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DE2749213C2 - - Google Patents

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Publication number
DE2749213C2
DE2749213C2 DE2749213A DE2749213A DE2749213C2 DE 2749213 C2 DE2749213 C2 DE 2749213C2 DE 2749213 A DE2749213 A DE 2749213A DE 2749213 A DE2749213 A DE 2749213A DE 2749213 C2 DE2749213 C2 DE 2749213C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
trans
compound
dichloro
cycloheptyl
Prior art date
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Expired
Application number
DE2749213A
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English (en)
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DE2749213A1 (de
Inventor
Jacob Kalamazoo Mich. Us Szmuszkovicz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
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Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DE2749213A1 publication Critical patent/DE2749213A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2749213C2 publication Critical patent/DE2749213C2/de
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
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    • C07C55/07—Salts thereof
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    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
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Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittel, die als Wirkstoff auf das Zentralnervensystem wirkende amino-cycloaliphatische Amide oder deren pharmakologisch akzeptable Salze enthalten. Es hat sich gezeigt, daß die in den Arzneimitteln enthaltenen Wirkstoffe starke, auf das Zentralnervensystem wirkende antidepressive Eigenschaften aufweisen, so daß sie sich nach Überführung in geeignete pharmazeutisch konsumierbare Zubereitungsformen und Verabreichung in geeigneten Dosen zur Verwendung als Antidepressiva eignen.
Aus der US-PS 35 10 492 sind einige als Antidiabetika (bei Verabreichung in niedrigen Dosen zur Erniedrigung des Blut­ zuckers) geeignete 2-Anilino- und 2-Anilinomethylcycloalkyl­ amine bekannt. Die in Spalte 2 der US-PS 35 10 492 angegebene Strukturformel IV umfaßt zwar ganz allgemein einige Verbindungen der Formel I, wobei jedoch die betreffenden Verbindungen chemische Zwischenprodukte auf dem Weg zu ihren 2-Anilinocycloalkylaminen darstellen. In der genannten US-PS findet sich keinerlei Hinweis auf die praktische Brauchbarkeit von Verbindungen der Strukturformel IV als Endprodukte, insbesondere als Wirkstoffe von antidepressiven Arzneimitteln.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung zu schaffen, die ein besseres therapeutisches Verhältnis bzw. einen besseren therapeutischen Index als Imipramine und ferner im Hinblick auf größere Zeiträume zwischen den einzelnen Verabreichungen eine längerdauernde Wirksamkeit aufweisen sollten.
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen erläutert.
Ein bevorzugtes Antidepressivum gemäß der Erfindung enthält als Wirkstoff trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]- propionanilid.
Erfindungsgemäße Arzneimittel enthalten soviel Wirkstoff der Formel I oder von deren pharmakologisch akzeptablen Salzen, daß damit bei einer Tagesdosis von 4 bis 400 mg, depressive Zustände therapiert werden können. Bei üblichen Laboratoriums-Veruchstieren, die zur Bestimmung dieser Eigenschaften verwendet wurden, lassen die betreffenden Wirkstoffe ein rasches Ansprechen bzw. ein rasches Zurgeltungkommen der antidepressiven Eigenschaften (des jeweiligen Arzneimittels) vermuten. Die Verbindungen der Formel I besitzen darüber hinaus bei Standardlabortests eine geringere Toxizität als das übliche Standard-Antidepressivum Imipramine, und eine längere Aktivitätsdauer der Testverbindung beim Versuchstier. Diese Eigenschaften der Verbindungen der Formel I befähigen die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Verabreichung als Antidepressiva in geringerer Menge und/oder nach längerer Dauer zwischen den einzelnen Gaben, beispielsweise einmal am Tag, um eine gewünschte gegebene antidepressive Wirkung zu erzielen.
In der Formel I steht der Ausdruck "C₁- bis C₃-Alkylrest" für einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest.
Die erfindungsgemäß bevorzugten Arzneimittel enthalten als Wirkstoff Verbindungen der Formel I, in trans-Konfiguration, worin bedeuten:
R, R₁ und R₂ jeweils einen C₁- bis C₃-Alkylrest, vorzugsweise einen Äthylrest.
