DE69808793T2

DE69808793T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen aus dalfopristine und quinupristine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE69808793T2
Application number: DE69808793T
Authority: DE
Inventors: Paul Barker; Guillaume Conrath; Joel Vacus
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1997-12-16
Filing date: 1998-12-15
Publication date: 2003-07-24
Anticipated expiration: 2018-12-16
Also published as: WO1999030728A1; MA26584A1; MY126562A; EP1037652B1; SA99190968B1; PT1037652E; DE69808793D1; DK1037652T3; PE20000018A1; JP4326148B2; AU1568999A; EP1037652A1; TNSN98224A1; FR2772272B1; AR017875A1; FR2772272A1; JP2002508330A; ZA9811470B; DZ2683A1; ES2184343T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft für die parenterale Verabreichung vorgesehene injizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen von Quinupristin und Dalfopristin, die keine Nebenwirkungen von Intoleranz im Bereich der Injektionszone nach sich ziehen. In der Patentanmeldung EP 248 703 wurden Derivate von Pristinamycin I der allgemeinen Formel
sowie ihre Assoziationen mit Derivaten von Pristinamycin II der Struktur
beschrieben.
Das Quinupristin, Derivat von Pristinamycin I, und das Dalfopristin, Derivat von Pristinamycin II, sind Bestandteile von Synercid®.
Das Synercid® (Quinupristin/Dalfopristin) ist eine injizierbare Kombination 30/70, deren antibakterielle Wirkung, insbesondere auf Keime, die gegen Vancomycin resistent sind, in zahlreichen Publikationen beschrieben ist [The Annals of Pharmacotherapy, 29, 1022-1026 (1995); Microbial Drug resistance, 1, 223-234 (1995)] Die Auflösung der isolierten Bestandteile Quinupristin oder Dalfopristin kann im Zustand von Salz erhalten werden. Die Herstellung von stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Assoziation Quinupristin/Dalfopristin umfassen, erweist sich jedoch als sehr schwierig und konnte schließlich durch Zugabe von mindestens stöchiometrischen Mengen von Methansulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure sowie bei einem pH-Wert im Intervall [3,5;5] erhalten werden. Die genannten Zusammensetzungen enthalten gegebenenfalls außerdem ein isotonisches Mittel und/oder weitere pharmazeutisch akzeptable Zusatzstoffe.
Die Versuche zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die das Dalfopristin und das Quinupristin in Form von anderen Salzen umfassen, erweisen sich aufgrund der Tatsache als Mißerfolg, daß das eine oder das andere der Moleküle entweder in Lösung oder in lyophilisierter Form instabil ist.
Die Injektion (insbesondere die Injektion durch Perfusion) von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die wie oben beschriebene Assoziation Quinupristin/Dalfopristin umfassen, verursachen Wirkungen von venöser Intoleranz, die in der Nähe der Injektionsstelle lokalisiert sind und durch Entzündungserscheinungen, Phlebitis, allergische Reaktionen oder Bildung von Ödemen zum Ausdruck kommen, die bis zur völligen Unterbrechung der Behandlung führen können. Eine derartige Situation ist außerordentlich besorgniserregend, weil sich das Synercid® (Quinupristin/Dalfopristin) unter den in der Klinik einzig bekannten Behandlungen als aktuell erweist, sehr schwere Infektionen, die durch gegen Vancomycin resistente Keime verursacht wurden, zu behandeln. Von H. Yalkowsky et coll., PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology, 50(2), 123-128 (1996) wurde die Untersuchung und Verbesserung von Phlebitis beschrieben, die durch die Verabreichung eines cardiovasculären Mittels: dem Dexverapamil, verursacht wurde. Jedoch besitzt dieses therapeutische Mittel eine sehr verschiedene chemische Struktur im Vergleich zu der Struktur der Familie der Streptogramine und zeigt auch keine Bindung in seinem physikalisch-chemischen Charakter.
Von S. L. Gupta et coll., Journal of Pharmaceutical Science & Technology, 48(2), 86-91 (1994) wurden die Wirkungen und verschiedene Systeme im Hinblick auf die Beseitigung von Schmerz und Reizungen bei der Injektion beschrieben, die durch den Antihypertensor Abbott 72517 verursacht wurden, unter ihnen die Anwendung eines Puffers. Die den Puffer einschließenden pharmazeutischen Formulierungen wurden ebenfalls beschrieben. Jedoch handelt es sich nicht nur um ein isoliertes und nicht von zwei Molekülen assoziiertes Produkt mit der jeweiligen Besonderheit, sondern es handelt sich außerdem nicht um eine chemisch ähnliche Struktur, die eine Umsetzung mit irgendwelchen Erfolgschancen gestattet. Außerdem wurde nicht ermöglicht, stabile pharmazeutische Zusammensetzungen der Assoziation Quinupristin/Dalfopristin mit Citronensäure oder Essigsäure herzustellen.
