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DE2702600A1 - Neue aminoalkoxyphenyl-derivate - Google Patents

Neue aminoalkoxyphenyl-derivate

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Publication number
DE2702600A1
DE2702600A1 DE19772702600 DE2702600A DE2702600A1 DE 2702600 A1 DE2702600 A1 DE 2702600A1 DE 19772702600 DE19772702600 DE 19772702600 DE 2702600 A DE2702600 A DE 2702600A DE 2702600 A1 DE2702600 A1 DE 2702600A1
Authority
DE
Germany
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group
methyl
hydrogen atom
phenyl
carbon atoms
Prior art date
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Ceased
Application number
DE19772702600
Other languages
English (en)
Inventor
Volkhard Dipl Chem Dr Austel
Juergen Dr Daemmgen
Wolfgang Dipl Chem Dr Eberlein
Joachim Dipl Chem Dr Heider
Rudolf Prof Dr Kadatz
Walter Prof Dr Kobinger
Christian Dr Lillie
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
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Priority to ES465455A priority patent/ES465455A1/es
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Priority to RO7892901A priority patent/RO72911A/ro
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Priority to CH52378A priority patent/CH640227A5/de
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Priority to FR7801684A priority patent/FR2378014A1/fr
Priority to GR55214A priority patent/GR64093B/el
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms

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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Aminoalkoxypheny!derivate der allgemeinen Formel
R4
R3
0-CH2-CH-CH2-N ,(I)
^R2
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine antianginöse, antiarrhythmische und ß-rezeptorenblockierende Wirkung, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Λ einen gegebenenfalls durch niedere Alkoxygruppen, Amino- und/ oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierten Phenyl-
B09830/027A
rest oder eine Pyridylgruppe,
R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppe mit 1 bis *» Kohlenstoffatomen, welche endständig durch eine Aminogruppe, eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenoxygruppe, welche beide durch niedere Alkyl- und/oder Alkoxyreste mono-, di- oder trisubstituiert sein können, substituiert ist, R, ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe, Rj. ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, R,_ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und η die Zahl 0, 1 oder 2.
Gegenstand der vorliegenden Ameldung sind somit neue in 3-Stellung durch eine gegebenenfalls substituierte Aminoalkoxyphenyl-, Aminoalkoxybenzyl- oder Aminoalkoxyphenyläthylgruppe substituierte Isochinolin-l(2H)-one, 1,6-, 2,6-, 3,6- und l*,6-Naphthyridin-5(6H)-one und deren physiologisch verträgliche Sf ί ure additions sal ze mit anorganischen und organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Unter dem bei der Definition der Reste A, R1, R2, R1^ und R^ verwendeten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" ist insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenetoffatomen wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropy1gruppe und unter dem bei der Definition der Reste A, R_ und R14 verwendeten Ausdruck "niedere Alkoxygruppe11 ist insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe zu verstehen.
Für die bei der Definition der Reste A, R1, R_, R^ und R,- eingangs erwähnten Bedeutungen kommt somit insbesondere für A die Bedeutung der Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl- oder Pyridylgruppe, für
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/702600
R die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, für
R2 die der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Isoamyl-, tert.-Butyl- oder tert.Pentylgrunpe oder eine endständig durch eine Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Trirnethoxyphenyl-, Methylphenyl-, Amino-, Carbmethoxy-, Carbäthoxy-, Carbopropoxy-, Carbobutoxy-, Carbopentoxy-, Carbisopropoxy-, Carbo-tert.-butoxy-, Carbo-tert.pentoxy-, Phenoxy-, Methylphenoxy- oder Methoxyphenoxygruppe substituierte Methylen-, Äthylen-, Hydroxyäthylen-, Propylen-, Hydroxypropylen- oder Putylenpruppe, für
Rj. die des Wasserstoff atoms, die der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe und für
R,- die der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind somit diejenigen, in denen
A die Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl- oder Pyridylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe, R_ die Äthyl-, Isopropyl- oder tert.Butylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte geradkettig gesättigte Alkylengruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die endstöndig durch eine Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Trimethoxyphenyl-, Amino-s Methylphenyl-, Isopropoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Phenoxy-, Methylphenoxy- oder Methoxyphenoxygruppe substituiert ist,
R, ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe, R1^ ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, R die Methylgruppe und
η die Zahl O, 1 oder 2 darstellt.
Hierbei kommt als aromatischer Substituent der bei der Definition des Restes R_ erwähnte Alkylengruppe insbesondere die Phenyl-, 2-Methoxyphenyl-, ^-Methoxyphenyl-, 3 ,^-Dimethoxyphenyl-, 3,'l,r>Trimethoxyphenyl-, Phenoxy-, 2-"1ethylphenoxy-, 4-Methylphenoxy-
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r/02600
2-Methoxyphenoxy- oder M-Methoxyphenoxygruppe in Betracht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
Λ die Phenyl-, 2-Methoxyphenyl- oder 2,3-Dimethoxyphenylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom,
R„ die Isopropyl- oder tert.Butylgruppe, R die Hydroxylgruppe,
Rj, ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe,
R1. die Methylgruppe und
η die Zahl 0, 1 oder 2 darstellt.
Krfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der alicemeinen Formel I nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung eines Propoxyphenylderivates der allgemeinen Formel
0-CH2-CH-CH2-X
in der
Λ> R-z» R^* pc und η wie eingangs definiert sind,
X eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder X zusammen mit R, ein Sauerstoffatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
^. R
H-N^ 1 ,(HD 2
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<Γ/02600
in der
R1 und R wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie z.B. eines Alkoholate oder Alkalicarbonate und gegebenenfalls in einem Druckgefäß bei Temperaturen zwischen 50 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 80 und 1600C. Besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung unter Verwendung eines Überschusses des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel III als Lösungsmittel durchgeführt.
b) Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
COOH
KlX
CH2-CO-(CH2)n
,Civ)
in der
A, R1 bis R1. und η wie eingangs definiert sind, oder deren reaktionsfähige Derivate mit einem Amin der allgemeinen Formel
R5 - NH2 ,(V)
in der
R1- wie eingangs definiert ist.
Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dioxan oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensations-
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mittels wie eines Alkoholate und gegebenenfalls in einem Druckgefäß bei Temperaturen zwischen 50 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 8o und IMO0G. Besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung unter Verwendung eines Überschusses des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel V als Lösungsmittel durchgeführt.