In gleicher Weise bevorzugt werden deren pharmakologisch akzeptable Salze.
Beispiele für in erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendbare Verbindungen der Formel I sind:
3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]-propionanilid, 3,4-Dichlor-N-[2-(diäthylamino)cycloheptyl]-propionanilid, insbesondere in trans-Konfiguration, sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze.
Beispiele für Säureadditionssalze, einschließlich von pharmakologisch akzeptablen Salzen, von Verbindungen der Formel I sind die Salze der Chlorwasserstoff-, Methansulfon-, Pamo-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Essig-, Cyclohexan­ sulfam-, p-Toluolsulfon-, Bernstein-, β-Naphthalinsulfon-, Malein-, Fumar-, Zitronen-, Milch- und Oxalsäure.
Zur Verwendung der Verbindungen der Formel I in antidepressiven Arzneimitteln werden die betreffenden Verbindungen in geeignete pharmazeutische Zubereitungsformen, beispielsweise orale Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln und Lösungen oder Suspensionen, in geeigneten Lösungsmitteln oder Suspendiermedien, oder parenterale Verabreichungsformen, z. B. trockene Pulver in sterilen, dicht verschlossenen Behältern, die unmittelbar vor der Verabreichung mit einem sterilen Lösungsmittel gemischt werden, sterile Lösungen oder Suspensionen in Wasser oder sonstigen geeigneten Lösungsmitteln oder Suspendiermedien, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, Streckmittel oder Verdünnungsmittel, zur bequemen Verabreichung an Patienten in einer zur Linderung depressiver Zustände wirksamen Menge überführt bzw. konfektioniert. In der Regel beträgt die Dosis an Verbindung der Formel I oder ihrem pharmakologisch akzeptablen Salz etwa 4 bis etwa 400, vorzugsweise 50 bis 200 mg. Die jeweilige Dosis hängt von der Stärke der jeweiligen Verbindung der Formel I, dem zu behandelnden Zustand, dem Gewicht des Patienten und sonstigen entscheidungs­ erheblichen Faktoren ab.
Die trans-Verbindungen der Formel I erhält man
  • a) durch Erhitzen eines Gemischs einer Verbindung der Formel: worin R₁ und R₂ die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Anhydrid einer geeigneten organischen Carbonsäure der Formel R-COOH, worin R die angegebene Bedeutung besitzt, auf einem Dampfbad oder auf eine äquivalente Temperatur eine zur Bildung des N-acylierten Produkts der Formel I, worin R, R₁ und R₂ die angegebene Bedeutung besitzen, ausreichende Zeit lang,
  • b) Zugabe einer zur Zersetzung des überschüssigen Anhydrids ausreichenden Menge eines wäßrigen Mediums zu dem Reaktionsgemisch der Stufe a),
  • c) Zugabe einer zur Neutralisation der überschüssigen Säure und zur Einstellung des pH-Werts auf einen Wert im basischen Bereich ausreichenden Menge Alkalimetall­ hydroxid oder eines Äquivalents hierzu zu dem Reaktions­ gemisch der Stufe b),
  • d) Extrahieren des N-acylierten Produkts der Formel I in ein mit Wasser nicht-mischbares organisches flüssiges Lösungsmittel, z. B. einen Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Chloroform, Tetra­ chlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylendichlorid und dergleichen,
  • e) Abtrennen der das N-acylierte Produkt der Formel I enthaltenden organischen flüssigen Phase von der wäßrigen Phase und
  • f) Rückgewinnen der jeweiligen N-acylierten Verbindung der Formel I aus der organischen flüssigen Phase, in der Regel nach ein- oder mehrmaligem Waschen derselben mit einem wäßrigen Medium, z. B. einer Natriumchlorid- oder Natriumbicarbonatlösung oder Wasser, zur Extraktion der in dem wäßrigen Medium löslichen Bestandteile, Abtrennen der wäßrigen Phase, Trocknen der gewaschenen organischen Phase mit Trocknungs­ mitteln, wie Magnesiumsulfat, oder Natrium- oder Calciumsulfat, und schließlich Verdampfen des organischen Lösungsmittels.
