DE2749221A1

DE2749221A1 - Anilidderivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2749221A1
Application number: DE19772749221
Authority: DE
Inventors: Jacob Szmuszkovicz
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1976-11-30
Filing date: 1977-11-03
Publication date: 1978-06-01
Also published as: FR2373515A1; JPS6021133B2; JPS5368749A; NL7712655A; FR2373515B1; GB1560217A; AU3048777A; AU510305B2; JPS5368750A; SE442197B; SE7713441L

Description

Henkel, Kern, feiler fr Hänzel

_ „ . . _ Möhlstraße 37

The Upjohn Company D-8OOO München

Kalamazoo, Mich., V.St.A. Tel 089/982085

Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid

TUC 3415B

Anilidderivate. Verfahren zu ihrer Herstellung. Verwendung derselben und diese enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft cycloaliphatische Amide pharmazeutischer Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem. Insbesondere betrifft die Erfindung auch neue N-(2-Hydroxy-, 2-Alkyloxy-, 2-Aralkyloxy- oder 2-Acyloxycyclopentyl)-N-alkanoylanilidderivate mit starken auf das Zentralnervensystem wirkenden Antidepressionseigenschaften. Diese befähigen die betreffenden Verbindungen nach Überführung in geeignete pharmazeutisch konsumierbare Zubereitungsformen und Verabreichung in geeigneten Dosen zur Verwendung als Antidepressiva.

Von W.G. Stoll und Mitarbeitern wird in "Helvetica Chemica Acta", Band 34, Seiten 1937 bis 1943 (1951) über N-[2-(Dirnethylamino)cyclohexylJanilin und Verfahren zu seiner Herstellung aus N-(2-Hydroxycyclohexyl)anilin berichtet. Die Autoren berichten ferner, daß derartige Verbindungen pharmakologisch als Antihistaminka wirksam sind. In der

Dr.F:rm

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genannten Literaturstelle findet sich jedoch kein Hinweis auf die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Verwendung als Antidepressiva.

J.W. Lewis und Mitarbeiter berichten in einem mit "The Reactions of Aromatic Nitroso-compounds with Enamines. Teil I., The Reaction of Nitrosobenzene with 1-Morpholin-1-cyclohexene" betitelten Artikel in "J. Chem. Soc." (London) (1972), Perkins Transactions I, Teil III, Seiten 2521 bis 2524, unter anderem über N-(2-Morpholin-1-ylcyclohexyl)-pheny!hydroxylamin und sein Hydrochlorid. In der genannten Literatursteile findet sich jedoch keinerlei Hinweis auf die erfindungsgemäßen Alkanoylanilide oder deren antidepressive Eigenschaften.

Ferner berichten J.W. Lewis und Mitarbeiter in einem mit "Chemistry and Biological Activity of N-Substituted Hydroxylamines" betitelten Artikel in "J. Pharmaceutical Sciences", Dezember 1974, Band 63, Nr. 12, Seiten 1951 bis 1953, über einige N-Arylhydroxylamine, wie N-[2-(N-Pyrrolidinyl)-cyclohexyl]-N-pheny!hydroxylamin; diese Verbindungen besitzen jedoch keine auf das Zentralnervensystem wirkenden Eigenschaften; So wird beispielsweise für die Alkohole, z.B. [2-(N-Piperidinylcyclohexyl)-(4-methoxyphenyl)methanolj, eine diuretische Aktivität angegeben. Ferner heißt es, daß beim Acetylieren des Alkohols eine auf das Zentralnervensystem wirkende Depressionsaktivität auftritt. Weiterhin wird über die Umsetzung von Propionylchlorid mit N-[2-(N-Piperidinyl)-1,1-dimethyläthyl]-N-phenylhydroxylamin zur Bildung der N-Chlorverbindung und anschließende Umwandlung derselben in ein Gemisch chlorierter Anilinderivate berichtet. Die genannte Literaturstelle läßt jedoch jeglichen Hinweis auf die erfindungsgemäßen Verbindungen,

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auf deren Herstellung oder deren antidepressive Eigenschaften vermissen.

Aus der US-PS 3 510 492 sind einige als Antidiabetika (bei Verabreichung in niedrigen Dosen zur Erniedrigung des Blutzuckers) geeignete 2-Anilino- und 2-Anilinomethylcycloalkylamine bekannt. In Spalte 3 der US-PS 3 510 492 wird ein Verfahren B zur Herstellung der bekannten N-(2-Aminocycloalkyl)aniline sowie die Verwendbarkelt einiger der bekannten N-(2-Oxocycloalkyl)aniline der Formel VI als chemische Zwischenprodukte geschildert. Weiterhin finden sich in Spalte 3 der US-PS 3 510 492 Angaben darüber, daß einige N-(Z-Carboxycycloalkyl)aniline der Formel XI als Zwischenprodukte bei der Herstellung der bekannten cis-N-(2-Aminocycloalkyl)aniline verwendet werden können. In Spalte 10 der US-PS 3 510 492 findet sich ein Hinweis darauf, daß sich einige 2-Hydroxycycloalkylamlne als chemische Zwischenprodukte bei der Herstellung der Ausgangsmaterialien der bekannten Verbindungen eignen. In der genannten US-PS finden sich jedoch keinerlei Angiben über die praktische Brauchbarkeit der erfindungsgemäßun Verbindungen, über ihre Herstellung oder ihre pharmakologischen Eigenschaften.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue und vielversprechende, auf das Zentralnervensystem wirkende Antidepressiva, nämlich N-(2-Hydroxycyclopentyl)anilidverbindungen und deren Äther- und Esterderivate, zu schaffen, wobei insbesondere die bevorzugten Arten derselben eine geringere Tor.izität aufweisen sollen als Imipramlne und ferner im Hinblick auf größere Zeiträume zwischen den einzelnen Gaben eine längerdauernde Wirksamkeit aufweisen sollten. Aufgabe der Erfindung sind ferner die Herstellung der betreffenden Verbindungen und die Verwendung derselben (ge-

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-a

gebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger) in Form einer pharmazeutischen Dosiereinheit oder Einheitsdosis bei der Behandlung oder Bekämpfung depressiver Zustände bei Säugetieren und Menschen.

Erfindungsgemäß werden nun dem Fachmann N-(2-Hydroxycyclopentyl)-N-alkanoylanilide sowie deren Äther- und Esterverbindungen, die im folgenden noch näher beschrieben werden, an die Hand gegeben. Es hat sich gezeigt, daß die betreffenden Verbindungen bei üblichen Laboratoriumsversuchstieren, die sich zur Ermittlung der diesbezüglichen Eigenschaften eignen, auf das Zentralnervensystem antidepressiv wirksam sind. Ferner stellen die betreffenden Verbindungen chemische Zwischenprodukte bei der Herstellung von antidepressiv wirksamen N-(2-Aminocyclopentyl)-N-alkanoylaniliden dar. Sämtliche genannten Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, daß sie schwächer toxisch sind als Imipramlne und eine langdauernde Wirksamkeit entfalten, die längere Perioden zwischen den einzelnen Verabreichungen bzw. Gaben ermöglichen als andere bekannte Antidepressiva.

Die Erfindung umfaßt schließlich auch noch die Verwendung der erfindungsgemäßen N-(2-Hydroxycyclopentyl)-N-alkanoylanilide oder von deren Äther- oder Esterderivaten, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel oder Streckmittel, in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten mit wirksamen, nicht-toxischen Mengen an den betreffenden Verbindungen bei der Behandlung oder Bekämpfung depressiver Zustände bei Säugetieren und Menschen.

