DD229402A5 - Verfahren zur herstellung von piperidinion-derivaten, die als myocard-schutz eine antiarrhytmische aktivitaet ausweisen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperidindion-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit lang anhaltender antiarrhythmischer Wirkung fuer die Anwendung als Myocard-Schutz. Erfindungsgemaess werden neue Verbindungen der Formel Ihergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen u. a.; n 2 oder 3; R1 und R2 unabhaengig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen u. a.; R3 und R4 unabhaengig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen u. a.; R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; der Piperidindion-Ring substituiert die Pyridylgruppe in Stellung 2, 3 oder 4.
Description
Berlin, den 10.06.1985 AP G 07 D/ 256 411/4 64 453 11
Verfahren zur Herstellung von Piperidindiön-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperidindiön-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere antiarrhythmischer Aktivität. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Dysrhytmie als Jäyocard-Schutz.
Ss sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher als Myocard-Schutz angewandt wurden.
Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von Piperidindiön-Derivaten.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antiarrhythmischer Wirkung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit antiarrhythmischer Wirkung, insbesondere starker Akti-
vität gegenüber Dysrhythmie und verlängerter Wirkungsdauer sowie Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden 2,6-Piperidindion-Derivate hergestellt,
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
3f
(CH2)n -
in der
- E eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt oder die Gruppe -N eine gegebenen-
falls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte Morpholino- oder Piperidino-Gruppe bedeutet,
- η gleich 2 oder 3 ist,
und
unabhängig voneinander betrachtet, ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen,
R-J und R* unabhängig voneinander betrachtet, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, oder
64 453 11 - 2 -
— R~ und R. zusammengenommen eine Gruppe (GHg) bedeuten, worin m gleich 4 oder 5 ist, oder
- Rp und R~ zusammengenommen eine Gruppe (CH2) bedeuten, worin ρ gleich 3 oder 4 ist und in diesem Pall R^ und R^ Wasserstoff sind,
- Rc Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe "bezeichnet und schließlich
— der Piperidindion-Ring die Pyridylgruppe in Stellung 2', 3' oder 4V substituiert.
In der vorliegenden Anmeldung versteht man unter niederer Alkylgruppe eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Verbindungen der Formel I liefern mit organischen Säuren oder Mineralsäuren' lösliche Salze. Diese Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren bilden einen wesentlichen Teil der Erfindung,
Die Verbindungen der Formel I besitzen immer ein asymmetrisches Kohlenstoffatomen, nämlich das Atom 3 des Piperidin— dion-Ringes. Wenn die Substituenten R^ und Rp einerseits, oder R~ und R. andererseits, voneinander verschieden sind, existieren im Molekül ein oder zwei andere asymmetrische Kohlenstoffatome. Infolgedessen können die Verbindungen der Formel I in Form von Diastereoisomeren und optischen Isomeren auftreten. Alle diese Isomeren sowie ihre Mischungen bilden einen we sentliehen Teil der Srfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ausgehend von Pyridylacetonitril j^emäß der nachstehend angegebenen Herstellungsmethode erhalten:
64 453 11 - 3 -
Methode C
Ii I1I3
C-OSi-Xl)B5-H
R E
Die Kondensation des Nitrils Q mit dem ungesättigten Nitril 1_ fuhrt zum Dinitril 9,. Die Kondensation wird in Anwesenheit von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt infeitu durch Reaktion von Diisopropylamin mit einer Butyllithium-Lösung bei niedriger Temperatur und in Lösung eines organischen Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran,, durchgeführt.
Dann substituiert man das 33initril _9 durch Umsetzung mit einem Halogen-Derivat Hai - (CH0) - N^E , um das Dinitril 10
d NR
zu erhalten. Man arbeitet dabei in Anwesenheit eines Natrium-Mittels wie llatrium—Hydrid und in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid.
Schließlich cyclisiert man das Dinitril J_0 durch Einwirkung einer konzentrierten Mineralsäure wie Schwefelsäure, bei einer Temperatur zwischen 80° und 120° c»
Die Verbindungen der Pormel I, in der R1- Alkyl bedeutet, ergeben sich ausgehend von den Verbindungen, in denen Rc-
Y/asserstoff ist, durch Alkylierung am Stickstoff nach einer bekannten Methode, beispielsweise durch Umsetzung eines Alkylhalogenids mit dem Natrium-Derivat, erhalten durch Reaktion von Natriumhydrid mit der Verbindung der Formel I (Rc = H) in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid.
Die Salze der Verbindungen der Formel I ergeben sich nach üblichen Methoden der Salzbildung.
Wenn schließlich R1 und R2 einerseits oder R^ und R^ andererseits unterschiedlich sind, existieren die Produkte der Formel I in Form von Diastereoisomeren, die insbesondere durch Chromatographie getrennt werden können.
