DE2612761A1

DE2612761A1 - Substituierte, heterocyclische thiole und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2612761A1
Application number: DE19762612761
Authority: DE
Inventors: Charles Andrew Raymond Baxter; Braham Dr Shroot
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1975-03-27
Filing date: 1976-03-25
Publication date: 1976-10-07
Also published as: SE7603700L; FI760794A7; NO761051L; PT64946B; DK132776A; IL49200A0; LU74644A1; PT64946A; JPS51146467A; AU1244376A; FR2305435B3; FR2305435A1; DD124732A5

Description

DR A VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F. MEYER

DlPL-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DlPL-ING.

8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE 22

TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDERD TELEGR.: LEDERERPATENT

27. Februar 1976 PLC.246 (PC. 5734)

Pi¹IZER COEPOMTIOIi Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon, Panama

Substituierte, heterocyclische Thiole und Verfahren zu ihrer

Herstellung

Die Erfindung betrifft substituierte, heterocyclische Thiole, insbesondere substituierte 1,3»4-Thiadiazol-, 1,3,4-Oxadiazol- oder 1,2,4-Triazol-5-thiole und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Thiole sind beispielsweise brauchbare Zwischenprodukte bei der Herstellung von Cephalosporinen und insbesondere von Cephalosporinen, welche in der 3-Stellung eine substituierte 1,3,4-Thiadiazol-, 1,5,4-Oxadiazol- oder 1,2,4-Triazol-5-ylthiomethylgruppe enthalten. Bestimmte Cephalosporine dieses Typs sind in der Patentanmeldung der Anmelderin mit dem gleichen Aniaeldetag und dem Titel "Cephalosporxnderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel" beschrieben (entsprechende britische Patentanmeldung 12813/75 und 43955/75). _609841/1034

Die Erfindung betrifft daher neue, heterocyclische Thiole der folgenden allgemeinen Formel:

N N

^ H

worin R ein Rest der folgenden Formel ist:

-CH₂OCH₂COOH, -CH₂0CH₂C00-(C₁-C₄-alkyl),

1 2
worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_x,-C_z,-

1 2 i 2 ir

Alkyl sind, oder -CONR R , worin R und R die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, und

X=O, S, NH, NCH, oder NB, worin B ein Benzylrest oder p-Methoxybenzylrest ist, bedeutet;

sowie Ammonium- oder Alkalimetallsalze hiervon.

Die Alkalimetallsalze sind vorzugsweise die Natrium- oder Kaliumsalze.

Wenn R eine -CH₂OCH₂COOH-GrUpPe äst, können die Salze Di~(alkalimetall)- oder Diammoniumsalze sein, z. B.:

N N ,_{T n}

uj (IA)

KS ^^T ^

X ist vorzugsweise 0, S, NH oder IMe. R ist besonders bevorzugt eine -CONHp-Gruppe. Bei einer anderen Ausführungsform ist R vorzugsweise eine -CE₂OCH₂C00-(C^-C^-alkyl)- oder -CH₂OCH₂ Gruppe. Die am meisten bevorzugten thiole sind solche, in denen:

B 0 9 8 /* 1 / 1 0 3 4

(a) X = NH und R = -

(b) X = NK und R = -

(c) X = NH und R = -₂₂

(d) X = S und R = -CH₂OCH₂COOH,

(e) X = S und R = -CH₂OCH₂COOEt und

(f) X = 0 und R = -CH₂OCH₂COOH sind.

Hierbei "bedeutet Et = Äthyl und Me = Methyl.

Die Verbindungen können auf einer Reihe von Wegen, einschließlich der folgenden Wege, hergestellt werden:

(1) Die erfindungsgemäßen Thiadiazole können durch säurekatalysierte Cyclisierung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

NH NH

I I (ii)

worin R die für Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, oder eines Alkalimetallsalzes hiervon hergestellt werden.

Bei einer typischen Arbeitsweise wird die Verbindung der Formel (II) langsam zu konzentrierter Schwefelsäure bei niedriger Temperatur, z. B. 0 ⁰C, hinzugegeben. Nach einer kurzen Zeitspanne kann das Reaktionsgemisch vorsichtig zu einem Eis/Wasser gemisch zur Ausfällung des gewünschten Produktes hinzugegeben werden, wobei dieses dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden kann.

Die Verbindungen der Formel (II) können nach konventionellen Methoden hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung einer Verbin dung der folgenden Formel:

609841 /1034

RCONHNH₂ (III)

mit Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit einer Base.

(2) Die Oxadiazole der Formel (I) können durch basenkatalysierte Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II) oder eines Alkalimetallsalzes hiervon hergestellt werden.