Gegenstand der Erfindung sind somit Anilidderivate der Formel:

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worin der starke Punkt (·) am in 1-Stellung befindlichen Kohlenstoffatom des Cyclopentylrlngs eine trans-Konfiguration bezüglich des sauerstoffhaltigen Rests (-0R₁) in 2-Stellung des Cyclopentylrings anzeigt und worin bedeuten:

ein Wasserstoffatorn, einen C₁- bis C^-Alkylrest, einen C,- bis Cg-Cycloalkylrest, einen C₂- bis C^- Alkenylreat, einen C-- bis C^-Alkyloxyrest oder einen C₁- bis C^-Alkylozymethylrest;

ein Wasserstoffatorn, einen C₁- bis C,-Alkylrest, einen C^- bis C₅-(Allyl)Alkenylrest_f einen Benzylrest der Formel:

in welcher Y¹ und Z¹ die später angegebene Bedeutung besitzen, oder einen Rest der Formel:

-8-R₂

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1k

in welcher Rp für ein Wasserstoffatorn, einen C₁- bis CU-Alkylrest, einen Benzylrest der angegebenen Formel oder einen Fhenylrest der Formel:

in welcher Y' und Z¹ die später angegebene Bedeutung besitzen, steht und

Y und Z bzw. Y¹ und Z¹, die gleich oder verschieden sein

können und nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung besitzen müssen, Wasserstoffatome oder Substituenten mit einer Hammett-Substituentenkonstante sigma meta, £ , im Bereich von etwa -0,1 bis etwa +0,6 oder sigma para, 6 . im Bereich von etwa -0,3 bis +0,3.

Nähere Angaben über die Hammett-Substituentenkonstante finden sich bei A.G. Gordon und R.A. Ford in "The Chemist's Companion: A Handbook of Practical Data, Techniques and References", Verlag John Wiley & Sons, New York (1972), Seiten 144 bis 155. Substituenten, die den genannten Erfordernissen genügen, sind beispielsweise das Wasserstoffatorn, Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, der Trifluormethylrest, C₁- bis C^-Alkylreste und C₁- bis C,-Alkyloxyreste, sowie Azidoreste und sonstige äquivalente Reste.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner Form als Solvate, d.h. mit einer ganz bestimmten Menge Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Äthanol und dergleichen, in

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physikalischer Verbindung, isoliert werden, läßt sich das Lösungsmittel ohne wirksame Änderung der chemischen Einheit per se entfernen, so daß also auch derartige Solvate unter die Erfindung fallen sollen.

In der Formel I steht der Ausdruck ¹¹C₁- bis C,-Alkylrest" für einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest. Der Ausdruck "C,- bis Cg-Cycloalkylrest" steht beispielsweise für einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest. Der Ausdruck "C₂- bis C^-Alkenylrest" steht beispielsweise für einen Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl- oder 1-Propenylrest. Unter "Halogenatomen einer Atomzahl von 9 bis 35" dind Fluor-, Chlor- oder Bromatome zu verstehen. Der Ausdruck "C*- bis C -(Allyl)Alkenylrest" umfaßt nicht-benachbarte Doppelbindungsgruppen, beispielsweise Allyl-, 2-Propenyl-, 2-Methyl-2-butenyl- oder 2-Pentenylreste. Unter den Ausdruck "C₁- bis C^-Alkyloxyreste" fallen beispielsweise Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxyreste. Der Ausdruck "C₁- bis C,-Alkyloxymethylreste" umfaßt beispielsweise Methcxymethyl-, Äthoxymethyl- oder n-Propyloxymethylreste.

Zu einer bevorzugten Gruppe gehören Verbindungen der Formel I₉ worin R einem C₁- bis C,-Alkylrest entspricht, R₁ ein Wasserstoffatom darstellt und mindestens einer der Reste Y und Z für ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, vorzugsweise in 3- oder 4-Stellung, einen Trifluormethylrest oder einen C₁- bis C^-Alkylrest steht. Beispiele für solche Verbindungen sind die trans-Isomeren von:

3,4-DiChIOr-N-(2-hydroxycyclopentyl)propionanilid, 4-Br om-N- (2*.hydro3cycyclopentyl) propionanilid, 3,4-Difluor-N-(2-hydroxycyclopentyl)butyranilid,

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3-Trifluormethyl-N-(2-hydroxycyclopentyl)propionanilid, 3-Brom-4-äthyl-N-(2-hydroxycyclopentyl)acetanilid, 4-Chlor-3-methyl-N-(2-hydroxycyclopentyl)propionanilid und dergleichen.

Zu einer weiteren bevorzugten Gruppe gehören Verbindungen der Formel I, worin R einem C₁- bis C,-Alkylrest entspricht, R₁ einen C₁- bis C,-Alkylrest darstellt und mindestens einer der Reste Y und Z für ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, vorzugsweise in 3- oder 4-Stellung, einen Trifluormethylrest oder einen C₁- bis C,-Alkylrest steht. Beispiele für solche Verbindungen sind die transisomeren von:

3,4-Dichlor-N-(2-methoxycyclopentyl)propionanilid, 4-Brom-N-(2-äthoxycyclopentyl)propionanilid, 3-Trifluormethyl-N-(2-propoxycyclopentyl)butyranilid, 3-Chlor-4-methyl-N-(2-methoxycyclopentyl)propionanilid und dergleichen.

Zu einer weiteren bevorzugten Gruppe gehören Verbindungen der Formel I, worin R einem C,- bis Cg-Cycloalkylrest entspricht, R₁ einen C₁- bis C,-Alkylrest darstellt und mindestens einer der Reste Y und Z für ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, vorzugsweise in 3- oder 4-Stellung, einen Trifluormethylrest oder einen C₁- bis C,-Alkylrest steht. Beispiele für solche Verbindungen sind:

3,4-Dichlor-N-(2-methoxycyclopentyl)cyclopropancarboxanilid, 4-Brom-N-(2-äthoxycyclopentyl)cyclobutancarboxanilid, 3-Trifluormethyl-N-(2-propoxycyclopentyl)cyclopentancarboxanilid,

3-Chlor-4-methy1-N-(2-methoxycyclopentyl)cyclohexancarboxanilid und dergleichen.

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Zu einer weiteren bevorzugten Gruppe gehören Verbindungen der Formel I₉ worin R einem C₁- bis C,-Alkylrest entspricht, R₁ einen C₁- bis C,-Alkanoylrest darstellt und mindestens einer der Reste Y und Z für ein Kalogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35» vorzugsweise in 3- oder 4-Stellung, einen Trifluormethylrest oder einen C₁- bis C,-Alkylrest steht. Beispiele für solche Verbindungen sind die trans-Isomeren von:

314-Dichlor-N-(2-acetoxycyclopentyl)-N-acetanilid, 3,4-Dichlor-N-(2-acetoxycyclopentyl)-N-proplonanllid, A-Brom-N-(2-propionoxycyclopentyl)-N-propionanilid, 3-Trifluormethyl-N-(2-formyloxycyclopentyl)-N-proplonanllid und 3-Chlor-4-methyl-N-(2-acetoxycyclopentyl)-N-propionanilid.

