet.

Die Katze wurde in eine vorwärts geneigte Stellung gebracht; zwei Elektroden, die aus mit Drähten verlöteten Wiekelklemmen bestanden, wurden beidseitig an der Zungenwurzel befestigt. Diese Elektroden wurden dann mit einem Grass S8-Stimulator verbunden. Ein Grass FT-03-Transducer wurde unterhalb des Kiefers angebracht. Eine runde Plattform mit annähernd 4 cm Durchmesser ruhte gegen den Unterkiefer und übermittelte die Bewegung dos Kiefers an den Transducer. Die Signale aus den Transducern wurden

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auf einem Beckman Polygraph registriert.

Der Stimulator wurde so eingestellt, dass er einzelne Impulse von 2,5 msek Dauer lieferte. Die zur Erzeugung einer maximalen Reaktion erforderliche Spannung wurde bestimmt. Der Stimulator· wurde dann 1 Volt höher als diese maximale Spannung eingestellt. Nach Bestimmung des supramaximalen Schwellenwertes wurde die Zunge alle 10 Sekunden stimuliert. Nachdem die Reaktion sich als beständig erwiesen hatte, wurde eine Arzneimittellösung intravenös in logarithmisch gestaffelten Dosen verabreicht. Jede Katze erhielt mehrere Dosen von nur einer Testverbip.aung. Die Dosen v/urden immer in aufsteigender Reihenfolge vei-abreicht. Vor der Verabreichung der nächsten Dosis wartete man die Erholung von einer einzelnen Dosis ab.

Die prozentuale Verringerung des Kieferöffnungsreflexes wurde zur Bestimmung der Wirksamkeit des Arzneimittels verwendet. Vergleiche der relativen Blockierung des Reflexes, des Neigungswinkels der Dosis-Wirkungs-Kurve und der kardiovaskulären Reaktion wurden bewertet. Es wurde erwartet, dass nützliche Mittel minimale kardiovaskuläre Wirkungen, eine steile Dosis-Wirkungs-Kurve und eine geringe wirksame Dosis haben.

Die Ergebnisse für repräsentative Verbindungen sind in Tabelle III wiedergegeben. Der Ausdruck "(als HCl)"

709885/0915

- LiTl -

oder ähnliche Ausdrücke in Klammern bedeuten, dass ein Wasserstoff-Anion-Additionssa.lz, d.h. das Hydrochloric^ Nitrat, Hydrobromid usw., verabreicht wurde. In Tabelle

12 3 III beziehen sich die Symbole R, R , R und R^ auf Formel I, und die Abkürzungen .^p/!e, Kt und iPr haben die gleichen Bedeutungen wie in Tabelle I.

2-Cl H
3-Me H
2-Me H

Tabelle III

He Et (als KCl)

Me Me

Me Me (als HCl)

Dosis (ruf,/Kill
_3 10 30 13 29 )35 13 35 89 7 29. 77

Beispiel 2'4

Verlust des Aufrichtereflexes im nicht erregten und im erregten Zustand

Dieser Test wird verwendet, um Verbindungen zu ,,identifizieren, die eine ZNS-depressive Wirkung haben.

Gruppen von je 10 männlichen Mäusen erhielten intraperitoneal ein Arzneimittel. 5 bis 10 Minuten danach wurden die Mäuse in jeder Gruppe gelinde auf den Rücken gelegt, wobei man dafür sorgte, eine unnötige Stimulierung oder Erregung des Tieres zu vermeiden. Wenn ein Tier 30 Se-

709885/0916

künden lang auf seinem Rücken oder einer Seite blieb, stellte man fest, dass es seinen Aufrichtereflex in nicht erregtem Zustand verloren hatte,

Die Tiere, die einen Verlust des AufrichterefJoxes in nicht erregtem Zustand zeigten, v/urden dann ca. 10 Sekunden lang schnell in den Händen des Kxperiinentators ßerollt, um die Tiere zu erregen, und do.rauf v.'ieder auf ihren Rücken gelegt. Wenn die Tiere nicht fähig waren, sich selbst aufzurichten, stellt man fest, dass sie ihren Aufriehtereflex in erregtem Zustand verloren haben.

