DE2611043A1

DE2611043A1 - Verfahren zur herstellung von ketalen

Info

Publication number: DE2611043A1
Application number: DE19762611043
Authority: DE
Inventors: Urs Oskar Hengartner; Pius Anton Wehrli
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1975-03-20
Filing date: 1976-03-16
Publication date: 1976-09-30
Also published as: GB1475867A; DE2611043C2; US4067885A; CH618979A5; FR2304611B1; US3972898A; JPS51115477A; NL7602855A; JPS576429B2; FR2304611A1

Description

Dr. Fr:;.: bdersr
Dipl.-Ing. Rei.:.r F. Meyer IB. MSrz 1976

8000 Münohan SO '

Lucile-G.-ahn-Slr. 22, TsI. (083) 472942

RAN 4104/141

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Verfahren zur Herstellung von Ketalen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Ketalen, nämlich 6,6-Alkylendioxy-alkan-2-onen der Formel

worin R, R, und R₂ Wasserstoff oder nieder- Alkyl und η O, 1 oder 2 bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man

a) ein Alkylvinylketon der Formel

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Grn/3.3.1976

worin R die obige Bedeutung hat, mit einem Acetessigsäurealkylester der Formel

111

worin R^ nieder-Alkyl ist,

bei etwa O°-3O C in einem niederen Alkanol in Gegenwart eines Alkali-nieder-alkoxyds zu einem delta-Ketoester der Formel

—OR-

worin R und R₃ die obige Bedeutung haben, umsetzt,

b) den delta-Ketoester mit einem Alkylenglycol der Formel

OH

(CH₉)

2'n

OH

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worin n, R₁ und R₀ obige Bedeutung haben,

J- ^

in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Säure zu einem S-Alkoxycarbonyl-ö^-alkylendioxy-alkan-2-on der Formel _Λ

C-OR₃

worin R, R,, R₃ Bedeutung haben umsetzt,

R₃ und η die obige

c) das 3-Alkoxycarbonyl-6,6-alkylendioxy-alkan-2-on mit einer wässerigen Alkalihydroxydlösung behandelt, und

d) die wässerige Lösung mit Säure behandelt und erwärmt oder die wässerige Lösung der in Stufe c) erhaltenen Alkalisalze erwärmt.

Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe wie Methyl, Aethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Hexyl oder Isooctyl. Der Ausdruck "nieder" bezieht sich auf eine Kohlenstoffanzahl von 1-8.

Die im erfindungsgemässen Verfahren auftretenden Verbindungen, welche kein Symmetrieelement besitzen existieren als optische Antipoden und als Racemate. Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst die Herstellung der optisch aktiven Isomeren und Racemate und die hier angegebenen Formeln sind in diesem Sinne zu verstehen.

fin9R40/ 1 105

-A-

Im ersten Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Alkylvinylketon der Formel II mit einem Acetessigsäurealkylester der Formel III zu einem delta-Ketoester der Formel IV umgesetzt. Die Kondensation wird im allgemeinen in einem niederen Alkanol wie Methanol, Aethanol oder tert.-Butanol, das eine katalytische Menge des entsprechenden Alkalialkoxyds, wie Natrium-oder Kaliummethoxyd, -äthoxyd oder-tert.-butoxyd enthält, bei etwa O-3O⁰C durchgeführt, wobei etwa äquimolare Mengen der Reaktionspartner II und III eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendet man eine Lösung von 2% Natriumäthoxyd in absolutem Aethanol und arbeitet bei 20-25. C. Die relativen molaren Mengen des Alkylvinylketons II und des Acetessigsäurealkylesters III sind nicht kritisch. Man verwendet jedoch vorzugsweise äquimolare Mengen der Reaktionspartner, um mögliche Reinigungsprobleme in den nachfolgenden Schritten zu vermeiden.

Im nächsten Schritt wird der delta-Ketoester der Formel IV durch Behandlung mit einem Alkylenglykol der Formel V in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, das einen sauren Katalysator enthält, bei etwa 0-30⁰C selektiv ketalisiert, wobei ein 3-Alkoxycarbonyl-6,6-alkylendioxyalkan-2-on der Formel VI erhalten wird. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol. Benzol ist das bevorzugte Lösungsmittel.

Saure Katalysatoren,die in der Ketalisierung verwendet werden können sind Schwefelsäure und aromatische Sulfensäurederivate wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolaifonsäure. Schwefelsäure ist als Katalysator bevorzugt.