Die verschiedenen Verbindungen der Formel I erhält man im Rahmen einer Reihe von Verfahrensstufen ausgehend von 1,2-Cyclopentenoxid und dem gewünschten Anilin. Bei Umsetzung dieser Reaktionsteilnehmer erhält man trans-i-Anilino-2-hydroxycyclopentane der Formel:

rv^H

Diese trans-i-Anilino-2-hydroxycyclopentane werden dann mit einem Acylhalogenid der Formel R-O(O)X oder einem Säureanhydrid der Formel R-C(O)-O-C(O)-R unter Bildung von N-Acylamiden der Formel:

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XT -

1%

worin R, Y und Z die angegebene Bedeutung besitzen, und die dem Rest R₂ entsprechen oder von diesem verschieden sein können (je nach dem gewünschten Ester-Amid-Produkt), umgesetzt. Wenn man die Alkohol-Amid-Produkte herstellen will, werden die in der geschilderten Weise erhaltenen Ester-Amid-Produkte einer basischen Hydrolyse unterworfen, wobei man dann neue Verbindungen der Formel:

worin R, Y und Z die angegebene Bedeutung besitzen, erhält. Diese Alkohol-Amid-Produkte können als solche erfindungsgemäOe Verbindungen darstellen oder als chemischen Zwischenprodukte bei ihrer Umsetzung mit R₁X-HaIogeniden, worin R₁ die angegebene Bedeutung besitzt und X für ein Chlor- oder Bromatom steht, unter Bildung von Äther-Amid-Verbindungen der Formel:

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worin R₁ den Rest der angegebenen Äthergruppen darstellt, und R, Y und Z die angegebene Bedeutung besitzen, dienen. Andererseits können die Alkohol-Amid-Produkte mit einem Acylhalogenid der Formel R₂-C(O)X unter Bildung neuer Ester-Amid-Produkte der Formel:

worin R₂ den Rest der angegebenen N-Acylgruppen darstellt und R, Y und Z die angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt werden. Letztere Veresterung ist nur dann erforderlich, wenn die R₂-C(O)-Acylgruppe von der bei einem vorhergehenden Verfahrensschritt erhaltenen R-C(O)-Ac ylgruppe verschieden sein muß oder soll.

Beispiele für zur Umsetzung mit dem 1,2-Cyclopentenoxid unter Bildung von 1-(Anilino)-2-hydroxycyclopentan-Zwischenprodukten zur Gewinnung der erfindungsgemäßen N-(2-Hydroxycycloalkyl)-N-anilide verwendbare Aniline sind:

Anilin

3 f 4-Dichloranilin,

3,5-Dichloranilin,

3-Methyl-4-chloranilin,

3-Chlor-4-methylanilin,

3»4-Dibromanilin,

4-Bromanilin,

4-Azidoanilin,

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a*

3-Trifluormethylanilin,

4-Trifluormethylanilin,

3-Methoxyanilin,

3,5-Dimethylanilin,

3-Äthylanilin,

2-Chlor-4-methylanilin,

3,4-Dimethoxyanilin,

3-Chlor-4-fluoranilin,

3,4-Dimethylanilin,

4-Propylanilin und dergleichen.

Beispiele für Orthoformiate und Carbonsäureanhydride, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, sind beispielsweise TrI-C₁- bis C,-alkylorthoformiate, wie Trimethylorthoformiat, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, η-Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Cyclopropancarbonsäureanhydrid, Cyclobutancarbonsäureanhydrid, Cyclopentancarbonsäureanhydrid, Cyclohexancarbonsäureanhydrid, Acryleäureanhydrid, 2-Butensäureanhydrid, 2-Pentensäureanhydrid und dergleichen. Zur Acylierung des Anilinostickstoffs oder des 2-Hydroxyrests der Cycloalkyleinheit geeignete Carbonsäurehalogenide sind beispielsweise Acetylchlorid oder -bromid, Propionylchlorid oder -bromid, Butyrylchlorid oder -bromid, Cyclobutancarbonylchlorid oder -bromid, Cyclohexancarbonylchlorid oder -bromid, Acryloylchlorid oder -bromid, Methoxyacetylchlorid, 2-Butenoylchlorid oder -bromid, Benzoylchlorid oder -bromid, Phenylacetylchlorid oder Phenylacetyl- oder Benzoylhalogenide, die an den Ringkohlenstoffatomen durch Substituenten entsprechend den Resten Y¹ und Z¹ substituiert sind, wie 4-Trifluormethylbenzoylchlorid oder -bromid, 4-Brombenzoylbromid, 3-Trifluormethylphenylacetylchlorid , 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid, 3»4-Dichlorben-

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zoylchlorid und dergleichen.

Geeignete Reaktionsteilnehmer zur Ausbildung von Äthergruppen der 2-Hydroxycycloalkyleinheiten dieser Verbindungen sind beispielsweise Methylbromld, Methyljodid, Äthylbromid oder -jodid, Propylbromid, 2-Propenylchlorid oder -bromid, 2-Butenylbromid oder -jodid, 2-Methyl-2-butenylbromid, 2-Pentenylchlorid oder -bromid, BenzylChlorid oder -bromid und Benzylhalogenide mit Substituenten entsprechend den Resten Y¹ und Z¹, wie 3-Trifluormethylbenzylchlorid oder -bromid, 4-Azidobenzylchlorid oder -bromid, 3,5-Dimethylbenzyljodid oder -bromid, 3»4-Dichlorbenzyl;jodid, 4-Brombenzylbromid, 4-Chlorbenzylbromid oder -jodid und dergleichen. Verfahren zur Herstellung von Äthern aus Alkoholen und Halogeniden sind bekannt. Beispiele hierfür finden sich in Bühler und Pearson "Survey of Organic Syntheses", Wiley (1970), Seiten 287 bis 289. Bs hat sich gezeigt, daß man die am stärlsben wirksamen Antidepressiva aus Verbindungen mit der N-Propionyleinheit erhält, so daß bei den Verbindungen der Formel I R vorzugsweise für einen Äthylrest steht.

Sofern die erfindungsgemäß benötigten Ausgangsmaterialien nicht im Handel erhältlich sind, lassen sie sich nach üblichen bekannten Verfahren herstellen.

Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in üblicher bekannter Weise in ihre d- und 1-optisehen Isomeren getrennt bzw. aufgelöst werden. Dies geschieht auf übliche Weise, beispielsweise entsprechend den Angaben in "Organic Syntheses", Sammelband 1, Seite 418 (1946). Die optische Trennung oder Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach mindestens zwei verschiedenen Verfahrensvarianten erfolgen:

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Bei der ersten Verfahrensvariante zum Auflösen bzw. Trennen der erfindungsgemäßen Verbindungen wird beispielsweise eine 2-Hydroxycyclopentylanilidverbindung durch Umsetzung mit einem optisch inerten Veresterungsmittel, z.B. Phthalsäureanhydrid, und anschließende Reaktion mit einer optisch aktiven Base, z.B. Brucin, in bei der Isomerentrennung üblicher Art und Weise in ihre optisch aktiven diastereomeren Salze überführt. Diese diastereomeren Salze lassen sich dann auf übliche Weise, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, trennen. Diastereomere Salze besitzen unterschiedliche Kristallisationseigenschaften, die bei dieser Trennung ausgenutzt werden. Beim Neutralisieren des jeweiligen diastereomeren Salzes mit wäßriger Säure und anschließender Hydrolyse mit einer Base läßt sich das entsprechende optisch aktive Isomere des freien 2-Hydroxycyclopentylanilids erhalten. Dieses kann dann anschließend in die entsprechenden optisch aktiven 2-Äther oder 2-Ester überführt werden.

