DE2604865A1

DE2604865A1 - Antimikrobielle mittel

Info

Publication number: DE2604865A1
Application number: DE19762604865
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Prof Dr Buechel; Wolfgang Dr Kraemer; Manfred Dr Plempel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-02-07
Filing date: 1976-02-07
Publication date: 1977-08-11
Also published as: US4153708A

Description

Typ II 509 Leverkusen. Bayerwerk

Si/Brü

6. Feb. 1976

Antimikrobielle Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen acylierten Imidazolyl-QjN-acetalen, deren Salzen und Metallkomplexen als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika.

Es ist bereits bekannt geworden, daß ImidazοIyI-O,N-acetale, insbesondere l-Imidazolyl-l-phenoxy-3»3-dimethyl-butan-2-ole, eine gute antimykotische Wirkung aufweisen (vgl. Deutsche Offenlegungsschrift 2 333 355). Jedoch ist deren Wirkung, insbesondere gegen Dermatophyten, nicht immer ganz befriedigend.

Le A 16 945 - 1 -

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Es wurde gefunden, daß die neuen acylierten Imidazolyl-0,N-acetale der Formel

O - CO - R ι
0 - CH - CH - C(CHj)₅ (I)

^Xn

in welcher

R für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl,

Halogenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Phenoxyalkyl, Alkylamino, Dialkylamino oder gegebenenfalls substituiertes Phenylamino steht,

X für Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Phenoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl, Amino, Cyano oder Nitro steht, und

η für ganze Zahlen von 0 bis 5 steht.

und deren physiologisch verträglichen Salze sowie Metallkomplexe gute antimikrobiell, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß «verwendbaren acylierten Imidazolyl-C^N-acetale eine bessere antimykotische, therapeutisch nutzbare, Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten l-Imidazolyl-l-phenoxy-3»3-dimethyl-butan-2-ole, welche die nächstliegenden Wirkstoffe gleicher Wirkungerichtung sind. Die erfindungsgemäß verwendbaren Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

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y 26Q4865

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind durch die Formel (I) allgemein definiert. In der Formel (i) steht X vorzugsweise für Halogen, Amino, Cyano, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere Cyclohexyl, Halogenalkyl mit bis zu 2 Kohlenstoff- und bis zu 5 Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen; weiterhin vorzugsweise für Alkoxycarbonyl mit insgesamt bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy und Alkylthio mit Jeweils bis zu 2 Kohlenstoffatomen. X steht außerdem vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Phenoxy, wobei als Substituenten vorzugsweise infrage kommen;

Halogen, Amino, Cyano, Nitro oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; schließlich noch vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei als Substituent im Alkylteil vorzugsweise Alkylcarbonyl mit insgesamt bis zu 3 Kohlenstoffatomen und als Substituenten im Phenylteil vorzugsweise Halogen, Nitro und Cyano genannt sein sollen. Der Index η steht vorzugsweise für die Zahlen 0 bis 3. Weiterhin steht in der Formel (I) R vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl und Alkinyl mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; Halogenalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor und Chlor; Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere Cyclohexyl. R steht außerdem vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenyl und gegebenenfalls im Phenylteil substituiertes Phenoxyalkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Dabei kommen als Phenyl-Substituenten vorzugsweise infrage: Halogen, Amino, Cyano, Nitro oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Weiterhin steht R vorzugsweise für Alkylamino und Dialkylamino mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, sowie für gegebenenfalls substituiertes Phenylamino mit vorzugsweise Halogen, Nitro und Cyano als Substituenten.

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ζ 26Q4865

Die Verbindungen der Formel (i) besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome; sie können deshalb in der erythro- wie in der threo- Form vorliegen. In beiden Fällen liegen sie vorwiegend als Racemate vor.

