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DE2639849A1 - Verfahren zur herstellung stabiler praeparate wasserloeslicher salze von dehydroepiandrosteronsulfat zur parenteralen verabreichung - Google Patents

Verfahren zur herstellung stabiler praeparate wasserloeslicher salze von dehydroepiandrosteronsulfat zur parenteralen verabreichung

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DE2639849A1
DE2639849A1 DE19762639849 DE2639849A DE2639849A1 DE 2639849 A1 DE2639849 A1 DE 2639849A1 DE 19762639849 DE19762639849 DE 19762639849 DE 2639849 A DE2639849 A DE 2639849A DE 2639849 A1 DE2639849 A1 DE 2639849A1
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Germany
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dha
water
macrogol
days
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Yoko Sawase
Isao Sugimoto
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Kanebo Ltd
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Kanebo Ltd
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Description

PATENTANWÄLTE PROF. DR. DR. J. RE1TSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH
D-BOOO MÜNCHEN AO. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (O8B) 37 «B BS · TELEX S2IS2O8 ISAR D POSTANSCHRIFT: D-ΘΟΟΟ MÜNCHEN 43. POSTFACH IBO
München, den 3. September 1976 M/17 210
KANEBO Ltd.
3-26, Tsutsumidori 3-chome, Sumida-ku, Tokio,
Japan
Verfahren zur Herstellung stabiler Präparate wasserlöslicher Salze von Dehydroepiandrosteronsulfat zur parenteralen Verabreichung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung stabiler pharmazeutischer Präparate wasserlöslicher Salze von Dehydroepiandrosteronsulfat zur parenteralen Verabreichung.
Dehydroepiandrosteronsulfat (nachstehend "DHA-S" genannt) ist als Sekretionsform steroidaler Hormone bekannt und wird im menschlichen Urin in Form des Natriumsalzes gefunden. DHA-S wird in vivo aus frejem Dehydroepiandrosteron gebildet und zirkuliert im Körper als DHA-S. Eine große Menge DHA-S wird durch die Nebennieren des Fötus gebildet und spielt eine wichtige Rolle in der Aufrechterhaltung einer normalen Schwangerschaft» DHA-S wird auch im Ovarium und in den Hoden gebildet und in die Körperflüssigkeiten sezerniert.
708811/11
Es wurde nun gefunden, daß die Verabreichung von DHA-S an
eine schwangere Frau während der 37. bis 39. Woche der
Schwangerschaft die volle Entwicklung des Geburtskanals und die Empfindlichkeit der uterinen Muskulatur gegenüber
Oxytocin verbessert und dadurch zu einer sicheren, normalen Geburt führt. Diese klinische Anwendung von DHA-S wurde
von großer Bedeutung. Unglücklicherweise sind wasserlösliche Salze von DHA-S in Gegenwart von Wasser sehr instabil.
Das Natriumsalz von DHA-S wird beispielsweise teilweise in
das freie Dehydroepiandrosteron hydrolysiert, wenn wässrige Lösungen davon., sogar bei Raumtemperatur, kurze Zeit aufbewahrt werden.
Demgemäß müssen die Dosierungsformen sterile trockene Kristalle oder lyophilisierte Pulver sein, die in einen Behälter verpackt sind und vor jeder Anwendung wieder in sterilem Wasser gelöst werden müssen. Diese Formen sind nicht zufriedenstellend, da die Kristalle lange Zeit benötigen, bis sie sich bei der Anwendung in Wasser lösen und die lyophilisierten Pulver
bei Raumtemperatur keine ausreichende Lagerbeständigkeit haben.
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Erfindungsgemäß'wurde gefunden, daß man ein stabiles Präparat aus wasserlöslichem DHA-S zur parenteralen Verabreichung erhält, wenn man dieses Salz in einer wässrigen Lösung, die eine Verbindung enthält, ausgewählt unter Dextran, Macrogol, einer neutralen Aminosäure, einer basischen Aminosäure, einem Alkalimetallsalz einer schwachen Säure, einem festen Amin und Mischungen davon, löst, und die sich ergebende Mischung dann lyophilisiert.
Die sich daraus ergebenden Pulver sind lange Zeit haltbar und können zur parenteralen Verabreichung, wie" intravenöser oder intramuskulärer Injektion, leicht bei der Anwendung in sterilem Wasser gelöst werden.
Die wasserlöslichen DHA-S-Salze, die bei der Durchführung der Erfindung verwendet werden können, sind Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalz, Ammoniumsalz, und Aminsalze, wie L-Lysin- oder L-Argininsalze.