Bei der zweiten Verfahrensvariante, die bei einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt wird, wird das jeweilige N-(2-Hydroxycyclopentyl)anilidderivat in seine entsprechenden d- und 1-Isomeren getrennt bzw. aufgelöst, indem zunächst das unsymmetrisch substituierte 2-Hydroxycyclopentylanilin durch Behandlung mit dem Auflösungs- oder Trennmittel, z.B. optisch aktiver Kampfersulfonsäure, Kristallisation, Trennung und Rückgewinnung der jeweiligen d- und 1-Isomeren in seine entsprechenden d- und 1-Isomeren aufgelöst bzw. getrennt, dann das jeweils aufgelöste oder getrennte d- bzw. 1-2-Hydroxycyclopentylanilin-Ausgangsmaterial mit dem gewünschten Orthoformiat oder Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurehalogenid unter Bildung der entsprechenden d- bzw. 1-Isomeren der Verbindungen der Formel I, z.B. der diacylierten Verbindungen, umgesetzt und

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schließlich durch basische Hydrolyse die entsprechenden optisch aktiven 2-Hydroxycyclopentylanilide hergestellt werden. Letztere lassen sich dann in der in den Beispielen beschriebenen Weise in andere 2-Äther und 2-Ester überführen.

Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Antidepressiva wird die jeweils als Wirkstoff zu verwendende Verbindung der Formel I mit einem geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger zu einer pharmazeutischen Zubereitung oder einem Arzneimittel zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit verarbeitet. Derartige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten sind beispielsweise Tabletten, Pulvertütchen, Oblatenkapseln, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Verabreichungsformen, Suppositorien, Bougies und dergleichen. Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger sind beispielsweise Kohlenhydrate (Laktose), Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Hethylcellulose und dergleichen. Diese Substanzen können als Träger oder zur Herstellung von überzügen auf geeigneten Verabreichungsformen verwendet werden. Zur Zubereitung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs eignen sich Wasser und öle, beispielsweise Kokosnuß-, Sesam-, Safflor-, Baumwollsaat- oder Erdnußöl. Gegebenenfalls können Süßungsmittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe zugesetzt werden. Die Vorschriften für die Dosiereinheiten bzw. Einheitsdosen sind von Verbindung der Formel I zu Verbindung der Formel I verschieden, sie hängen ix. sbesondere von den physikalischen Eigenschaften der Verbindung der Formel I, dem Gewicht und Alter des jeweiligen Patienten und dem angestrebten Effekt ab. Die pharmazeutische Einheitsdosis oder Dosiereinheit für diese Verbindungen richtet sich nach der vorher gegebenen allge-

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meinen Anweisung, wobei pro Einheitsdosis oder Dosiereinheit in der Regel etwa 4 bis etwa 400 mg Verbindung der Formel I enthalten sind. Die Dosiervorschrift bezüglich der Menge an Verbindung der Formel I sollte ausreichen, um dem jeweiligen Patienten bei Gabe einer nicht-toxischen Menge eine Linderung oder Befreiung der bzw. von Depressionszuständen zu ermöglichen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung und Weiterverarbeitung der Ausgangsamine und die Zubereitung der Verbindungen gemäß der Erfindung. Sofern nicht anders angegeben, sind sämtliche Temperaturangaben in ⁰C angegeben.

Beispiel 1

trans-N-(2-Hydroxycyclopentyl)-3,4-dichlorpropionanilid:

Teil A:

Eine Lösung von 200 g (1,23 Mole) 3,4-Dichloranilin, 400 ml Cyclopentenoxid und 2 ml konzentrierter Salzsäure wird 7 Tage lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wird das nicht umgesetzte Epoxid bei einer Temperatur von 60⁰C verdampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit überschüssiger ätherischer Salzsäure behandelt, wobei ein Sirup anfällt. Dieser wird mit 1000 ml Äther gewaschen. Der Rückstand wird zur Kristallisation gebracht und aus einem Gemisch aus 1 Volumen Methanol und 5_f5 Volumina Äther umkristallisiert, wobei in 49%iger Ausbeute 170,0 g trans-3,4-Dichlor-N-(2-hydroxycyclopentyl)anilin, Hydrochloridsalz erhalten werden.

Teil B:

Eine Mischung des aus dem Hydrochloridsalz mit 10%igem Na-

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triumhydroxid (61,5 g, 0,25 Mol) freigesetzten Aminoalkohole trans-N-(2-Hydroxycyclopentyl) -3,4-dichloranilins und 130 g (1,0 Mol) Proplonsäureanhydrld wird auf einem Dampfbad 72 h lang erhitzt. Nach Zugabe von 250 ml Wasser wird 1 h lang weitererhitzt. Nun wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und durch Zusatz von 140 ml 40%iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Nach dem Extrahieren des Reaktionsgemische mit Äthyläther wird der Ätherextrakt mit Salzlake gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 95,0 g eines braunen öligen Rückstands eingedampft. Hierbei handelt es sich um den rohen Amidester N-(2-Acetoxycyclopentyl)-N-3,4-dichlorpropionanilid. Der rohe ölige Amidester wird in einer Lösung von 17,0 g (85%, 0,25 Mol) Kaliumhydroxid in 250 ml 95#igen Äthanols gelöst, worauf die erhaltene Lösung 3 h bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. Dann wird die Lösung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der VerdampfungsrUckstand wird mit Äther behandelt, worauf mit Wasser, 10#iger Salzsäurelösung und Salzlake extrahiert wird. Die organische Schicht wird getrocknet und zu einem braunen Feststoff eingedampft. Beim Umkristallisieren des braunen Feststoffs aus einem Äther/Petroläther-Gemisch (Kp: 30° bis 60⁰C) erhält man trans-N-(2-Hydroxycyclopentyl)-3,4-dichlorpropionanllid in 66tfiger Ausbeute in einer Menge von 49,5 g. Der Fp beträgt 105°C. Durch UV-, IR-, Kernresonanz- und Massenspektrum wird die der erhaltenen Verbindung zugeschriebene Struktur bestätigt.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁^H₁ ,,Cl₂NO₂ ergibt folgende Werte:

Berechnet: C 55,64 H 5,67 N 4,64 Cl 23,46 Gefunden: C 55,84 H 5,57 N 4,81 Cl 23,50.

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Beispiel 2

trans-3,4-Dichlor-N-(2-methoxycyclopentyl)propionanilid;

Eine Mischung aus 6,04 g (0,02 Mol) trans-3,4-Dichlor-N-(2-hydroxycyclopentyl)propionanilid gemäß Beispiel 1, 11,36 g (0,08 Mol) Methyljodid und 1,92 g (50#ige Dispersion, 0,04 Mol) Natriumhydrid in 75 ml Dimethylformamid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch durch ein handelsübliches Filtrationshilfsmittel filtriert, worauf das Lösungsmittel Dimethylformamid aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Destillationsrückstand wird in 250 ml Äthyläther gelöst, worauf die ätherische Lösung zweimal mit Wasser und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt wird. Beim Chromatographieren auf Silikagel unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel erhält man eine Mittelfraktion (eine einzige Komponente, ermittelt durch Dünnschichtchromatographie), die bei der Destillation 3,2 g (50#ige Ausbeute) trans-3,4-Dichlor-N-(2-methoxycyclopentyl )propionanilid eines Kp von 145° bis 150⁰C bei 0,01 mm Hg-Säule liefert.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁CH₁QNCl₂O₂ ergibt folgende Werte:

Berechnet: C 56,97 H 6,06 N 4,43 Cl 22,42 Gefunden: C 57,02 H 6,65 N 4,37 Cl 22,13.