Die erfindungsgemäß erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich anschließend gewünschtenfalls in die physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Oxalsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt bzw. können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung einer entsprechenden o-Halogen-carbonsäure der allgemeinen Formel
COOH
,(VI) Hai
in der
Λ wie eingangs definiert ist und
Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einem Keton der allgemeinen Formel
CH -CO-CH2-CO-(CH2)n
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in der
R11 und η wie eingangs definiert sind und Rg die Methyl- oder Denzylgruppe darstellt, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Kupferacetat als Katalysator und in Gegenwart von Natriumalkohölat wie Natriumäthylat bei Temperaturen zwischen 60 und 1OO°C. Die so erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel
COOH
CH9-CO-(CH,,) ^ 2 η
,(VIII)
in der
A, Rj., Rg und η wie oben definiert sind, wird anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel
R5 -
in der R1. wie eingangs definiert ist, zu dem entsprechenden cyclischen Keton der allgemeinen Formel
R4
,(ix)
in der A, R^, Rf.» Rg und η wie oben definiert sind, übergeführt. Nach Abspaltung des Restes Rfi und Umsetzung mit einem entsprechenden Halogenepihydrxn oder einem entsprechenden 1-Brom-
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3-chlorpropan in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Natriumäthylat und zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur erhält man die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel II.
Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV erhält man durch Umsetzung eines entsprechenden Phenoxyderivates der allgemeinen Formel
CH3-CO-CH2-CO-(CH,,)^ £
\ Λ* 0-CH2-CH-CH2-N
R2
in der
R. bis R1^ und η wie eingang definiert sind, mit einer entsprechenden o-Halogen-carbonsäure der allgemeinen Formel
COOH
,(VI)
Hai
in der
A wie eingangs definiert ist und
Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, vorzugsweise in
Gegenwart von Natriumäthylat und bei Temperaturen zwischen 60 und 1OO°C.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antianginöse, antiarrhythmische und ß-rezeptorenblockierende Wirkung.
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Beispielsweise wurden die Verbindungen Λ = 2-Methyl-3-/1J-(2-hydroxy-3-tert .butylamino-propoxy ^
B = 2-Methy 1-3-/2- (2-hydroxy-3~i s op ropy lamino-propoxyj-pheny 1/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on-oxalat,
C = 2-Methyl-3-/2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy J-lJ-methoxyphenyl/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on-oxalat,
D = 2-Methy 1-3-^.2-(2-hydroxy-3-tert.buty lamino-propoxy)-^-methoxyphenyi?-7-niethoxy-isochinolin-l(2H)-on-oxalat,
E = 2-Methy 1-3~M-(2-hydroxy-3-tert .butylamino-propoxy )-phenylV-6,7-dimethoxy-isochinolin-l(2H)-on,
F = 2-Methy l-3-M-( 2-hydroxy-3-isopropy lamino-propoxy )-pheny 1/-6,7"dimethoxy-isochinolin-l(2H)-on,
= 2-Methy 1-3"/3-methoxy-1!-(2-hydroxy-3-isopropy lamino-propoxy )-
phenyl7-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on
und
H = 2-Methy1-3-/ί-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenäthy1/ ■
7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on
auf ihre biologischen Eigenschaften hin untersucht: 1.) Wirkung auf den Kreislauf:
Die Kreislaufversuche wurden an Hunden mit einem Gewicht von 19-30 kg in Chloralose-Urethan-Nembutal-Narkose (51+270+10 mg/ kg i.v.) durchgeführt. Die Tiere wurden hierbei nach Thoraxeröffnung im k. linken Intercostalraum mit einem Harvard-Respirator mit Raumluft beatmet.
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Der arterielle Blutdruck wurde in einer Arteria carotis mit einem Statham-Druckwandler, die Herzfrequenz elektronisch aus der Folge der R-Zacken dee Elektrocardiogramms bestimmt. Die maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit (dp/dt max) im linken Ventrikel wurde mit einem Königsberg Druckaufnehmer und einem Grass-Differensierverstärker gemessen.
Alle Parameter wurden mittels eines Direktschreibers registriert. Zur Gerinnungshemmung erhielten die Tiere 10 mg/kg polyäthylensulfonsaures Natrium intravenös gelöst in 2Ojigem Polydiol. Die zu untersuchenden Substanzen wurden an *i - 6 Hunden intravenös appliziert.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
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O CD OD Ca> O
Substanz Dosis Beeinflussung Dauer Senkung der Dauer Senkung der Dauer
mg/kg d.mitti.art. min. Herzfrequenz min. Kontraktilität min.
i.v. Blutdruckes £l/min7 dp/dt max
{jm Hgr7 %
* 1,0 -20 +, 2 50 29 ♦ 15 36 50 i 10 44
3 1,0 -24 +_ 2 41 19 +. 6 50 51 + 7 47
C ι,ο -17 * 3 40 38 i 2 50 53 + 6 50
D 0,25 -6 + 3 24 15 + 5 27 36 + 13 28
E 1,0 -18 +_ 11 11 25+ 6 51 52+8 51
F ι,ο -7+3 17 12+6 31 33+6 43
G 0,25 -3+2 20 37+5 54 48+6 48
H ι,ο -25 + 15 20 34 + 10 47 53 + 13 47
2.) Wirkung auf die Kontraktionskraft und die Frequenz des isolierten Meerschweinchenvorhofes;
An spontan schlagenden isolierten Meerschweinchenvorhöfen, die in Carbogen durchperlter (95 % O- + 5 % COp) Krebs-Henseleit-Lösung bei 37° C gehalten wurden, wurde bei vorgegebener Konzentration der zu untersuchenden Substanzen die maximal entwickelte Spannung (isometrische Kontraktionskraft) und die Frequenz gemessen:
Substanz
Dosis g/ml
Senkung der max. Kontraktionskraft
Senkung der Frequenz
10
3.10
-5
-5
3.10
10
-6 -5
3.10
-5
3.10
10
-5 -1»
10
3.10
-5 -5
10
3.10
-5 -5
% %
17 %
29 %
61 %
51 % 72 5S
30 %
13 !S
35 *
18 %
23 *
30 *
15 t
29 ί
10 *
31 *
16 %
22 % 29 Jf
22 % 37 *
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27Ü2600
3· ) Bestimmung der akuten Toxizitäten:
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Mäusen (Beobachtungszeit: I1J Tage) nach oraler bzw. intravenöser Gabe bestimmt. Es wurde die LD™ aus dem Prozentsatz der Tiere berechnet, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben:
Substanz 62 mg/kg LD50 5 Tieren gestorben)
A 460 mg/kg i.v. 5 Tieren gestorben)
17 mg/kg p.o.
