DE2741068A1 - Verfahren und vorrichtung zur diagnose an gewebeproben - Google Patents
Verfahren und vorrichtung zur diagnose an gewebeprobenInfo
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Description
Dr. Arnold Binder 93/1
Verfahren und Vorrichtung zur Diagnose an Gewebeproben
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Diagnose an Gewebeproben, insbesondere zur Tumorschnelldiagnose,
und schließt auch eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens ein.
In der klassischen Histologie wird der "Zustand" von Gewebe anhand des mikroskopischen Eindrucks beurteilt. Als Beurteilungskriterien
dienen dabei Architektur und Wachstumsart des Gewebes, es treten aber auch Aussagen über die Merkmale
der Gewebezellen hinzu. Neben der klassischen Histologie hat die Zytologie bei der Erkennung von Tumoren Bedeutung
erlangt. Hier wird eine Diagnose allein aufgrund der Veränderungen vereinzelter Gewebezellen gestellt. Die klassische
Zytologie (Papanicolaou), die ebenfalls mit Hilfe des Mikroskops arbeitet, liefert nicht die ausführlichen
Ergebnisse wie die Histologie.
Sowohl die klassische Histologie wie auch die Zytologie erfordern relativ viel Präparationszeit und hochqualifiziertes
Personal bei der Diagnosestellung. Die Herstellung eines histologischen Präparats umfaßt das Einfärben und
Einbetten des Gewebes in ein Stützmaterial (Paraffin) und das Herstellen von Dünnschnitten für die mikroskopische
Beobachtung. Die zytologische Präparation beinhaltet das Herstellen des Abstriches und das Fixieren und Anfärben
des Zellmaterials.
Da die vorhandenen Pathologen, Histologen und Zytodiagnostiker wegen der Vielzahl der anfallenden Proben stark überlastet
sind, hat es in der Vergangenheit an Versuchen nicht
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gefehlt, automatisch arbeitende Schnelldiagnoseverfahren
einzuführen. Hierbei haben sich eine Reihe von nachfolgend näher beschriebenen Techniken herausgebildet, die zumindest
die mikroskopische Beobachtung ersetzen bzw. einschränken sollen.
a. Der Ionengehalt der Gewebezellen wird untersucht. Dabei wird das Zellmaterial mit Hilfe von Laser- oder Elektronenstrahlung
verdampft. Im Dampf kann dann spektroskopisch oder massenspektroskopisch der Anteil bestimmter
Ionensorten ermittelt werden. Die diagnostische Sicherheit des Verfahrens ist zwar hoch, es kann jedoch
nur zwischen benigne und maligne unterschieden werden. Eine Möglichkeit für feinere Differenzierungen ist nicht
gegeben. Das Verfahren ist für die klinische Anwendung zu kompliziert und zu empfindlich. Zum Beispiel verfälschen
geringste Verunreinigungen des Probenhalters die Diagnose.
b. Es wird ein morphologischer Parameter der Gewebezellen (z. B. die Kern-Plasma-Relation) bestimmt. Dies geschieht
mit kohärent optischen Verfahren. Die Zellen müssen in einer Flüssigkeit suspendiert sein. Bei einer soliden
Gewebeprobe bedeutet dies, daß in einem aufwendigen Präparationsverfahren eine Zellsuspension hergestellt werden
muß. Hier können Präparationsschäden auftreten. Es kann ebenfalls nur zwischen benigne und maligne unterschieden
werden und selbst hier ist die diagnostische Sicherheit nicht sehr groß, da nur ein Zellparameter untersucht
wird.
c. Man bestimmt malignes Gewebe anhand von Elektronenspin-Resonanz-Messungen.