Als Beispiele für die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe seien genannt:

2-Acetoxy-l-phenoxy-l-imidazolyl-(1)-3,3-dimethyl-butan 2-Acetoxy-l-(4-chlorphenoxy)-1-imidazolyl-(l)-3,3-dimethyl-

2-Acetoxy-l-? (2-chlorphenoxy) -1-imidazolyl- (l) -3,3-dimethyl-

2-Acetoxy-l-(2,4,5-trichlorphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-3,3- dimethyl-butan

2-Acetoxy-l-(4-nitrophenoxy)-1-imidazolyl-(l)-3,3-dimethyl-

2-Acetoxy-l-(2-cyclopentylphenoxy)-1-imidazolyl-(l)-3»3- dimethyl-butan

2-Acetoxy-l-(3-trifluormethylphenoxy)-1-imidazolyl-(l)-3»3- dimethyl-butan

2-Acetoxy-l-(4-methylphenoxy)-1-imidazolyl-(l)-3,3-dimethyl-

2-Acetoxy-l-(4-methoxycarbonylphenoxy)-1-imidazolyl-(l)-3»3- dimethyl-butan

2-Acetoxy-l-(3-äthoxyphenoxy)-1-imidazolyl-(l)-3,3-dimethyl-

2-Acetoxy-l- (4-methylthiophenoxy) -1-imidazolyl- (l) -3 * 3-di methyl-butan

2-Acetoxy-l-(4-4 kshlorphenylphenoxy)-1-imidazolyl-(l)-3 > 3- dimethyl-butan

2-Acetoxy-l-(4-chlor-2-methylphenoxy)-1-imidazolyl-(l)-3 > 3- dimethyl-butan

2-Acetoxy-l-(4-Phenoxyphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-3,3-dimethyl-

2-Acetoxy-l-(3,4-dimethylphenoxy)-1-imidazolyl-(l)-3,3-di methyl-butan

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2-Acetoxy-l- (4-4' -jodbiphenoxy) -1-imidazolyl- (1) -3 ₁ 3-dimethylbutan

2-Acetoxy-l- (4-benzylphenoxy) -1-imidazolyl- (l) -3, 3rdimethylbutan

2-Chlorphenoxy-l-(4-chlorphenoxy)-1-imidazolyl-(l)-3,3-dimethyl-butan

2-Aethylcarbonyloxy-l-phenoxy-l-imidazolyl- (1) -3»3-dimethylbutan

2-Aethylcarbonyloxy-l-(4-chlorphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-3,3-dimethyl-butan

2-Aethylcarbonyloxy-l- (2-phenylphenoxy ) -1-imidazolyl- (1) -3»3-dimethyl-butan

2-iso-Propylcarbonyloxy-l-phenoxy-l-imidazolyl-(1)-3,3-dimethyl-butan

2-iao-Propylcarbonyloxy-l-(4-fluorphenoxy)-1-imidazolyl-(l)-313-dimethyl-butan

2-tert.-Butylcarbonyloxy-l-phenoxy-l-imidazolyl-(1)-3,3-dimethyl-butan

2-Butylcarbonyloxy-l-(4-bromphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-3»3-dimethyl-butan

2-Propenylcarbonyloxy-l-(2,5-dichlorphenoxy)-1-imidazolyl-(I)-313-dimethyl-butan

2-Allylcarbonyloxy-l-(4-tert.-butylphenoxy)-1-imidazolyl-(l)-3,3-dimethyl-butan

2-Propinylcarbonyloxy-l-(4-cyclohexylphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-3,3-dimethyl-butan

2-Cyclohexylcarbonyloxy-l-phenoxy-l-imidazolyl-(1)-3»3-dimethyl-butan

2-Phenylcarbonyloxy-l- (5-chlor-2-methylphenoxy) -1-imidazolyl-(1)-3 ₁ 3-dimethyl-butan

2- (4-CHilorphenylcarbonyloxy) -1- (2-chlorphenoxy ) -1-imidazolyl-(1)-3,3-dimethyl-butan

2-Phenoxymethylcarbonyloxy-l- (4-phenylphenoxy ) -1-imidazolyl-(1)-3,3-dimethyl-butan

2-Phenoxymethylcarbonyloxy-l- (4-chlorphenoxy ) -1-imidazolyl-(1)-3,3-dimethyl-butan

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2-Aethylcarbamoyloxy-l-(2,4-dichlorphenoxy)-1-imidazolyl-(I)-3,3-dimethyl-butan

2-Dimethylcarbamoyloxy-l- (4-nitrophenoxy) -1-iaidazolyl- (1) -313-dimethyl -butan