Bei einer typischen Reaktion kann die Verbindung (II) in einem geeigneten Lösungsmittel mit Kaliumhydroxid in absolutem Alkohol umgesetzt werden.

(3) Die Verbindungen der Formel (I), in denen X = NMe ist, können durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (IV), die selbst durch Umsetzung einer Verbindung (III) mit Methylisothiocyanat hergestellt wird, nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

CH₅NCS Cyclisierung RCONHNH₀ ^ NH NH ■ —■> Ν———Ν

¹ I -KJ

,C ^C HS XST—

S" ^XNH 0 R CH₇.

(in) χ ^c_n hs ^-iK ε

NH 0

(I B)

In einigen Fällen kann die Verbindung (IV) zu der Verbindung (I B) durch bloßes Erhitzen cyclisiert werden, obwohl die Anwesenheit einer Base, z. B. von Natriumhydrid, manchmal erforderlich ist.

Bei einer typischen Reaktion wird eine Lösung von Methylisothiocyanat in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. trockenem

609841/1034

Tetrahydrofuran, langsam zu einer Losung des Hydrazides (III) in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. absolutem Alkohol, hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird dann bei Zimmertemperatur für mehrere Stunden gerührt, filtriert, und das FiItrat im Vakuum eingedampft und mit z. B. trockenem Äther zur Gewinnung des Zwischenproduktes (IV) verrieben. Es ist jedoch nicht unbedingt erforderlich, das Zwischenprodukt zu isolieren. Das Zwischenprodukt kann dann zu einer Lösung von Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. trockenem Äthanol, hinzugegeben werden, und das Reaktionsgemisch kann z. B. unter Rückfluß für mehrere Stunden erhitzt, abgekühlt und mit z. B. verdünnter Salzsäure auf einen niederen pH-Wert, z. B. pH = 2, angesäuert werden* Das organische Lösungsmittel kann im Vakuum entfernt werden, der wäßrige Rückstand kann mit einem geeigneten Lösungsmittel, z« B. Äthylacetat, extrahiert werden und die organische Phase kann getrocknet und zur Trockene eingedampft werden, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

(4) Die Verbindungen der Formel (I), in denen X = NH ist, können nach ähnlichen Arbeitsweisen, wie sie zuvor unter (3) beschrieben wurden, jedoch unter Verwendung von Isothiocyansäure_f HiTCS, anstelle von Methylisothiocyanat hergestellt werden.

Vorzugsweise werden jedoch die Verbindungen, in denen X = NH ist, über Verbindungen, in denen X = NB bedeutet, durch Cyclisierung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

NH NH

A A ^(T)

S IiH 0 R

worin B ein Benzylrest oder ein p-Methoxylbenzylrest ist, zur Herstellung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

609841/1034

ir

Ci c)

und dann durch Entfernen der Gruppe B hergestellt.

Im allgemeinen cyclisiert die "Verbindung (V) ■ beim Erhitzen, obwohl die Anwesenheit einer Base wie von Natriumhydroxid manchmal erforderlich sein kann. Die Gruppe B kann erforderlichenfalls entfernt werden, z. B. durch Eeaktion mit Trifluoressigsäure (oder einer anderen geeigneten, starken Säure) oder durch Reduktion mit Wasserstoff.

Die Verbindungen der Formel (V) können durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

KCO3mUH₂ (III)

mit Benzyl— oder p-Kethoxybenzyl-isothiocyanat hergestellt werden. Oftmals cyclisiert die Verbindung (V) unter den Reaktionsbedingungen zur Verbindung (I C).

Bei einer typischen Reaktion werden daher das Isothiocyanat und die Verbindung (III) z. B» unter Rückfluß in einem geeigneten Lösungsmiteel, z. B. absolutem Alkohol, für mehrere Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und das erhaltene öl wird mit z. B. trockenem Äther verrieben, um das Zwischenprodukt der Formel (I C) zu erhalten. Das Zwischenprodukt wird dann vorzugsweise von der schützenden Gruppe durch eine geeignete, starke Säure, z. B. Trifluoressigsäure, befreit. Dies wird typischerweise durch Erhitzen des Zwischenproduktes in einem Gemisch aus Trxfluoressigsaure und Anisol für wenige

609841/1034

Stunden, bkühlen, Eindampfen des Reaktionsgetnisch.es im Vakuum und Verreiben des erhaltenen Produktes mit einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.

Alternativ können Zwischenprodukte (V), in denen R = oder -CH₂OCH₂CONH₂ ist, wie folgt hergestellt werden:

R-C00-(C₁-C₄-alkyl) + B-NHCSNHNH₂ > BNHCSNHNHCOR.