Die Bestimmung wurde in regelrnKssigen Abstanden fortgesetzt, bis keine Veränderung des Verlustes des Aufrichtereflexes eintrat.

Dieser Versuch wurde bei verschiedenen Dosierungsniveaus wiederholt und eine ED_C_ für den Verlust des Aufrichterefloxes in nicht erregtem bzw. erregtem Zustand bestimmt. Das Verhältnis von ED™ für den Verlust des Aufrichtereflexes in erregtem Zustand zu EDc₀ für den Verlust des Aufrichtereflexes in nicht erregtem Zustand wird bestimmt. Aus diesen Werten wird ein Wirkungsbereich bestimmt, der in Tabelle IV wiedergegeben ist, In Tabelle IV beziehen

12 Ί

sich die Symbole R, R , R und R^ auf Formel I, und die Abkürzungen Me, Et und iPr haben die gleichen Bedeutungen wie in Tabelle I.

70*885/0916

Tabelle; IV

ED_rn der ZNS-depressivon I^ R^ R3 R Wirkung (Mäuse)

2-Cl H Me Et (als HCl) schwach wirksam:

30 bis 100 mg/

2_Me 3-Mr? Me El; (als H₂S0_i}) wirksam: 10 bis 30 rüg 2-F H Me iPr (als HCl) stark wirksam:

10 bis 30 mg

Beispiel 2^r>

Dieser Test wird ausgeführt, um festzustellen, ob die erfindungsgemä'ssen Verbindungen einen Antagonismus gegen parasympathische oder andere cholinergische Nervenfasern zeigen, d.h. ob die Verbindungen eine unerwünschte anticholinergische Wirkung zeigen.

Das Verfahren für diesen Test ist in einem Artikel von P.Pulewka mit dem Titel "The Eye of the White Mouse as a Pharmacological Test Object, I. A Method for Determination of Small Quantities of Atropine and Other Mydriatics", Naunyn-Schmiedeberg's Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie, I68, 307 > 1932, beschrieben, Bei diesem Test erhalten 3 weitsse Mäuse eine bestimmte Dosis des Arzneimittels; nach einer Wartezeit wird Licht in die Augon jedes der Tiere gerichtet. Das Fehlen einer signifikanten Pupillenkontraktion n-'H)st nach Anwendung des Lichtes zeigt, dass dnr.

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Arzneimittel eine ant icholinere i.'»che Wirkung I";it, was ein unerwünschter; Merkmal ist. Gruppen von vn.-;i:;::c ρ Μ·π;;η·:ι erhielten Dosen von 1 bzw. 3 bzw, 10 b;:w. 30 b'/.w. 100 Im/. 300 bzw. 1.000 mg/kg. Aus diener Reihe von Do:-ic:ru!i;V"Ti vravde die ant i c ho linerg Loche Wirkung r.ov/io die ί:.η.";οΐ,.'")ι·..·ι·1ο Dosis eines Arzneiinittvjls, die bei 50 % ccv uios-' Dor.ii-, erhaltenden Tiere /.um Tode führt (LD ), best:ihauI . J-ei dJ.iⁱ;;or,j Teat wurde festgestellt, dass die erfindun[;s^emär-sen Verbindungen praktisch keine antieholinerj/.ische V/ivkuiii'- .'ieipe-i, wfihrond bekatuito ZNS-Mittel, κ.D. tricyclinch·,» Verbinduncon, anticholinergische V/ii-kung zeilen.

Die Tabelle V enthält die angenähortei; (J,D_r )-

Werte für bestimmte erfindungijgeiiiassfi Verbindungen. Tn üex'

1 ? ⁷) Tabelle beziehen sich die Symbole K, R , R' und H auf die vorstehende Formel I, während der Ausdruck in Klammern, z.B. "(als HCl)" usw., die Art des Salzes, z.B. das Hydrochloric! usw., angibt.