B > 50 mg/kg i.v.
C >500 mg/kg i.v. (0 von
p.o. (0 von
Die erfindungsgemäß erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich somit insbesondere zur Behandlung von Corona rerkrankungeη und des Hochdrucks.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei an Erwachsenen 50 bis 250 mg.
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27026Q0
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. Die chemische Struktur der neuen Verbindungen wurde mittels IR-, UV-, NMR-Spektren und Elementaranalyse sichergestellt.
Beispiel 1
2-Methyl-3-_3-(2-hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)-pheny£7-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on
a) 2-Methy 1-3-/_*»-( 2,3-epoxypropoxy)-phenyl7-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on
2,8 g (10 mMol) 2-Methyl-3-(1»-hydroxy-phenyl)-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on werden in 20 ml DimethyIsulfoxid gelöst und unter Rühren mit 1,35 g (10 mMol t 20 ί) Kalium-tert.butylat versetzt, wobei alsbald das Kaliumsalz ausfällt. Nun werden 2,8 ml Epibromhydrin zugegeben und bei Raumtemperatur bis zur quantitativen Umsetzung gerührt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen und das kristallin anfallende Endprodukt abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,86 g (85 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 153-155°C
C19Il20NO1, C (337 ,37) H 5 ,68 N U ,15
Ber. : 71, 20 5 .65 H ,10
Gef. : 71, IU
b) 2-Methyl-3-Z3-(2-hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)-phenyl?- 7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on ______
2,55 g (7,5 mMol) des unter a) erhaltenen Epoxids werden mit 25 ml tert.Butylamin in einer Stahlbombe auf 120°C erhitzt. Nach 2-stündip,er Reaktionsdauer ist die Umsetzung beendet und nachdem das überschüssige Amin im Vakuum abdestilliert ist, wird der resultierende körnige Rückstand aus Aceton/Äther umkri3tallisiert.
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Ausbeute: 2,1 g (70 % der Theorie) Schmelzpunkt: 130 - 131°C 0Pi1 1UnN5 0Ji (410,51)
Ber.: 2 C 70, 22 H 7 ,32 N 6, 82
Gef. : 69, 90 7 ,29 6, 75
Beispiel
2-Methyl-3-/4-(2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl-N-iithyl-äthylamino)-propoxy)-phenyl|?-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on
1,4 g (5 mMol) des unter Beispiel la erhaltenen 2-Methyl-3-/4-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on werden mit 1,5 g 3,4-Dimethoxyphenyl-N-äthyl-äthylamin bei 1400C zur Reaktion gebracht. Nach quantitativer Umsetzung wird das so erhaltene Rohprodukt über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,2-0,5 mm, Elutionsmittel: Chloroform:Methanol = 19:1) gereinigt. Das nach dem Eindampfen erhaltene Produkt wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Oxalsäure als Oxalat gefällt. Ausbeute: 76,5 % der Theorie (als Oxalat) Schmelzpunkt: 152-155°C (aus Methanol) C3^H110N2O10 (636,70)
Ber. : 3 C 64, 14 H 6 ,33 N 4 ,40
Gef. : 63, 86 6 ,46 4 ,36
Beispiel
2-Methyl-3-M- (3- (3,4-dimethoxyphenyl-N-methyl-äthylamino)-propoxy)~phenyiy-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on
a) 2-Methyl-3-M-(3-chlorpropoxy )-phenyl/-7-methoxy-isochinolin-1( 2U) -on __^
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2,8 g (10 mMol) 2-Methyl-3-(4-hydroxy-phenyl)-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on werden in 20 ml Dimethylsulfoxid gelöst und unter Rühren mit 1,35 g (10 mMol + 2OJ?) Kalium-tert.-butylat versetzt, wobei alsbald das Kaliumsalz ausfällt. Nun werden 2,8 ml l-Brom-3-chlorpropan zugegeben und bei Raumtemperatur bis zur quantitativen Umsetzung gerührt. Anschliessend wird auf Eiswasser gegossen, mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Dabei resultiert ein farbloses ül, das kristallin erstarrt und aus Aceton/flther umkristallisiert wird.
Ausbeute: 3,2 g (89,6 % der Theorie) Schmelzpunkt: 102 - 1040C
C20H20ClNO3 (357,83)
Ber.: C 67,13 H 5,63 N 3,91 Cl 9,90 Qef.: 66,97 5,61 3,96 9,65
b) 2-Methyl-3-M-(3-(3,4-dimethoxyphenyl-N-methyl-äthylamino)-propoxy)-phenyl./-7-methoxy-i3ochinolin-l (2H)-on
1,8 g (5 mMol) des unter a) erhaltenen PropyIChlorids werden mit 1,8 g 3,i<-Dimethoxyphenyl-N-methyl-äthylamin versetzt und bei I1IO0C zur Reaktion belassen. Nach quantitativer Umsetzung wird das so erhaltene Rohprodukt über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,2 - 0,5 mm; Elutionsmittel: Chloroform:Methanol -19:1) gereinigt. Das nach dem Eindampfen erhaltene Produkt wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 1,^5 g (52,2 % der Theorie) als Hydrochlorid Schmelzpunkt: 155 - l60°C (aus Aceton) C31II37ClN2O5 (553,09)
Ber.: C 67,32 H 6tjH N 5,07 Cl 6,11 Gef.: 67,00 6,84 H,98 6,31
809830/0274
Beispiel
2-Methyl-3-/4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl/-7-methoxy-i3ochinolin-l(2H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methyl-3-M-( 2,3-epoxypropoxy)-phenyl_/-7~methoxy-isochinolin-l(2H)-on und Isopropylamin. Die Reaktionstemperatur beträgt 50°C.