(R = nur CONR¹Ii² oder ¹²

(5) Die Verbindungen der Formel (I)₁ in denen R eine -CH₂OCH₂CONR¹R²- oder ~CONR¹R²-Gruppe ist, können aus den entsprechenden Verbindungen, in denen R eine -

₂₂^

alkyl)- bzw. eine -COO-(C_/1-C^-alkyl)-Gruppe ist, durch Reaktion

1 2
mit einer Verbindung der Formel R R NH hergestellt werden. Wenn Ammoniak verwendet wird, liegt es vorzugsweise in Form von mit Ammoniak gesättigtem Äthanol vor.

Die Verbindungen, in denen R eine -COO-(C^-C^-alkyl)-Gruppe ist, können nach den zuvor beschriebenen Nethoden (1) bis (4) hergestellt werden, wobei jedoch Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, in denen R eine -COO-(C_y.-C_z^-alkyl)-Gruppe ist.

Die Verbindungen, in denen R eine -CHpOCH^COOH-Gruppe ist, können aus ihren C^-C^-Alkylestern durch saure oder alkalische Hydrolyse hergestellt werden.

Es sei darauf hingewiesen, daß wenn R bei den zuvor beschriebenen Wegen (1) bis (4) eine -CH₂0CH₂C00-(C₁-C^-alkyl)-Gruppe ist, die Hydrolyse dieser Gruppe zu der entsprechenden, freien Säure automatisch unter den Reaktionsbedingungen, insbesondere bei basenkatalysierten Cyclisierungen, auftreten kann.

609841/1034

Die Ester können aus den entsprechenden Säuren durch Veresterung, z. B. mit einem C.-C.-Alkanol, hergestellt werden.

Die zuvor unter (5) beschriebenen Reaktionen können vor oder nach der Entfernung der Gruppe B durchgeführt werden.

(6) Die Salze von Verbindungen der Formel (I) können nach konventionellen Methoden hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung des Thiols mit einer wäßrigen oder äthanolischen Lösung des geeigneten Alkalimetallhydroxides.

Es sei darauf hingewiesen, daß die Thiole der Formel (I) ebenfalls in einer tautomeren Form vorliegen, d. h»;

•π I

Es sei darauf hingewiesen, daß die folgende Tautomerie ebenfalls möglich ist:

Die erfindungsgemäßen Thiole können zur Herstellung von Cephalosporinen, wie sie in der zuvor genannten Patentanmeldung der Anmelderin beschrieben sind, verwendet werden, z. B. durch Umsetzung der Thiole mit einer Verbindung der folgenden Formel:

609841 /1034

CONH

COOH ρ
worin: R=H oder OH ist, Y= OH, KH₀ oder eine geschützte

Amino- oder Hydroxylgruppe ist, und R eine gut abspaltbare Gruppe ist, z„ B. Chlor, Brom, Jod oder Acetoxy. Alternativ kann die Reaktion der Thiole mit der Gruppe R vor der Acylierung der 7-Aminogruppe durchgeführt werden, wobei diese Acylierung nachfolgend durchgeführt wird.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

a) Kalium-3-(äthoxycarbonylinethoxyacetyl)-dithiocarbazat . 15 g Äthoxycarbonylmethoxyacetohydrazid (EtOXOXH₂OCH₂ wurden in 200 ml Äthanol bei 0 C suspendiert, und es wurden . 26,7 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise zugegeben. Eine Lösung von 5? 6 g Kaliumhydroxid in 60 ml Äthanol wurde dann während 30 Minuten hinzugegeben, und das Reaktionsgeinisch wurde für weitere 30 Minuten bei 0 ⁰C gerührt. Schließlich wurde das Kühlmittel entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Bas Produkt, Kalium-3-(äthoxycarbonylmethoxyacetyl)-dithiocarbazat (EtOXOXH₂OCHpCOIIH MICS₂K) wurde von dem Reaktionsgemisch abfiltriert, nacheinander mit Äthanol und dann Äther gewaschen und schließlich im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 4-3,5 g. Dieses Produkt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.

609841 /1034

4 g des unter a) erhaltenen Produktes wurden portionsweise unter Rühren während 15 Minuten zu 20 ml eisgekühlter, konzentrierter Schwefelsäure hinzugegeben. Nach der letzten Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für weitere 10 Hinuten gerührt, und es wurde dann vorsichtig zu 200 g eines Eis/Wassergemisches hinzugegeben. Das unlösliche Produkt, 2-(Äthoxyearbonylmetho:xymethyl)-i', J>, 4-thiadiazol-5-thiol, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und abschließend im Yakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 2,4 g. Eine kleine Analysenprobe wurde aus 20 % Äthanol/Wasser in Form von x^eißen Nadeln mit F. =80-82 ⁰C umkristallisiert.