Die Verbindungen, die erfindungsgemäß zugegeben werden können, sind Dextranverbindungen mit einem mittleren Molekulargewicht von 30 000 bis 100 000, wie Dextran 40 (durchschnittliches Molekulargewicht = 40 000) und Dextran 70 (mittleres Molekulargewicht =70 000), beide Japanese Pharmacopeia, 8th Edition (JP); Macrogol, wie Macrogol 1 500, JP, Macrogol 4 000, JP und Macrogol 6 000, JP; neutrale oder basische Aminosäuren (D-, L- oder DL-Form), wie Glycin, Alanin, Leucin, Arginin, Histidin, Lysin, Ornithin; Alkalimetallsalze schwacher organischer oder anorganischer Säuren, wie Natrium- und Kaliumsalze von Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Phosphorsäure, Borsäure und Kohlensäure; und ein festes Amin, wie Tris(hydroxymethyl)aminomethan.
Die Aminosäuren, die Alkalimetallsalze schwacher Säuren und die festen Amine sind als Puffer bekannt»
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Die Menge der Stabilisierungsmittel beträgt mindestens 10 %, bevorzugt 20 bis 200 Gew.-% des wasserlöslichen DHA-S-Salzes.
Es wurde gefunden, daß die Löslichkeit von DHA-S durch die Anwesenheit von Dextran, Macrogol und Aminosäuren bemerkenswert erhöht wird.
Beispielsweise beträgt die Löslichkeit des Natriumsalzes von DHA-S in reinem Wasser bei Raumtemperatur 1,4 %, die Löslichkeit in 2 %-iger wässriger Glycinlösung beträgt jedoch 3 % . So erhält man Ampullen, die jeweils 100 mg DHA-S Natriumsalz enthalten, indem man 5 ml der Lösung in 2 l-igem Glycin verwendet, während man 10 ml braucht, wenn man Wasser allein zum Lösen des Natriumsalzes von DHA-S verwendet. Dadurch wird die zu entfernende Wassermenge stark verringert und ebenso die Zeit, die man zum Lyophilisieren benötigt.
In der Praxis wird ein wasserlösliches DHA-S-SaIz in einer Lösung des Stabilisierungsmittels gelöst und die Lösung wird durch Filtrieren auf herkömmliche Weise sterilisiert. Man gibt die Lösung in einen Behälter, wie Ampullen oder Phiolen und lyophilisiert dann auf herkömmliche Weise. Dann wird der Behälter versiegelt.
Bei der Anwendung wird der Behälterinhalt erneut gelöst, indem man eine ausreichende Menge steriles Wasser zugibt.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie jedoch einzuschränken.
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Beispiel 1
Man mischt 100 mg des Natriumsalzes von DHA-S mit verschiedenen Mengen Macrogol 4 000, JP. Man löst die Mischung in 5 ml sterilem Wasser, füllt sie unter sterilen Bedingungen in eine Ampulle und lyophilisiert dann. Man bewahrt die Ampullen bei 5O °C 10 bzw. 20 Tage lang auf und bestimmt die verbliebene Menge an Natriumsalz von DHA-S. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Macrogol- Feuchtigmenge, keitsgeh. mg %
Tabelle 1
Verbleibende Menge an DHA-S Na Lösungsnach Aufbewahren bei 50 G zeit in
10 Tage 20 Tage 30 Tage
Wasser, ■Sekunden
0 5,2 82,9 68,8 61,1 10
10 5,4 89,8 78,3 72,7 12
20 5,3 93,3 92,1 90,8 11
50 5,5 95,5 93,2 • 90,1 13
100 5,1 97,3 96,6 95,5 13
120 5,3 96,2 95,3 95,1 16
150 5,4 97,1 95,8 94,9 17
200 5,3 98,0 96,0 95,3 24
Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß das Natriumsalz von DHA-S durch die Zugabe von 20 mg bis 150 mg Macrogol im wesentlichen stabilisiert ist, und sich innerhalb des genannten Bereiches in einer zufriedenstellenden Zeit löst.
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Beispiel 2
Man wiederholt das Verfahren gemäß Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß man anstelle von DHA-S Natriumsalz und Macrogol 4 000 das DHA-S L-Histidinsalz und Macrogol 6 000 JP verwendet.
Wie in Tabelle 2 ersichtlich, erhält man mit 20 bis 150 mg Macrogol 6 000 zufriedenstellende Ergebnisse.
Tabelle 2
Macrogol- Feuchtig- Verbleibende Menge DHA-S-Na menge, keitsgeh. nach Aufbewahren bei 50 C
Lösungszeit in Wasser,
mg % 10 Tage 20 Tage 30 Tage Sekunden
0 7,1 80,6 72,2 66,3 8
20 6,8 90,8 87,2 82,2 8
50 7,2 93,3 88,7 85,5 9
100 6,9 92,3 90,1 86,7 9
150 7,1 94,0 91,0 88,8 11
200 7,0 93,7 90,6 87,2 15
Beispiel 3
Man wiederholt das Verfahren gemäß Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß man anstelle von Macrogol 4 000 Dextran 40, JP verwendet.
Wie sich aus Tabelle 3 ergibt, erhält man in einem Bereich von 20 mg bis 150 mg Dextran 40 zufriedenstellende Ergebnisse.
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Feuchtig-
keitsgeh.		 Tabelle 3 20 Tage 30 ' Tage Lösungszeit