2-Methylcarbamoyloxy-l-(2,4,5-trichlorphenoxy) -1-imidazolyl-(1)-3,3-dimethyl-butan

2-Methylcarbamoyloxy-l-(2-phenylphenoxy)-1-imidazolyl-(l)-3»3-dimethyl-butan

2-Methylcarbamoyloxy-l- (3,4-dimethylphenoxy) -1-imidazolyl- (l) -313-dimethyl-butan

2-Methylcarbamoyloxy-l-(2-methyl-5-chlorphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-3,3-dimethyl-butan

2-Methylcarbamoyloxy-l- (4-chlor-3»5-dimethylphenoxy) -1-imidazolyl- (1)-3,3-dimethyl-butan

2-Phenylcarbamoyloxy-l-phenoxy-l-imidazolyl-(1)-3»3-dimethylbutan

2-(4-Chlorphenylcarbamoyloxy)-1-(4-phenylphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-3,3rdimethyl-butan

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Die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe, deren Salze und Metallkomplexe sind noch nicht bekannt. Sie können gemäß einem eigenen Vorschlag hergestellt werden, indem man die aus der Deutschen Offenlegungsschrift 2 333 355 bekannten Imidazolderivate der Formel

(II)

/V)-O-CH-CH- C(CH₃)₃

in welcher

X und η die oben angegebene Bedeutung haben,

a) mit Säurehalogeniden nach bekannten Methoden, z.B. in molaren Mengen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Essigester, bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C umsetzt.

Die Verbindungen der Formel (i) fallen in Form ihrer Hydrohalogenide an und können als solche isoliert werden, indem man sie durch Zugabe eines organischen Solvents, z.B. Hexan, ausfällt, absaugt und gegebenenfalls durch Umkristallisation reinigt. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer freien Basen isoliert werden, indem man das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung ver setzt und die Base nach üblichen Methoden isoliert. Die Verbindungen der Formel I können ferner dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel II

b) mit Säureanhydriden nach bekannten Methoden, z.B. in molaren Mengen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Aceton oder Ueberschuß an Säureanhydrid und in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, z.B. Natriumacetat, bei Temperaturen zwischen 0 und 150⁰C umsetzt und die Verbindungen der Formel (i) in üblicher Weise isoliert, oder

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c) mit Ketenen nach bekannten Methoden, z.B. in molaren Mengen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Essigester, und in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, z.B. Natriumacetat, bei Temperaturen zwischen -10 und 70⁰C umsetzt und die Verbindungen der Formel (I) in üblicher Weise isoliert, oder

d) mit Isocyanaten nach bekannten Methoden, z.B. in molaren Mengen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Essigester, und in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Triäthylamin, bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C umsetzt und die Verbindungen der Formel (I) in üblicher Weise isoliert.

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Als Salze für die Verbindungen der Formel (i) kommen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoff säure und die Bromwasserstoff säure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalin-disulfonsäure.

Die Salze der Verbindungen der Formel (i) können in einfacher ¥eise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B. durch Lösen der Base in Aether,z.B. Diäthyläther, und Hinzufügen der Säure, z.B. Salpetersäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.

Als Komplexe für die Verbindungen der Formel (i) kommen Komplexe mit Metallsalzen infrage. Hierzu seien vorzugsweise Metalle der II. bis IV. Haupt- und der I.,II.,IV. bis VIII. Nebengruppe, insbesondere Kupfer, Zink, Mangan, Magnesium, Zinn, Eisen und Nickel genannt. Als Salze kommen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie.z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure.

Die Metallkomplexe der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Verfahren erhalten werden, so z.B. durch Lösen des Metallsalzes in Alkohol, z.B. Aethanol, und Hinzufügen zur Base. Man kann sie in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isolieren und gegebenenfalls durch Umkristallisation reinigen.

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Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (i), ihre Salze und Metallkomplexe weisen antimikrobiell, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger, Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:

Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze.

Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:

Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.

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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel Jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorp-

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tionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, ζ. B, Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und. feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammen-» gesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet v/erden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C₁₄-Alkohol mit C₁₆-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsulfat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel,Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol,

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703032/035»

Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, OeIe, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycer informal,· Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten*

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch v/eitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa .J-P bis etwa .3QQ, vorzugsweise 5A bis £PP. mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.

Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden Muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

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Beispiel A Antimykotische in-vitro-Virksamkeit

Versuchsbeschreibung:

Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 10* Keimen/ml Substrat durchführt. Als Nährmedium dienten

a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'^preuve

b) für Hefen:
Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.

Die BebrUtungstemperatur betrug 28°C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden.

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Tabelle A = Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit

Wirkstoff

MHK-Werte in y/ml Nährmedium bei

ta Φ

O CtO Λ cd ο+>

•Η Ö Fh Φ

OH •Η Φ

•Η H H •Η O

§1

ptl O

0}

Φ Φ CO-H

Cl

OH -0-CH-CH-C(CH₃ )₃

fl

(bekannt)

(CH₃ )₃ C-

OH -0-CH-CH-C(CH₃ )₃

(bekannt)

32 >64

OH -0-CH-CH-C(CH₃ )₃

(bekannt) > 64 > 64

>64 32

0-CO-CH₃ Cl-C>⁰-CH-CH-C(CH₃ )₃

/N^₁

O_n

(2) 32

32

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709832/

Tabelle A = Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit (Fortsetzung)

Wirkstoff

MHK-Werte in γ/ml Nährmedium bei

to

It O bO Jo cd

Ü-P •H Ö w 3 ο ö

OH ■H O) S

H O) •H 5 O 3

öl (U O Ph O

3
H •H

ω b u

Φ (U ftbO

CO Ö TJ CO •Η Ο Xi-H β,Ω CÖH O CO

0-CO-CH₃ -0-CH-CH-C(CH₃ )₃

Ii*

<1

0-CO-CH₃ Br-(( ^)-O-CH-CH-C(CH₃)

Ii-¹N (5)

0-CO-CH₃ -0-CH-CH-C(CH₃ )₃

(13)

0-CO-CH₃ -0-CH-CH-C(CH₃)

[3 h

On

(9)

0-CO-CH₃ 0-CH-CH-C(CH₃ ),

N (6)

32

64

32

64

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Beispiel B ^°l

Antimykotische in-vivo -Wirksamkeit bei Mäuse-Candidose

Versuchsbeschreibung:

Mäuse vom Typ SPF-CBj wurden intravenös mit 1-2 χ ΙΟ⁶ logaritmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere mit jeweils 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.

Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Die Ueberlebensrate am 6.Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5%·

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Tabelle Bt ^^

Antimykotische in-vivo - Wirksamkeit bei Mäuse-Candidose

Wirkstoff Wirkung

CH
/■■^_C-CH-CH-C(CH₃)₃ +

" ώ

(bekannt)

OH (CH₃ )₃ C-O)-O-CH-CH-C (CH₃ )₃ KW

(bekannt)

0-CO-CH₃

₃ )₃

Or

(2)

0-CO-CH₃

₃ )₃

(5)

0-CO-CH₃ -0-CH-CH-C(CH₃ )₃

(D

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Tabelle B; (Fortsetzung) ^* '

Antimykotische in-vivo - Wirksamkeit bei Mäuse-Candidose Wirkstoff Wirkung

0-CO-CH₃

0-CH-CH-C(CH₃)₃ ++++

(9)

0-CO-CH₃ F-Z^-O-CH-CH-C(CH₃ )₃ +++

(3)

0-CO-CH₃

-0-CH-CH-C(CH₃ )₃ Ο (13)

++++ = gute Wirkung = >80# Ueberlebende am 6.Tag p.i. +++ = Wirkung = >60% Ueberlebende am 6.Tag p.i. ++ = schwache Wirkung = £40% Ueberlebende am 6.Tag p.i.

+ = Spur Wirkung = <hO% Ueberlebende am 6.Tag p.i. KW = keine Wirkung

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Hcrstellunrsbelsnicle

O - CO - CH₃ ι

- O - CH - CH - C(CH₃)₅

(Verfahrensvariante (a))

Zu 20,6g (0,1 Mol) l-Imidazolyl-(l)-l-phenoxy-3,3-dimethylbutan-2-ol in 100 ml Essigester werden bei Raumtemperatur 8,0g (0,1 Mol) Acetylchlorid gegeben. Danach wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen und engt durch Abdestillleren des Lösungsmittels im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Wasserstrnhlvakuum abdestilliert und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 20,6g (45 Ji der Theorie) 2-Acetoxy-lphenoxy-l-imidazolyl-(l)-3,3-dimethyl-butan als Isomerengeraisch vom Schmelzpunkt 114 - 121°C.