Analyse auf C₇H₁₀U₂O₃S₂:

berechnet: C = 35,90 H =4,30 N = 11,96 % gefunden: C = 35,83 H = 4,25 IT = 11,85 %

Beispiel 2

6,0 g des Produktes von Beispiel 1 b) wurden zu einer gerührten Lösung von 4,5 g Kaiiumhydroxid in 150 ml absolutem Alkohol hinzugegeben, und nach einer Stunde wurde das unlösliche Produkt abfiltriert, nacheinander mit Alkohol und Äther gewaschen und abschließend im. Vakuum getrocknet. Die Ausbeute des blaßgelben Feststoffes betrug 7»0 g. Die Analyse ergab, daß es das Ilonohydrat des Dikaliumsalzes von 2-(Carboxymethoxymethyl)-1,3,4-thiadiazol-5-thiol mit F. = 269 - 270 ⁰C (Zers.) war.

Analyse auf C₅H^N₂

berechnet: C = 20,00 H = 2,00 N = 9,33 % gefunden: C = 20,5 H= 1,92N= 9,19 %

609841/1034

Beispiel 3

2-(Carbamoylmethoxymethyl)-1,3,4--thiadiazol-5-thiol mit

F. = 216 - 217 °C wurde aus dem Produkt des Beispiels 1 durch dessen Behandlung mit mit Ammoniak gesättigtem Äthanol in ähnlicher Arbeitsweise wie im folgenden Beispiel 15, c) beschrieben, hergestellt.

Analyse auf C₁-Hr₇N^O₂S₂:

berechnet: C = 29,23 H = 3,44 N = 20,46 % gefunden: C = 29,13 H = 3,48 N = 19,51 %

Beispiel 4

2-(N-Hethylcarbamoyl)~1,3,4--thiadiazol-5-thiol wurde aus der entsprechenden 2-Äthoxycarbony!verbindung durch Reaktion mit Methylamin hergestellt. Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-Äthoxycarbonylverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei ^jedoch von dem Äthylester von Oxalsäuremoriohydrazid (EtOCX).CONENH₂) und Schwefelkohlenstoff ausgegangen wurde.

Beispiel 5

Eine Lösung von 0,22 g Kaiiumhydroxid in 2,5 ml Alkohol wurde zu einer Suspension von Äthoxycarbonylmethoxyacetohydrazid in 4 ml Alkohol hinzugegeben, anschließend 0,95 ml Schwefelkohlenstoff und 0,54 ml Dimethylsulfoxid. Das Reaktionsgemisch wurde dann 12 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wurde in Wasser aufgelöst, filtriert, und das Filtrat wurde auf pH = 2,0 mit wäßriger 2N Salzsäure angesäuert. Die Extraktion des Reaktionsgemisches mit Äthylacetat und das Abdampfen des Lösungsmittels ergab das Produkt, 2-(Äthoxycarbonylmethoxymethyl)-1,3,4-oxadiazol-5-thiol, in Form von 0,5 g weißem Feststoff mit F. = 101 - 103 ⁰C.

609841 / 1034

Analyse auf

berechnet: C = 38,53 H = 4,62 N = 12,84- %

gefunden: C = 38,82 H = 4,4-5 N = 12,86 °/Ό

Beispiel 6

2,0 g des Produktes von Beispiel 5 wurden bei Zimmertemperatur in 20 ml wäßriger 2N Kaliumhydroxidlösung während 4 Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit Äthylacetat überschichtet, und es wurde wäßrige 2N Salzsäure zur Herabsetzung des pH-Wertes auf 2,0 hinzugegeben« Die organische Schicht wurde abgetrennt,(mit WgSO₄) getrocknet und eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der bei der dünnschichtchromatografischen Analyse zeigte, daß er noch einen geringen Anteil an nicht-umgesetztem Ausgangsmaterial enthielt. 1,0 g des Feststoffes wurden dann über Nacht mit einer Lösung von 0,5 g Kaliumhydroxid in 10 ml Äthanol gerührt, und der erhaltene, unlösliche Feststoff, nämlich das Dikaliumsalz von 2-(Carboxymethoxymethyl)-1,3j4~oxadiazol-5-thiol, wurde abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 1,0 g; F. = 207 210 ⁰C (Zers.).