Das Gewebe muß nicht besonders präpariert werden. Die diagnostische Sicherheit des Verfah-
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rens ist jedoch gering. Die Untersuchung kann aber ohne Gewebeentnahme am Patienten erfolgen. Das Verfahren wird nicht als Konkurrenz zur klassischen Histologie oder Zytologie betrachtet, es kann allenfalls die
Röntgendiagnostik ergänzen.
d. Es wird mit einem schnellen Photometer ein bestimmter chemischer Zeilinhaltsstoff (z. B. DNS) gemessen. Für
diese sogenannte Impulscytophotometrie müssen die Zellen in einer wässrigen Suspension vorliegen. Bei Vor-
liegen einer soliden Gewebeprobe bedeutet dies eine komplizierte Präparation zur Herstellung der Suspension. Außerdem müssen die Zellen zur Markierung des
zu messenden Zellinhaltsstoffes eingefärbt werden. Das erfordert Präparationsaufwand und beinhaltet die Ge
fahr von Präparationsfehlern. Ober die diagnostische
Sicherheit des Verfahrens finden sich unterschiedliche Angaben in der Literatur.
e. Es werden ein bestimmter chemischer Zeilinhaltsstoff (z. B. DNS) und zusätzlich ein morphologischer ZeIl
parameter (Zellvolumen) bestimmt. Dies geschieht in der
Regel mit Hilfe von Streulicht- und Fluoreszenzlichtmessungen. Auch hier müssen die Zellen in wässriger Suspension vorliegen. Das erfordert den gleichen Präparationsaufwand wie beim Verfahren unter d., nämlich Ver-
einzeln der Zellen bei einer soliden Probe und Einfärben. Die Gefahr von Präparationsfehlern ist auch hier
gegeben. Die diagnostische Sicherheit ist höher als bei den Verfahren b. und d.
Die geschilderten bekannten Verfahren können, mit Ausnahme des Verfahrens unter c, teilweise, zumindest als Vorauswahlverfahren, den Pathologen bzw. Histologen und Zytologen
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entlasten. Wegen ihrer Kompliziertheit bzw. wegen der aufwendigen Zellpräparation sind sie jedoch für eine Diagnosestellung
während der Operation ungeeignet. Im Operationssaal fallen in der Regel solide Gewebeproben an. Auch erlauben
die geschilderten Verfahren keine feinere Differenzierung in der Tumordiagnose.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Diagnoseverfahren bereitzustellen, welches die Nachteile der bekannten
Verfahren vermeidet, insbesondere nicht die Zubereitung von Zellsuspensionen und die Herstellung von Dünnschnitten erforderlich
macht, keinen Präparationsaufwand erfordert und damit keine Präparationsfehler verursacht. Dabei soll das Verfahren
eine hohe diagnostische Sicherheit bieten, soll schnell und automatisch durchführbar und sowohl für die
Anwendung im Labor als auch für den Operationssaal geeignet sein.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man
eine dicke Gewebeprobe zwischen zwei planparallelen Glasplättchen auf einen Bruchteil ihrer ursprünglichen Dicke
preßt, die gepreßte Probe senkrecht zu den Glasplättchen mit gebündeltem Ultraviolettlicht durchstrahlt, und die
aus der Probe winkelverteilt austretende Ultraviolettstrahlung zur Bestimmung eines die diagnostische Information enthaltenden
Dignitätsparameters, der eine eindeutige, monotone und stetige Funktion des Verhältnisses von Streu- zu
Extinktionskoeffizient der kompakten Gewebeanteile der Probe ist, analysiert.
Unter der Bezeichnung "dicke Gewebeprobe" wird eine Gewebeprobe verstanden, deren Dicke sich nicht wie die bekannten
Dünnschnitte nach Millimeterbruchteilen bemißt. Solche Pro-
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ben fallen etwa bei Stanzbiopsien oder bei Operationen unmittelbar an. Die Dicke ist innerhalb gewisser Grenzen frei
wählbar. Für die Verfahrensdurchführung ist es von Vorteil, wenn ein unpräpariertes Gewebescheibchen von etwa 1 mm
Dicke als Gewebeprobe verwendet wird.