Es wurde jetzt gefunden, und dies bildet den Gegenstand der Erfindung, daß die Verwendung eines Zusatzstoffes, verbunden mit der Injektion der die Assoziation Quinupristin/Dalfopristin umfassenden pharmazeutischen Zusammensetzung, die lokalisierten Nebenwirkungen, die durch diese Assoziation von Wirkstoffen verursacht werden, verringern und sogar vollständig unterdrücken könnte; und dies in überraschender Weise unter Berücksichtigung der sehr unterschiedlichen Beschaffenheit von jedem der assoziierten Moleküle und trotz der Schwierigkeiten, die mit der Instabilität von einigen Salzen des einen oder des anderen dieser Moleküle (Auftreten von zahlreichen Verunreinigungen aus der Zersetzung) und auch der schlechten Löslichkeit und der Instabilität dieser Wirkstoffe bei einigen pH-Werten verbunden sind.
So spielt der genannte Zusatzstoff eine Schutzrolle gegenüber den Wirkungen der venösen Intoleranz, die durch die Injektion der Assoziation Quinupristin/Dalfopristin verursacht werden.
Die Formulierungen der Assoziation Quinupristin/Dalfopristin liegen im flüssigen, lyophilisierten oder eingefrorenen Zustand vor. Die lyophilisierten Lösungen können im Moment der Anwendung in Wasser für Injektionspräparate (Wasser ppi) oder in jedem kompatiblen injizierbaren Milieu aufgenommen werden, insbesondere in Medien wie Glucoselösungen (beispielsweise wäßrige Lösung von Glucose zu 5%) oder, als nicht einschränkend, in Lösungen von Dextran, Polyvinylpyrrolidon oder Polysorbat 80. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das Aufnehmen durchgeführt, indem man über die Zwischenstufe einer konzentrierten Lösung (50 bis 250 mg/ml, vorzugsweise etwa 100 mg/ml) geht, nachstehend als "Konzentrat" bezeichnet. Diese Lösung wird dann im Moment der Anwendung in einem injizierbaren Milieu wie oben beschrieben für eine Verabreichung durch Perfusion verdünnt. Es ist ebenfalls möglich, das Lyophilisat wieder in Lösung von Wasser ppi aufzunehmen und anschließend das auf diese Weise erhaltene Konzentrat in dem gewünschten injizierbaren Medium zu verdünnen.
Die eingefrorenen Formulierungen können ausgehend von den anfangs hergestellten Lösungen (5 bis 250 mg/ml) oder ausgehend von den verdünnten Lösungen (beispielsweise für die Herstellung von eingefrorenen Beuteln) eingefroren werden. Sie werden dann im Moment der Anwendung wieder aufgetaut und gegebenenfalls verdünnt.
Die im flüssigen Zustand vorliegenden Lösungen enthalten 5 bis 250 mg/ml Wirkstoff. Sie werden im Moment der Anwendung auf Konzentrationen zwischen 0,5 und 10 mg/ml verdünnt.
Man versteht oben unter Zusatzstoff eine Pufferlösung, ausgewählt unter jeder pharmazeutisch akzeptablen wäßrigen und auf saurem pH-Wert gepufferten Lösung, die fähig ist, den pH des Milieus auf einem Wert von unterhalb dem pH des Blutplasmas und insbesondere auf Werte zu fixieren, wo die Stabilität der Assoziation Quinupristin/Dalfopristin nicht beeinträchtigt wird, das heißt, auf Werte, die keine unverzügliche oder schnelle Zersetzung des einen und/oder anderen der Wirkstoffe(s) zur Folge haben. Vorzugsweise versteht man unter Zusatzstoff jede pharmazeutisch akzeptable Lösung, die auf einem pH-Wert zwischen 3 und 6 gepuffert ist. Als bevorzugt kann man jede pharmazeutisch akzeptable Lösung nennen, die aus einem System Säure/Base gebildet ist und bei der mindestens einer der Bestandteile eine pharmazeutisch akzeptable schwache Säure oder eine schwache Base ist, deren pKa sich im Intervall von [3;6] befindet und deren resultierender pH des Systems in der Nähe oder unterhalb des oben genannten pKa liegt. Als noch bevorzugter kann das System aus einer oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen schwachen organischen Säuren oder Mineralsäuren bestehen, deren pKa sich im Intervall von [3;6] befindet, assoziiert mit ihrer konjugierten Base, mit einer starken Base oder mit einer schwachen Base, oder das System kann auch aus einer oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen starken organischen Säuren oder Mineralsäuren bestehen, assoziiert mit mindestens einer schwachen Base, die aus einem Paar Säure/Base stammt, dessen pKa im Intervall von [3;6] liegt.