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BAD ORIGINAL

/te*

Tab ο:

H-Cl	H
H	II
H	H
2-Cl	H
	H
2-Cl	H
H	H
2-F	H
2-CH	II
'J-F	H
2-CH	y
2-F	H
2-Cl	H

-CH₃

-CPI₃ -CH₂CH

-CH₂CH -CII

-CM

-CH

-CH

-CK₃

-CH

-CH₀CH₇

-CM

-CH -CH

-CM

-CH₀CH

-CH₂CH -CH(CH₂)₂ (als HCl)

CaIt-. HC]

(aln HCi.

(air, H,

(als

-CH(CH,)., (als

HCl

Hci:

LD..0 (inr./k;;)

100-300 IC -0-1 7,7

371-6OÖ

ο 00

*>/200

>3ce<iooo

>300<l000

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Claims (2)

1. Patentansprüche

   i !/Verbindung der Formel:

   worin R und R , die gleich oder verschieden cir.d, !!ie.'iernlkyl bedeuten, wobei R und R zusammen insgesamt 2 his '{ Y.oh lenstoffatome enthalten, und X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluorine!hyI bedeutet, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   2) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch £ckenn:;eieh- net, dass X Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy, Aethoxy, n-Prop- oxy, Isopropoxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlens-t off atomen oder Trifluormethyl bedeutet und R und R zusammen insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten.

   3) Verbindung nach Anftpruch 2, dadurch gekennzeich net, dass R und R^ beide Methyl bedeuten.

   ^).Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 1-Methyl.-4,5-dihydro-'j-phenyl-2-mei hoxycrirbonyXaminoiinidazol odor dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   709885/0918

   - yii -

   5) Verbindung nach Anspruch 3> nämlich 1-Mcthyl-'l,5-dihydro-5-(3-broniphcnyl)-2-niethoxycarbonylaminoimidazol oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   6) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor oder Chlor bedeutet.

   7) Verbindung nach Anspruch 6, nämlich l-Methyl-^Jl,5-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-methoxycarbonylaininoi!nidazol oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   8) Verbindung nach Anspruch 6, nämlich 1-Methyl-'J,5-dihydro-5-(3-fluorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   9) Verbindung nach Anspruch 6, nämlich 1-Methyl-'l_>5-dihydro-5-(^-fluorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoiinidazol oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   10) Verbindung nach Anspruch 6, nämlich 1-Methyl-4,5-dihydro-5-(2-chlorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   11) Verbindung nach Anspruch 6, nämlich 1-Methyl-¹I ,S-dihydro-S-i¹·-chlorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimid-

   *»* azol oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   co ?.
2. 2) Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 1-Methyl-

   w ^>5-dihydro-5-(2-methylphenyl)-2-methoxycarbonylaminoitnid-

   «o azol oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze,

   13) Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 1-Methyl-

   azol oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   1*1) Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 1-Mcthyl- *l,5-dihydrc-5'-(3-methoxyphenyl)-2-niethoxycarbonylaininoirni(lazol oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   15) Verbindung nach Anspruch 3» na'miich 1-Methyl- *I,5-dihydro-5-phenyl-2-üthoxycarbonylaminoiinidazol oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   16) Verbindung nach Anspruch 3> nämlich 1-Methyl- *l_>5-dihydro-5-(2-chlorphenyl)-2-äthoxycarbonylaminoiiTiidazol oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   17) Verbindung nach Anspruch 3, na'mlich 1-Mcthyl- *l, 5-dihydro-5- (2-fluorphenyl) -2-äthoxycarbony latninoimidazol oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   18) Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 1-Aethyl- k ,S-dihydro-S-phenyl^-methoxycarbonylaminoimidazol oder
   dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   19) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R und R⁵ zusammen insgesamt 4 Kohlenstoffatome
   enthalten und die Gruppe der Formel:

   2-Bromphenyl, ^-Bromphenyl, 2-Jodphenyl, 2-Methylphenyl,

   3-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl oder i|-Methoxyphenyl bedeutet

   709885/091B

   20) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R und R zusammen insgesamt 5 Kohlenstoffatome enthalten und die Gruppe der Formel:

   2-Bromphenyl, 3-Aethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, Ί-Mcthoxyphenyl, 2-Jodphenyl, Ί-Aethylphenyl oder Ί-Aethoxyphenyl bedeutet.