Beispiel 3

trans-N-(2-Hydroxycyclopentyl)propionanilid:

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Entsprechend Beispiel 1, Jedoch unter Ersatz des 3,4-Dichloranilins durch eine stöchiometrisch äquivalente Menge Anilin und Zugabe einer geringen Menge Wasser erhält man in 36jiiger Ausbeute 2,7 g trans-N-(2-Hydroxycyclopentyl)-propionanilid eines Kp von 140⁰C bei 0,2 mm Hg-Säule.

Die Elementaranalyse	der	Verbindung C.	j /.H<	19	NOp ergibt fol-
gende Werte:
Berechnet: C	72,	07 H 8,21	N	6	,01
Gefunden: C	72,	15 H 8,37	N	5	,90.
Beispiel 4

trans-3»4-Dichlor-N-(2-acetoxycyclopentyl)propionanilid:

Eine Mischung aus 3,02 g (0,01 Mol) trans-3,4-Dichlor-N-(2-hydroxycyclopentyl)propionanilid gemäß Beispiel 1 und 10 ml Essigsäureanhydrid wird auf einem Dampfbad 3 h lang erhitzt. Nach Zugabe von ί0 ml Wasser wird 1 h lang weitererhitzt. Nun wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 200 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nach und nach mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben öl eingeengt. Bei der Destillation bei vermindertem Druck erhält man in 37#iger Ausbeute 3,0 g trans-3,4-Dichlor-N-(2-acetoxycyclopentyl)propionaniiid eines Kp von 160* bis 165°C bei 0,3 mm Hg-Säule. Die Kernresonanz- und IR-Spektren bestätigen die der betreffenden Verbindung zugeschriebene Struktur.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁^H₁QNCl₂O, ergibt folgende Werte:

δ 0 9 8 2 2 / 0 6 0 6

Berechnet: C 55,82 H 5,56 N 4,07 Cl 20,60 Gefunden: C 55,77 H 5,51 N 4,02 Cl 21,07.

Beispiel 5

trans-3,4-Dichlor-N-(2-acetoxycyclopentyl)acetanilld:

Eine Mischung aus 0,015 Mol trans-3,4-Dichlor-N-(2-hydroxycyclopentyl)anilin gemäß Beispiel 1, Teil A (freie Base) und 25 ml Essigsäureanhydrid wird über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wird 30 min lang weitererhitzt. Nun wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 300 ml Äthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird nach und nach mit 100 ml 15#iger wäßriger NaOH-Lösung, 100 ml Wasser und 100 ml Salzlake gewaschen, dann über MgSO^ getrocknet und schließlich zu einem gelben Öl eingeengt. Bei der Destillation desselben erhält man in 66%iger Ausbeute 3,20 g trans-3,4-Dichlor-N-(2-acetoxycyclopentyl )acetanilid eines Kp von 160⁰C bei 0,2 mm Hg-Säule.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁CH₁YNCl₂O, ergibt folgende Werte:

Berechnet: C 54,56 H 5,19 N 4,24 Cl 21,47 Gefunden: C 54,39 H 5,21 N 4,27 Cl 22,00.

Beispiel 6

Anderes Verfahren zur Herstellung von trans-2-(3,4-Dichlor anilino)cyclopentanol:

Eine Lösung von 50,0 g (0,31 Mol) 3,4-Dichloranilin in 100 ml Cyclopentenoxld wird 7 Tage lang auf Rückflußtemperatur

809822/06 0 6

erhitzt. Danach wird die Lösung eingedampft. Der erhaltene Verdampfungsrückstand wird fünfmal zur Entfernung von nichtumgesetztem 3,4-Dichloranilin mit 250 ml Petroläther (Kp-Berelch 30° bis60°C) verrieben. Danach wird der behandelte Rückstand mit überschüssiger ätherischer Salzsäure behandelt. Das hierbei gebildete rohe Hydrochloridsalz wird zweimal aus einem Methanol/Äthyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man letztlich in 44#iger Ausbeute 38,7 g trans-2-(3,4-Dichloranilino)cyclopentanol eines Kp von 167° bis 168⁰C erhält. Die UV-, IR- und Kernresonanzspektren bestätigen die der erhaltenen Verbindung zugeschriebene Struktur.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₁H₁₅Cl₂NO-HCl ergibt folgende Werte:

Berechnet: C 46,75 H 4,99 N 4,96 Cl 37,64 Gefunden: C 46,79 H 5,03 N 4,97 Cl 37,20.

Beispiel 7

Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 3,4-Dichloranilins durch eine stöchiometrisch äquivalente Menge 4-Bromanilin erhält man trans-4-Brom-N-(2-hydroxycyclopentyl)propionanilid.

Beispiel 8 Teil At

Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 3,4-Dichloranillns durch eine stöchiometrisch äquivalente Menge 3-Trifluormethylanilin erhält man 3-Trifluormethyl-N-(2-hydroxycyclopentyl)propionanilid.

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Teil B:

Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des MethylJodids durch eine stöchiometrisch äquivalente Menge Benzyljodid, das getrennt oder in situ aus Benzyibromid und kristallinem Kaliumjodid zubereitet worden ist, und des 3,4-Dichlor-N-(2-hydroxycyclopentyl)propionanilids durch das gemäß Beispiel 8, Teil A hergestellte Propionanilid erhält man 3-TrifluormethylN-(2-benzyloxycyclopentyl)proplonanilid.

Beispiel 9

Entsprechend Beispiel 4, jedoch unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch 4-Brombenzoylchlorid erhält man 3,4-Dichlor-N-[2-(4-brombenzoyloxy)cyclopentylJpropionanilid.

Beispiel 10
Teil A:

Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 3,4-Dichloranilins durch eine stöchiometrisch äquivalente Menge 3-Bromanilin erhält man 3-Brom-N-(2-hydroxycyclopentyl)-propionanilid.

Teil B:

Entsprechend Beispiel 4, jedoch unter Ersatz des 3,4-Dichlor-N-(2-hydroxycyclopentyl)propionanilids durch das 3-Brom-N-(2-hydroxycyclopentyl)propiona^rilid von Beispiel 10, Teil A erhält man 3-Brom-N-(2-acetoxycyclopentyl)-propionanilid.

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Beispiel 11 Teil At

Entsprechend Beispiel 1, Teil B, jedoch unter Ersatz des Propionsäureanhydrids durch eine stöchiometrisch äquivalente Menge Cyclopropancarbonylchlorid erhält man 3,A-Dichlor-N-(2-hydroxycyclopentyl)cyclopropancarboxanilid.

Teil B:

Entsprechend Beispiel 2, Jedoch unter Ersatz des trans-3,4-Dichlor-N-(2-hydroxycyclopentyl)propionanilids durch eine stöchiometrisch äquivalente Menge des Ausgangsmaterials aus Beispiel 11, Teil A erhält man 3,4-Dichlor-N-(2-methoxycyclopentyl)cyclopropancarboxanilid.

Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder flüssige Dosiereinheiten oder Einheitsdosen zubereitet werden. Zur Herstellung fester Verabreichungsformen, z.B. von Tabletten, werden die Verbindungen der Formel I mit üblichen Bestandteilen, wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Laktose, Akaziengummi, Methylcellulose und als pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Träger funktionell ähnlich wirkenden Substanzen, gemischt bzw. verschnitten. Oblatenkapseln erhält man in ähnlicher Weise wie Tabletten, der einzige Unterschied besteht in der andersartigen Form und :'.m Zusatz von Rohrzucker oder sonstigen Süßungsmittel und Geschmacksstoffen. In ihrer einfachsten Ausführungsform erhält man Kapseln ähnlich Tabletten durch Vermischen der Verbindungen mit inerten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und Einfüllen der jeweils erhaltenen Mischung in

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Hartgelatinekapseln geeigneter Größe. Weichgelatinekapseln erhält man durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem akzeptablen Pflanzenöl, heller flüssiger Vaseline oder einem sonstigen inerten Öl.

Ferner lassen sich fließfähige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten zur oralen Verabreichung, wie Sirupe, Elixiere und Suspensionen, zubereiten. Die wasserlöslichen Formen lassen sich in wäßrigen Trägern zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsstoffen zu einem Sirup lösen. Ein Elixier erhält man unter Verwendung eines wäßrig-alkoholischen, z.B. wäßrig-äthanolischen Trägers und geeigneter Süßstoffe, wie Zucker und dem Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids, zusammen mit aromatischen Geschmacksstoffen oder Korregentien.

Suspensionen erhält man mit wäßrigen Trägern unter Zusatz von Suspendiermitteln, wie Akaziengummi, Traganth, Methylcellulose und dergleichen.

Zur parenteralen Verabreichung geeignete fließfähige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten erhält man aus den betreffenden Verbindungen und einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser. Je nach dem Träger und der erforderlichen Konzentration kann die betreffende Verbindung in dem Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Zubereitung von Lösungen werden die betreffenden Verbindungen in zu Injektionszwecken geeignetem Wasser gelöst und dann vor dem Einfüllen in geeignete Phiolen oder Ampullen und Verschließen derselben filtrationssterilisiert. Zweckmäßigerweise werden in dem Träger Hilfsmittel, z.B. Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffer, mit gelöst. Zur Verbesserung der Stabilität kann die jeweilige Masse nach

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dem Einfüllen In die Phiole und Entfernen des Wassers Im Vakuum gefroren werden. Das trockene lyophlllsierte Pulver wird dann In der Phiole versiegelt, wobei dieser Phiole zur Wiederaufbereitung der Flüssigkeit vor Gebrauch eine mit Wasser zu Injektionszwecken gefüllte Phiole beigepackt wird. Parenterale Suspensionen erhält man in praktisch derselben Weise, jedoch mit der Ausnahme, daß die Verbindung anstatt in dem Träger gelöst zu werden, darin suspendiert wird. Auch kann in diesem Falle keine Filtrationssterilisation stattfinden. Vielmehr wird die betreffende Verbindung vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger durch Einwirkenlassen von Äthylenoxid sterilisiert. Zweckmäßigerweise wird der jeweiligen Masse zur besseren und gleichmäßigeren Verteilung der Verbindung ein Netzmittel oder oberflächenaktives Mittel einverleibt.

Rektale Suppositorien bedeuten hier und im folgenden feste Körper zum Einführen in das Rektum, die bei Körpertemperatur aufschmelzen oder weich werden und mindestens einen pharmakologisch oder therapeutisch aktiven Bestandteil freigeben.

Pharmazeutisch akzeptable Substanzen zur Herstellung rektaler Suppositorien sind Grundlagen oder Träger und Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts.

Beispiele für Grundlagen oder Träger sind Kakaobutter (Theobromaöl), Glyzerin/Gelatine, Carbowachs (Polyoxyäthylenglykol) und geeignete Mischungen von Mono-, Di- und Triglyzeriden von Fettsäuren. Kombinationen der verschiedenen Grundlagen können ebenfalls zum Einsatz gelangen. Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts von Suppositorien sind beispielsweise Spermaceti und Wachs. Rektale Suppositorien

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kann man entweder durch Pressen oder nach sonstigen Formgebungsverfahren zubereiten. Das übliche Gewicht rektaler Suppositorien beträgt etwa 2,0 g.

Tabletten und Kapseln zur rektalen Verabreichung erhält man unter Verwendung derselben pharmazeutisch akzeptablen Substanzen und nach entsprechenden Verfahren, wie sie auch bei der Zubereitung von Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung verwendet bzw. durchgeführt werden.

Rektale Suppositorien, Tabletten oder Kapseln werden entweder einzeln in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten oder in Mehrfachen hiervon, beispielsweise in Mengen von 2, 6 oder 12, abgepackt.

Unter dem Ausdruck "Dosiereinheit" oder "Einheitsdosis" sind physikalisch abgrenzbare und als Dosiereinheiten oder Einheitsdosen für Mensch und Tier geeignete Einheiten, von denen jede eine gegebene Menge aktiven Materials, die auf die Herbeiführung des gewünschten therapeutischen Effekts abgestellt ist, Verdünnungsmittel, Träger oder Streckmittel enthält, zu verstehen. Die Vorschriften für solche Dosiereinheiten oder ^inheitsdosen bestimmen sich nach und sind direkt abhängig von (a) den einzigartigen Eigenschaften des aktiven Materials und dem jeweils angestrebten Erfolg und (b) den der Kunst des Konfektionierens eines aktiven Materials durch Verabreichung an Mensch und Tier innewohnenden Beschränkungen.

Beispiele für geeignete Dosiereinheiten oder Einheitsdosen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulvertüchen, Oblaten, Oblatenkapseln, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll, Tropfervoll, Ampullen, Phiolen, unterteilte Mehr-

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fache irgendeiner der genannten Verabreichungsformen und sonstige Verabreichungeformen.

Die Dosierung an der betreffenden Verbindung zur Behandlung hängt von dem Verabreichungsweg, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten ab. Eine Dosiervorschrift von etwa 4 bis etwa 400, vorzugsweise 20 bis 200 mg, pro Tag, gegeben als Einzeldosis oder in mehreren Dosen, entspricht dem Wirksamkeitsbereich der zur Linderung von Depressionen vorgesehenen Arzneimittel bzw. pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung. Die zu verabreichende Dosis errechnet sich auf der Grundlage von etwa 0,08 bis etwa 6, vorzugsweise von etwa 0,3 bis etwa 3 mg/kg Körpergewicht des Patienten. Die Jeweilige Verbindung wird zur bequemen und wirksamen Verabreichung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger in die Form einer Dosiereinheit gebracht. Vorzugsweise enthalten Dosiereinheiten oder Einheitsdosen von Arzneimitteln gemäß der Erfindung 10, 25, 30, 50 bzw. 100 mg der jeweiligen Verbindung zur systemischen Behandlung, sterile Zubereitungen des aktiven Materials enthalten zur parenteralen Behandlung zweckmäßigerweise 1 bis 25 Gew.-# an der betreffenden Verbindung. Die Dosierung von mindestens eine Verbindung der Formel I und mindestens einen sonstigen aktiven Bestandteil enthaltenden Arzneimitteln bestimmt sich nach der tatsächlichen Dosiervorschrift für jeden derartigen Bestandteil.