Ausbeute: 63 % der Theorie
Schmelzpunkt: 14O - 142°C
C23H28N2O1J (396,^8)
Ber.: C 69,68 H 7,12 N 7,06 Gef.: 69,38 7,14 7,10
Beispiel 5
2-Methyl-3~M- (2-hydroxy-3- (3,4-dimethoxyphenyläthylamino)-propoxy j-phenyl/^-methoxy-isochinolin-l^H^on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Methyl-3-M-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 3,4-Dimethoxy-
phenyläthylami η.
Ausbeute: 71 % der Theorie (als Oxalat) Schmelzpunkt: 208 - 210°C (aus Aceton) C32H36N2O10 (608,64) Ber.: C 63,14 H 5,96 N 4,59 Gef.: 62,68 5,90 4,49
809830/0274
27Ü26OO
Beispiel 6
2-Methyl-3-/.2-(2-hydroxy-3-i3opropylamino-propoxy)-phenyl7-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methy1-3-/2-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und Isopropylamin. Ausbeute: 82,8 % der Theorie (als Oxalat) Schmelzpunkt: 216 - 2l8°C (aus Methanol)
C25H30N2 °8 C (186, 50) 6 ,22 N 5 ,76
Ber.: 61,72 H 6 .33 6 ,18
Gef.: 61,70
Beispiel 7
2-Methy1-3-£2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-4-methoxypheny^/-7-methoxy-isochlnolin-l(2H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 au3 2-Methyl-3-/2-(2,3-epoxypropoxy)-1-methoxy-phenyl7-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und Isopropylamin. Die Reaktionstemperatur betragt 200°C. Ausbeute: 88 % der Theorie (als Oxalat) Schmelzpunkt: I65 - l68°C (aus Methanol) (516,55)
6o,i»5 H 6,21 N 5,12 61,28 6,16 5,38
C26H32N2 °9
Ber.:
Gef.:
Beispiel 8
2-Methy1-3-L2-(2-hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy J-'J phenyi/^-methoxy-isochinolin-l^lO-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methy1-3-/2-(2,3-epoxypropoxy)-l»-methoxy-phenyl/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und tert.
809830/027A
Z6
* 27Ü2600
Butylamin.
Ausbeute: 90 % der Theorie (als Oxalat) Schmelzpunkt: 115 - 120°C (aus Aceton/Äther) C27H311N2O9 (530,55)
Ber.: C 61,12 H 6,46 N 5,28 Gef.: 60,91 6,32 5,19
Beispiel 9
2-Methyl-3~Z.4-(2-hydroxy-3-tert. butylamino-propoxy )-phenyl7-6 ,7-dimethoxy-isochinolin-l(2H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methyl-3-A-(2, 3-epoxypropoxy )-phenyΓ7-6,7~dimethoxy-isochinolin-l(2H)-on und tert.Butylamin.
Ausbeute: 65 % der Theorie Schmelzpunkt: I65 - 166 C (aus Aceton/Äther) C25H32N2O5 (MO,53)
Ber.: C 68,15 H 7,32 N 6,36 Gef.: 67,70 7,23 6,41
Beispiel 10
2-Methyl-3-/T|- (2-hydroxy-3-isopropy lamino-propoxy )-phenyl./-6, 7· dimethoxy-isochinolin-l(2H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methyl-3~ A- (2, 3-epoxypropoxy)-phenyl7-6,7-dimethoxy-i3ochinolin-l(2H)-on und Isopronyl-
amin.
Ausbeute: 81 % der Theorie Schmelzpunkt: 206 - 2O7°C (aus Aceton/Äther) C211H30N2O1- (426,50)
Her.: C 67,58 H 7,09 N 6,57
nef.: 67,36 7,02 6,63
B09830/027A
Beispiel 11
2-Methyl-3-,/3-methoxy-'l-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyI/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methyl-3-/3-methoxy-'l-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl/-7-niethoxy-isochinolin-l(2H)-on und Isopropylamin.
Ausbeute: 77 % der Theorie Schmelzpunkt: 14 Ί - 1460C (aus Aceton) C24H30N2O5 (426,507
Ber.: C 67,58 H 7,09 N 6,57
Gef.: 67,35 7,15 6,76
Beispiel 12
2-Methyl-3"./3-methoxy-4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenyläthylamino)-propoxy)-phenyl/-7-niethoxy-isochinolin-l(2H)-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Methyl-3-/3-methoxy-4-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 2-Meth-
oxyphenyläthylamin.
Ausbeute: 56 % der Theorie (als Oxalat) Schmelzpunkt: 197 - 199°C (aus Methanol)
C32H36N2°1O (608,65)
Ber.: C 63,18 H 6,01 N 1,60
Gef.: 63,10 6,11 1,56
Beispiel 13
<?-Methyl-3-M-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phen.'itiiyi/-7-mcthoxy-isochinolin-l(2H)-on
Hergestellt analop, Meispiel 1 aus 2-Methyl-3-M-(2,3-epoxypropoxy)-
B09830/0274
22
phenäthyl/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und Isopropylamin.
Ausbeute: 77 % der Theorie Schmelzpunkt: 137 - 139°C (aus Aceton/Äther)
Ber.: C Ik 70 ,75 H 7 ,59 N 6 ,60
Gef. : 70 .40 7 ,48 6 ,61
Beispiel
2-Methy 1- 3~/.3-methoxy- k- (2-hy droxy- 3-isopropy lamino-propoxy) phenathyl/^-methoxy-isochinolin-l^H^on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methyl-3-£3-methoxy-ll-(2,3-epoxypropoxy)-phenäthyl/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und Isopropylamin.
Ausbeute: 80 % der Theorie Schmelzpunkt: 162 - l64°C (aus Aceton/Äther)
Ber.: C 68,70 H 7,51J N 6,16 Gef.: 68,60 7,54 6,03
Beispiel 15
2H^ethyl-3-/3-methoxy-4-(3-(2-o-methoxy-phenyl-äthylamino)-2-hydroxy)-propoxy)-phenyläth.yl/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Methyl-3-£3-methoxy-4-(2,3-epoxypropoxy)-phenäthyl/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 2-Methoxypheny1-äthylamin.