   21) Verbindung der Formel:

   NCOR

   worin R und R , die gleich oder verschieden sind, Nieder- alkyl bedeuten, wobei R und R⁵ zusammen insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, R sich in der 2-Stellung des Phenylringes befindet und Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet und R die gleiche Bedeutung hat wie R , aber sich in der 3- oder 5-Stel- lung am Phenylring befindet.

   709885/0915

   -KO-

   22) Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R und R zusammen insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoff atome enthalten,

   23) Verbindung der Formel:

   III

   I)COH

   worin R und R , die gleich oder verschieden sind, Niederalkyl bedeuten, wobei R und R zusammen insgesamt 2 bis '{ Kohlenstoffatome enthalten, R Fluor, Chlor, Drom, Jod, Hydroxyl, Methoxy, Aethoxy oder Methyl in einer beliebigen

   Stellung am Phenylring bedeutet und R die gleiche Bedeutung hat wie R und sich in einer beliebigen anderen Slel-

   1 "" '2 lung am Phenylring befindet oder R und R zusammen Methylendioxy in benachbarten Stellungen am Phenylring bedeuten.

   . 2*1) Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekenn-

   1 2
   zeichnet, dass R und R , die gleich oder verschieden sind, Fluor, Chlor oder Hydroxyl bedeuten.

   25) Verbindung nach Anspruch 2Ί, dadurch gekenn-

   1 2
   zeichnet, dass R und R beide Fluor bedeuten.

   26) Verbindung nach Anspruch 25, nämlich 1-Mcthyl· Ί,5-dihydro-5-(2,6-difluorpheny1)-2-me thoxycarbonylamino-

   709885/0915

   -Ml -

   imidazol oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze,

   27) Verbindung nach Anspruch 2Ί, nämlich 1-Methyl-^Jl_>5-dihydro-5-(2,6-dichlorphenyl)-2-niethoxycarbonylaminoimidazol oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   28) Verbindung nach Anspruch 23> dadurch gekennzeichnet, dass R sich in der Orthosteilung befindet, H und R beide Chlor oder beide Brom bedeuten und R und R^ zusammen insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten.

   29) Verbindung nach Anspruch 3> nämlich 1-Methyl-'J, 5-dihydro-5-( 3- tr if luormothyl phenyl )-2-methoxy carbonyl aminoimidazol.

   30) Verbindung nach Anspruch 6, nümlich 1-Methyl-^Ji,5-dihydro-5-(3-chlorphenyl)-2-methoxycarbonylaminoimidazol oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   3D Verbindung nach Anspruch 6, nämlich 1-Methyl-4,5~dihydro-5-(3-chlorpheny1)-2-methoxycarbonylaminoimidazol oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   .32) Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekenn-

   1 2
   zeichnet, dass R und R beide Jod in einer Orthosteilung am Phenylring bedeuten und R und R^ zusammen insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten.

   33) Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekenn-

   12 "4

   zeichnet, dass R und R beide Methyl bedeuten und R und R-^ zusammen insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten.

   709885/0915

   V\) Pharmazeutisches Mittel, das sich für die Linderung oder Hemmung von psychischen Störungen, zentral bedingten Störungen der Skeletttnuskulatur oder konvulsiven Anfällen bei Menschen und Säugetieren eignet, dadurch gekennzeichnet, dass es eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält,

   35) Pharmazeutisches Mittel, das sich für die Linderung oder Hemmung von psychischen Störungen, zentral bedingten Störungen der Skelettmuskulatur oder konvulsiven Anfällen bei Menschen und Säugetieren eignet, dadurch gekennzeichnet, dass es eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 21 sowie einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.