Eine Probe des Salzes wurde in die freie Säure durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure umgewandelt, sie besaß einen Schmelzpunkt von 126 -' 129 ⁰C und folgende Analyse:

Analyse auf C₅H₆N₂O₄S:

berechnet: C = 31,58 H = 3,16 N =14,74 % gefunden: C = 31,69 H= 3,15 N = 14,63 %

609841/1 03-4

26127B1

Beispiele 7 bis 10

Die folgenden Oxadiazole wurden durch Reaktion von 2-Äthoxycarbonyl-1,3,^-oxadiazol-5-tiiiol mit Ammoniak, Methylamin, Äthylamin bzw. Dimethylamin in ähnlicher Weise wie beim folgenden Beispiel 15 c) beschrieben, hergestellt. Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-Äthoxycarbony!verbindung wurde in ähnlicher V/eise wie in Beispiel 5 hergestellt, wobei jedoch als Ausgangshydra ζ id EtOOCCOKHKR₂ '' verwendet wurde.

HS

-K

Bsp.

F. (⁰C)

Analysenwerte in %

(berechnete Werte in

Klammern)

7	-COWH₂	3 2	237	(Zers.)	24,92 (24,82	2,09 2,08	29!95)
8	-COIiHCH,	-		— -	_	-
9	-CONHEt	210	(Zers.)	35,00 (34,67	4,14 4,08	24,00 24,26)
10	185	- 187	34,81 (34,67	3,99 4,08	23,76 24,26)

Beispiel 11

a) Eine Lösung von 3,52 g Hethylisothiocyanat in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde während 30 Minuten zu einer Suspension von 8,50 g Äthoxycarbonylmethoxyacetohydrazid in 50 ml absolutem Alkohol hinzugegeben, und das Reaktionsgeaisch wurde für weitere 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde filtriert, und das klare FiItrat wurde im Vakuum eingedampft.

609841 / 1034

Verreiben des Rückstandes mit trockenem Äther ergab 8,0 g der Verbindung CH₅HHCSHHMHCOCH₂OCH₂CO-OEt als weißer Fest stoff.

Analyse auf CgH₁₅N₅O^S:

berechnet: C = 38,55 H = 6,02 N = 16,87 % gefunden: C = 38,77 H = 6,21 N =17,03 %

b) 2,49 g des Produktes von a) wurden zu einer Lösung von 0,3 g Natriumhydrid in 50 ml trockenem Alkohol hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und gleichmäßig in zwei Teile (i) und (ii) aufgeteilt. Zu deoi Teil (i) wurde wäßrige 2N Salzsäure zur Herabsetzung des pH-Wertes auf 2,0 hinzugegeben und das organische Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt. Die Extraktion des wäßrigen Rückstandes mit Äthylacetat und Eindampfen dieses getrockneten (über rigSO.) Extraktes ergab 3OO mg 3-(Äthoxycarbonylmethoxymethyl)-4-methyl-1,2,4-triazol-5-thiol als weißen Feststoff mit F. 86 - 88 ⁰C.

IR-Analyse (KBr) i _,..__ = 1-740 cm"'¹ (Estercarbonyl) NMR-Analyse (DMSO,,-) <S = 1,15 (Zentrum des Triplett, J « 7 c/s,

₄₆

Ester CH,)

3.5 (Singulett, N-₅

4,1 (ilultiplett, CH₂ und Ester-CH₂)

4.6 (Singulett, CH₂) ppm

NMR = kernmagnetische Resonanz

609841/1034

Beispiel 12

Dieses Beispiel "beschreibt die Herstellung von 3-Carboxymethoxymethyl-4-methy1-1,2,4-triazol-5-thiol.

Der Teil (ii) von Beispiel 11 wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, mit wäßriger 2IT Salzsäure angesäuert, und die Lösung wurde mit Äthylacetat dann extrahiert. Der getrocknete (über MgSO^,) Extrakt wurde im Vakuum eingedampft, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Bei der dünnschichtchromatografischen Analyse ergab sich, daß dies ein 50/50-Gemisch des Esters von Beispiel 11 und der gewünschten Säure war. Dieses Gemisch wurde dann in wäßriger 2N Natriumhydroxidlösung für 2 Stunden gerührt, mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der getrocknete (über MgS(X) organische Extrakt wurde im Vakuum eingedampft, wobei 0,25 g 3-(Carboxymethoxynethyl)-4-methyl-1,2,4~triazol~ 5-thiol als weißer Feststoff mit P. = 155 - 156 ⁰C erhalten wurden.