in Wasser,
Dextran-
menge		 % 70,0 63 ,3 Sekunden
mg 4,8 83,3 76 ,6 11
O 5,0 Verbleibende Menge DHA-S-Na
nach Aufbewahren bei 50 C		 89,6 88 ,8 12
10 5,2 10 Tage 93,3 91 ,3 13
20 4,6 83,3 92,6 90 ,7 13
50 4,9 91,1 93,0 92 ,4 14
100 5,0 93,9 91,2 90 ,0 16
150 5,1 94,4 20
200 93 ,8
94,7
93,9
Beispiel 4
Man wiederholt das Verfahren gemäß Beispiel 1, mit der Ausnahme , daß man Macrogol 4 000 durch eine 1 : 1 Mischung von Macrogol 4 000 JP und Dextran 70, JP ersetzt.
Aus Tabelle 4 ergibt sich, daß man mit 20 mg bis 150 mg der Mischung von Macrogol 4 000 und Dextran 70 zufriedenstellende Ergebnisse erzielt.
Tabelle 4
Menge an Feichtig- Verbleibende Menge DHA-S-Na Lösungs-1:1 Mischung; keits- nach Aufbewahren bei 50 C zeit in
Macrogol 4 000 gehalt —— Wasser,
und Dextran 70, mg
10 Tage 20 Tage 30 Tage Sekunden
■20
50
6,2 5,7 5,5
83,3 90,3 93,1
73,9 88,3 91,3
66,2 86,6 89,6
12 14 14
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Tabelle 4, Fortsetzung:
6 ,1 94 ,5 92 ,4 88 ,7 16
5 ,8 93 ,8 90 ,8 89 ,6 18
5 ,9 94 ,2 93 ,1 90 ,0 22
Beispiel 5
In einem 2-Liter-Behälter löst man 40 g Glycin in destilliertem Wasser. Unter Erwärmen gibt man zu der Lösung 40 g des Natriumsalzes von DHA-S und füllt das Gesamtvolumen der Lösung auf 2 Liter auf. Man sterilisiert die Lösung auf herkömmliche Weise durch Filtrieren und füllt je 5 ml in eine Glasampulle. Dann lyophilisiert man die Lösung und versiegelt auf übliche Weise. Jede Ampulle enthält 100 mg des Natriumsalzes von DHA-S und 100 mg Glycin. Dieses Verfahren wiederholt man' mit verschiedenen Glycinmengen. Die zurückbleibenden Mengen an Natriumsalz des DHA-S werden wie in Beispiel 1 bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefaßt.
Tabelle 5
Menge an Glycin, Verbleibende Menge DHA-S-Na 90 Tage
in mg / Behälter nach Aufbewahren bei 40 0C, % 58,9
30 Tage 94,6
0 78,5 97,3
20 95,7 98,0
50 98,4 97,1
100 99,6 98,4
150 98,2
200 99,0
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- 9 - 26398A9 i
Beispiel6 j
ι Man wiederholt Beispiel 5 mit der Ausnahme, daß man Glycin :
durch L-Arginin (freie Base) ersetzt. Die nach dem Aufbe- ; wahrungstest verbleibende Menge DHA-S-Natriumsalz wird in ' Tabelle 6 gezeigt. ·
Tabelle 6 |
Menge an L-Arginin, Verbleibende Menge DHA-S-Na bei 40 0C, in %
mg / Behälter nach Aufbewahren 90 Tage
30 Tage 60,8
0 80,3 87,4
20 92,0 96,0
50 97,4 96,2'
100 98,6 97,4
150 97,8 97,6
200 98,1
Beispiel7
Man wiederholt Beispiel 5 mit der Ausnahme, daß man anstelle
Von Glycin Natriumtartrat verwendet. Die verbleibenden Mengen
an Natriumsalz des DHA-S nach dem Aufbewahren sind in Tabelle
7 zusammengefaßt.
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Tabelle 7
Menge an Natriumtartrat, Verbleibende Menge DHA-S-Na 40 0C, in %
mg / Behälter nach Aufbewahren bei 90 Tage
30 Tage 58,9
0 81,6 85,4
20 93,7 90,1
50 94,6 92,6
100 95,1 91,6
150 94,6 92,2
200 95,8
Beispiel 8
Man wiederholt Beispiel 5 mit der Ausnahme, daß man anstelle von Glycin Kaliumhydrogenphosphat verwendet. Die verbleibenden Mengen des Natriumsalzes von DHA-S nach dem Aufbewahrungstest sind in Tabelle 8 zusammengefaßt.
Tabelle 8
Menge an Kalium Verbleibende Menge an DHA-S-Na 90 Tage
hydrogenphosphat , nach Aufbewahren bei 40 0C, in % 58,9
mg / Behälter 30 Tage 78,2
0 78,5 88,1
20 88,7 90,4
50 93,4 92,1
100 95,8 93,0
150 94,6
' 200
#		 96,3
ί
70981 1/1077
Beispiel 9
- - '■..■■-
Man wiederholt Beispiel 5 mit der Ausnahme, daß man anstelle von Glycin DL-Alanin verwendet. Die nach dem Aufbewahrungstest verbleibenden Mengen des Natriumsalzes vonDHA-S sind in Tabelle 9 zusammengefaßt.
.■■.-■/"■■ '"■■-■
Tabelle 9
Menge an DL-Alanin Verbleibende Menge DHA-S-Na
mg / Behälter nach Aufbewahren bei 40 0C, in
30 Tage 90 Tage
77,4 55,4
85,3 82,3
91,4 87,4
95,2 90,1
95,4 93,3
94,7 93,2
Beispiel 10
Man wiederholet Beispiel 5, mit der Ausnahme, daß man anstelle von Glycin tris(Hydroxymethyl}aminomethan verwendet Die nach dem Aufbewahrungstest verbleibenden Mengen des
Natriumsalzes von DHA-S sind in Tabelle 10 zusammengefaßt.
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Tabelle 10
Menge an tris(Hydroxy- Verbleibende Menge DHA-S-Na methyl)aminomethan nach Aufbewahrung bei 40 0C, mg / Behälter 30 Tage 90 Tage
100 150 200
77,9 53,2
81,4 62,9
87,6 93,0
89,9 81S6
93,3 90,1
94,1 89,9
70981 1 /1077