   36) Pharmazeutisches Mittel, das sich für die Linderung oder Hemmung von psychischen Störungen, zentral bedingten Störungen der Skelettmuskulatur oder konvulsiven Anfällen bei Menschen und Säugetieren,, eignet, dadurch gekennzeichnet, dass es eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 23 sowie einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.

   37) Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-Methyl- *l,5-dihydro-5-phenyl-2-isobutoxycarbonylawinoimidazol oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   709885/0915

   38) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein /l-Niederalkylamino-p-phenylathylainin nit nionosubstituiertcrn oder unsubstituiertem Phenylrest oder ein Salz davon mit dem gewünschten Phenylsubstituenten mit

   (a) einem i-Kono- oder l,3-Bis-(niedcralkoxycarbonyl)~3-mcthylisothioharnstoff oder Gemischen davon mit dem gewünschten Alkoxynubstituenten oder

   (b) einer Verbindung der Formel:

   ROOCSC^
   H

   (c) einer Verbindung der Formel:

   (d) einer Verbindung der Formeis

   (d) ROOCN=C

   70Θ885/0916

   worin P Wasserstoff oder eine Gruppe der Formol COOR bedeutet, R Niederalkyl darstellt und M und L, die gleich
   oder verschieden sind, Chlor, Niederalkoxy oder Niederalkylthio bedeuten, unter reaktionsfähigen Bedingungen behandelt, um eine entsprechende Verbindung nach Anspruch 1 herzustellen.

   39) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man ein H~ Niederalkylamino-ß-phenyläthylamin mit monosubstituicrtoir» oder unsubstituiertem Phenylrest oder ein Salz davon mit dem gewünschten Phenylsubstituenten mit

   (a) einem 1-Mono- oder l,3-Bis-(niederalkoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff oder Gemischen davon mit dem gewünschten Alkoxysubstituenten oder

   (b) einer Verbindung der Formel:

   ROOCSCT

   ^NCOOR
   H

   (c) einer Verbindung der Formel;

   oder * 700885/0918

   (d) einer Verbindung der Formel; ROOCN=C

   worin P Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel COOR bedeutet, R Niederalkyl darstellt und M und L, die gleich oder verschieden sind, Chlor, Niederalkoxy oder Niederalkylthio bedeuten, unter reaktionsfähigen Bedingungen behandelt, um die entsprechende Verbindung nach Anspruch 21 herzustellen,

   40) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man ein J3-Niederalkylamino-0-phenyläthylamin mit monosubstituiertein oder unsubstituiertem Phenylrest oder ein Salz davon mit dem gewünschten Phenylsubstituenten mit

   (a) einem 1-Mono- oder l,3-Bis-(niederalkoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff oder Gemischen davon mit den gewünschten Alkoxysubstituenten oder

   (b) einer Verbindung der Formel:

   Rooc se:

   ⁷^NCOOR H

   (c) einer Verbindung der Formel: 706885/0915

   oder

   (d) einer Verbindung der Formel:

   ROOCN=C

   v/orin P Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel COOR bedeutet, R Niedcralkyl darstellt und M und L, die gleich oder verschieden sind, Chlor, Niedcralkoxy oder liiederalkylthio bedeuten, unter reaktionsfähigen Bedingungen behandelt, um die entsprechende Verbindung nach Anspruch 23 herzustellen.

   41) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-Niederalkyl-2-amino~'l,5-dihydro-'l-phcnylimidazol mit monosubstituiertem oder uneubstituiertem Phenylrest oder ein Salz davon mit dem gewünschten Phenylsubstituenten mit einem Kohlensäuredinicderalkylcoter oder Chlorameiscnsäurealkylester mit dem gewünschten, R in der Fornel von Anspruch 1 entsprechenden Alkyluubatitucnten unter reaktionsfähigen Bedingungen behandelt, um dlo entsprechende Verbindung nach Anspruch 1 herzustellen,

   Verfuhr«.·!! vmv Horr,tellun_{G von} Vorbindungen 709885/0915

   £733698

   nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-Nioderalkyl-^-amino-'l/i-clihydro-'l-phenyl'iinidazol mit disubstituiertcm Phenylresfc oder ein Salz davon mit dem gewünschten Fhcnylsubstituentcn mit einem Kohleiisäurcdiniederalkylester oder einem Chloraneisehoäurealkylecter mit dem gewünschten, R in der Formel von Anspruch 2.1 entsprechenden Alkylsubstituenten unter reaktionsfähigen !Bedingungen behandelt, um die entsprechende Verbindung nach Anspruch 21 herzustellen.