Analyse auf C₆HQK₅O₅S:

berechnet: C = 35,46 H = 4,45 N = 20,69 % gefunden: . C = 35,68 H = 4,48 ff = 20,73 %

Beispiele 13 und 14

Die folgenden Verbindungen wurden durch Reaktion von äthanolischem Ammoniak mit den entsprechenden Verbindungen, in denen R = -CH₂OCH₂COOEt bzw. -COOEt ist, in ähnlicher Weise, wie im folgenden Beispiel 15 c) beschrieben, hergestellt:

809841/1034

Bsp. R ί¹. ( C) Analysenwerte in %

(gefundene Wert in Klammern) CHKS

' 13 -CH₂CCH₂COM₂ 152 - 153 -⁺

14 -CONH₉ 273-275 (Zers.) 30,28 3,81 36,20 19,72

^ (30,28 3,82 35,44 20,20)

+) NHR-Analyse (EKS0_d6) * = 3,45 (Singulett, N-CH,

4,10 (Singulett, )

4,60 (Singulett,

Der Ausgangsester für das Beispiel 14 wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 11 hergestellt, wobei jedoch von Methylisothiocyanat und EtOOCCOIiHNH₂ ausgegangen wurde.

Beispiel 15

a) 3-Äthox2^car^^on2^~^~^E§^r§zS25^2S^5&5Zi2rlj.?if!;z5£iS52l~5z5^⁰-'-Eine Lösung von 8,95 g para-Methoxybenzylisothiocyanat und 6,8 g EtOOCCOKHm₂ in 50 ml Alkohol wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht. Die heiße Lösung wurde filtriert, das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, und das erhaltene öl wurde mit trockenem Äther verrieben. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff, nälich 7,2 g 3-(-^'thoxycarbonyl)-4-(p.-methoxybenzyl)-1,2_i4-triazol-5-thiol, wurde aus Alkohol/Wasser unter Bildung von 4 g des reinen Produktes umkristallisiert. Eine Analysenprobe wurde durch weitere Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther mit K. = 60/80 ⁰C erhalten, sie besaß F. = 142 - 144 ⁰C

609841 /1034

Analyse auf

berechnet: C = 55,25 H = 5,16 N = 14,33 % gefunden: C = 53,29 H = 5,12 N » 14,70 %

Ein Gemisch von 4,8 g des Produktes von a) in 20 ml 4:1-Vol.-/Vol. Trifluoressigsäure-Anisol wurde 4 Stunden auf 60 ⁰C .erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mit Petroläther mit K. » 60/80 ⁰C unter Bildung eines orangen Feststoffes verrieben. Dieser Feststoff wurde dann mit trockenem Äther verrieben, wobei 1,9 g 3-Ä'thoxycarbonyl-1,2,4-triazol-5-thiol als weißer Feststoff mit F. = 192 - 193 ⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Analyse auf C₅H₇N₅O₂S:

berechnet: C = 34,69 H = 4,08 N = 24,28 % gefunden: C = 34,60 H= 4,07 N = 24,07 %

c) 3-Carbamoyl-1_i2_i4-triazol-5-thiol

14,5 g cLes Produktes von b) wurden über Nacht auf 100 ⁰C in einer Bombe mit 200 ml mit Ammoniak gesättigtem Äthanol erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, wobei 12,0 g des Ammoniumsalzes von 3-Carbamoyl-1,2,4-triazol-5-thiol.erhalten wurden.

Eine Analysenprobe des freien Thiols wurde durch Ansäuern einer wäßrigen Lösung des Ammoniumsalzes erhalten, wobei das freie Thiol als schmutzig-weißer Feststoff mit F. = 276 ⁰C (Zers.) erhalten wurde.

609841 /1034

Analyse auf C₃H₄N₄OS (freies Thiol):

berechnet: C = 25,01 H = 2,80 N = 38,89 % gefunden: C = 25,97 H = 3,00 N = 37,75 %

IR-Spektrum (KBr) i_max = 1640 cm"'¹ (Amidcarbonyl)

Beispiel 16

Nach einer gleichartigen Arbeitsweise wie sie im Beispiel 15 a) beschrieben wurde, wurde 3-Äthoxycarbonylmethoxymethyl-4--(p-methoxybenzyl)-1,2,4-triazol--5-thiol hergestellt, wobei von p-iiethoxybenzylisothiocyanat und Äthoxycarbonylmethoxyacetohydrazid (EtOOCCH₂OCH₂COIiEl^H₂) ausgegangen wurde. Die Ithoxycarbonylgruppe wurde dann unter Bildung der freien Säure hydrolytisch unter Verwendung von wäßriger 2ΪΓ Ifatriumhydroxidlösung abgespalten, und die p-Kethoxybenzylgruppe wurde dann unter Verwendung von Trifluoressigsäure in einer ähnlichen Arbeitsweise, wie in Beispiel 15 b) beschrieben, entfernt, wobei 3-Carboxymethoxymethyl-1,2,4-triazol-5-thiol mit F. = 180 - 182 ⁰C erhalten wurde.