Als Beispiel können in die Zusammensetzung des Systems die nachstehend angegebenen Säuren (oder ihre konjugierte Base) eintreten: Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, die Aminosäuren, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Histidin, Glutarsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Asparaginsäure, Malonsäure, Gluconsäure, Glucoheptonsäure, Phosphorsäure. Diese Säuren können mit ihrer konjugierten Base, mit der konjugierten Base einer anderen schwachen Säure oder mit Natriumhydroxid assoziiert sein. Die konjugierten Basen der oben erwähnten Säuren können auch gegebenenfalls mit Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure assoziiert sein.
Unter diesen als nicht einschränkend angegebenen Beispielen sind Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, die Aminosäuren und/oder ihre konjugierte Base ganz besonders interessant.
Gemäß der Erfindung können die Formulierungen der Assoziation Quinupristin/Dalfopristin, gegebenenfalls wiederhergestellt im Zustand von konzentrierten (Konzentrat) oder verdünnten Lösungen, im Moment der Injektion mit einer Pufferlösung assoziiert werden. Die Assoziation kann ohne Unterschied zwischen dem Konzentrat und der Pufferlösung (gegebenenfalls vorher verdünnt) vor dem Einbringen in den Perfusionsbeutel durchgeführt werden. Die Assoziation kann auch direkt in dem Perfusionsbeutel, in den die Pufferlösung zuvor eingetragen wurde, um zuerst eine verdünnte Pufferlösung zu bilden, und anschließend durch Eintragen des Konzentrates durchgeführt werden. Gemäß einer anderen Alternative kann die Pufferlösung auch in den Beutel eingebracht werden, der bereits die Formulierung des Wirkstoffes enthält. Die Assoziation kann ebenfalls mit Hilfe von zwei Perfusionsbeuteln durchgeführt werden, wobei der eine den Wirkstoff in dem injizierbaren Medium und der andere die ebenfalls in dem injizierbaren Medium gelöste Pufferlösung enthält, und die zwei Beutel zusammen durch ein Katheter in Y-Form verbunden sind.
Gemäß einer weiteren Alternative kann das Lyophilisat direkt durch eine verdünnte Pufferlösung wieder in Lösung gebracht und anschließend die Mischung von neuem in jedem kompatiblen und pharmazeutisch akzeptablen injizierbaren Medium verdünnt werden, beispielsweise direkt in dem Perfusionsbeutel, oder das Lyophilisat kann auch direkt in dem kompatiblen injizierbaren Medium, das bereits die Pufferlösung enthält, durch Verdünnen in Lösung gebracht werden (beispielsweise direkt in einem Perfusionsbeutel, der die in dem injizierbaren Medium aufgelöste Pufferlösung enthält).
Im Fall der Verwendung von eingefrorenen Beuteln, die bereits die verdünnte Lösung des Wirkstoffes enthalten, wird die Assoziation durch Eintragen der Pufferlösung direkt in den Beutel gebildet.
Die den Patienten verabfolgten Dosierungen an Wirkstoff (Assoziation Quinupristin + Dalfopristin) liegen üblicherweise zwischen 5 und 15 mg/kg und betragen vorzugsweise 5 bis 7,5 mg/kg. Es wird sich empfehlen, geeignete Konzentrationen an Pufferlösung zu assoziieren, um die Pufferwirkung zu erzielen, und dies in einer Begrenzung und in einem Volumen, daß die Toleranzschwelle vom therapeutischen Gesichtspunkt aus nicht überschritten wird. Gemäß einem bevorzugten Aspekt der Erfindung können die molaren Konzentrationen an Säure + Base von 0,005 bis 2 mol/l in einem Volumen von 1 bis 500 ml variieren und der pH-Wert wird zwischen 3 und 6 und in besonderer Weise bei 4 fixiert. In einigen Fällen kann es gegebenenfalls erforderlich sein, diese Lösungen zu verdünnen, so daß man dem Patienten eine Dosis zwischen 1 und 15 mmol verabreicht.
Die assoziierten Lösungen von Wirkstoff und Pufferlösung weisen eine ausreichende Stabilität für eine frisch vorbereitete Verabreichung durch Perfusion auf. Insbesondere sind sie ohne nennenswerte Zersetzung während einer Dauer von 6 Stunden bei einer Temperatur von 20ºC oder während einer Dauer von 24 Stunden bei einer Temperatur von 4ºC stabil. In besonderer Weise versteht man unter stabiler Lösung eine solche Lösung, die nach mindestens 6 Stunden bei einer Temperatur zwischen 25ºC und 30ºC kein Auftreten einer Trübung oder von Teilchen zeigt (visuelle Bewertung oder Messung der optischen Dichte).