Die N-acylierte Amidverbindung der Formel I läßt sich durch Bildung eines Säureadditionssalzes derselben, beispielsweise des Chlorwasserstoffsäure- oder Maleinsäureadditions­ salzes, und Umkristallisieren des Amidsalzes aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch weiter reinigen.
Die trans-Diaminausgangsmaterialien der Formel:
worin R₁ und R₂ die angegebene Bedeutung besitzen, erhält man durch Umsetzen von 1,2-Cycloheptenoxid der Formel:
mit einem geeigneten Amin HNR₁R₂ in Wasser unter Bildung des trans-2-Aminocycloheptanols der Formel:
Der Aminoalkohol der Formel IIIb wird dann mit Natriumhydrid und schließlich mit Methansulfonylchlorid unter Bildung des nicht-isolierten Mesylats der Formel:
worin Ms für den Rest CH₃SO₂- steht, behandelt. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird mit einem Anilin der Formel:
zu dem Diamin der Formel II umgesetzt.
Das von J.W. Lewis und Mitarbeitern in "J. Pharm. Sci." 63, 1951 (1974) beschriebene und mit 1-Dialkylaminocyclopenten (Enamin) und Nitrosoaryl als Ausgangsmaterialien arbeitende Verfahren läßt sich auch mit den entsprechenden Cyclohepten­ enaminen zur Gewinnung von cis-1,2-Diaminocycloheptanen durchführen. Diese werden dann zur Bildung der gewünschten cis-Verbindungen der Formel I mit einem Carbonsäureanhydrid oder -halogenid umgesetzt.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I besteht in einer Umsetzung von Cycloheptenoxid mit 3,4-Dichloranilin in Gegenwart einer starken Säure, wobei man eine Verbindung der Formel:
erhält. Die Verbindung der Formel IX wird dann mit einem Carbonsäure­ anhydrid und anschließend mit einer Base umgesetzt, wobei man eine Verbindung der Formel:
isolieren kann. Die Oxidation des erhaltenen Alkohols führt zu einer Verbindung der Formel:
über
Das erhaltene Keton geht bei der Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin und einem Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid und dergleichen, in eine Verbindung der Formel:
über.
Das erhaltene cis-/trans-Gemisch der betreffenden Verbindungen läßt sich auf physikalischem Wege durch Säulenchromatographie auf Silikagel trennen, wobei man das cis-Isomere der Formel:
worin R, R₁ und R₂ die angegebene Bedeutung besitzen, isolieren kann.
Bei Verwendung der Verbindungen der Formel I in Antidepressiva wird die jeweils aus Wirkstoff zu verwendende Verbindung der Formel I mit einem geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger zu einer pharmazeutischen Zubereitung oder einem Arzneimittel zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit verarbeitet. Derartige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten sind beispielsweise Tabletten, Pulvertütchen, Oblatenkapseln, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Verabreichungs­ formen, Suppositorien, Bougies und dergleichen. Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger sind beispielsweise Kohlenhydrate (Laktose), Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen. Diese Substanzen können als Träger oder zur Herstellung von Überzügen auf geeigneten Verabreichungsformen verwendet werden. Zur Zubereitung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs eignen sich Wasser und Öle, beispielsweise Kokos­ nuß-, Sesam-, Safflor-, Baumwollsaat- oder Erdnußöl. Gegebenenfalls können Süßungsmittel, Farbstoffe und Geschmacks­ stoffe zugesetzt werden. Die Vorschriften für die Dosiereinheiten bzw. Einheitsdosen sind von Verbindung der Formel I zu Verbindung der Formel I verschieden, sie hängen insbesondere von den physikalischen Eigenschaften der Verbindung der Formel I oder ihres pharmakologisch akzeptablen Salzes, Gewicht und Alter des jeweiligen Patienten und dem zu erreichenden Effekt ab. Die pharmazeutische Einheits­ dosis oder Dosiereinheit für diese Verbindungen richtet sich nach der vorher gegebenen allgemeinen Beschreibung, wobei pro Einheitsdosis oder Dosiereinheit in der Regel etwa 4 bis etwa 400 mg Verbindung der Formel I oder ihres pharmakologisch akzeptablen Salzes enthalten sind. Die Dosiervorschrift bezüglich der Menge an Verbindung der Formel I sollte ausreichen, um dem jeweiligen Patienten bei Gabe einer nicht-toxischen Menge eine Linderung oder Befreiung der bzw. von Depressionszuständen zu ermöglichen.