Claims (11)

  1. Patentansprüche
    (ί\ Verfahren zur Herstellung eines stabilen pharmazeutischen Präparates von Dehydroepiandrosteronsulfat zur parenteralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß man ein wasserlösliches Salz der Verbindung in einer wässrigen Lösung von Dextran, Macrogol, einer neutralen Aminosäure, einer basischen Aminosäure, einem Alkalimetallsalz einer schwachen Säure, einem festen Amin oder Mischungen davon als Stabilisierungsmittel löst und die sich ergebende Mischung lyophilisiert.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Stabilisierungsmittel in einer Menge von 10 bis 200 Gew.-% des wasserlöslichen Dehydroepiandrosteronsulfats zugesetzt wird.
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Stabilisierungsmittel ausgewählt ist unter Dextran, Macrogol, einer neutralen Aminosäure und einer basischen Aminosäure=
  4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung vor dem Lyophilisieren sterilfiltriert wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß. das Dehydroepiandrosteronsulfatsalz ein Alkalimetallsalz ist.
    70981 1 /1077
  6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Stabilisierungsmittel Glycin ist.
  7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Stabilisierungsmittel Arginin ist.
  8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Stabilisierungsmittel Natriumtartrat ist.
  9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Stabilisierungsmittel Kaliumhydrogenphosphat ist.
  10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Stabilisierungsmittel Alanin ist.
  11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Stabilisierungsmittel Tris(hydroxymethyl)aminomethan ist,
    70981 1/1077
DE2639849A 1975-09-05 1976-09-03 Stabile Präparate wasserlöslicher Salze von Dehydroepiandrosteronsulfat zur parenteralen Verabreichung Expired DE2639849C2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP50108197A JPS5231821A (en) 1975-09-05 1975-09-05 Method of manufacturing freeze-dried dehydroepiandrosterone sulfate sa lts for injection use
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Publication Number Publication Date
DE2639849A1 true DE2639849A1 (de) 1977-03-17
DE2639849C2 DE2639849C2 (de) 1987-02-12

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Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2639849A Expired DE2639849C2 (de) 1975-09-05 1976-09-03 Stabile Präparate wasserlöslicher Salze von Dehydroepiandrosteronsulfat zur parenteralen Verabreichung

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DD (1) DD127381A5 (de)
DE (1) DE2639849C2 (de)
DK (1) DK153124C (de)
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GB (1) GB1561360A (de)
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IL (1) IL50376A (de)
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