Die stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Assoziation Quinupristin/Dalfopristin umfassen, werden durch gleichzeitige oder schrittweise Auflösung von Quinupristin, Dalfopristin, Methansulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure in Wasser, anschließende Einstellung des pH-Wertes im Intervall [3,5;5] und/oder Zugabe eines isotonischen Mittels und/oder Zugabe von anderen pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoffen und gegebenenfalls Lyophilisierung und/oder Einfrieren hergestellt. Die genannten Zusammensetzungen werden in besonderer Weise durch Auflösen des Bestandteils Quinupristin und danach des Bestandteils Dalfopristin in mit Methansulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure angesäuertem Wasser, gegebenenfalls gefolgt vom Einstellen des pH-Wertes im Intervall [3,5;5] und/oder Zugabe eines isotonischen Mittels und/oder Zugabe von anderen pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoffen hergestellt. Sie werden gegebenenfalls lyophilisiert und/oder eingefroren. Die Herstellung und die Aufteilung der Lösung werden im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis Umgebungstemperatur durchgeführt, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, wobei sich diese Temperatur nach der Dauer der Herstellung und dem pH-Wert richtet. Man arbeitet vorzugsweise bei einer Temperatur von unter 10ºC. Diese stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden gegebenenfalls sterilisiert, insbesondere durch sterilisierende Filtration.
Wenn die stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzungen einen pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoff enthalten, so wird dieser letztere unter den Co-Lösungsmitteln, den Stabilisatoren, den Kryo-Protektor-Mitteln den Trockenmitteln, den Füllstoffen und den isotonischen Mitteln ausgewählt. Als nicht einschränkend werden die Co-Lösungsmittel und die Löslichkeitsvermittler unter den Polyethylenglycolen (Polyethylenglycol 300 und 400), Propylenglycol, Ethanol und den oberflächenaktiven Mitteln wie beispielweise Polysorbat 80 oder den polyoxyethylenischen Derivaten (Cremophore) ausgewählt. Die Füllstoffe und die Kryo-Protektoren insbesondere unter den einfachen Zuckern (beispielsweise Glucose, Mannitol, Fructose, Sorbitol), den Disacchariden (beispielsweise Saccharose, Lactose, Trehalose, Maltose) oder den wasserlöslichen Polymeren (beispielsweise Dextrane, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine) ausgewählt. Die Stabilisatoren werden insbesondere unter den Antioxidantien ...; die isotonischen Mittel unter Glucose, Natriumchlorid, Glycerin, Sorbitol, Mannitol, Fructose oder den Dextranen 40 und 70 ausgewählt. Gemäß der Erfindung können die Pufferlösungen nach bekannten Methoden, wie man sie üblicherweise anwendet, hergestellt werden. Dies erfolgt insbesondere durch Zugabe von Natriumhydroxid zu der vorbestimmten Menge von Säure bis zu dem gewünschten pH-Wert zwischen 3,5 und 5 und anschließende von Wasser ppi bis zum gewünschten Volumen. Diese Lösungen können außerdem einen oder mehrere kompatible und pharmazeutisch akzeptable Zusatzstoffe enthalten, wie beispielsweise oberflächenaktive Mittel.
Unter den verwendbaren oberflächenaktiven Mitteln kann man als nicht einschränkend die Derivate von polyoxyethyleniertem Ricinusöl (beispielsweise Cremophore), die Ester von polyhydroxyethyliertem Sorbitan (wie die Polysorbate: beispielsweise Polysorbat 80) oder die Lecithine nennen.
Wenn man derartige Zusatzstoffe in der Pufferlösung verwendet, so werden diese Mittel in der Weise eingetragen, daß sie in der fertigen Assoziation, die die Lösung des Wirkstoffes und die Pufferlösung umfaßt, eine Gesamtmenge von 1 bis 25 mg pro mg der Assoziation Dalfopristin/Quinupristin ausmachen.
Es ist selbstverständlich, daß die Darreichungs-Kits für die Formulierung der Assoziation Quinupristin/Dalfopristin und eines Zusatzstoffes ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung eintreten. Es kann sich jede Form von Darreichungs-Kit eignen, insbesondere beispielsweise Darreichungen in Form eines doppeltes Fläschchens, Darreichungen in Form eines Perfusionsbeutels, der den Zusatzstoff und das (die) das Lyophilisat enthaltende(n) Fläschchen enthält, Darreichungen in Form eines Perfusionsbeutels, der den Wirkstoff und ein Fläschchen oder eine Ampulle mit dem Zusatzstoff enthält, Darreichungen, bei denen ein oder mehrere Fläschchen eingesetzt werden, die das Lyophilisat und ein Fläschchen oder eine Ampulle mit dem Zusatzstoff enthalten. Es können sich auch Vorrichtungen vom Typ einer Spritze mit zwei Fächern als besonders angepaßt erweisen.
Es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung auch bei anderen löslichen Derivaten von Pristinamycin angewendet werden kann, insbesondere bei Derivaten mit aminierter Kette. So kann sie beispielsweise bei den Derivaten angewendet werden, wie sie in den europäischen Patenten EP 133097, EP 135410, EP 191662 und EP 248703 beschrieben sind.
Die folgenden als nicht einschränkend angegebenen Beispiele zeigen, wie die Erfindung in der Praxis angewendet werden kann.