Neben der Verabreichung von Verbindungen der Formel I alleine oder als Hauptbestandteil enthaltenden Arzneimitteln gemäß der Erfindung können in den betreffenden Arzneimitteln die Verbindungen der Formel I auch mit anderen Wirkstoffen, z.B. Anaigetika, wie Acetylsalicylsäure, Acetaminophen, PAC-Verbindung (Phenacetin/Acetylsalicylsäure/Koffein),

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entzündungshemmenden oder -widrigen Mitteln, wie Ibuprofen und dergleichen, angstlösenden Mitteln, z.B. Perphenazine, Amitriptylenehydrochlorid, Chlordiazepoxid, Alprazolam, Doxepinhydrochlorid und dergleichen, kombiniert werden.

Beispiel 12

Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil (Verbindung der Formel I) 250 g Dicalciumphosphat 1500 g Methylcellulose, (US-Pharmakopoe, 15 cps) 60 g Talkum 150 g Maisstärke 200 g Magnesiumstearat 12 g

wird ein Lot von 10000 Tabletten mit jeweils 25 mg trans-3,4-Dichlor-N-(2-hydroxycyclopentyl)propionanilid als aktivem Bestandteil zubereitet.

Bei der Zubereitung der Tabletten werden die wirksame Verbindung und das Dicalciumphosphat gründlich miteinander vermischt, dann mit einer 7,5%igen Lösung von Methylcellulose in Wasser granuliert, durch ein Sieb Nr. θ gesiebt und schließlich sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb Nr. 12 gesiebt, worauf das Siebgut gründlich mit dem Talkum, der Stärke und dem Magnesiumstearat gemischt und schließlich zu Tabletten verpreßt wird.

Die erhaltenen Tabletten eignen sich je nach dem Alter und Gewicht des Patienten in einer Dosis von einer oder zwei Tablette(n) pro Tag zur Verminderung oder Linderung von Depressionen bei Erwachsenen.

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Beispiel 13 Aus folgenden Bestandteilen:

aktiver Bestandteil (Verbindung der Formel I) 10 g Laktose 75 g Talkum 25 g Magneslumstearat 1,5 g

werden 1000 Doppel-Hartgelatinekapseln mit jeweils 10 mg 3-Brom-N-[2-(acetoxy)cyclopentyl]propionanilid als aktivem Bestandteil zubereitet.

Bei der Herstellung der Hartgelatinekapseln werden die Bestandteile gründlich miteinander gemischt und in Kapseln geeigneter Größe abgefüllt.

Die erhaltenen Kapseln eignen sich in einer Dosis von einer oder zwei Kapsel(n) pro Tag zur Behandlung von Depressionen bei Erwachsenen.

Beispiel 14 Aus folgenden Bestandteilen:

3-Trifluormethyl-N-[2-(benzyloxy)cyclo-

pentyljproplonanilid 100 g

aktive Verbindung, mikronisiert 5 g

Polyäthylenglykol 4000, pulverisiert 150 g Polyäthylenglykol 6000, pulverisiert 75 g

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werden 1000 Tabletten zum sublingualen Gebrauch zubereitet.

Bei der Zubereitung der Sublingualtabletten werden die einzelnen Bestandteile gründlich miteinander gemischt und zu Sublingualtabletten verpreßt.

Diese Tabletten mit jeweils 100 mg an aktivem Bestandteil werden unter der Zunge zergehen gelassen und eignen sich dort in einer Dosis von einer Tablette alle 6 h zur raschen Verminderung oder Linderung depressiver Zustände.

Beispiel 15

3,4-Dichlor-N-(2-methoxycyclopentyl)propionanilid wird zunächst in mikronisierter Form in Maisöl dispergiert, um die betreffende Verbindung einkapselbar zu machen. Dann wird die betreffende Masse in üblicher bekannter Weise zur Herstellung von Weichgelatinekapseln zum oralen Gebrauch mit jeweils 30 mg an aktivem Material konfektioniert. Die einzelnen Kapseln eignen sich zur Behandlung von Depressionen in einer Dosis von einer bis zwei Kapsel(n) pro Tag.

Beispiel 16 ·

Aus folgenden Bestandteilen:

3,4-Dichlor-[ 2- (4-brombenzoyloxy)cyclo-

pentylJpropionanilid 50 g

Laktose 355 g

mikrokristalline Cellulose NF 120 g

Stärke 16 g

Magneslumstearatpulver U g

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27A9221

werden 1000 Tabletten mit jeweils 50 mg 3,^-Dichlor-N-[2-(4-brombenzoyloxy)cyclopentyl Jpropionanilid zubereitet.

Bei der Zubereitung der Tabletten werden die einzelnen Bestandteile gesiebt, miteinander vermischt und zu Tabletten verpreßt.

Die einzelnen Tabletten eignen sich zur Überwindung von Depressionen.

Beispiel 17 Aus folgenden Bestandteilen:

4-Brom-N-[2-hydroxycyclopentyljpropion-

anilid 50 g

Benzylbenzoat 200 ml Methylparaben 1,5 g Propylparaben 0,5 g

mit Baumvollsaatöl aufgefüllt auf 1000 ml

wird eine sterile Zubereitung zur intramuskulären Injektion mit 50 mg 4-Brom-N-[2-hydroxycyclopentyljpropionanilid pro ml zubereitet.

1 ml der erhaltenen sterilen Zubereitung wird zur Linderung oder Verminderung von Depressionen bei Erwachsenen injiziert.

Beispiel 18

Entsprechend den Beispielen 12 bis einschließlich 17 werden zu verabreichende Dosiereinheiten oder Einheitsdosen

809822/06Ö6

mit äquivalenten Mengen an anderen Verbindungen der Formel I, beispielsweise den trans-Isomeren von:

3-Chlor-4-methyl-N-(2-hydroxycyclopentyl)propionanilid, 3,4-Dichlor-N-(2-äthoxycyclopentyl)propionanilid, 3,4-Dimethoxy-N-(2-propoxycyclopentyl)propionanilid, 3-Chlor-4-fluor-N-(2-methoxycyclopentyl)propionanilid, 3,4-Dibrom-N-(2-benzyloxycyclopentyl)propionanilid, 3,4-Dimethyl-N-(2-benzoyloxycyclopentyl)propionanilid, 3,4-Dichlor-N-[2-(4-brombenzyloxy)cyclopentyljcyclopropancarboxanilid,

4-Brom-N-(2-hydroxycyclopentyl)acrylanilid, 3,4-Dichlor-N-[2-(3,4-dichlorbenzoyloxy)cyclopentylJpropionanilid,

3-Methoxy-N-(2-hydroxycyclopentyl)propionanilid, 3-Chlor-4-methyl-N-[2-(4-chlorbenzyloxy)cyclopentyl]propionanilid,

3,4-Dichlor-N-[2-(4-brombenzoyloxy)cyclopentyljacetanilid, 3,4-Dichlor-N-[2-(3-chlor-4-methylbenzyloxy)cyclopentyl]-cyclohexancarboxanilid,

4-Azido-N-(2-hydroxycyclopentyl)propionanilid, 4-Azido-N-[2-(3,4-dichlorphenoxy)cyclopentyljpropionani-

4-Azido-N-[2-(3-chlor-4-methylbenzyloxy)cyclopentyl]-nbutanoylanilid,

4-Azido-N-[2-(benzoyloxy)cyclopentyljacetanilid, 4-Azido-N-[2-(3,4-dichlorbenzoyloxy)cyclopentylJpropionanilid,

4-Azido-N-[2-(propbnyloxy)cyclopentylJcyclopentancarboxanilid,

4-Azido-N-[2-(allyloxyl)cyclopentyl]methoxyacetanilid

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und dergleichen, als jeweils aktivem Bestandteil zubereitet.

