DE2742175A1

DE2742175A1 - Antimikrobielle mittel

Info

Publication number: DE2742175A1
Application number: DE19772742175
Authority: DE
Inventors: Ingo Dr Haller; Graham Dipl Chem Dr Holmwood
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1977-09-20
Filing date: 1977-09-20
Publication date: 1979-03-29

Description

Antimikrobielle Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen Phenoxy-pyridinyl(pyrimidinyl)-alkanolen als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika.
Es ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte Azol-Derivate, wie insbesondere 3,3-Dimethyl-l-phenoxy-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-bzw. -imidazol-l-yl-butan-2-ole, gute antimykotische Wirkungen aufweisen (vergleiche DT-OS 2 324 424 [Le A 15 011] und DT-OS 2 333 355 [Le A 15 145]). Jedoch ist deren Wirkung, insbesondere gegen Dermatophyten, nicht immer ganz befriedigend.
Es wurde gefunden, daß die neuen Phenoxy-pyridinyl(pyrimidinyl)-alkanole der Formel in welcher R für Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aralkyl steht, X für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe steht, Y für Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenoxyalkyl oder Phenylalkyl steht und n für ganze Zahlen von 0 bis 5 steht, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditions-Salze und Metallkomplexe gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom; sie können deshalb in den beiden optischen Isomeren oder als Racemat vorliegen. Sämtliche Isomeren werden erfindungsgemäß beansprucht, Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß verwendbaren Phenoxy-pyridinyl(pyrimidinyl)-alkanole der Formel (I) eine bessere antimykotische, therapeutisch nutzbare Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten 3,3-Dimethyl-l-phenoxyl-(1,2,4-triazol-l-yl)-bzw. -imidazol-l-yl-butan-2-ole, welche chemisch und wirkungsmäßig naheliegende Verbindungen sind. Die erfindungsgemäß verwendbaren Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Wirkstoffe sind durch die Formel (I) allgemein definiert. In dieser Formel steht R vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aralkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie insbesondere Phenyl und Benzyl, wobei als Substituenten vorzugsweise die Reste infrage kommen, die für Y vorzugsweise genannt werden. Y steht vorzugsweise für Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere Cyclohexyl, Halogenalkyl mit bis zu 2 Kohlenstoff- und bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- oder Chloratomen; weiterhin steht Y vorzugsweise für Alkoxy und Alkylthio mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen sowie für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenoxyalkyl oder Phenylalkyl mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei als Substituenten im Phenylteil vorzugsweise infrage kommen: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom sowie Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Der Index n steht vorzugsweise für die ganzen Zahlen von 0 bis 3 und X hat die in der Erfindungsdefinition angegebene Bedeutung.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe, deren Säureadditionssalze und Metallkomplexe sind noch nicht bekannt. Sie können jedoch gemäß einem eigenen Vorschlag hergestellt werden, indem man Phenoxyketone der Formel in welcher R, Y und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Pyridinyl- bzw. Pyrimidinylhalogenid der Formel in welcher Z für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, steht und X die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, wie beispielsweise Diäthyläther und Tetrahydrofuran, und in Gegenwart einer alkalimetall-organischen Verbindung, wie beispielsweise n-Butyllithium, als Base bei Temperaturen zwischen -1500C und -500C unter Inertgas, wie beispielsweise Stickstoff, umsetzt. Zur Isolierung der Endprodukte wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, gegebenenfalls wird das Salz oder der Metallkomplex hergestellt.
Die Phenoxyketone der Formel (II) sind bekannt (vgl. DT-OS 2 105 490 und DT-OS 2 201 063) oder lassen sich nach den dort beschriebenen Verfahren leicht herstellen. Man erhält sie zum Beispiel, indem man entsprechende Phenole mit entsprechenden Halogenketonen in Gegenwart eines Säurebinders und eines Verdünnungsmittels umsetzt.
Die Halogenide der Formel (III) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie.
ur Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (I) kommen alle physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.3. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydrocarbonsäuren, wie z.B.
Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, sowie Sulfonsäuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z. B. durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten crganischen Lösungsmittel gereinigt werden.
Zur Herstellung von Metallsalz-Komplexen der Verbindungen der Formel (I) korken vorzugsweise Salze von Metallen der II. bis IV. Haupt- und der I. und II. sowie IV. bis VIII. Nebengruppe infrage, wobei Kupfer, Zink, Mangan, Magnesium, Zinn, Eisen und Nickel beispielhaft genannt seien. Als Anionen der Salze ko=en solche in Betracht, die sich von physiologisch verträglichen Säuren ableiten. Hierzu gehören vorzugsweise die H.alogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bro=wasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure.
Die Metallsalzkomplexe der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Verfahren erhalten werden, so z.B. duch Lösen des Metallsalzes in Alkohol, z.B. Aethanol, und Hinzufügen zur Verbindung der Formel (I). Man kann Metallsalzkomplexe in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isolieren und gegebenenfalls durch Umkristallisation reinigen.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I), und ihre Säureadditionssalze und Metallkomplexe weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf.
Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
Als Indikatinsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geejneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen lSirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B.
1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Fiill- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.
B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versenen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B.
Polvmersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C*-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die ueblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel,Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.3. 'gZasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, rizinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B.
äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Xcnservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, 2.3. Sacharin enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch wischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den T ägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 10.
bis etwa 300., vorzugsweise .50 bis .?°° mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden uß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit Versuchsbeschreibung: Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 19 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'epreuve b) für Hefen: Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.
Die Bebrütungstemperatur betrug 280C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden.