Analyse auf C_t	-H₀N- ? 2 ;	5°3^S:	,75 H	= 3	,73 N	= 22	,22	%
berechnet:	C	= 31	,13 H	= 3	,73 N	= 22		%
gefunden:	C	= 32

Beispiel 17

3-Carbamoylmethosymethyl-1,2,4—triazol—5-thiol wurde aus 3-Äthoxycarbonylmethoxymethyl-4-(p-methoxybenzyl)-1,2,4-triazol-5-thiol durch Reaktion mit ammoniakalischem Äthanol in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 c) und anschließende Entfernung der p-Iiethoxybenzylgruppe mit Trifluoressigsäure in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 b) hergestellt.

609841/1034

HMR-Spektrum (D₂O) «S » -4-,5, Singulett (Methylen)

= 4,05, Singulett (Methylen)

Beispiel 18

3-(H-Äthylcarbamoylmethoxymethyl)-1, 2,4-triazol-5-t]iiol wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 17 hergestellt, wobei von J-Äthoxycarbonylmethoxymethyl-^t— (p-methoxybenz;yl)-1,2,4-triazol-5-chiol wie in Beispiel 17 ausgegangen wurde, jedoch Äthylamin anstelle von ammoniakalischem Äthanol verwendet wurde.

HMR-Spektrum (DMSOd₆) «5 « 4,7? Singulett (Methylen)

= 4,0, Singulett (Methylen) = 5,35, Singulett (J « 8 c/s)

(COKHGH₂CH₃) = 3,15, Dublett (J = 8 c/s)

(COHHCH₂CH₃) = 1,05» Zentrum des Iripletts (J « 8 c/s)

(COHHCH₂CH₃) ppm

Beispiel 19

a ) 1 "-0xaino2l-4-^p_-methox2benz2l2z5^i2§®5iS§£5§5i§ 5,4 g » 0,1M Hatriummethoxid und 21,1 g · 0,1M 4-(p-Methoxybenzyl)-thiosemicarbazid wurden in 200 ml Methanol für 5 Minuten gerührt. Dann wurden 11,7 S = 0,1M Äthyloxamat hinzugegeben, und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der größte Anteil des Lösungsmittels wurde unter vermindertem Druck abgedampft, es wurden 200 ml Wasser hinzugegeben, und der pH-Wert wurde auf 2 mit verdünnter Salzsäure eingestellt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und bei 50 ⁰C im Vakuum getrocknet, wobei 25,7 S 1-0xamoyl-4-(p-methoxybenzyl)-thiosemicarbazid in einer Ausbeute von 91 % mxt Έ. = 185 - 190 ⁰C erhalten wurden.

609841/1034

Analyse aiii

berechnets G = 46₃8 Ή = 5₃00 Έ =

gefunden: G = 4,6,3 S = 4₃87 ST = 18,83 %

b) 3-Garhamoyl-4-(p-metho:^benzffl3-% 0,4 s = D₃DIIi lithiumhydroxid und 2,82 g = O₃OiH i-Oxamoyl-4-(p—metho^henzyl}—thiosemicarbazid wurden in 20 ml Wasser auf einem Dampfbad für 2 Stranden erhitzt;» Die klare lösung "wurde abgekühlt und mil; verdünnter Salzsäure angesäuert» Der erhaltene !Feststoff wurde filtriert und bei 50 ^DC im Vakuum getrocknet, wobei 2,5 S 3-Garbamojl-4— (p-met3ioxybenzyl3-1_}2,4-triazol-5-tniol in 94 %iger AusTDeute mit Ϊ¹» = 240 - 242 ⁰C erhalten wurden» Eine Probe wurde aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Äther kristallisiert3 Ϊ, = 243 - 245 ⁰C.