Ausbeute: 7*1 % der Theorie
Schmelzpunkt: 117 - 118°C (aus Aceton)
C32H38N2O6 (546,67)
Ber.: C 70,30 H 7,01 N 5,13 Gef.: 70,20 7,03 5,04
809830/0274
Beispiel 16
2-Methyl-3-A-(2-hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)-phenyl/-isochinolin-l(2H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methyl-3-/4-(2,3-epoxypropoxy)·
phenyl/-isochinolin-l(2H)-on und tert.Butylamin.
Ausbeute: 81I % der Theorie Schmelzpunkt: 130 - 132°C (aus Aceton/Xther) C23H28N2O3 (380,48)
Ber.: C 72,6l H 7,'12 N 7,36 Gef.: 72,80 7,^8 7,22
Beispiel 17
2-Methyl-3-£4-(3-(4-methoxyphenyl-N-methyl-äthylamino)-propoxy)- phenyl/^-methoxy-isochinolin-l^Hj-on .
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-M-(3-chlorpropoxy)· phenyi7~7~metnoxy~isocninolin"1(2H)-on und 4-Methoxyphenyl-N-
methyläthylamin.
Ausbeute: 75 % der Theorie (als Hydrochlorid) Schmelzpunkt: 229 - 23O°C (aus Aceton/Kther)
C30H35ClN 2°4 C 18 68 (523 ,07) 6 ,75 N 5, 36 Cl 6 ,78
Ber. : 68 ,88 H 6 ,70 5, 36 6 ,82
Gef. : ,60
Beispiel
2-Methyl-3-Z.4-(3-(3,4,5-trimethoxyphenyl-N-methyl-äthylainino)-propoxy)-phenyl/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methy1-3-/4-(3-chlorpropoxy)-phenyl7-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 3,4,5-Trimethoxyphenyl-
B09830/027A
N-methyl-äthylamin.
Ausbeute: 53 % der Theorie (als Oxalat) Schmelzpunkt: 221 - 225°C (aus Methanol). C311H110N2O10 (636,68) Ber.: C 61,13 H 6,33 N 4,Io Gef.: 63,71 6,19 4,55
Beispiel 19
2-Methyl-3-Z~4-(3-(2-hydroxy-3-o-kresyl-propylamino)-propoxy)-phenyi7-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-£?»-(3-chlorpropoxy)■ phenyi7-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 2-Hydroxy-3-o-kresyl-
propylamin.
Ausbeute: 70 % der Theorie (als Oxalat) Schmelzpunkt: 178 - 182°C (aus Methanol) C32H36N2O9 (592,65)
Ber.: C 64,85 H 6,12 N 4,73 Gef.: 64,50 6,21 4,66
Beispiel 20
2-Methyl-3-Z?-(3-(2-hydroxy-3-p-kresyl-propylamino)-propoxy)-phenyL7~7~niethoxy-isochinolin-l(2H)-on
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-/J-(3-chlorpropoxy )■ phenyl7-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 2-Hydroxy-3-p-kresylpropylamin.
Ausbeute: 64 % der Theorie e °c ( U Is Oxalat; N 1, 73
Schmelzpunkt: 195 - 197 aus Methanol) 1, 83
C32H36N2O9 (592,65) II 274
Ber.: C 64,85 6, 12
Gef. : 64,70 098 6, 13
30 /0
ι*
Beispiel 21
2-Methy 1- 3—/.Ι— (3- (2-hy droxy- 3-o-methoxyphenoxy-propy lamino) propoxyj-phenyl/^-methoxy-isochinolin-l^lO-on
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-£l»-(3-chlorpropoxy)-phenyl7-7-niethoxy-isochinolin-l(2H)-on und 2-Hydroxy-3-o-methöxy ·
phenoxy-propylamin.
Ausbeute: 77 % der Theorie (als Oxalat) Schmelzpunkt: 156 - 1580C (aus Methanol) C32H36N2O10 (608,65)
Ber.: C 63,I1* H 5,96 N 4,60
Gef.: 62,78 5,71I 1,59
Beispiel 22
2-Methy 1-3-I}*- (3- (2-hy droxy- 3-p-methoxyphenoxy-propy lamino) -propoxy)-phenyl/-7-methoxy-ieochinolin-l( 2H)-on /
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-Z.1»-(3-chlorpropoxy)-pheny£/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 2-Hydroxy-3-p-methoxyphenoxy-propy lamin .
Ausbeute: 77 % der Theorie (als Oxalat) Schmelzpunkt: 172 - 175°C (aus Methanol) C32H36N2O10 (608,65)
Ber.: C 63,Ii H 5,96 N H,60
Gef.: 62,92 5,91 Ί,16
Beispiel 23
2-Methy 1-3-/ji-(3-(2-methoxyphenyl-äthylamino)-propoxy)-phenyl/-7-methoxy-isochinolin-l (2H)-on ■'
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methy 1-3-A-(3-chlorpropoxy)-
809830/0274
phenyl/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 2-Methoxyphenyl-äthylamin.
Ausbeute: 67 % der Theorie (als Oxalat) Schmelzpunkt: 216 - 2180C (aus Methanol)
C31H3^N2 °8 C (562,60) H 6 ,09 N 4 ,98
Ber. : 66,18 6 ,18 ,85
Gef. : 66,10
Beispiel 24
2-Methy1-3-/1-(3-(3-aminopropylamino)-propoxy)-phenyl7-7-methoxy isochinolin-1(2H)-on
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-£4-(3~chlorpropoxy)-phenyiy-7-niethoxy-isochinolin-l(2H)-on und 1,3-Diaminopropan. Ausbeute: 50,8 % der Theorie (als Dioxalat) Schmelzpunkt: 220 - 225°C (aus Methanol)
C27H33N3 0Il (575 ,56) H 5 ,95 N 6 .45
Ber.: C 58,50 5 ,87 6 ,30
Gef.: 58,33
Beispiel 25
2-Methyl-3-£4-(3-(2-hydroxy-3-phenoxy-propylamino)-propoxy)-phenyl/-7~niethoxy-isochinolin-l(2H)-on
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-Z.l|~(3-chlorpropoxy)· phenyl/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 2-Hydroxy-3-phenoxy-
propylamin.