Tabelle A: Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit MHK-Werte in y/ml Nährmedium bei

Tricho- Penicil- Asper- Mikro-

phyton lium gillus sporon

W i r k s t o f f e mentagr. commune species species

r

OH

O-CH-C(CH, )3

N

(r 32 >64 >64

N~ ml (bekannt)

N

OH (CH3 )

( N N 4 >64 >64 64

(bekannt)

OH

CH3'0-CH-C'H-C(CH3 )3

CH3 Ki 4 >64 >64 64

N 1l N (bekannt)

OH

F-%-0-CH-C'H-C(CH3 )3

64 64 >64 -

It N (bekannt)

OH

(CH3 )3C-<C)-O-CH-CH-C(CHs )3

(bekannt) 32 >64 >64

OH

C1-5 O-CH-CH-C(CH3 )3

1 N; (genannt) 1 >64 >4 32

(($4 (bekannt)

I I 909813/0297

Tabelle A:(Fortsetzung) Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit MHK-Werte in γ/ml Nährmedium bei W i r k s t o f f e Tricho- Penicil- Asper- Mikrophyton lium gillus sporen mentagr. commune species spezies Verbindungen aus Bsp.Nr.

(1) 4 - 32 4 (3) <1 8 4 4 (4) #1 (5) '1 4 '1 1 (6) '1 4 #1 (7) #1 4 #1 (9) #1 - #1 (10) <1 8 8 8 (11) 4 - #1 #1 (12) 4 - '4 -(15) 8 - #1 -(18) # - 8 4 (23) 4 - 64 8 (27) #1 - 4 4 (28) #1 - 16 4 (29) #1 - #1 1 (37) #1 - 4 1 Herstellungsbeispiele Beispiel 1 Unter trockener Stickstoffatmosphäre werden zu einer auf -1100C gekühlten Lösung von 12,6g (0,1 Mol) Brompyridin in 150 ml einer 2:1 Mischung aus absolutem Tetrahydrofuran und absolutem Aether 50 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe läßt man die Reaktion&-mischung auf -800C erwärmen, rührt bei dieser Temperatur 10 Minuten nach und kühlt anschließend die Mischung auf -110 bis -1200C hinunter Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 19,2g(0,1 Mol) 3,3-Dimethyl-l-phenoxy-butan-2-on in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Danach läßt man bei -780C über Nacht rühren. Hernach läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und fügt 200 ml Äther hinzu.
Die Reaktionsmischung wird dreimal mit ln Salzsäure extrahiert.
Die vereinigten Salzsäure-Extrakte werden mit Aether gewaschen, auf festes Natriumbicarbonat gegossen und mehrmals mit Esigester extrahiert. Die E3sigesterldsung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 15g (55 % der Theorie) 3,3-Dimethyl-1-phenoxy-2-pyridin-3-yl-butan-2-ol vom Schmelzpunkt 89-90,50C.
Beispiel 2 Eine Lösung von 19,2g (0,1 Mol) 3,3-Dimethyl-l-phenoxy-butan-2-on in 110 ml absolutem Tetrahydrofuran und 70 ml absolutem Aether wird unter trockener Stickstoffatmosphäre auf -1200C gekühlt. Dazu tropft man eine Lösung von 15,7g (0,1 Mol) 5-Brompyrimidin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran. Anschließend werden bei -1200C 60 ml einer 15%-igen n-Butyllithium-Lösung in n-Hexan langsam zugetropft. Man läßt zunächst 2 Stunden bei ca. -1100C, danach über Nacht bei -780C nachrühren. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit 100 ml 10%-iger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und im Vakuum eingeengt. Die wässrige Suspension wird anschlief?end mit Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wird nacheinander zweimal mit In Salzsäure, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 10,5 g (39 % der Theorie) 3,3-Dimethyl-l-phenoxy-2-pyrimidin-5-ylbutan-2-ol vom Schmelzpunkt 127-1290C.