Die folgenden Herstellungsbeispiele veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen der Formel I. Sofern nicht anders angegeben, sind sämtliche Temperaturen in °C angegeben.
Herstellungsbeispiel 1 Herstellung von trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]- propionanilid und seines Maleatsalzes A. Herstellung von trans-2-Dimethylaminocycloheptanol und seines Fumaratsalzes
Ein Gemisch aus 89,0 g (0,80 Mol) Cycloheptenoxid und 275 ml (2,4 Mole) einer 40%igen wäßrigen Dimethylaminlösung wird 24 h lang bei einer Temperatur von etwa 125°C in einer Schütteldruckbombe geschüttelt, wobei man eine braune Lösung erhält. Danach wird die Reaktionslösung mit etwa 50 g Kaliumcarbonat gesättigt, wobei sich zwei Schichten bilden. Nach Zugabe von 1 ml einer 40%igen wäßrigen Kaliumhydroxid­ lösung wird das erhaltene Gemisch 3mal mit Äther extrahiert. Die erhaltenen Ätherextrakte werden vereinigt, mit wasser­ freiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Verdampfen des Äthers eingeengt. Bei einer Destillation des Verdampfungs­ rückstandes erhält man in 91%iger Ausbeute 114,6 g trans-2-Dimethylaminocycloheptanol eines Kp von 98° bis 100°C bei 10 mm Hg-Säule. Das Kernresonanzspektrum, IR- Spektrum und Massenspektrum bestätigen die dem Reaktions­ produkt zugeschriebene Struktur.
Nun wird von dem erhaltenen Cycloheptanol ein kristallines Fumaratsalz hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther besitzt dieses einen Fp von 136°C bis 137°C.
Die Elementaranalyse des Aminoalkohols C₉H₁₉NO ergibt folgende Werte:
Berechnet:C 68,74; H 12,18; N 8,91 Gefunden:C 68,48; H 12,39; N 8,53
A. Herstellung von trans-N-[2-(dimethylaminocycloheptyl]- 3,4-dichloranilin und seines Oxalsäuresalzes
Ein Gemisch aus 15,7 g (0,10 Mol) 2-Dimethylaminocycloheptan- 1-ol und 4,8 g (0,10 Mol) Natriumhydrid (50%ige Dispersion) in 50 ml Tetrahydrofuran wird 1 h lang auf einem Dampfbad erhitzt und dann in Eis abgekühlt. Nun werden inner­ halb von 30 min 11,5 g (0,10 Mol) Methansulfonylchlorid in 25 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Danach werden auf einmal 32,4 g (0,20 Mol) 3,4-Dichloranilin zugegeben. Nach dem Abdestillieren des Tetrahydrofuranlösungsmittels wird das Reaktionsgemisch über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Hierauf werden 200 ml einer 20%igen wäßrigen Natriumhydro­ xidlösung zugegeben und 1 h lang erhitzt. Nach dem Extrahieren des Reaktionsgemischs mit 10%iger wäßriger Salzsäure wird die wäßrige Säureschicht mit Äther gewaschen, mit 40%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und danach mit 250 ml Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen vom Äther befreit. Der hierbei erhaltene ölige Verdampfungs­ rückstand wird destilliert, wobei man in 57%iger Ausbeute 17,3 g trans-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]-3,4-dichlor­ anilin eines Kp von 170° bis 180°C bei 0,3 mm Hg-Säule erhält.