Das nicht nur für das Labor, sondern auch für den Operationssaal gut geeignete Verfahren zeigt eine große diagnostische
Mannigfaltigkeit. Es erlaubt bei hoher diagnostischer Sicherheit schnelle Aussagen über die Dignität des Gewebes, d. h.
es unterscheidet zwischen gut- (benigne) und bösartig (maligne), es bestimmt bei bösartigen Geschwülsten den Grad der
Malignität (Differenzierung, grading) und es diagnostiziert bei gutartigen Geweben entzündliche Veränderungen. Die besonderen Vorzüge des Verfahrens liegen in seiner Schnellig-
keit und in seiner problemlosen Anwendung. Bei geeigneter Ausbildung des Gerätes liegt die Diagnose innerhalb von nur
etwa einer zehntel Sekunde vor. Die Gewebeprobe wird ohne jede Präparation in das Gerät eingeführt. Die heute üblichen,
zeitraubenden Gewebepräparationen wie Einfärben, Einbetten
und Herstellen von Dünnschnitten entfallen. Die Verfahrensdurchführung kann daher durch eine medizinisch technische
Assistentin erfolgen. Das Verfahren kann damit sowohl für den Einsatz bei routinemäßigen Laboruntersuchungen als auch
für die Gewebediagnose während einer Operation vorgesehen
werden.
Für die meßtechnische Auswertung ist es vorteilhaft, wenn man die Gewebeprobe zwischen den Glasplättchen (Objektträger)
auf mindestens etwa ein Drittel ihrer ursprünglichen Dicke preßt.
Es hat sich herausgestellt, daß ein Ultraviolettlicht der Wellenlänge λ = 366 nm für die Verfahrensdurchführung besonders geeignet ist.
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Vorzugsweise filtert man aus der aus der Probe austretenden
Ultraviolettstrahlung das Fluoreszenzlicht aus, um Störungen bei der Bestimmung des Dignitätsparameters D auszuschalten.
S Die Größe des Dignitätsparameters D gibt an, ob eine maligne oder benigne Geschwulst vorliegt, sie zeigt auch den
Grad der Bösartigkeit an und sie weist auf entzündliche Veränderungen im benignen Gewebe hin. Zwischen D und der
klinischen und histologischen Diagnose besteht offensichtlieh ein eindeutiger Zusammenhang.
Der Streukoeffizient ist durch das mittlere Volumen der Zellkerne des Probengewebes bestimmt, der Extinktionskoeffizient durch den mittleren Nucleinsäurengehalt der
Zellen. Das gilt für kompakte Gewebeanteile. Das Verhältnis von Streu- zu Extinktionskoeffizient beim kompakten
Gewebe ist also mit dem mittleren Verhältnis von Zellkernvolumen zu Nucleinsäurengehalt pro Zelle verknüpft. Wie
man aus Veröffentlichungen entnehmen kann (z. B. DKFZ Heidelberg 1970, 1971) ist das mittlere Verhältnis von Zellkernvolumen
zu Nucleinsäurengehalt pro Zelle charakteristisch für den Unterschied zwischen benigne und maligne und es erlaubt
auch Aussagen über den Grad der Malignität. Den gleichen diagnostischen Aussagewert besitzt der erfindungsgemäß
bestimmte Dignitätsparameter D. Anhand von Messungen wurde zusätzlich überraschend festgestellt, daß D auch entzündliche
Veränderungen im untersuchten Gewebe anzeigt.
Das Verfahren läßt sich auf einfache Weise so durchführen, daß man die Winkelverteilung der aus der Gewebeprobe austretenden
Ultraviolettstrahlung goniometrisch erfaßt, mit einem Ultraviolettdetektor abtastet, dessen Signale an ein
zeitspanneintegrierendes Digitalvoltmeter weitergibt und die am Digitalvoltmeter anfallenden Meßwerte mit Hilfe
eines Rechners auswertet.
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Der meßtechnische Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens
ergibt sich daraus, daß eine dicke Gewebeprobe verwendet wird. Diese Möglichkeit erlaubt erst die Schnelldiagnose.