Ausbeute: 73 % der Theorie (als Oxalat) Schmelzpunkt: 170 - 175°C (aus Methanol)
C31H311N2O9 (578,60)
Ber.: C 61,35 H 5,92 N 4,81
Gef.: 63,70 5,96 4,89
809830/027A
Beispiel 26
2-Methyl-3-£J<-(3-(2-hydroxy-2-phenyl-a'thylamino)-propoxy)-phenyi7-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-/]}-(3-chlorpropoxy)-phenyl7-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 2-Hydroxy-2-phenyl-äthyl-
amin.
Ausbeute: 7^ % der Theorie (als Oxalat) Schmelzpunkt: 215 - 22O°C (aus Methanol) C30H32N2O8 (158,55)
Der.: C 65,68 H 5,88 M 5,11 Gef.: 65,83 5,88 5,26
Beispiel 27
2-Methyl-3-^-(3-(2-amino-äthylamino)-propoxy)-phenyi?-7-methoxyisochinolin-l(2H)-on ______^.
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-/?»-(3-chlorpropoxy)-. phenyl7-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 1,2-Diamino-äthan.
Ausbeute: 73 % der Theorie (als Dioxalat) Schmelzpunkt: 235 - 24o°C (aus Methanol) C26H31N3O11 (561,56)
Ber.: C 55,6l Il 5,56 N 7,1*6 Gef.: 55,87 5,64 7,38
Beispiel 28
2-Methyl-3-Zi-(3-(3-m-toluidin-propylamino)-proooxy)-phenyl7-7-methoxy-i3ochinolin-l(2H )-on ,_
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-$-( 3-chlorpropoxy)-phenyl7-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und 3-m-Toluidinpropylamin.
B09830/027A
Ausbeute: 50 % der Theorie (als Hydrochlorid) Schmelzpunkt: 204 - 2O5°C (aus Aceton) C30H36ClN3O3 (522,16) Ber.: C 69,00 H 6,95 N 8,05 Cl 6,79 Gef.: 68,90 7,12 8,03 6,80
Beispiel 29
2-Methyl-3-£4-(3-(2-isopropyloxycarbonylsthylamino)-propoxy)-phenyl/-7-methoxy-isochinolin-l(2II)-on
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-M-( 3-chlorpropoxy )■ phenyl/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und ß-Aminopropionsäure-
isopropylester.
Ausbeute: 53 % der Theorie (als Oxalat) Schmelzpunkt: 171 - 1750C (aus Aceton) C28H34N2O9 (512,58) Ber.: C 61,08 H 6,32 N 5,16 Gef.: 61,70 6,53 5,23
Beispiel 30
2-Methyl-3-M-(3-(2-isobutyloxycarbonyläthylamino)-propoxy )-phenylJ^-methoxy-isochinolin-l^Hj-on
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Methyl-3~M- (3-chlorpropoxy )· phenyl/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und ß-Aminopropionsäure-
isobutylester.
Ausbeute: 22 % der Theorie ( als Oxalat) Schmelzpunkt: 190 - 195°C (aus Aceton)
C29H36N2O9 C 62 (556 ,62) II 6 ,52 N 5 ,03
Ber. : 62 ,57 6 ,66 5 ,03
üef. : ,90
809830/0274
Beispiel 31
6-Methyl-7-Z^-(2-hydroxy-3-(3,1-dimethoxy-phenyl-N-methyl-?ithylamino)-propoxy)-phenyl7-l,6-naphthyridin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-Methy 1-7-/3-(2,3-epoxypropoxy )■ phenyy-l,6-naphthyridin-5(6H)-on und 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-
methyl-äthylamin.
Ausbeute: 70 % der Theorie (als Oxalat) Schmelzpunkt: 85 - 95°C
C31H35N3C }9 ( C !593 ,6) H 5 ,91 N 7 ,08
Ber. : 62 ,72 5 ,95 6 ,98
Gef.: 62 ,22
Beispiel 32
6-Methyl-7-$-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl7-l,6-naphthyridin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-Me thy 1-7-^5-(2,3-epoxypropoxy)· pheny 1.7-1,6-naphthyridin-5(6H)-on und Isopropylamin. Ausbeute: 92 % der Theorie
Schmelzpunkt: 135 - 139°C
C21H25N3O2 (367,^)
Ber.: C 68,61 N 6,86 N 11,1H Gef.: 67,03 6,69 11,39
Beispiel 33
G-Methyl^-Zii-^-hydroxy^-Oji-dimethoxyphenyl-äthylamino^propoxy)-phenyl7-1.6-naphthyridin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-Methy1-7-ü}~(2,3-epoxypropoxy)· pheny_l/-l,6-naphthyridin-5(6H)-on und 2-(3,1-Dimethoxy-phenyl)-
809830/0274
äthylamin.
Ausbeute: 64 % der Theorie (als Oxalat) Schmelzpunkt: 82 - 95°C
C3OH33N3 °9 C 11 (579,60) 5, 7^ N 7 ,25
Ber.: 62,17 H 5, 80 6 ,32
Gef.: 61,56
Beispiel
o-Methyl^-Z^-iS-hydroxy^-^-methoxyphenyl-N-methyl-äthylamino)· propoxy)-phenyi/-l16-naphthyridin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-Methyl-7-Z4*-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl/-l,6-naphthyridin-5(6H)-on und 2-(4-Methoxyphenyl)-
N-methy1-äthylamin.
Ausbeute: 61 % der Theorie (als Oxalat) Schmelzpunkt: 66 - 73°C C30H33N3O8 (563,60) Ber.: C 63,93 H 5,90 N 7,45 Gef.: 63,94 5,75 7,14
Beispiel 35
6-Methy1-7-/5-(2-hydroxy-3-(3,4,5-trimethoxy-pheny1-N-methy1-äthylamino)-propxy)-phen.vl7-lt6-naphthyridin-5(6H)-on
Hergestellt^analog Beispiel 2 aus 6-Methy1-7-/4-(2,3-epoxypropoxy)-phenyy-l,6-naphthyridin-5(6H)-on und 2-(3,4,5-Trimethoxy-
phenyl)-N-methyl-äthylamin.