   43) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Amino-'ljS-dihydro-'l-phenylimidazol mit substituiertem oder unsubstituiertem Phenylrest oder ein Salz davon mit dem gewünschten Phenylsubstituenten mit einem Kohlensäurediniederalkylester oder einem Chloramcisensa'urealkylestcr mit dem gewünschten, R in der Formel von Anspruch 2J entsprechenden Alkylsubstituenten unter reaktionsfähigen Bedingungen' behandelt, um die entsprechende Verbindung nach Anspruch 23 herzustellen.

   44) Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 1-Methyl-Ί, 5-dihydro-5- (2-f luorphenyl) -2-isopropoxycarbonylaminoiinidazol oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze,

   45) Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 1-Methyl- ^,5-dihydro-5-(2-cLlorDhepyl)-2-isopropoxycarbonylaminoimid--

   /|3

   azol oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   inubeaondcrc

   A6) Phannazeutischcs Mittel, das sich/für dio Linderung von Deprcssiono'/.usta'nden, die von einer Krankheit des Zentralnervensystems herrühren, eignet, dadurch gekennzeichnet, dass es einen pharmazeutischen Träger und eine v/irksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 enthalt, worin

   (A) R und R zusammen insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten und X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Hydroxyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder

   (B) R und R zusammen insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoff atome enthalten und X Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Hydroxyl bedeutet; oder ^_n

   (C) R und R⁵ beide Methyl bedeuten und X Alkyl mit k bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder

   (D) R und R·^ zusammen insgesamt Ί Kohlenstoffatome enthalten und X Methyl, Trifluormethyl, 2-Brom, '»- Brom, 2-Methoxy, Ί-Methoxy oder 2-Jod bedeutet; oder

   (E) R und R^ zusammen insgesamt 5 Kohlenstoffatome enthalten und X 2-Brom, 3-Aethyl, 2-Methoxy, ¹I-MeCh- oxy, Ij-Aethyl oder 4-Aethoxy bedeutet; oder

   R fffog 3 Sftf9Τί insgesamt 6 Kohlenstoff-

   Ak

   atome enthalten und X 2-Mcthoxy bedeutet; oder

   (G) die pharmazeutisch unbedenklichen SaIv.c von Verbindungen nach (Λ) bis (P). . . ,

   '■»7) . Pharmazeutisches Mittel, das sich/für die Linderung von Deprcssionszusta'nden, die von einer Krankheit des Zentralnervensystems herrühren, eignet, dadurch gekennzeichnet, dass es einen pharmazeutischen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält, worin

   (A) R und R zusammen insgesamt 2 bis ¹I Kohlcn-

   1 2

   stoffatome enthalten und R und R beide Brom bedeuten, wobei mindestens ein Brom in der Orthosteilung vorliegt; oder

   (B) R und R^ zusammen insgesamt 2 bis 7 Kohlen-

   1 2

   stoffatome enthalten und R und R beide Chlor, beide Fluor oder.beide Hydroxyl bedeuten; oder

   (C) R und R zusammen insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoff atome enthalten und R¹ und R² beide Methyl bedeuten; oder

   (D) R und R⁵ zusammen insgesamt 2, 3 oder ¹I

   Kohlenotoffatome enthalten und R und R beide Aethoxy bedeuten, wobei sich mindestens eine Aothoxygruppo in der-•Orthostellung befindet; oder

   (E) R und R⁵ zusammen insgesamt 2 bis 6 Kohlen-' ' * 709885/0916

   ■' . ! 1 2

   stoff atome enthalten und R und R' beide Mcthoxy bedeuten;

   (F) R und R zusammen insgesamt 5 Kohlonotoffatome enthalten und R und R 2,6-Dibrom, 2,5-Dibrom, 2,3-Dibrom, 2,5-Diincthyl oder 3,5-Dimcthyl bedeuten; oder .