Versuch 1

Es wird eine Pufferlösung ausgehend von 2,55 g Citronensäure- Monohydrat und 2,59 g Trinatriumcitrat-Dihydrat hergestellt, vervollständigt durch Wasser ppi auf 100 ml. Die auf diese Weise hergestellte Lösung besitzt einen pH-Wert von 4,0 und eine Molarität an Citronensäure von etwa 210 mmol/l.
Dann wird ein Fläschchen von Synercid® (Assoziation 70/30 Dalfopristin/Quinupristin) ausgehend von 550 mg Lyophilisat der Assoziation 70/30 Dalfopristin/Quinupristin durch Zugabe von 5 ml Wasser ppi hergestellt.
Eine Menge von 1 ml dieser Lösung wird in 24 ml der zuvor hergestellten Pufferlösung eingetragen. Nach der manuellen Homogenisierung wird die Lösung einer sterilisierenden Filtration über ein Filter mit der Porosität 0,22 um (Filter Millipore Millex SLGV) unterzogen. Die chemische Stabilität der Lösung ist akzeptabel.

Beschreibung des Tests - Modell des Rattenschwanzes

Das auf intradermalem Weg in die Vene des Rattenschwanzes injizierte Synercid®, beobachtet während 10 Tagen, ruft bei einer Konzentration von 4 mg/ml eine Rötung und anschließend eine Nekrose hervor. Die Rötung erscheint oberhalb der Injektionsstelle während 2 bis 3 Tagen, ihr folgt eine Nekrose an den Tagen 4 bis 6.
Man bewertet das Hämatom, das Erythem, das Ödem und die Nekrose auf einem Maßstab von 1 bis 4 [1 = minimal, 2 = leicht, 3 = mäßig, 4 = schwer]. Die globale Ernsthaftigkeit wird im Hinblick auf das höchste Trefferergebnis eingeschätzt, festgestellt unter 4 Beobachtungen. Die Einschätzung der Toleranz ergibt sich aus dem Mittel der erhaltenen Treffer für alle die Tiere, die eine identische Behandlung erhielten.