Analyse auf G^

berechnet; G = 49,9 Ή = 4,58 U= 21,2 %

gefunden: G = 49,0 H = 4,51 ^ « 20,5 %

2,0 g β 0,0076M 3-Garbamoyl-4~(p-methoxybenzyl)-1,2,4-triazol-5-thiol, 8 ml Irifluoressigsäure und 2 ml Anisol wurden 3,5 Stunden auf 70 ⁰G erhitzt» Der größte Teil der Trifluoressigsaure wurde durch Abdampfen unter vermindert em Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Äther verrieben. Der Feststoff wurde filtriert, mit Äther gewaschen und bei 50 ⁰G im Yakuum getrocknet, wobei 1,0 g 3-Carbamoyl-1,2,4-triazol~5-thiol in 91 %iger Ausbeute mit Έ. = 276 - 2?8 °C erhalten wurden. Das IE-Spektrum. war mit demjenigen einer Yergleichsprobe, hergestellt wie in Beispiel 15 c), identisch.

6 0 9 8 41/10 3 4

Claims

P atentansprüche

Substituierte, heterocyclische Thiole der allgemeinen Formel:

(D

worin

X=O, S, NH, NuH₃ oder NB, worin B ein Benzyl- oder p-Methoxybenzylrest ist, bedeutet, und

R für eine Gruppe der Formel -CH₀OCH₉COOR¹, -CH₀OCH₀CONR¹R²,

12 12

oder -CONR R steht, worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₄-AlJCyI sind, wobei, wenn X die Bedeutung NH, NCH_ oder N-Benzyl hat und R für CONR R steht,

mindestens einer der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, sowie Ammonium- oder Alkalimetallsalze hiervon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X = 0, S, KH oder KMe ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine -COIHLj-Gruppe ist.

4-, Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß E eine -CH₂OCH₂COOH-GrUpPe ist.

5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine -CH₂0CH₂C00-(C₁-C^-alkyl)-Gruppe ist.

6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine -CH₂OCH₂COHH₂-GrUpPe ist.

609841/1034

7- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Natrium- oder Ealiumsalzes vorliegt.

8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X = HH und R = -COHHo sind.

C-

9· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X = IiH und R = -CH₂OCH₂GOHH₂ sind.

10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X β HH und R = -CH₂OCH₂COOH sind.

11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X=S und R = -CH₂OCH₂COOH sind.

12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X=S und R « -CH₂OCH₂COOEt sind.

13· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X=O und R a -CH₂OCH₂COOH sind.

. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X = S ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine säurekatalysierte Cyclisierung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

NH HH

I (II)

Λ Α

5 SH 0 R

609841/1034

worin B. die in Anspannen 1 angegebene Bedeutung "besitzt, oder eines Alkalimetallsalzes hiervon dujxhgeführt wird·

15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung "bei niedriger Temperatur in Anwesenheit von konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt wird.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X = O ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine "basenkatalysierte Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II) nach Anspruch 14 oder eines Alkalimetallsalzes hiervon durchgeführt wird,

17· Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es in Anwesenheit von Xaliumhydroxid durchgeführt wird.

18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X » KMe ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel;

IiH

I I

(IV)

UH O E

cyclisiert wird»

19- Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung durch Erhitzen der Verbindung in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß als Base Natriumhydrid verwendet wird.

609841/1034

21. Vei\£ahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Σ = NH oder KB ist, dadurch gekenn zeichnet, daß eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

KH

S \

m ο ε

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und B ein Benzyl- oder p-Methoxybenzylrest ist,- zur Herstellung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

N'

Il

(I C)

cyclisiert wird, und daß anschließend, falls eine Verbindung mit X = NH hergestellt werden soll, die Gruppe B entfernt wird.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung durch Erhitzen und die Entfernung der Gruppe B, falls erforderlich, durch Behandeln der Verbindung (I C) mit Trifluoressigsäure durchgeführt wird.

2J. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher R = -CH₀OCH₀CONR^R² oder

12
-CONR R ist, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende

6 0 9 R 41 / 1034

26127ΒΊ

Verbindung der Formel (I), worin R = -CH₂CCH₂C00-(C₁ alkyl) oder -COO-(C,,-C^-alkyl) ist, mit einer Verbindung

12 1 2 der Formel RRM, worin R und R die in Anspruch. 1 angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.

24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach. Anspruch 1, worin R eine -CH₂OCH₂COOH-Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dafi die entsprechende Verbindung der Formel (I), in der R eine -CH₂OCH₂COO-(C₁-C^-alkyl)-Gruppe ist, hydrolysiert wird.

25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R -CH₂OCH₂COO-(C₁ -C^-alkyl) ist, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R » -CH₂OCH₂COOH ist, verestert wird.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß R = -COiIH₂ ist.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß R = -CH₂OCH₂COOH ist.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß R = -CH₂OCH₂COO-(C,-C^-alkyl) ist.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß R = -CH₂OCH₂COm₂ ist.

609841/1034