Für jedes der Diastereoisomeren wurde ein magnetisches Kernresonanz-Spektrum (UMR) aufgenommen, das die Bestimmung der räumlichen Konfiguration dieser Stereoisomeren ermöglicht.
Die Erfindung wird nachstehend an einem Beispiel näher erläutert.
Das folgende, keineswegs einschränkende Beispiel, wird zur Veranschaulichung des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens gegeben.
Darin wird für die Bezeichnung der Diastereoisomeren die IUPAC-No.menklatur, Sektion B (Empfehlung 1974), und insbesondere die Regel E - 5.3 angewendet.
3-(2-Diisopropylamino-ethyl)-3-(2-pyridyl)-4,4,
5,
5-tetra
methyl-2,6-piperidindion (SR 42436)
GH, / 3
Formel IR = -OH ; η = 2; R,=Ro=R^=R/t=GHo; Rc = H
\ 1 <£ 3 4 3 t?
64 543 11
a) 4-(2-Pyridyl)-2,2,3,3-tetramethyl-T)entan-1,5-dinitril
Zu 68 ml einer 1,6 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan, gekühlt auf -20° C, fügt man unter Rühren und Stickstoffatmosphäre die Lösung von 11,1g Diisopropylamin in 100 ml Tetrahydrofuran. Anschließend kühlt man auf -7O*3 C und gibt die Lösung von 6,9 g Isobutyronitril in 100 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 15 Minuten Rühren bei -70° C setzt man die Lösung von 17,4 g 3-Methyl-2-(2-pyridyl)-2-buten-nitril in 100 ml Tetrahydrofuran zu.
Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Temperatur langsam bis auf Umgebungstemperatur ansteigen und verdetampft anschließend das Lösungsmittel bis zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert dreimal mit Ether. Man trocknet die organischen Extrakte über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck und sammelt 11,3 einer roten Flüssigkeit
Kp/1,5 mmHg= 160° - 170° C.
b ) 6-3)iisopro-pylamino-4-( 2-pyridyl )-4-cyano-2, 2,3,3-tetrameth:/l-he xan-nitril
Man gibt 2,4 g einer 55#igen Suspension von Hatriumhydrid in Öl unter Stickstoffatmosphäre zu 50 ml Dimethylformamid. Dann fügt man tropfenweise die Lösung von 11,3 g des wie vorstehend erhaltenen Dinitrils in 50 ml Dimethylformamid hinzu.
Man rührt 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur und setzt anschließend 'die Lösung von 9 g 1-Chlor-2-diisopropylaminoethan in 50 ml Dimethylformamid zu. Dann rührt man 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und verdampft dann das Lösungsmittel unter Vakuum. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Ξ hylacetat. Man trocknet die Lösung ülrer
\J
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Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Bückstand über eine ALuminiumoxid-Eolonne, Unter ELuieren mit einer Pentan-Ethylacetat-Mischung (90/10, vol/vol) erhält man eine viskose PLüssigkeit (16 g), die, so wie sie ist, für die Cyclisierung verwendet wird·
C) SR 42436
Man erhitzt 16 g der wie vorstehend erhaltenen Verbindung und 150 ml konzentrierte Schwefeläsure (d =1,83) 1 STUnde lang auf 100° C. DAnn setzt man 300 ml Wasser zu und hält die Mischung 12 Stunden lang unter Rückfluß. Wach Abkühlung stellt man durch Zugabe von 40#iger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch ein, wobei man mittels äußerer Kühlung die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb 30 C hält.
Man extrahiert dreimal mit Ethylacetat und trocknet die organischen Extrakte über Natriumsulfat. Dann verdampft man das Lösungsmittel und chromatographiert über eine Aluminiumoxid— Kolonne. Unter Eluieren mit einer Pentan-Ethylacetat-Mischung (80/20, vol/vol) erhält man eine dicke Flüssigkeit, die in Abwesenheit von Isopropylether kristallisiert.
Nach Rekristallisation in Isopropylether erhält man farblose Kristalle· (4,1 g); Fp = 89° - 90° C.
Man verfährt in der gleichen Weise,1 jedoch unter Austausch von 3-Methyl-2-(2-pyridyl)-2-buten-nitril durch eine äquivalente Menge an 2-(2-Pyridyl)-2-buten-nitril in der Stufe a) und erhält in der gleichen Weise das 3-(2-Diisopropylaminoethyl)-3-(2-pyridyl)-4,5,5-trimethyl-2,6-piperidindion? farblose Kristalle; Pp = 93° - 94° C (Isopropylether) (SR 42480).
Die erfindungsgemäßen Produkte wurden in pharmakologischer Hinsicht untersucht, insbesondere, um ihre antiarrhythmischen Eigenschaften hervorzuheben.