Bei der dicken Probe treten beschädigte Zellen (z. B. mit angeschnittenen Zellkernen) nur an der Probenoberfläche
auf. Die Anzahl dieser beschädigten Zellen ist gegenüber der Anzahl der unbeschädigten Zellen im Probeninneren vernachlässigbar gering. Die ganz überwiegende Zahl der Zellen,
die zur Messung beitragen, ist damit unbeschädigt. Die Messung ist hochgenau. Bei Messungen an histologischen Präpa
raten wurden bisher beschädigte Zellen durch den untersuchenden Pathologen ausgeschieden. Dies war zeit- und personalaufwendig.
Eine für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens,
insbesondere für Versuchszwecke, besonders geeignete Vorrichtung ist gekennzeichnet durch die nachfolgenden auf
einer optischen Achse mit festgelegten gegenseitigen Abständen angeordneten Elemente, bestehend aus einer Ultraviolettlichtquelle, einem Monochromator, einer den Austrittsspalt des Monochromator auf die Probe abbildenden
Sammellinse, einem die gepreßte Probe tragendes Glasplättchenpaar, ggf. einem Fluoreszenzlichtfilter, einem Goniometer mit in der Probe befindlichem Zentrum, einem auf dem
beweglichen Teilkreis des Goniometers befestigten Ultra-Violettdetektor, einem die Meßsignale des Detektors
empfangendes zeitspanneintegrierendes Digitalvoltmeter und einem dem Digitalvoltmeter nachgeschalteten Rechner.
Weitere Einzelheiten und Merkmale des erfindungsgemäßen
Verfahrens und der Vorrichtung zu seiner Durchführung werden nachfolgend anhand der beigefügten Zeichnungen näher
erläutert. Darin zeigt:
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Abb. 1 eine schematische Darstellung eines Versuchsaufbaus der Vorrichtung und
Abb. 2 eine Darstellung der Meßergebnisse an
Prostatagewebe in einem Koordinatensystem.
Wie Abb. 1 veranschaulicht, ist die dicke Gewebeprobe, ein Gewebeplättchen 1 mit einer Dicke von ca. 1 mm, zwischen
zwei 1,5 mm starke Glasobjektträger 2 und 3 gepreßt. Infolge
der Pressung verringert sich die Gewebedicke auf ca. 0,3 mm. Das so entstandene "Sandwich" wird im Zentrum eines Goniometers
4 befestigt und mit UV-Strahlung der Wellenlänge Λ = 366 nm beleuchtet. Die parallelen Objektträger 2, 3 stehen
dabei senkrecht zu der optischen Achse 5 des Lichtbündels, das vom Monochromator 6 her auf die Probe fällt.
Als UV-Quelle dient eine Netz-stabilisierte Hg-Höchstdrucklampe
7 (HBO 2OOW/2 der Firma Osram). Die Beleuchtung der Gewebeprobe 1 ergibt sich mit Hilfe einer Linse 8 (Brennweite
10 cm), die den Austrittsspalt des Monochromator 6 (Zeiss MM 12) auf die Probe abbildet. Der Strahlungsfleck
2 auf der Probe hat eine Größe von 2 χ 0,4 mm . Der Abstand
Linse-Austrittsspalt des Monochromators beträgt ca. 70 cm, der Abstand Linse-Probe ca. 11 cm.
Ein UV-Detektor 9, der auf dem beweglichen Teilkreis 10 des Goniometers 4 befestigt ist, tastet die Winkelverteilung der
aus der Probe austretenden UV-Strahlung ab. Der UV-Detektor 9 ist ein Halbleiterdetektor mit einer kreisflächenförmigen
Empfängerfläche des Durchmessers 3 cm. Der Abstand Probe-Detektor beträgt ca. 17,5 cm.
Das vor dem Detektor 9 befestigte Filter 11 (Schott UG1,
1 mm) hält das starke Fluoreszenzlicht, das aus der Probe
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austritt, vom Detektor fern. Es wurden auch Messungen ohne dieses Filter ausgeführt. Es zeigte sich jedoch, daß mit
Filter eine größere Änderung im signifikanten Parameter D auftrat. Daher wurden alle Messungen mit Filter und nur
einige ohne Filter ausgeführt.