   (G) R und R zusammen insgesamt 7 Kohlenstoff ·-

   1 2
   atome enthalten und R und R 2,6-Üimethoxy bedeuten; oder

   (H) R und R zusammen insgesamt 2 bis 5 Kohlon-

   1 ?
   Stoffatome enthalten und R und R' 2,6-Dijod bedeuten;

   (I) die pharmazeutisch unbedenklichen Salze von Verbindungen nach (Λ) bis (H).

   Ae) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

   (D

   die gegebenenfalls in Form eines optisch aktiven Isomeren oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon vorließen, wobei R und R , die gleich oder verschieden sind, Niedcralkyl bedeuten und R und r' üusamtaen insgesamt 2 bis¹

   709885/0915

   7 Kohlenstoffatome enthalten und

   ι ?

   (Λ) R Wasserstoff bedeutet und R" Wasserstorr,

   Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen odor
   Trifluormothyl bedeutet; oder

   (B) R sich in der 2-Stcllunß am Phenylring
   befindet und Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bie 6 Kohlenstoff-

   p
   atomen oder Trifluormothyl bedeutet und R die gleiche Hedeutung wie R hat, aber sich in der 3- oder 5-Stellung am Phenylring befindet; oder

   (C) R Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxyl, I'cLhoxy

   Aethoxy oder Methyl in einer beliebigen Stclung arn Phonyl-

   2 1

   ring bedeutet und R die gleiche Bedeutung wie R hat und

   sich in einer beliebigen anderen Stellung am Phenylring be- findet; oder

   1 2 ^:

   (D) R und R zusammen Methylendioxy in benachbarten Stellungen am Phenylring bedeuten;

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder mehrere der folgenden Stufen ausführt: :

   (a) Behandlung einer Verbindung der Formol:

   709885/0916

   die gegebenenfalls in Form eines optisch aktiven Isomeren oder eines Salzes davon vorließt, mit einer Verbindunc der Formeln:

   CH_xS-C , * ^NHCOOR

   ROOCS-C

   i /L , ' ROOCH=C

   oder NCU

   NlHCOOR

   1 2 "5

   v/obei R, R , R und i\^J die obigen Bedeutungen haben, Z Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -COOR bedeutet, L und M, die gleich oder verschieden sind, Chlor, Niederalkoxy oder Niederalkylthio bedeuten und P Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -COOR bedeutet; .-

   (b) Behandlung einer Verbindung der Formel:

   die gegebenenfalls in Form eines optisch aktiven Isomeren oder eines Süureadditionssalzes davon vorliegt, mit einer' Verbindung der Formel:

   709885/0918

   Μ Ί

   Il

   ROC-Q

   wobei R, R , R und R die obigen Bedeutungen haben und Q Chlor oder eine Gruppe der Formel -OR bedeutet;

   (c) Inberührungbringen einer Verbindung der Formel:

   worin R und R die obigen Bedeutungen haben, R Wassersloff oder eine Gruppe der Formel -OR bedeutet, wobei R eine Sauerstoffschutzgruppe darstellt, und R eine Sauerstoffschutzgruppe bedeutet, mit V/asserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem inerten Lösungsmittel, um alle Sauerstoffschutzgruppen durch V/asserstoff zu ersetzen, wodurch man eine Verbindung der Formel I erhält, worin R

   und R die obigen Bedeutungen haben, R V/asserstoff oder

   . ρ
   Hydroxyl bedeutet und R Hydroxyl bedeutet; oder

   (d) Ueberführung einer Verbindung der Formel I in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Ucborführung eines Salzes einer Verbindung der Formol I in die cnt-' * 70Ö885/0915