Ausbeute: 35,5 % der Theorie (als Oxalat) Schmelzpunkt: 87 - 95°C C32H37N3O10 (623,7)
Ber.: C 61,63 H 5,98 N 6,74 : 61>38
Beispiel 36
6-Methyl-7-/.4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-phenyl7-l,6-naphthyridin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-Methyl-7-M-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl/~l»{j-naphthyridin-5(6H)-on und tert .Butylamin. Ausbeute: 4l % der Theorie (als Oxalat)
Schmelzpunkt: 248 - 25O°C
C211H29N3O7 (471,5)
Ber.: C 61,14 H 6,20 N 8,91
Gef.: 60,70 6,42 8,89
Beispiel 37
6-Methy1-7-M-(2-hydroxy-3-diäthylamino-propoxy)-phenyl/-l,6-naphthyridin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-Methy 1-7-M-(2,3-epoxypropoxy )-phenyl7-l,6-naphthyridin-5(6H)-on und Diäthylamin. Ausbeute: 70 % der Theorie (als Oxalat)
Schmelzpunkt: 143 - l45°C
C24H29N3 C 38 (471 .*> H 6, 20 N 8 ,91
Ber. : 61 ,14 6, 25 9 ,01
Gef.: 61 ,22
Beispiel
6-Methyl-7-/.4-(3-(3,4-dimethoxy-phenyl-N-methyl-äthylamino)-
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 6-Methy 1-7-^.4-(3-chlorpropoxy)· phenyi_/-l,6-naphthyridin und 2-(3»4-Dimethoxyphenyl)-N-methyläthylamin.
809830/0274
Ausbeute: 45 % der Theorie ( H 0C 6 ,11
Schmelzpunkt: 167 - 170 6 ,16
C31H35N3°8 (577,6 )
Ber. : C 64,46
Gef. : 64,i»5
Beispiel 39
N 7,27 7,05
6-Methy1-7-/4-(3-(4-methoxyphenyl-N-methy1-äthylamino)-propoxy)-phenyI/-l16-naphthyridin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 6-Methyl-7-/4-(3-chlorpropoxy)-phenyl/-l,6-naphthyridin-5(6H)-on und 2-(4-Methoxyphenyl)-N-methy1-
äthylamin.
Ausbeute: 45 % der Theorie (als Oxalat)
Schmelzpunkt: 188 - 19O°C
C3OH33N3( 37 C (547 ,6 ) H 6 ,07 N 7 ,67
Ber.: 65,80 5 ,85 7 ,74
Gef.: 66,72
Beispiel 40
2-Methyl-3-Z.4-(3-(4-methoxyphenyl-N-methyl-äthylamino)-propoxy)-phenyl·/~7-πlethoxy-i3ochinolin-l(2H)-on
2,5 g (5 mMol) 2-/4-(3-(4-Methoxyphenyläthyl-N-methyl-amino)-propoxy)-acetophenyl/~5-methoxy-benzoesäure werden in 25 ml Methylamin aufgenommen und im Druckgefäß bei 50 C zur Reaktion gebracht. Nach 3-stUndiger Reaktionsdauer ist die Umsetzung beendet, das überschüssige Methylamin wird abdestilliert und das so erhaltene Rohprodukt über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,2 0,5 mm, Elutionsmittel: Chloroform:Methanol = 19:1) gereinigt. Das nach dem Eindampfen erhaltene Produkt wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure als Nydrochlorid gefällt.
809830/027A
Ausbeute: 1,1 g (25,6 % der Theorie) (ale Hydrochlorid)
Schmelzpunkt: 226 - 228°C (aus Aceton/Äther)
30352O1, (523,07)
Ber.: C 68,88 H 6,75 N 5,36 Cl 6,78
Gef.: 68,i»3 6,82 5,39 6,73
Beispiel 41
2-Methyl-3-Z.4-(3-(3,4-dimethoxyphenyl-N-methyl-äthylamino)-prop- oxyJ-phenyl/^-methoxy-isochinolin-l^Hj-on
Hergestellt analog Beispiel 40 aus 2-M-(3-(3,4-Dimethoxy-phenyläthyl-N-methyl-amino)-propoxy)-acetophenyl/-5-methoxy-benzoesäure und Methylamin. Die Reaktionstemperatur beträgt ; Ausbeute: 31,6 % der Theorie (als Hydrochlorid)
57-159°C
(553,09)
und Methylamin. Die Reaktionstemperatur beträgt 200 C.
T Schmelzpunkt: 157-159°C (aus Aceton)
Ber.: C 67 ,32 H 6 ,74 N VJl ,07 Cl 6 ,41
Gef.: 67 ,14 6 ,71 VJl ,12 6 ,37
809830/027*
Beispiel A
Tabletten zu 100 mg 2-Methyl-3-M-(2-hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-phenyl/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 50,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg
Carboxymethylcellulose 19,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
175,0 mg
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidone befeuchtet und granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat mit den restlichen Wirkstoffen vermischt und die Mischung in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt.
Beispiel D
Suppositorien zu 150 mg 2-Methyl-3-.M-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy )-phenyl./-6,7~di met hoxy-isochinolin-l (2H)-on
Zusammensetzung:
Wirkstoff 150,0 mg
ouppositorienmasse 1 550,0 mg
1 700,0 mg
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff wird in die geschmolzene Suppositorienmasse gleichm.'ißig eingerührt und suspendiert und das flüssige Gem inch in gekühlte iiuppositorienformen aur>gogossen.
809830/0274
-P-
Beispiel C
Dragees zu 50 mg 2-Methyl-3-/1*-(2-hydroxy-3-tert .butylamino-propoxy)-phenyiy-7~methoxy~isochinolin-l(2H)-on
1 Drageekern enthält: 50,0 mg
Wirksubstanz 20,0 mg
Maisstärke getrocknet 2,0 mg
lösliche Stärke 7,0 mg
Carboxymethylcellulose 1.0
Magnesiumstearat
80,0 mg He rs te1lungs verfahren:
Das Gemisch wird wie in Beispiel Λ beschrieben zu Drageekernen
verarbeitet, die dann mit Zucker und Gummi-Arabikum dragiert werden.
Beispiel D
Suspension mit 250 mg 2-Methyl-3-M~(2""nydroxy~3-isopropylaminopropoxy)-phenyl·/-6,7-dimethoxy-isochinolin-l(2H)-on
100 ml Suspension enthalten: 5,0 g
Wirksubstanz 0,1 g
Carboxymethylcellulose 0,05 β
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,01 g
p-llydroxybenzoesäurepropylester 10,0 g
Zucker 5,0 g
Glycerin 20,0 g
Sorbitlösung 70 % 0,3 g
Aroma 100,0 ml
destilliertes Wasser ad
B09830/0274
2 7 ü 2 6 O Q.