Vom Detektor 9 werden die Signale an ein Digitalvoltmeter weitergegeben. Das Digitalvoltmeter 12 integriert über 0,8
Sekunden. Der Detektor arbeitet praktisch im Leerlaufbetrieb und liefert bei den geringen Meßspannungen Signale,
die mit hinreichender Genauigkeit proportional zum einfallenden Strahlungsstrom sind, wenn der Dunkeleffekt des Detektors
abgezogen wird. Die am Digitalvoltmeter 12 anfallenden Meßwerte werden mit Hilfe eines Rechners 13 ausgewertet,
die Messungen werden in einem abgedunkelten Raum ausgeführt, so daß nur direkt von der Probe ausgehende Strahlung
den Detektor erreicht.
Für die Goniometerjustierung gilt: steht der Detektor 9 auf 0 , so geht die Verlängerung der optischen Achse 5 des
Lichtbündels, das vom Monochromator 6 her auf die Probe 1 fällt, durch das Zentrum der Detektorempfängerfläche. Die
Korrektheit dieser Justierung ist folgendermaßen zu erkennen: man bestimmt die Dunkeleffekt-korrigierten Signale in
jeweils zwei Stellungen symmetriscl Justierung sind die Signale gleich,
jeweils zwei Stellungen symmetrisch zu 0°. Bei korrekter
Das Gewebeplättchen, d. h. die Probe 1, soll zwischen den Objektträgern 2, 3 mindestens auf ca. ein Drittel seiner ursprünglichen
Dicke zusammengepreßt werden. Da die Objektträger bei der Versuchsanordnung gemäß Abb. 1 durch Abstandshalter
(nicht dargestellt) auf ca. 0,3 mm Abstand gehalten werden, bedeutet dies, daß die zu vermessenden
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Gewebeplättchen ungepreßt eine Dicke von mehr als 0,9 mm besitzen müssen. Wird die Dicke des ungepreßten Gewebes
wesentlich größer als 1 mm, so können einerseits die verfügbaren Nutzsignale am Detektor schwach und andererseits
die Belastung des Glases durch die Pressung so stark werden, daß es bricht. Daher wird die Dicke der Gewebeprobe
immer zu ca. 1 mm gewählt. Die schwache Belastbarkeit des Glases verhindert eine Zerstörung des Gewebes durch allzu
starken Druck. Die Gewebedicke von mehr als 0,9 mm gewährleistet auch, daß die für das erfindungsgemäße Verfahren
charakteristische "dicke Probe" gegeben ist. Neben dem für die Auswertung wichtigen Effekt sorgt die Pressung zwischen
den Objektträgern 2, 3 auch für gleichmäßige Oberflächen der Gewebeprobe, was für eine definierte Messung wichtig ist.
Bisher wurde ein einfacher Versuchsaufbau beschrieben. Für die praktische Anwendung des Verfahrens wird zweckmäßig
eine Anordnung gewählt, bei der das Goniometer 4 und der Detektor 9 beispielsweise durch ein System kreisförmig um
die,Probe 1 angeordneter Detektoren ersetzt wird. Dann.kpnnen
die Signale der einzelnen Detektoren gleichzeitig am Auswerterechner anliegen, wodurch eine rechnerische Auswertung
innerhalb einer zehntel Sekunde möglich ist.
Nachfolgend wird die rechnerische Auswertung der Meßsignale und die Ermittlung des Dignitätsparameters D näher beschrieben.
Für die rechnerische Auswertung werden die am Digitalvoltmeter 12 auftretenden Signale zunächst korrigiert. Zuerst
wird bei jedem Signal der Dunkeleffekt berücksichtigt, eine Spannung, die am Detektorsystem auch vorhanden ist,
wenn der Detektor 9 nicht mit einer zu messenden Strahlung beaufschlagt ist. Das Dunkeleffekt-korrigierte Sig-
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nal J ist dann dem auftreffenden Strahlungsstrom proporti
onal. J wird auf die der Strahlungsdichte proportionale Größe I, die detektorseitig an der Gewebeoberfläche auftritt, durch folgende Formel umgerechnet:
G ( Jc, )
cos
Für diese Korrektur ist die Brechzahl von Gewebe und Glas als gleich angenommen. Die Brechzahl des Objektträgerglases
beträgt η = 1,5. Ein Lichtbündel, das unter einem Winkel^
am Detektor 9 eintrifft, verläßt infolge der Brechung an der Objektträgeroberfläche das Gewebe unter dem Winkel i/t- .