Aus 5,2 g (0,057 Mol) Oxalsäure und dem erhaltenen Diamin wird in einem Lösungsmittelgemisch aus 25 ml Methanol und 200 ml Äther das Oxalsäuresalz des Amins zubereitet. Beim Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittelgemisch erhält man in 69%iger Ausbeute 15,5 g reines Oxalsäuresalz des genannten Diamins eines Fp von 153° bis 154°C. Durch das Kernresonanzspektrum, IR-, UV- und Massensprektrum wird die der Verbindung zugeschriebene Struktur bestätigt.
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₅H₂₂N₂Cl · C₂H₂O₄ ergibt folgende Werte:
Berechnet:C 52,15; H 6,18; N 7,16; Cl 18,12 Gefunden:C 52,25; H 6,34; N 6,98; Cl 18,23
C. Herstellung von trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethyl­ amino)cycloheptyl]propionanilid und dessen Maleat­ salz
Eine mit Eis gekühlte Lösung von 3,01 g (0,01 Mol) trans- N-[2-(Dimethylamino)cycloheptyl]-3,4-dichloranilin und 2,02 g (0,02 Mol) Triäthylamin in 100 ml Äther wird innerhalb von 30 min mit 1,85 g (0,02 Mol) Propionylchlorid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt worden war, wird es mit 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die organische Schicht wird mit Wasser und anschließend einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasser­ freiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich zu einem aus dem gewünschten Propionanilid bestehenden gelben öligen Rückstand eingeengt. Der erhaltene ölige Verdampfungs­ rückstand wird in einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 75 ml Äther gelöst, worauf 1,16 g (0,01 Mol) Maleinsäure zugesetzt werden. Hierbei fällt ein kristalliner Niederschlag aus. Dieser liefert beim Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittelgemisch in 82%iger Ausbeute 3,90 g trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]-propionanilid, Maleatsalz eines Fp von 165° bis 166°C. Durch das Kernresonanz-, IR-, UV- und Massenspektrum wird die der Verbindung zugeschriebene Struktur bestätigt.
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₈H₂₆N₂Cl₂O · C₄H₄O₄ ergibt folgende Werte:
Berechnet:C 55,81; H 6,39; N 5,92; Cl 14,93 Gefunden:C 56,05; H 6,46; N 6,07; Cl 15,16
Herstellungsbeispiel 2 Herstellung von cis-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]- propionanilid A. Herstellung von trans-3,4-Dichlor-N-[2-hydroxy- cycloheptyl]anilid
Entsprechend Beispiel 1, Teil A, jedoch unter Ersatz des Dimethylamins durch eine geeignete Menge 3,4-Dichloranilin erhält man trans-3,4-Dichlor-N-[2-hydroxycycloheptyl]anilin.
B. Herstellung von trans-3,4-Dichlor-N-(2-hydroxycycloheptyl) propionanilid
Entsprechend Beispiel 1, Teile B und C, jedoch unter Ersatz des trans-N-[2-(Dimethylamino)cycloheptyl]-3,4-dichloranilins in Teil B und des Propionylchlorids in Teil C durch stöchio­ metrisch äquivalente Mengen trans-3,4-Dichlor-N-[2- (hydroxy)cycloheptyl]anilin bzw. Propionsäureanhydrid und Erhitzen über Nacht erhält man trans-3,4-Dichlor-N-[2- (propionoxycycloheptyl]propionanilid. Dieses liefert bei der Nachbehandlung mit einem Äquivalent Kaliumhydroxid in Äthanol bei Raumtemperatur trans-3,4-Dichlor-N-[2-(hydroxy- cycloheptyl]-propionanilid.
C. Herstellung von 3,4-Dichlor-N-[2-(oxocycloheptyl]- propioanilid
Bei der Behandlung des gemäß Teil B hergestellten Hydroxy­ anilids mit dem Oxidationsmittel Jones-Reagens bei Raumtemperatur und anschließendem Aufarbeiten bei neutralem pH- Wert erhält man 3,4-Dichlor-N-[2-oxocycloheptyl]propion­ anilid.