Durchführung des Tests und Ergebnisse

Die wie oben beschrieben gebildete Lösung wird der Ratte in dem angegebenen Modell verabreicht. Die Ergebnisse des Versuches zeigen, daß alle Nebenreaktionen (Rötungen, Nekrosen und Verlust des Schwanzes) im Verhältnis zu den Kontrollratten, die die gleiche Dosierung von Synercid® in einer Glucoselösung 5% erhalten hatten, unterdrückt werden konnten.
() Anzahl der überlebenden Tiere
Das Lyophilisat von Dalfopristin/Quinupristin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man stellt einen Liter einer Lösung zu 125 mg/ml von Quinupristin/Dalfopristin (30/70), in Salz überführt durch Methansulfonsäure ( 16,7 mg/ml) bei einem pH-Wert von 4,75 her, indem man 810 g Wasser für Injektionspräparate in einen Lösungsbehälter einträgt, der mit einer Gefrierstation ausgestattet ist. Während der gesamten Fabrikation wird die Lösung auf eine Temperatur zwischen 0ºC und 6ºC gekühlt. Anschließend setzt man 16,4 g Methansulfonsäure hinzu und trägt dann nacheinander 37,5 g Quinupristin, die durch mechanisches Rühren aufgelöst werden, und 87,5 g Dalfopristin ein, die ebenfalls durch mechanisches Rühren aufgelöst werden. Der pH-Wert der Lösung wird durch eine 1 N Lösung von Methansulfonsäure auf 4,75 eingestellt. Danach wird die Lösung mit Wasser für Injektionspräparate auf 1 Liter (1030 g) vervollständigt.
Diese Lösung wird durch sterilisierende Filtration (Filter 0,22 um) sterilisiert, in Fläschchen [500 mg Quinupristin/Dalfopristin (30/70) pro Fläschchen] aufgeteilt und anschließend lyophilisiert [Einfrieren: Temperatur -30ºC bis -50ºC; Geschwindigkeit des Einfrierens: etwa 0,5º/min. Sublimation: Druck 0,5 mbar. Sekundäre Trocknung: Druck ( 30 ubar) Temperatur 40ºC].

Versuche 2 bis 5

Man verfährt wie in Versuch 1, unter Verdünnung der Pufferlösung durch eine Glucoselösung (5%), und erhält die folgenden Ergebnisse:
() Anzahl der überlebenden Tiere
Die Ergebnisse des Versuchs zeigen, daß alle Nebenreaktionen (Rötungen, Nekrosen und Verlust des Schwanzes) im Verhältnis zu den Kontrollratten, die die gleiche Dosierung von Synercid® in einer Glucoselösung 5% erhalten hatten, unterdrückt oder stark verringert werden konnten.

Versuch 6

Es wird ein zu dem oben beschriebenen Versuch 1 identischer Versuch durchgeführt, indem man eine Pufferlösung, die 0,35 ml Essigsäure 99%, 1,92 g Natriumacetat-Trihydrat, 0,19 g Natriumchlorid enthält und durch Wasser ppi auf 100 ml vervollständigt wurde, herstellt. Die auf diese Weise hergestellte Lösung besitzt einen pH-Wert von 5,02.
Nach der sterilisierenden Filtration der Lösung wie oben beschrieben ist die chemische Stabilität der Lösung akzeptabel.

Versuch 7 klinische Untersuchung

Die Dosis von 7,5 mg/kg Synercid® (Assoziation 70/30 Dalfopristin/Quinupristin), aufgenommen während 1 Stunde in einem Volumen von 250 ml wäßriger Glucoselösung (5%), entspricht der in der Klinik auf intravenösem Weg angewendeten Einheitsdosis.
Es wird eine Pufferlösung von saurem Citrat zu 20 mM/l hergestellt (5 mM in einer Lösung von 250 ml, die 1051 mg Citronensäure-Monohydrat enthält).
Eine Behandlung von 48 Stunden ist üblicherweise ausreichend, um das Auftreten von Reaktionen venöser Intoleranz festzustellen. Es wurden 8 Personen pro Gruppe ausgewählt. Die Kriterien zur Unterbrechung der Behandlung werden vorher definiert, sie basieren auf einem starken Schmerz, einer Verhärtung der Vene oder der Entscheidung des Patienten oder des Wissenschaftlers, die Behandlung zu unterbrechen.
Nach 2 Tagen Behandlung wurden die Schmerzen beobachtet ebenso wie Erytheme im Bereich der Injektionsstelle, es traten jedoch keine Erscheinungen venöser Thrombose auf und es wurde keine Unterbrechung der Behandlung beschlossen. Die Schlußfolgerung des Versuchs in Übereinstimmung mit dem definierten Protokoll ist eine deutliche Verbesserung der allgemeinen Toleranz bei dieser Konzentration von Citratpuffer.

Claims

1. Injizierbare Zusammensetzungen, enthaltend die Assoziation Dalfopristin/Quinupristin, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wäßrige Lösung umfassen, die die Assoziation Dalfopristin/Quinupristin und einen Zusatzstoff enthält, ausgewählt unter jeder pharmazeutisch akzeptablen wäßrigen und auf saurem pH-Wert gepufferten Lösung, die fähig ist, den pH des Milieus auf einem Wert von unterhalb dem pH des Blutplasmas und auf Werte zu fixieren, wo die Stabilität der Assoziation Dalfopristin/Quinupristin nicht beeinträchtigt wird.