G (i^i) korrigiert die Brechung und die Reflexion an der
Glasoberfläche. Zahlenwerte für G ( ^) und cos Vt -sind in
der nachfolgenden Tabelle angegeben.
-O
cos
0,998310 0,993277
2,34375 2,34873 2,36394
Diese Werte genügen für die Meßauswertung. Die Größen I werden anschließend auf einen unendlich kleinen Detektor
umgerechnet. Eine wesentliche Korrektur ergibt sich nur
für 0°. Nachfolgend wird die unkorrigierte Größe als IQ, die
korrigierte als I- bezeichnet.
d + a)
mit
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Γ V · f
1η Γ * (1-ν)
ί = 0,0038053
(J1ZJ2) -
~ (J1ZJ2) - 0,996195
J1 ist die Dunkeleffekt-korrigierte Signalgröße am Detektor
bei 0°, J2 bei ^1= 5°. In den vorstehenden Formeln bedeuten
außerdem:
a Korrekturfaktor der Strahlungsdichte ν Kenngröße der Strahlungsverteilung
ί Geometriefaktor des Empfängers
Für 5° und 10° erfolgte keine Korrektur der
Nun wird die Berechnung des Dignitätsparameters D aus den
korrigierten I durchgeführt. Der korrigierte I-Wert für sei I1, für^,= 5° I2 und für ^1 = 10° I3. Es gilt dann:
(I1ZI2) - 1 X1 -
(I1ZI2) - 0,998310
(I1ZI3) - 1 (I1ZI3) - 0,993277
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Für diese Ermittlung von D ist die Pressung des Gewebes
wichtig. Aufgrund dieser Pressung machen sich Störungen des kompakten Gewebes, z. B. Drüsenkanäle, nur bei größeren Winkeln der in Transmission austretenden Strahlung bemerkbar.
Für Winkel i^von O0 bis etwa 15° gilt die Winkelverteilung
des kompakten Gewebes. Wie vorstehend geschehen, kann mit Meßwerten innerhalb dieses Winkelbereiches der Dignitätsparameter D nach der "radiative-transfer-Theorie" für kompakte Gewebe berechnet werden. Dabei ist ein Gewebe angenommen, dessen Konsistenz von Ort zu Ort etwas variieren kann.
Die Ermittlung von D für die kompakten Gewebeanteile ist deshalb wichtig, weil nur in diesem Fall D mit den in der
Einleitung geschilderten signifikanten Zellparametern eindeutig korreliert ist. Die angegebene Auswertung gilt für
Gewebeproben von einer bestimmten Dicke an. Bei ihnen ändert sich die Winkelverteilung der austretenden Strahlung mit
wachsender Dicke nicht mehr, d. h. Ii/I? un(* I1/I3 ändern
sich nicht mehr.
Zur Erläuterung der Anwendung des Verfahrens wird nunmehr
auf Abb. 2 Bezug genommen. Mit dem vorher beschriebenen Versuchsaufbau wurde die diagnostische Aussagekraft von D an
Geweben des menschlichen Urogenitalbereiches überprüft. Die Proben wurden zum größten Teil als Blindproben vermessen,
d. h. der histologische Befund war nicht bekannt. Die Urologische Universitätsklinik Mainz stellte diese Proben zur Ver
fügung. Auch die Gegenprüfung erfolgte durch diese Klinik. Die Proben lagen Formalin-fixiert vor (10t-iges Formalin).
Kurze Zeit nach ihrer Pressung zwischen den Objektträgern 2, 3 ergaben sich stabile Signale am Detektor 9, die zur Be-Stimmung von D geeignet waren. Die Messungen erfolgten mit
dem Filter UG1 vor dem Detektor.