Analog werden die Beispiele der nachfolgenden Tabelle 1 erhalten: Tabelle- 1

Bsp. y

Nr. n x R Schmelzpunkt

(0c)

3 2CH3 CH C(CH) ), 66-68

4 2,4-C12 CH C(CH3)3 113,5-115

5 4-Br CH C(CH3)3 171-173

6 4-OCH3 CH C(CH3), 178-180

7 4-C1 CH C(CH3)3 162-164

8 4-CH, CH C(CH3)3 131-133

9 2-CH3,4-C1 CH C(CH5)3 127-128

10 4-F CH C(CH3)3 120-121

11 3,4-C12 CH C(CH3)3 125-126,5

12 3-CF3 CH C(CH3)3 132-133,5

13 4-O-CH2 4 CH C(CH3)3 125-126

14 2-OCH3 ,4-Cl CH c(CH3)3 128-129

15 4 o CH C(CH3) 120-121

16 2,4-C12 CH

17 - CH ~ O 194-197(x2LMDS)

18 4-C1 CH ~ O 182-185(x2LtXDS)

Cl

19 4-C1 CH b >250(xiNDS)

20 2-CH3,4-Cl CH t 187-l90(xiNDS)

Bsp. Yn X R Schmelzpunkt

Nr. n (0c)

21 3-CF3 CH 4 238-240(xi1VDS)

22 4-OCH3 OH 4 175-177(xiNDS)

23 2,4-C12 CH CH3 98,5-100

24 - CH CH3 204-208(x2NDS)

25 4-CH3 CH CH3 184-186(x2 NDS)

26 4-OCH3 CH CH3 200-203(xiNDS)

27 4-C1 N C(CH3)3 172-174

28 4-F N C(CH3)3 163,5-164,5

29 3,4-C12 N C(CH3 )3 155-157

30 4-CH3 N C(CH3)3 152-153,5

31 4-0-CH, zu N C(CH3)3 122-124

32 2,4-C12 N C(CH3)3 96-99

33 - N <) zähfl.Oel

34 4-0- CH C(CH3)3 103-104°C

35 4-F CH t 222-225°C(xiNDS)

36 4-CH30 N -C(CH3)3 136-137

37 2,4-C12 CH ~ zähfl. Oel

NDS = 1,5-Naphthalindisulfonsäure

Claims

Patentansprüche 1. Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Azolyläther-derivat der Formel in welcher R für Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aralkyl steht, X für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe steht, Y für Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenoxyalkyl oder Phenylalkyl steht und n für ganze Zahlen von 0 bis 5 steht, und/oder deren physiologisch verträglichen Säureadditions-Salzen und Metallkomplexen.
2. Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man Azolyläther-Derivate gemäß der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
3. Verfahren zur Behandlung von Mykosen, dadurch gekennzeichnet, daß man Azolyläther-Derivate gemäß der Formel in Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an Mykosen erkrankt sind.