DE3125990A1 - Verfahren zur herstellung von imidazolderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von imidazolderivatenInfo
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Description
- Beschreibung
- Die Erfindung bezieht sich auf ein neues wertvolles Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl) thiomethyl7imidazol der Formel Imidazolderivate der obigen Formel (3) besitzen eine wichtige Verwendung als Zwischenstufe bei der Synthese von Cimetidin, das ein wichtiges Arzneimittel der Formel (4) ist: Cimetidin der obigen Formel (4) ist als Histamin-H2-Akzeptorinhibitor wirksam und besonders wertvoll bei der medizinischen Behandlung von Magen- und Darmgeschwüren.
- Das erfindungsgemäß angestrebte 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)thiomethylgimidazol wurde bereits hergestellt, aber ausschließlich durch Umsetzen von 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol mit Cysteamin (vgl. JA-OS 42661/1972).
- In jüngerer Zeit jedoch ist ein weiteres Verfahren entwickelt worden, wonach 4-Methyl-5-f(2-aminoäthyl) thiomethyljimidazol aus 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol und 2-Aminoäthanthiolschwefelsäure synthetisiert wird (vgl. JaPanische Patentanmeldung 159895/1978).
- Das bei dem früheren Verfahren verwendete Cysteamin jedoch unterliegt der Oxidation durch Luft. Außerdem sind bei dem früheren Verfahren die Verunreinigung mit Nebenprodukten und geringe Ausbeuten unvermeidlich. Das letztere Verfahren hat den ernsthaften Nachteil, daß die sehr mühsame Abtrennung der als Nebenprodukt anfallenden Schwefelsäure unerläßlich ist.
- Aufgabe der Erfindung ist es, die ernsten Nachteile beider Verfahren zu überwinden. Nach intensiven Untersuchungen mit dem Zweck der Erlangung einer anstelle von Cysteamin oder 2-Aminoäthanthiolschwefelsäure verwendbaren Ausgangsverbindung wurde nun gefunden, daß sich 2,2-disubstituiertes Thiazolidin der obigen Formel (2) für diesen Zweck eignet.
- Damit ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)thiomethyl7-imidazol gemäß folgender Reaktionsfolge: worin R1 und R2 jeweils eine Alkyl- oder Phenylgruppe bedeuten oder R1 und R2 zusammen einen Ring bilden.
- Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial eingesetzten 2,2-disubstituierten Thiazolidine sind durch Luft schwer oxidierbar, da das Schwefelatom in Form der Thioäther-Bindung vorliegt. Ein bei der Umsetzung nebenbei entstehendes Keton kann durch Einengen bei Unterdruck leicht entfernt werden. Die 2,2-disubstituierten Thiazolidine können als Ausgangsverbindung in sehr vorteilhafter Weise eingesetzt werden, da ein Verfahren zur Herstellung der 2,2-disubstituierten Thiazolidine aus Monoäthanolamin-H-ydrogensulfat, einem Keton und einem Hydrogensulfid bei geringen Kosten in jüngerer Zeit entwickelt worden ist (vgl. die JA-PA 158130/1979). Auch wurde gefunden, daß im Stand der Technik als Ausgangsmaterial eingesetztes Cysteamin leicht durch Hydrolyse des 2,2-disubstituierten Thiazolidins erhalten werden kann (vgl. die Japanische Patentanmeldung 83922/1979) Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann die obige Hydrolysestufe entfallen, während das 2,2-disubstituierte Thiazolidin als Ausgangsmaterial anstelle von Cysteamin eingesetzt wird. Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhältlichen Wirkungen sind nicht nur auf die Leistungssteigerung durch Weglassen dieser Stufe beschränkt, sondern es wird eine Ausbeutensteigerung oder Qualitätsverbesserung herbeigeführt. So sind die Auswirkungen recht bemerkenswert.
- Durch die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Nachteile der herkömmlichen Verfahren überwunden werden.
- Es wurde gefunden, daß die Umsetzung des 2,2-disubstituierten Thiazolidins mit 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol selbst in wasserfreiem Eisessig ausreichend abläuft.
- Nach dieser Feststellung wird das 2,2-disubstituierte Thiazolidin mit 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol umgesetzt, wodurch der Ring geöffnet wird. So kann man sagen, daß die erfindungsgemäße Umsetzung ganz entschieden eine neue chemische Reaktion ist.
- Die erfindungsgemäße Umsetzung ist überraschenderweise keine Hydrolysereaktion. Sie unterscheidet sich grundlegend von dem Verfahren, bei dem das 2,2-disubstituierte Thiazolidin einmal in Cysteamin umgewandelt und dann mit Imidazol umgesetzt wird.
- Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann das 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol in Form seines Salzes mit beispielsweise einer Mineralsäure oder die freie Base mit dem 2,2-disubstituierten Thiazolidin in Form der freien Base oder eines Salzes mit z.B. einer Mineralsäure umgesetzt werden.