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Das Ergebnis einer Meßreihe an Prostata-Gewebe ist auf der Ordinate als Zehner-Logarithmus des Dignitätsparameters
D aufgetragen. Diskrete Werte der Abszisse sind den diagnostischen Befunden zugeordnet, wie sie der Histologe
liefert. Es wurden nur Präparate benutzt, bei denen histologischer und klinischer Befund übereinstimmten.
Die Graphik zeigt einen eindeutigen Zusammenhang zwischen dem histologischen Befund und dem Dignitätsparameter D. Beim
Carcinom wird die Differenzierung der Geschwulst angezeigt. Bei der gutartigen Geschwulst (Adenom) wird zwischen entzündlicher
Veränderung (Prostatitis) und entzündungsfrei
unterschieden. Bemerkenswert ist auch, daß in Randgebieten von Carcinomen meistens stark entzündetes Gewebe gefunden
wurde, was ebenfalls mit den klinischen Erfahrungen übereinstimmt. Auffallend erscheint die Lücke zwischen benignem
und malignem Bereich. Sie läßt auf einen Stufenprozess bei einer malignen Veränderung schließen. Sie ergibt sich, wenn
man Werte aus dem Tumorzentrum aufträgt. Benutzt wurden für die Graphik 52 Messungen, die eingezeichneten Kreuze entsprechen
den mit Hilfe der Messungen bestimmten D. Von den 52 D-Werten treten nicht alle in Erscheinung, da ein Teil
der Kreuze stark überlagert ist.
Ein ähnliches Bild wie bei der Prostata wurde auch bei der Niere gefunden. Bei kleinen D-Werten lag die bösartige Geschwulst,
bei größeren D-Werten das gutartige Gewebe. Im Gegensatz zur Prostata sind aber die Bereiche von entzündungsbehaftetem
und entzündungsfreiem Gewebe vertauscht. Auch die absoluten D-Werte liegen in einem anderen Bereich
als bei der Prostata. Das stimmt mit der histologischen Erfahrung überein, daß das gleiche Gewebebild in einem Organ
noch als gutartig, im anderen aber schon als bösartig gelten kann.
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Bei der Blase kommt es im Vergleich zu Prostata und Niere zu einer Umkehr des Effektes. Bösartige Geschwülste entsprechen hohen D-Werten, gutartige niedrigen. Für Deckepithel wurde im Tierexperiment ein solcher Effekt schon 1971
am DKFZ Heidelberg festgestellt. In Heidelberg wurden damals histologische Präparate (Dünnschnitte) mit einem Cytophotometer abgerastert, wobei angeschnittene Zellkerne
durch mikroskopische Beobachtung vom untersuchenden Pathologen bei der Messung ausgeschaltet werden konnten. Dies
ist im Vergleich zur erfindungsgemäßen Schnelldiagnose ein zeitraubendes Verfahren, das auch hochqualifiziertes Personal verlangt.
Zusammenfassend kann gesagt werden, daß das hiermit vorgeschlagene Schnelldiagnose-Verfahren offensichtlich eine
hohe diagnostische Sicherheit bietet. Bei den bisherigen, auf den Urogenitalbereich beschränkten Untersuchungen
konnte immer Eindeutigkeit zwischen D und dem klinischpathologischen Befund festgestellt werden. Im Vergleich
mit der klassischen Histologie bietet das erfindungsge
mäße Schnelldiagnose-Verfahren den Vorteil, daß es repro
duzierbare quantitative Ergebnisse liefert.
Das der Erfindung zugrundeliegende Verfahren muß als histologische Untersuchungsmethode angesehen werden, da solide
Gewebeproben vermessen werden. Es ist für die Zytodiagnostik weniger geeignet. Es würde in der Zytodiagnostik ver
mutlich auch seine hohe diagnostische Sicherheit verlieren, da bei der Zytodiagnostik nicht allzu viele Zellen vorliegen. Bei den soliden Proben sind im Strahlungsfleck der
UV-Meßstrahlung einige hunderttausend Zellen vorhanden.