D. Reduktive Aminierung der gemäß Teil C erhaltenen 2- Oxoverbindung
Das gemäß Teil C erhaltene 3,4-Dichlor-N-[2-oxocycloheptyl]- pripionanilid wird in Methanol in Gegenwart von 3Å-Molekular­ sieben mit Natriumcyanoborhydrid und Dimethylamin/Dimethyl­ aminhydrochlorid behandelt. Das hierbei erhaltene Reaktions­ gemisch wird bei basischen pH-Werten aufgearbeitet. Der hierbei erhaltene organische Rest wird auf einer Silikagel­ säule chromatographiert, wobei man das cis-Isomere des 3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propion­ anilids isolieren kann.
Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder flüssige Dosiereinheiten oder Einheitsdosen des jeweiligen Alka­ noylanilids zubereitet werden. Zur Herstellung fester Verab­ reichungsformen, z. B. von Tabletten, werden die Verbindungen der Formel I mit üblichen Bestandteilen, wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Laktose, Akaziengummi, Methyl­ cellulose und als pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Träger funktionell ähnlich wirkenden Substanzen gemischt bzw. verschnitten. Oblatenkapseln erhält man in ähnlicher Weise wie Tabletten, der einzige Unterschied besteht in der andersartigen Form und im Zusatz von Rohr­ zucker oder sonstigen Süßungsmitteln und Geschmacksstoffen. In ihrer einfachsten Ausführungsform erhält man Kapseln ähnlich Tabletten durch Vermischen der Verbindungen mit inerten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und Einfüllen der jeweils erhaltenen Mischung in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe. Weichgelatinekapseln erhält man durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem akzeptablen Pflanzenöl, heller flüssiger Vaseline oder einem sonstigen inerten Öl.
Ferner lassen sich fließähnliche Einheitsdosen oder Dosier­ einheiten zur oralen Verabreichung, wie Sirupe, Elixiere und Suspensionen, zubereiten. Die wasserlöslichen Formen lassen sich in wäßrigen Trägern zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsstoffen zu einem Sirup lösen. Ein Elixier erhält man unter Verwendung eines wäßrigen alkoholischen (z. B. wäßrig-äthanolischen) Trägers, und geeigneter Süßstoffe, wie Zucker und dem Natrium­ salz des Benzoesäuresulfimids, zusammen mit aromatischen Geschmacksstoffen oder Korregentien.
Suspensionen erhält man mit wäßrigen Trägern unter Zusatz von Suspendiermitteln, wie Akaziengummi, Traganth, Methyl­ cellulose und dergleichen.
Zur parenteralen Verabreichung geeignete fließfähige Ein­ heitsdosen oder Dosiereinheiten erhält man aus den betreffenden Verbindungen und einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser; je nach dem Träger und der erforderlichen Konzentration kann die betreffende Verbindung in dem Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Zubereitung von Lösungen werden die betreffenden Verbindungen in zu Injektionszwecken geeignetem Wasser gelöst und dann vor dem Einfüllen in geeignete Phiolen oder Ampullen und Verschließen derselben filtrationssterilisiert. Zweckmäßigerweise werden in dem Träger Hilfsmittel, z. B. Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffer, mit gelöst. Zur Verbesserung der Stabilität kann die jeweilige Masse nach dem Einfüllen in die Phiole und Entfernen des Wassers unter Vakuum gefroren werden. Das trockene lyophi­ lisierte Pulver wird dann in der Phiole versiegelt, wobei dieser Phiole zur Wiederaufbereitung der Flüssigkeit vor Gebrauch eine mit Wasser zu Injektionszwecken gefüllte Phiole beigepackt wird. Parenterale Suspensionen erhält man in praktisch derselben Weise, jedoch mit der Ausnahme, daß die Verbindung anstatt in dem Träger gelöst zu werden, darin suspendiert wird. Auch kann in diesem Falle keine Filtrationssterilisation stattfinden. Vielmehr wird die betreffende Verbindung vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger durch Einwirkenlassen von Äthylenoxid sterilisiert. Zweckmäßigerweise wird der jeweiligen Masse zur besseren und gleichmäßigeren Verteilung der Verbindung ein Netzmittel oder oberflächenaktives Mittel einverleibt.