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Claims

Henkel, Kern, Feuer Cr Hänzei Patentanwälte The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A. Möhlstraße37 D-8000 München 80 Tel.: 089/982085-87 Tetex: 0529802 hnkld Telegramme: eUipsokJ TUC 3415B Patentansprüche

1. jAnilidderivate der Formel:

worin der starke Punkt (·) am in 1-Stellung befindlichen Kohlenstoffatom des Cyclopentylrings eine trans-Konfiguratioa bezüglich des sauerstoffhaltigen Rests (-0R₁) in 2-Stellung des Cyclopentylrings anzeigt und worin bedeu

ten:

ein Wasserstoffatom, einen C₁- bis C^-Alkylrest, einen Cy bis Cg-Cycloalkylrest, einen C₂- bis C Alkenylrest, einen C₁- bis C^-Alkyloxyrest oder einen C₁- bis C,-Alkyloxymethylrest;

809822/0606

ein Wasserstoffatorn, einen C₁- bis C^-Alkylrest, einen C*- bis C₅-(Allyl)Alkenylrest, einen Benzylrest der Formel:

in welcher Y* und Z¹ die später angegebene Bedeutung besitzen, oder einen Rest der Formel:

Il

-C-R₂

in welcher R₂ für ein Wasserstoffatorn, einen C₁- bis C,-Alkylrest, einen Benzylrest der angegebenen Formel oder einen Phenylrest der Formel:

in welcher Y¹ und Z¹ die später angegebene Bedeutung besitzen, steht, und

Y und Z bzw. Y* und Z¹, die gleich oder verschieden sein können und nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung besitzen müssen, Wasserstoffatome oder Substituenten mit einer Hammett-Substituentenkonstante sigma meta, <5"_B, im Bereich von etwa -0,1 bis etwa +0,6 oder sigma para, <y_, im Bereich von etwa -0,3 bis +0,8.

R09822/0606

2. Anilidderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 8ie der angegebenen Formel entsprechen, worin mindestens einer der Reste Y, Z, Y* und Z* ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, einen Trifluormethylrest, einen C₁- bis C^-Alkylrest, einen C₁- bis C^-Alkyloxyrest oder einen Azidorest darstellt.

3. Anilidderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R für einen C₁- bis C,-Alkylrest steht, R₁ ein Wasserstoffatom darstellt und mindestens einer der Reste Y und Z einem Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, einem Trifluormethylrest oder einem C₁- bis C*-Alkylrest entspricht.

4. trans-3,A-Dichlor-N-(2-hydroxycyclopentyl)propionanilid.

5. Anilidderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R für einen C₁- bis C,-Alkylrest steht, R₁ einen C₁- bis C,-Alkylrest darstellt und mindestens einer der Reste Y und Z einem Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35 in 3- oder 4-Stellung entspricht.

6. trans-3,4-Dichlor-N-(2-methoxycyclopentyl)propionanilid.

7. Anilidderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R für einen C,- bis Cg-Cycloalkylrest steht, R₁ einen C₁- bis C,-Alkylrest darstellt und mindestens einer der Reste Y und Z einem Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35 in 3- oder 4-Stellung, einem Trifluormethylrest oder einem Cp bis C,-Alkylrest entspricht.

ft09822/0e0fi

8. trans-3,4-Dichlor-N-(2-methoxycyclopentyl)cyclopropancarboxanilid.

9. Anilidderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R für einen C₁- bis C,-Alkylrest steht, R₁ einen Rest der Formel -C(O)R₂, in welcher R₂ einem C₁- bis C,-Alkylrest entspricht, darstellt und mindestens einer der Reste Y und Z ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35 in 3- oder 4-Stellung, einen Trifluormethylrest oder einen C₁-bis C,-Alkylrest darstellt.

10. trans-3,4-Dichlor-N-(2-acetoxycyclopentyl)acetanilid.

11. trans-3,^-Dichlor-N-(2-acetoxycyclopentyl)propionanilid.

12. Verwendung von Anilldderivaten nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, (in nicht-toxischer, wirksamer Menge) bei der Behandlung von Depre ss ionszuständen.

13. Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin mindestens einer der Reste Y, Z, Y* und Z¹ für ein Wasserstoffatorn, ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, einen Trifluormethylrest, einen C₁-bis Cj-Alkylrest oder einen C₁- bis C,-Alkyloxyrest steht, gemäß Anspruch 12.

14. Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin R für einen C₁- bis C,-Alkylrest steht, R₁ ein Wasserstoffatom darstellt und mindestens einer der Reste Y und Z einem Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, einem Trifluormethylrest oder einem C₁- bis C,-Alkylrest entspricht, gemäß Anspruch 12.

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15. Verwendung von trans-3,A-Dichlor-N-(2-hydroxycyclopentyl)propionanilid, gemäß Ansprüchen 12 und 14.

16. Arzneimittel in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer eine Antidepressionswirkung hervorrufenden, nicht-toxischen Menge mindestens eines Anilidderivats gemäß Anspruch 1 besteht oder mindestens eine solche Verbindung sowie gegebenenfalls einen pharmazeutischen Träger enthält.

17. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus mindestens einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel, worin mindestens einer der Reste Y, Z, Y* und Z* für ein Wasserstoffatorn, ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, einen Trifluormethylrest, einen C₁- bis C,-Alkylrest, einen C,- bis C^-Alkyloxyrest oder einen Azidorest steht, besteht.

18. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus mindestens einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel, worin R für einen C₁-bis Cz-Alkylrest steht, R₁ ein Wasserstoffatom darstellt und mindestens einer der Reste Y und Z einem Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, einem Trifluormethylrest oder einem C₁- bis C,-Alkylrest entspricht, besteht.

19. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus trans-3,4-Dlchlor-N-(2-hydroxycyclopentyl)propionanilid besteht.

20. Arzneimittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstof^pro Einheitsdosis oder Dosiereinheit in einer Menge von etwa 4 bis etwa 400 mg vorhanden ist.

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274922 I

21. Verfahren zur Herstellung von Anilidderivaten der Formel:

R-C=O

worin R, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-(2-Hydroxycyclopentyl)anilid der Formel:

worin Y und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Acylhalogenid der Formel R-C(O)X, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X für Chlorid oder Bromid steht, oder einem Säureanhydrid der Formel R-C(O)-O-C(O)-R, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltene Esteramidverbindung durch basische Hydrolyse in eine Alkoholamidverbindung der Formel:

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27Α922

worin R, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, überführt.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltene Alkoholamidverbindung mit einem Kohlenwasserstoffhalogenid der Formel R₁X, worin R₁ für einen in Anspruch 1 definierten Ätherrest steht, zu einer Xtheramidverblndung der Formel:

worin R, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.

2h. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltene Alkoholamldverbindung mit einem Acylhalogenid der Formel R₂-C(O)X, worin R₂ einem in Anspruch 1 definierten Acylrest entspricht, zu einer Esteramidverblndung der Formel:

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27A9221

worin R, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.

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