- Als 2,2-disubstituierte Thiazolidine können weithin z.B. 2,2-Dimethylthiazolidin, 2-Methyl-2-äthylthiazolidin, 2-Methyl-2-isobutylthiazolidin, Spirocyclohexan-1,2'-thiazolidin und 2-Methyl-2-phenylthiazolidin verwendet werden. Unter diesen sind 2,2-Dimethylthiazolidin und 2-Methyl-2-äthylthiazolidin besonders bevorzugt.
- Als Lösungsmittel können saure Lösungsmittel allgemein bei der organischen Synthese verwendet werden. Unter diesen sind Essigsäure und Halogenwasserstoffsäuren besonders bevorzugt.
- Die Reaktionszeit, die in Abhängigkeit von den anderen Bedingungen variiert, liegt gewöhnlich bei 1 bits'10 h.
- Nach beendetet Reaktion wird das Produkt unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und in Isopropylalkohol oder Aceton dispergiert. Die anfallende Dispersion wird gekühlt und filtriert, um 4-Methyl-5-f(2-aminoäthyl)thiomethylgimidazol-Dihydrohalogenid zu erhalten.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele für die Cimetidin-Synthese weiter veranschaulicht.
- Beispiel 1 4,5 g 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol-Hydrochlorid und 4,6 g 2,2-Dimethylthiazolidin-Hydrochlorid wurden in 25 cm3 Essigsäure gegeben. Es wurde 2 h unter Rückfluß umgesetzt. Essigsäure wurde unter vermindertem Druck entfernt. 50 cm3 Isopropylalkohol wurden zum Rückstand gegeben, um eine Dispersion zu erhalten. Die Dispersion wurde gekühlt, filtriert und zu 5,9 g (81,2 % Ausbeute) 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)-thiomethylSimidazol-Dihydrochlorid, weiße Kristalle, getrocknet. Das Produkt fiel mit einem Bezugs standard bei der Dünnschichtchromatographie und im IR-Spektrum zusammen.
- Beispiel 2 4,5 g 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol-Hydrochlorid und 5,0 g 2-Methyl-2-äthylthiazolidin-Hydrochlorid wurden zu 25 cm³ Essigsäure gegeben. Es wurde 2 h unter Rückfluß umgesetzt. Essigsäure wurde unter vermindertem Druck abgezogen.
- Nach dem Dispergieren in 50 cm3 Isopropylalkohol und dem anschließenden Kühlen, Filtrieren und Trocknen wurden 5,9 g (81,2 % Ausbeute) 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)thiomethyl7-Dimidazol-Dihydrochlorid, weiße Kristalle, erhalten.
- Das Produkt fiel mit dem Bezugsstandard bei der Dünnschichtchromatographie und im IR-Spektrum zusammen.
- Beispiel 3 4,5 g 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol-Hydrochlorid und 5,9 g 2-Methyl-2-isobutylthiazolidin-Hydrochlorid wurden in 80 cm3 konzentrierte Salzsäure gegeben. Es wurde 2 h unter Rückfluß umgesetzt. Unter vermindertem Druck wurde genügend Wasser abgezogen. Nach dem Dispergieren in 50 cm3 Isopropylalkohol und dem anschließenden Kühlen, Filtrieren und Trocknen wurden 4,7 g (64,8 % Ausbeute) 4-Methyl-5-f(2-aminoäthyl)-thiomethylgimidazol-Dihydrochlorid, weiße Kristalle, erhalten.
- Das Produkt fiel mit dem Bezugs standard bei der Dünnschichtchromatographie und im IR-Spektrum zusammen.
- Beispiel 4 4,5 g 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol-Hydrochlorid und 5,8 g Spirocyclohexan-1,2'-thiazolidin-Hydrochlorid wurden in 60 cm3 48%ige Bromwasserstoffsäurelösung gegeben. Es wurde 2 h unter Rückfluß umgesetzt. Unter vermindertem Druck wurde genügend Wasser abgezogen. Nach dem Dispergieren in 50 cm3 Aceton und anschließendem Kühlen, Filtrieren und Trocknen wurden 5,4 g (74,4 % Ausbeute) 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)thiomethylgimidazol-Dihydrochlorid, weiße Kristalle, erhalten. Das Produkt fiel mit dem Bezugsstandard bei der Dünnschichtchromatographie und im IR-Spektrum zusammen.
- Beispiel 5 4,5 g 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol-Hydrochlorid und 5,4 g 2-Methyl-2-phenylthiazolidin wurden zu 80 cm3 konzentrierter Salzsäure gegeben. Es wurde 2 h unter Rückfluß um gesetzt. Unter vermindertem Druck wurde genügend Wasser abgezogen. Nach dem Dispergieren in 50 cm³ Aceton und anschließendem Kühlen, Filtrieren und Trocknen wurden 4,7 g (64,8 % Ausbeute) 4-Methyl-5-(2-aminoäthyl) thiomethyljimidazol-Dihydrochlorid, weiße Kristalle, erhalten.