OH ι

O - CH - CH - C(CH₅)₅

25,8g (0,1 Mol) l-Ioidazolyl-(l)-l-phenoxy-3,3-dimethylbutan-2-on werden in 250 ml Methanol gelöst und in diese Lösung unter Rühren und RückflußkUhlung bei 5 bis 10⁰C portionsweise 5,9g (0,15 Mol) Natriumborhydrid ein^etragen.

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260A865

Nach 15 stundigem Rühren bei Raumtemperatur werden 20 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Reakt.ionsgemisch in 300 ml gesättigte Natriurnhydrogencarbonatlösung eingegossen. Man extrahiert zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid, wäscht die organische Phase zweimal mit je 100 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert im Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit 30 ml Petroläther angerieben. Man erhält 21,6g (83# der Theorie) 1-Imidazolyl-(l)-l-phenoxy-3f3-dimethyl-butan-2-ol als Isomerengemisch vom Schmelzpunkt 99 - 105⁰C.

Beispiel 2

0 - CO - CH₃ ι
^C1 "(( ))- 0 - CH - CH - C(CHj)₅

(Verfahrensvariante (b))

8,0g (0,027 Mol) l-(4-Chlorphenoxy)~l-imidazolyl-(l)-3,3-dimethyl-butan-2-ol werden in 40 ml Acetanhydrid mit 0,15g Natiumacetat 10 Stunden bei 100⁰C erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und in 400 ml Eiswasser eingerührt, wobei die Temperatur bei 20 - 25 ^#C gehalten wird. Man IaBt über Nacht stehen. Es fällt eine schmierige, kristalline Masse aus, die in Chloroform aufgenommen wird. Man wäscht mehrmals mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum durch Abdestillieren des Lösungsmittels ein. Der kristalline Rückstand wird in Petroläther aufgekocht, kalt abgesaugt und getrocknet. Man erhält 4,5ß V*'X« dor Theorie) 2-Acotoxyl-(4-chlorpherioxy)-l-imidazolyl-(l j-5,3-dirnethyl-butan als Isomerengemisch vom Schmelzpunkt til - 91*C.

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Analog den obigen Beispielen werden die nachfolgenden Bei spiele der allgemeinen Formel erhalten

0 - CO - R ι

CH - CH - C(CH₃)₃ I

Τ"ϊ1

Schmelzpunkt (⁶C) als Isomerengemisch

4-F

4-

4-Br

2-(H

U-Q-Cl
2-Cl₁4-<

3-Br

CH₃ CH₃ CH₃

CH₃

CH,

CH₃ CH₃

CH₃ 144-53
117-24

78-89
254-57

SO₃ H

S O₃ H

161-74 (χ!·

SO₃H

250-56,Zers. SO₃H

^(x> QQ )

118-29
92-97

260-62

SO₃H

OO

SO₃H

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Bsp. Nr.	^Xn	R	Ch₃	Schmelzpunkt (⁰C) als Tsomerenromisch	SO₃H
12	2,6-Cl₂		SO₃H 246-51 (x* (gjg) )
		CH₃
13	4-J	CH,	100-06
14	2-P	91 -102

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709832/0958 BAD ORIGINAL

Claims

Patentansprüche

/I) AntimikroMelles Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem acylierten Imidazolyl-O_fN-acetal der Formel

O - CO - R I - O - CH - CH - C(CHs)₃

in welcher

R für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl,

Halogenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Phenoxyalkyl, Alkylamino, Dialkylamino oder gegebenenfalls substituiertes Phenylamino steht,

X für Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Phenoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl, Amino, Cyano oder Nitro steht, und

η für ganze Zahlen von 0 bis 5 steht.

und/oder deren physiologischen verträglichen Salzen sowie Metallkomplexen.
2) Verfahren zur Herstellung eines antimikrobieilen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man acylierte Imidazolyl-0,N-acetale gemäß der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

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