Rektale Suppositorien bedeuten hier und im folgenden feste Körper zum Einführen in das Rektum, die bei Körpertemperatur aufschmelzen oder weich werden und mindestens einen pharmakologisch oder therapeutisch aktiven Bestandteil freigeben.
Pharmazeutisch akzeptable Substanzen zur Herstellung rektaler Suppositorien sind Grundlagen oder Träger und Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts.
Beispiele für Grundlagen oder Träger sind Kakaobutter (Theobromaöl), Glyzerin/Gelatine, Carbowachs, (Polyoxy­ äthylenglykol) und geeignete Mischungen von Mono-, Di- und Triglyzeriden von Fettsäuren. Kombinationen der verschiedenen Grundlagen können ebenfalls zum Einsatz gelangen. Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts von Suppositorien sind beispielsweise Spermaceti und Wachs. Rektale Suppositorien kann man entweder durch Pressen oder nach sonstigen Formgebungsverfahren zubereiten. Das übliche Gewicht rektaler Suppositorien beträgt etwa 2,0 g.
Tabletten und Kapseln zur rektalen Verabreichung erhält man unter Verwendung derselben pharmazeutisch akzeptablen Substanzen und nach entsprechenden Verfahren, wie sie auch bei der Zubereitung von Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung verwendet bzw. durchgeführt werden.
Rektale Suppositorien, Tabletten oder Kapseln werden entweder einzeln in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten oder in Mehrfachen hiervon, beispielsweise in Mengen von 2, 6 oder 12, abgepackt.
Unter dem Ausdruck "Dosiereinheit" oder "Einheitsdosis" sind physikalisch abgrenzbare und als Dosiereinheiten oder Einheitsdosen für Mensch und Tier geeignete Einheiten, von denen jede eine gegebene Menge aktiven Materials, die auf die Herbeiführung des gewünschten therapeutischen Effekts abgestellt ist, Verdünnungsmittel, Träger oder Streckmittel enthält, zu verstehen. Die Vorschriften für solche Dosier­ einheiten oder Einheitsdosen bestimmen sich nach und sind direkt abhängig von (a) den Eigenarten des aktiven Materials und dem jeweils angestrebten Erfolg und (b) den der Kunst des Konfektionierens eines aktiven Materials durch Verabreichung an Mensch und Tier innewohnenden Beschränkungen.
Beispiele für geeignete Dosiereinheiten oder Einheitsdosen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulver­ tütchen, Oblaten, Oblatenkapseln, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll, Tropfervoll, Ampullen, Phiolen, unterteilte Mehrfache irgendeiner der genannten Verabreichungsformen und sonstige Verabreichungsformen.
Die Dosierung an der betreffenden Verbindung zur Behandlung hängt von dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Eine Dosiervorschrift von etwa 4 bis etwa 400 mg, vorzugsweise von 50 bis 200 mg, pro Tag, gegeben als Einzeldosis oder in mehreren Dosen, entspricht dem Wirksamkeitsbereich der zur Linderung von Depressionen vorgesehenen Arzneimittel bzw. pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung. Die zu verabreichende Dosis errechnet sich auf der Grundlage etwa 0,08 bis etwa 6 mg/kg Körpergewicht des Patienten. Die jeweilige Verbindung wird zur bequemen und wirksamen Verabreichung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger in die Form einer Dosiereinheit gebracht. Vorzugsweise enthalten Dosiereinheiten oder Einheitsdosen von Arzneimitteln gemäß der Erfindung, 5, 10, 25, 30, 50, 100 bzw. 200 mg der jeweiligen Verbindung zur systemischen Behandlung. Sterile Zubereitungen des aktiven Materials enthalten zur parenteralen Behandlung zweckmäßigerweise 0,1 bis 25 Gew.-% an der betreffenden Verbindung. Die Dosierung von mindestens einer Verbindung der Formel I und mindestens einem sonstigen aktiven Bestandteil enthaltenden Arzneimitteln gemäß der Erfindung bestimmt sich nach der tatsächlichen Dosiervorschrift für jeden derartigen Bestandteil.