- Das Produkt fiel mit dem Bezugs standard bei der Dünnschichtchromatographie und im IR-Spektrum zusammen.
- Bezugsbeispiel 4-Methyl-5-1(2-aminoäthyl) thiomethvljimidazol 4,6 g 2-Methyl-2-äthylthiazolidin-Hydrochlorid wurden zu 30 cm3 Essigsäure gegeben. 4,5 g 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol-Hydrochlorid wurden zugesetzt und das Ganze 10 h unter Rückfluß umgesetzt. Essigsäure wurde unter verminder-3 tem Druck abgezogen. Nach dem Dispergieren in 50 cm Isopropylalkohol und dem anschließenden Kühlen, Filtrieren und Trocknen wurden 7,0 g (95,9 % Ausbeute) 4-Methyl-5-((2-aminoäthyl) thiomethyljimidazol-Dihydrochlorid, weiße Kristalle, erhalten.
- Das Produkt fiel mit dem Bezugsstandard bei der Dünnschichtchromatographie und im IR-Spektrum zusammen.
- N-Cyano-N -12- ( (4-methyl-5-imidazol)methylthio) äthyl7-O-äthylisoharnstoff 4,9 g 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)thiomethylZimidazol-Dihydrochlorid, wie oben erhalten, wurden mit einer Lösung mit 40 cm Wasser, 2,8 g Kaliumcarbonat, 2,9 g O-Äthyl-S-methylcyanothioimidocarbonat und 40 cm3 Xthanol versetzt. Die Umsetzung erfolgte 2 h bei 600C. Äthanol wurde unter vermindertem Druck abgezogen, der Rest wurde gekühlt, filtriert und zu 4,8 g (89,7 % Ausbeute) N-Cyano-N'-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)äthyl7-O-äthylisoharnstoff, weiße Kristalle, getrocknet.
- Das Produkt fiel mit dem Bezugs standard bei der Dünnschichtchromatographie und im IR-Spektrum zusammen.
- N-Cyano-N'-methyl-N"-S2-((4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)-äthylguanidin (Cimetidin) 4,0 g N-Cyano-N'-E2-((4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)äthyl7-O-äthylisoharnstoff wurdenmit 45 cm3 Äthanol und 45 cm3 Wasser und dann mit 56 cm3 40%iger wässrigerMonomethylaminlösung unter Kühlen auf unter 5 0C mit Eis versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Kühlung gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der anfallende Feststoff wurde mit 20 cm Acetonitril versetzt. Nach dem Kühlen, Filtrieren und Trocknen wurden 3,0 g (78,9 % Ausbeute) Cimetidin, d.h. N-Cyano-N' -methyl-N"-[2-( (4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)-äthylguanidin, erhalten.
- Das Produkt fiel mit dem Bezugs standard bei der Dünnschichtchromatographie und im IR-Spektrum zusammen.
Claims (2)
- Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-r(2-aminoäthyl)-thiomethylimidazol der Formel dadurch gekennzeichnet, daß 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol der Formel mit einem 2,2-disubstituierten Thiazolidin der Formel worin R1 und R2 jeweils eine Alkyl- oder Phenylgruppe bedeuten oderR1 und R2 zusammen einen Ring bilden, umgesetzt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 2,2-disubstituierte Thiazolidin der Formel (2) unter 2,2-Dimethylthiazolidin, 2-Methyl-2-äthylthiazolidin, 2-Methyl-2-isobutylthiazolidin, Spirocyclohexan-1,2'-thiazolidin und 2-Methyl-2-phenylthiazolidin ausgewählt wird.
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| AU8361782A (en) * | 1981-05-26 | 1982-12-02 | Bridge Chemicals Ltd. | Preparation of 4-(2-aminoethylthiomethyl)-5-methylimidazole |
| JPS6090857U (ja) * | 1983-11-29 | 1985-06-21 | 株式会社ミニパイロ電機 | Ｌｅｄランプ |
| JPS62178237U (de) * | 1986-05-02 | 1987-11-12 | ||
| JPH01272570A (ja) * | 1988-04-26 | 1989-10-31 | Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co Ltd | ４−メチル−５−［（２−アミノエチル）−チオメチル］−イミダゾールの製法 |
-
1980
- 1980-07-02 JP JP8912880A patent/JPS5714576A/ja active Granted
-
1981
- 1981-06-23 GB GB8119385A patent/GB2079276B/en not_active Expired
- 1981-07-01 DE DE19813125990 patent/DE3125990A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5714576A (en) | 1982-01-25 |
| GB2079276B (en) | 1984-07-25 |
| JPH0113469B2 (de) | 1989-03-06 |
| GB2079276A (en) | 1982-01-20 |
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