2. Injizierbare Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Zusatzstoff unter jeder pharmazeutisch akzeptablen Lösung ausgewählt wird, die auf einen pH zwischen 3 und 6 gepuffert ist.

3. Injizierbare Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Zusatzstoff unter jeder pharmazeutisch akzeptablen Lösung ausgewählt wird, die aus einem System Säure/- Base gebildet ist und bei der mindestens einer der Bestandteile eine pharmazeutisch akzeptable schwache Säure oder eine schwache Base ist, deren pKa sich im Intervall von [3;6] befindet und deren resultierender pH des Systems in der Nähe oder unterhalb des genannten pKa liegt.

4. Injizierbare Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der pH der Pufferlösung zwischen 3,5 und 5 fixiert ist.

5. Injizierbare Zusammensetzungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der pH der Pufferlösung zwischen 4 und 5 fixiert ist.

6. Injizierbare Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß der pH der Pufferlösung auf etwa 4 fixiert ist.

7. Injizierbare Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Zusatzstoff unter jeder pharmazeutisch akzeptablen Lösung ausgewählt wird, die aus einem System Säure/Base gebildet ist, das aus einer oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen schwachen organischen Säuren oder Mineralsäuren besteht, deren pKa sich im Intervall von [3;6] befindet, assoziiert mit ihrer konjugierten Base, mit einer starken Base oder mit einer schwachen Base, oder gebildet durch ein System Säure/Base, bestehend aus einer oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen starken organischen Säuren oder Mineralsäuren, assoziiert mit mindestens einer schwachen Base, die aus einem Paar Säure/Base stammt, dessen pKa im Intervall von [3;6] liegt.

8. Injizierbare Zusammensetzungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das System Säuren oder ihre konjugierte Base umfaßt, ausgewählt unter Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, den Aminosäuren, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Histidin, Glutarsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Asparaginsäure, Malonsäure, Gluconsäure, Glucoheptonsäure, Phosphorsäure, assoziiert mit ihrer konjugierten Base, mit der konjugierten Base einer anderen schwachen Säure oder mit Natriumhydroxid, wenn es sich um Säuren handelt, oder assoziiert mit Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, wenn es sich um die konjugierte Base der vorstehend aufgezählten Säuren handelt.

9. Injizierbare Zusammensetzungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das System Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, die Aminosäuren und/oder ihre konjugierte Base umfaßt.

10. Injizierbare Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Pufferlösung außerdem ein oberflächenaktives Mittel umfaßt.

11. Injizierbare Zusammensetzungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel unter den Derivaten von polyoxyethyleniertem Ricinusöl, den Estern von polyhydroxyethyliertem Sorbitan oder den Lecithinen ausgewählt wird.

12. Injizierbare Zusammensetzungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel Polysorbat 80 ist.

13. Injizierbare Zusammensetzungen mit zwei Fächern, bestimmt zur Herstellung einer Lösung für die Perfusion, enthaltend die Assoziation Dalfopristin/Quinupristin, dadurch gekennzeichnet, daß sie einerseits eine wäßrige Lösung, die die Assoziation Dalfopristin/Quinupristin enthält, und andererseits einen Zusatzstoff umfassen, ausgewählt unter jeder pharmazeutisch akzeptablen wäßrigen und auf saurem pH-Wert gepufferten Lösung, die fähig ist, den pH des Milieus auf einem Wert von unterhalb dem pH des Blutplasmas und auf Werte zu fixieren, wo die Stabilität der Assoziation Dalfopristin/Quinupristin nicht beeinträchtigt wird.

14. Injizierbare Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Assoziation Dalfopristin/Quinupristin aus Dalfopristin und aus Quinupristin, zugesetzt zu mindestens stöchiometrischen Mengen von Methansulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure bei einem pH-Wert im Intervall [3,5; 5], gebildet wird.

15. Verwendung einer Pufferlösung, ausgewählt unter jeder pharmazeutisch akzeptablen wäßrigen und auf saurem pH-Wert gepufferten Lösung, die fähig ist, den pH des Milieus auf einem Wert von unterhalb dem pH des Blutplasmas und auf Werte zu fixieren, wo die Stabilität der Assoziation Dalfopristin/Quinupristin nicht beeinträchtigt wird, für die Herstellung eines Arzneimittels, das für den Schutz gegenüber Auswirkungen der venösen Intoleranz, verursacht durch die Injektion der Assoziation Dalfopristin/Quinupristin, vorgesehen ist.