64 453 11 — 7 —
Die antiarrhythmische Wirksamkeit dieser Moleküle wurde an einem Tiermodell der ventriculären Arrhythmie beurteilt. Bastardhunde werden anästhesiert und anschließend mittels einer Metallspirale in die Herz schicht retrograd kathetisiert, Zur gleichen Zeit wird ein frequenzmodulierender Mikrosender am Rücken des Tieres befestigt und mit zwei precordialen Elektroden verbunden.
Das in seine Box zurückgebrachte Tier läßt dann eine progressive Thrombose der vorderen interventriculären Arterie erkennt Es bildet sich daher ein lokalisierter und transmuraler Myocard—Infarkt heraus, der eine anormale, aber wider— holbare elektrische Wirkung verursacht: die ventriculäre Tachykardie.
In diesem Stadium, 16 bis 24 Stunden nach dem Setzen der Spirale, werden die Drogen per os verabreicht und das telemetrische System ermöglicht es, den reellen Zeitverlauf der Dysrhythmie am wachen Hund zu verfolgen.
Es wird ständig eine Zählung der sj^stolischen sinusalen und der pathologischen Komplexe mittels des elektronischen yerfahrens vorgenommen. Auf diese Art und Weise kann man Qualität und Dauer der Wirkung der Produkte bestimmen und das Verhalten der Tiere beobachten.
Ein Produkt wird als wirksam betrachtet, wenn es mindestens 60 % der anormalen Komplexe unterdrückt oder wenn es einen sinusalen Shythmus wieder herstellt. Die Resultate zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte mit einer starken Aktivität gegenüber der Dysrhythmie, mit einer verlängerten Wirkungsdauer bei einigen von ihnen, versehen sind.
64 453 11 - 8 -
Außerdem sind die Produkte der Formel I wenig toxisch und konnten speziell keine Anzeichen von Toxizität bei den Dosierungen offenbaren, bei denen sie gegen Dysrhythmien wirksam sind.
Infolgedessen können die Produkte der Formel I in der Humantherapeutik als Myocard-Schutz für die Korrektur von ventriculären KHythmus-STö'rungen ischämischen Ursprungs verwendet werden. Die Produkte können in entsprechenden galenischen Formen für eine Verabreichung auf oralem Weg (Tabletten, Gele usw.) und parenteralem Weg (Injektions-Ampullen) vorliegen.
Die für eine Wiederherstellung des sinusalen Hhythmus erforderliche Dosis beträgt beim Menschen ungefähr zwischen 50 und 150 mg auf intravenösem Weg und ungefähr zwischen 400 und 800 mg pro Tag auf oralem Weg.
Claims (1)
- 64 453 11B rf indung sans-pruohVerfahren zur Herstellung von Produkten der allgemeinen Formel 4'31 p-in der— R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit'2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt oder die Gruppe - IFT)eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte Horpholino— oder Piperidino-G-ruppe bedeutet,- η gleich 2 oder 3 ist,- R. und R2 unabhängig voneinander betrachtet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,- Ro und R. unabhängig voneinander betrachtet, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oderR- und R. zusammengenommen eine Gruppe in der m gleich 4 oder 5 ist, oder und R^ zusammengenommen eine Qnppedarstellen,*2 - — —_ - . - —^j _ _ j_ j_ _ ^ „ jin der ρ gleich 3 oder 4 ist, und in diesem Fall R. Wasserstoff sinddarstellen, undRt- Wasserstoff ^oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis Kohle η st of fat OKMi η bedeutet, und64 453 11 - 10 -- der Piperidindion-Ring die Pyridylgruppe in Stellung 2f, 3* oder 4' substituiertgekennzeichnet dadurch, .> daß man- in einer ersten Stufe die Realrfcion eines ungesättigten Hitrils der FormelC-C=Nmit einem Nitril der FormelCH - C =durchfuhrt, wobei die Reaktion in Anwesenheit von Lithiumdiisopropylamid bei niedriger Temperatur zwischen - 70° C und + 20° C und in Lösung eines Lösungsmittels stattfindet, - anschließend das erhaltene Produkt mit einem Halogenalkylamin der FormelHai - (CHOn - IVumsetzt, wobei diese Reaktion in Anwesenheit eines Uatriummittels in einem inerten Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur (zwischen + 15° C und + 25° C) durchgeführt wird,- das erhaltene Produkt dann mittels Erhitzen im sauren Medium auf eine Temperatur zwischen + 80° C und + 120° C cyclisiert,- gegebenenfalls das erhaltene Produkt in dem R5 Wasserstoff ist, durch Alkylierung am Stickstoff nach bekannten Methoden in eine Verbindung umwandelt, wo R1- Alkyl bedeutet.
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