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Eine Meßrate von einigen hunderttausend Zellen in ca. einer zehntel Sekunde, wie sie das erfindungsgemäße Verfahren
möglich macht, liefert keines der einleitend geschilderten bekannten Schnelldiagnose-Verfahren, mit Ausnähme
des Verfahrens unter c. Aber gerade dieses bekannte Verfahren hat eine geringe diagnostische Sicherheit. Abgesehen
von den Verfahren unter a und c sind die bekannten Verfahren Zytodiagnose-Methoden, im Gegensatz zum vorliegenden
Verfahren.
Anstelle des in der beschriebenen Versuchsanordnung angegebenen Monochromator 6 kann auch ein geeignetes Filter
verwendet werden.
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ORIGINAL INSPECTED
Claims (10)
1.) Verfahren zur Diagnose an Gewebeproben, insbesondere zur TumorSchnelldiagnose, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine dicke Gewebeprobe zwischen zwei planparallelen Glasplättchen auf einen Bruchteil ihrer ursprünglichen Dicke
preßt, die gepreßte Probe senkrecht zu den Glasplättchen mit gebündeltem Ultraviolettlicht durchstrahlt, und die
aus der Probe winkelverteilt austretende Ultraviolettstrahlung zur Bestimmung eines die diagnostische Information
enthaltenden Dignitätsparameters, der eine eindeutige, monotone und stetige Funktion des Verhältnisses von Streu- zu
Extinktionskoeffizient der kompakten Gewebeanteile der Probe ist, analysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß ein unpräpariertes Gewebescheibchen von etwa 1 mm Dicke als Gewebeprobe verwendet wird.
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3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Gewebeprobe zwischen den Glasplättchen auf mindestens etwa ein Drittel ihrer ursprünglichen Dicke
preßt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ultraviolettlicht der Wellenlänge
^ = 366 nm zur Anwendung gelangt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man aus der aus der Probe austretenden
Ultraviolettstrahlung das Fluoreszenzlicht ausfiltert.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn ze i chne t, daß man die Winkelverteilung der aus der
Gewebeprobe austretenden Ultraviolettstrahlung goniometrisch erfaßt, mit einem Ultraviolettdetektor abtastet, des
sen Signale an ein zeitspanneintegrierendes Digitalvoltmeter weitergibt und die am Digitalvoltmeter anfallenden
Meßwerte mit Hilfe eines Rechners auswertet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß man die aus der Gewebeprobe austretende Ultraviolettstrahlung auf um die Probe herum angeordnete
Ultraviolettdetektoren auftreffen läßt und die Signale der einzelnen Detektoren gleichzeitig rechnerisch auswertet.
8. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach den
Ansprüchen 1 bis 6, gekennzeichnet durch die nachfolgenden
auf einer optischen Achse »it festgelegten gegenseitigen
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Abständen angeordneten Elemente, bestehend aus einer Ultra
violettlichtquelle (7), einem Monochromator (6), einer den Austrittsspalt des Monochromators auf die Probe (1) abbildenden
Sammellinse (8), einem die gepreßte Probe tragendes Glasplättchenpaar (2, 3), ggf. einem Fluoreszenzlichtfilter
(11), einen Goniometer (4) mit in der Probe (1) befindlichem
Zentrum, einem auf dem beweglichen Teilkreis (10) des Goniometers (4) befestigten Ultraviolettdetektor (9),
einem die Meßsignale des Detektors (9) empfangendes zeit- spanneintegrierendes Digitalvoltmeter (12) und einem dem
Digitalvoltmeter nachgeschalteten Rechner (13).
9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Ultraviolettlichtquelle eine netzstabilisierte
Quecksilber-Höchstdrucklampe (7) vorgesehen ist.
10. Vorrichtung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet,
daß der gegenseitige Abstand und die Planparallelität der Glasplättchen (2, 3) durch Abstandshalter festgelegt
ist.
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