16. Verwendung nach Anspruch 15 einer Pufferlösung, ausgewählt unter jeder pharmazeutisch akzeptablen und auf einem pH-Wert zwischen 3 und 6 gepufferten Lösung, für die Herstellung eines Arzneimittels, das für den Schutz gegenüber Auswirkungen der venösen Intoleranz, verursacht durch die Injektion der Assoziation Dalfopristin/Quinupristin, vorgesehen ist.

17. Verwendung nach einem der Ansprüche 15 oder 16 einer Pufferlösung, ausgewählt unter Lösungen, die aus einem System Säure/- Base gebildet sind und bei denen mindestens einer der Bestandteile eine pharmazeutisch akzeptable schwache Säure oder eine schwache Base ist, deren pKa sich im Intervall von [3;6] befindet und deren resultierender pH des Systems in der Nähe oder unterhalb des genannten pKa liegt, für die Herstellung eines Arzneimittels, das für den Schutz gegenüber Auswirkungen der venösen Intoleranz, verursacht durch die Injektion der Assoziation Dalfopristin/Quinupristin, vorgesehen ist.

18. Verwendung nach einem der Ansprüche 15, 16 oder 17 einer Pufferlösung, ausgewählt unter Lösungen, die aus einem System Säure/- Base gebildet sind, das aus einer oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen schwachen organischen Säuren oder Mineralsäuren besteht, deren pKa sich im Intervall von [3;6] befindet, assoziiert mit ihrer konjugierten Base, mit einer starken Base oder mit einer schwachen Base, oder gebildet durch ein System Säure/Base, bestehend aus einer oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen starken organischen Säuren oder Mineralsäuren, assoziiert mit mindestens einer schwachen Base, die aus einem Paar Säure/Base stammt, dessen pKa im Intervall von [3;6] liegt, für die Herstellung eines Arzneimittels, das für den Schutz gegenüber Auswirkungen der venösen Intoleranz, verursacht durch die Injektion der Assoziation Dalfopristin/Quinupristin, vorgesehen ist.

19. Verwendung nach einem der Ansprüche 15, 16, 17 oder 18 einer Pufferlösung, gebildet durch ein System Säure/Base, das aus einer Säure oder ihrer konjugierten Base besteht, ausgewählt unter Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, den Aminosäuren, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Histidin, Glutarsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Asparaginsäure, Malonsäure, Gluconsäure, Glucoheptonsäure, Phosphorsäure, assoziiert mit ihrer konjugierten Base, mit der konjugierten Base einer anderen schwachen Säure oder mit Natriumhydroxid, wenn es sich um Säuren handelt, oder assoziiert mit Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, wenn es sich um die konjugierte Base der vorstehend aufgezählten Säuren handelt, für die Herstellung eines Arzneimittels, das für den Schutz gegenüber Auswirkungen der venösen Intoleranz, verursacht durch die Injektion der Assoziation Dalfopristin/Quinupristin, vorgesehen ist.

20. Darreichungs-Kit für die Formulierung der Assoziation Dalfopristin/Quinupristin und eines Zusatzstoffes, ausgewählt unter jeder pharmazeutisch akzeptablen wäßrigen und auf saurem pH-Wert gepufferten Lösung, die fähig ist, den pH des Milieus auf einem Wert von unterhalb dem pH des Blutplasmas und auf Werte zu fixieren, wo die Stabilität der Assoziation Dalfopristin/Quinupristin nicht beeinträchtigt wird.

21. Darreichungs-Kit nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Assoziation Dalfopristin/Quinupristin aus Dalfopristin und aus Quinupristin, zugesetzt zu mindestens stöchiometrischen Mengen von Methansulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure bei einem pH-Wert im Intervall [3,5;5], gebildet wird.

22. Darreichungs-Kit nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein doppeltes Fläschchen, einen Perfusionsbeutel, der den Zusatzstoff und das (die) das Lyophilisat enthaltende(n) Fläschchen enthält, einen Perfusionsbeutel, der den Wirkstoff und ein Fläschchen oder eine Ampulle mit dem Zusatzstoff enthält, ein oder mehrere Fläschchen, die das Lyophilisat und ein Fläschchen oder eine Ampulle mit dem Zusatzstoff enthalten, oder eine Spritze mit zwei Fächern handelt.