Herstellungsverfahren;
In dem auf 70 C erhitzten destillierten Wasser wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesa'uremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter FU'ihren der Wirkstoff zugegeben und homogen disperglert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Soibitlösung und des Aroma3 wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
809830/0274

Claims (1)

  1. Patentansp r ü ehe
    A einen gegebenenfalls durch niedere Alkoxygruppen, Amino- und/oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierten Phenylrest oder eine Pyridylgruppe,
    R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppe mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen, welche endständig durch eine Aminogruppe, eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenoxygruppe, welche beide durch niedere Alkyl- und/oder Alkoxyreste mono-, di- oder trieubstituiert sein können, substituiert ist, R, ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe, R14 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder A Ik oxy gruppe, R1. ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und η die Zahl O, 1 oder 2 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
    809830/027*
    ORIGINAL INSPECTED
    Neue Aminoalkoxyphenyl-Derivate der obigen allgemeinen Formel
    I gemäß Anspruch 1, in der
    A einen gegebenenfalls durch Amino-, Nitro- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono-, di- oder trisubstituierten Phenylrest oder eine Pyridylgruppe,
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    Rg eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylenpruppe mit 1 bis 1I Kohlenstoffatomen, welche endstädir; durch eine Aminogruppe, eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenoxygruppe, welche beide durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, substituiert ist,
    R, ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe,
    R11 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    R,- ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
    η die Zahl O, 1 oder 2 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
    Neue Aminoalkoxyphenyl-Derivate der obigen allgemeinen Formel
    I gemäß Anspruch 1, in der
    A eine Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl- oder Pyridylgruppe ,
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe,
    R2 die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Isoamyl-, tert.-Butyl- oder tert.-Pentylgruppe oder eine endständig durch eine Phenyl-,
    809830/0276
    Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Trimethoxyphenyl-, Methylphenyl-, Amino-, Carbmethoxy-, Carbäthoxy-, Carbopropoxy-, Carbobutoxy-, Carbopentoxy-, Carbisopropoxy-, Carbo-tert.-butoxy-, Carbo-tert.pentoxy-, Phenoxy-, Methylphenoxy- oder Methoxyphenoxygruppe substituierte Methylen-, Äthylen-, Hydroxyäthylen-, Propylen-, Hydroxypropylen- oder Butylengruppe,
    R1. ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder
    Isopropoxygruppe,
    R1. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und η die Zahl O, 1 oder 2 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
    Neue Aminoalkoxyphenyl-Derivate der obigen allgemeinen Formel
    I gemäß Anspruch 1, in der
    A die Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl- oder Pyridylgruppe,
    R1 ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Sthylgruppe,
    R die Kthyl-, Isopropyl- oder tert.Butylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Trimethoxyphenyl-, Amino-, Methylphenyl-, Isopropoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Phenoxy-, Methylphenoxy- oder Methoxyphenoxygruppe substituiert ist,
    R, ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe, Rj ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, R die Methylgruppe und
    η die Zahl O, 1 oder 2 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche oäureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
    809830/0274
    5. Neue Aminoalkoxyphenyl-Derivate der obigen allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
    A die Phenyl-, 2-Methoxyphenyl- oder 2,3-Dimethoxyphenylgruppe,
    R ein Wasserstoffatom, R- die Isopropyl- oder tert.Butylgruppe, R, die Hydroxylgruppe, Ru ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, R1- die Methylgruppe und
    η die Zahl O, 1 oder 2 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen S/iuren.
    6. 2-Methyl-3-/.^-(2-hydroxy-3-tert .butylamino-propoxy)-phenyl/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und dessen Säureadditionssalze.
    7. 2-Methyl-3-/_2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und dessen Säureadditionssalze.
    8. 2-Methyl-3-/2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-4-methoxyphenyl/-7-methoxy-isochinolin-l(2H)-on und dessen Säureadditionssalze .
    9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
    10. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkoxynhenyl-Derivaten der allgemeinen Formel
    809830/0274
    0-CH2-CH-CH2-N , (I)
    in der
    A einen gegebenenfalls durch niedere Alkoxygruppen, Amino- und/ oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierten Phenylrest oder eine Pyridylgruppe,
    R. ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, Rp eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppe mit 1 bis *» Kohlenstoffatomen, welche endständig durch eine Aminogruppe, eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenoxygruppe, welche beide durch niedere Alkyl- und/oder Alkoxyreste mono-, di- oder trisubstituiert sein können, substituiert ist,
    R ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe, R14 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und η die Zahl O, 1 oder 2 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
    a) ein Propoxypheny!derivat der allgemeinen Formel
    809830/0274
    r/02000
    0-CH2-CH-CH2-X
    ,(ID
    in der
    A, R,, Ti1,, Rc und η wie eingangs definiert sind, X eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder X zusammen mit R, ein Sauerstoffatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    H-N
    1 l2
    ,(III)
    in der
    R1 und Rp wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird oder
    b) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
    COOH
    CH2-CO-(CH2;
    0-CH0-CH-CH0-N
    ,(IV) in der
    A, R-j bis R^ und η wie eingangs definiert sind, oder deren reaktionsfähige Derivate mit einem Amin der allgemeinen Formel
    809830/0274
    ORIGINAL INSPECTED
    in der
    R^ wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I anschließend in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen und
    organischen Säuren übergeführt wird.
    11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
    12. Verfahren gemäß Anspruch 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 200°C,
    vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 80 und l60°C,
    durchgeführt wird.
    13. Verfahren gemäß Anspruch 10a, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Verwendung eines Überschusses
    des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel III als Lösungsmittel durchgeführt wird.
    I1I. Verfahren gemäß Anspruch 10a, 11, 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Druckgefäß durchgeführt wird.
    15. Verfahren gemäß Anspruch 10b und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 200°C,
    vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 80 und 1*10 C,
    durchgeführt wird.
    16. Verfahren gemäß Anspruch 10b, 11 und 15» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Verwendung eines Oberschusses
    des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel V als Lösungsmittel durchgeführt wird.
    17. Verfahren gemäß Anspruch 10b, 11, 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Druckgefäß durchgeführt wird.
    809830/0 274
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