Neben der Verabreichung von Verbindungen der Formel I alleine oder als Hauptbestandteil enthaltenden Arzneimitteln gemäß der Erfindung können in den betreffenden Arzneimitteln die Verbindungen der Formel I auch mit anderen Wirkstoffen, z. B. Analgetika, wie Acetylsalicylsäure, Acetaminophen, PAC-Verbindung (Phenacetin/Acetylsalicylsäure/Koffein), entzündungshemmenden oder -widrigen Mitteln, wie Ibuprofen und dergleichen, angstlösenden Mitteln, wie Pherphenazine, Amitriptylenehydrochlorid, Chlordiazepoxide, Alprazolam, Doxepinhydrochloride und dergleichen, kombiniert werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen Arzneimittel gemäß der Erfindung.
Beispiel 1
Aus folgenden Bestandteilen:
aktiver Bestandteil (Verbindung der Formel I)400 g Dicalciumphosphat1500 g Methylcellulose (US-Pharmakopoe, 15 cps)60 g Talkum150 g Maisstärke200 g Magnesiumstearat12 g
wird ein Lot von 10 000 Tabletten mit jeweils 40 mg trans- 3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]-propionanilid, Maleatsalz als aktivem Bestandteil zubereitet.
Bei der Zubereitung der Tabletten werden die wirksame Verbindung und das Dicalciumphosphat gründlich miteinander vermischt, dann mit einer 75%igen Lösung von Methylcellulose in Wasser granuliert, durch ein Sieb Nr. 8 gesiebt und schließlich sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb Nr. 12 gesiebt, worauf das Siebgut gründlich mit dem Talkum, der Stärke und dem Magnesium­ stearat gemischt und schließlich zu Tabletten verpreßt wird.
Die erhaltenen Tabletten eignen sich je nach dem Alter und Gewicht des Patienten in einer Dosis von einer oder 2 Tablette(n) pro Tag zur Linderung bzw. Verminderung von Depressionen bei Erwachsenen.
Beispiel 2
Mikronisiertes 3,4-Dichlor-N-[2-(diäthylamino)cycloheptyl]- propionanilid, Methansulfonatsalz wird zunächst in Maisöl dispergiert, um die betreffende Verbindung einkapselbar zu machen. Dann wird die erhaltene Masse in üblicher bekannter Weise zur Herstellung von Weichgelatinekapseln zum oralen Gebrauch mit jeweils 20 mg an aktivem Material konfektioniert. Die einzelnen Kapseln eignen sich zur Behandlung von Depressionen in einer Dosis von einer bis zwei Kapseln pro Tag.
Beispiel 3
Aus folgenden Bestandteilen:
3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclo-
heptyl]propioanilid, Hydrochlorid80 g Benzylbenzoat200 ml Methylparaben1,5 g Propylparaben0,5 g Baumwollsaatöl aufgefüllt auf1000 ml
wird eine sterile Zubereitung zur intramuskulären Injektion mit 80 mg 3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]- propionanilid, Hydrochloridsalz pro ml zubereitet.
1 ml der erhaltenen sterilen Zubereitung wird zur Linderung bzw. Verminderung von depressiven Zuständen bei Erwachsenen injiziert.

Claims (2)

1. Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger als Wirkstoff ein N-(2-Aminocycloheptyl)N-Alkynoylanilid der Formel: worin die Wellenlinie (∼) in 1-Stellung des Cyclo­ heptylrings eine cis- oder trans-Konfiguration der Substituenten in 1- und 2-Stellungen des Cycloheptyl­ rings anzeigt und worin bedeuten:
R, R₁ und R₂ jeweils einen C₁- bis C₃-Alkylrest;
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz hiervon enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethyl- amino)cycloheptyl]propionanilid-Maleatsalz enthält.
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