Die Reaktionstemperatur ist im Bereich von 0-30⁰C nicht kritisch, jedoch sollten Temperaturen über 30 C bei der Ketalisierung vermieden werden, um eine unerwünschte Bildung von Diketal zu vermeiden. Vorzugsweise arbeitet man bei 0°C.

R098An/1105

2611O A 3

Die letzten Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens bestehen in der alkalischen Hydrolyse der Alkoxycarbonylgruppe der· Verbindung der Formel VI (Stufe c) gefolgt von Ansäuern und Decarboxylierung der erhaltenen instabilen /3-Ketosäure (Stufe d). In Stufe c) wird die Verbindung der Formel VI mit einer wässerigen Alkalihydroxydlösung wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd behandelt, wobei das Alkalimetallsalz der entsprechenden /3-Ketosäure erhalten wird. Dieses wird in Stufe d) mit einer geeigneten Säure mit einem inerten Lösungsmittel behandelt und schliesslich auf etwa 50-100⁰C ungefähr 30 Minuten bis 1 Stunde erwärmt, um die Decarboxylierung zu vervollständigen.

Geeignete inerten Lösungsmittel für das Ansäuern der Alkalimetallsalze in Stufe d) sind Wasser, niedere Alkanole und Gemische davon. Wasser ist das bevorzugte Lösungsmittel.

Geeignete Säuren für das Ansäuern des Alkalisalzes in Stufe d) sind schwache organische aliphatische und aromatische Säuren, wie Kohlensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Benzoesäure oder Phthalsäure und schwache anorganische Säuren wie phosphorige Säure, schweflige Säure und Borsäure. Kohlensäure ist bevorzugt. Die zur Vervollständigung der Decarboxylierung erforderliche Temperatur ist nicht kritisch, sie beträgt zweckmässig 50-100⁰C und wird am bequemsten mit einem Wasserbad errreicht. Andererseits ist die Decarboxylierungszeit kritisch. Sie beträgt vorzugsweise etwa 1 Stunde. Die Ausbeute an 6,6-Alkylendioxyalkan-2-on der Formel I nimmt mit längerer Reaktionszeit rasch ab.

Obschon das Ansäuern des in Stufe c) erhaltenen Alkalisalzes die Carboxylierung fördert,ist es nicht unbedingt erforderlich. Das Erwärmen der wässerigen Lösung des Salzes im oben erwähnten Temperaturbereich führt auch zu einer Decarboxylierung unter Bildung des Monoketals der Formel I. Wie im Falle des Ansäuerns ist auch bei der Decarboxylierung die Zeit von kritischer Bedeutung. Decarboxylierungszeiten

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von mehr als einer Stunde führen zu verminderten Ausbeuten und sind zu vermeiden.

Obgleich das erfindungsgemässe Verfahren,wie oben ausgeführt und nachstehend beschrieben, stufenweise ausgeführt werden kann, wird es bei der Durchführung im kommerziellen Massstab vorteilhaft ohne Isolierung der als Zwischenprodukte auftretende delta-Ketoester und 3-Alkoxycarbonyl-6,6-alkylendioxyalkan-2-one der Formel IV und V, d.h. als Eintopfverfahren ausgeführt.

Die 3-Alkoxycarbonyl-6,6-alkylendioxyalkan-2-one der Formel VI sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die 6,6-Alkylendioxy-alkan-2-one der Formel I sind bekannte Verbindungen und als Zwischenprodukte in der Synthese von pharmakologisch wertvollen Steroiden (vgl. U.S. Patent 3,692,803) von Wert.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. :.

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Beispiel 1

70 g frisch destilliertes und durch eine Spur Hydrochinon stabilisiertes Methylvinylketon wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 130 g Acetessigsäureäthylester und einer aus 10 ml abs. Aethanol, 0,5 g Natrium hergestellten Natriumäthoxydlösung bei 20-25 C im Verlauf von 30 Minuten gegeben. Nachdem 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde , wurde das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühlt und mit 800 ml Benzol, 100 g Aethylenglykol und 15 ml konz. Schwefelsäure (96-98%) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad über Nacht gerührt. Die Phasen wurden dann getrennt und die untere Phase mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wurde mit der Benzol-Oberphase vereinigt und mit einer Lösung von 42 g Natriumhydroxyd in 150 ml Wasser versetzt. Das Zweiphasensystem wurde 2 Stunden kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden die Phasen getrennt und eine frische Natriumhydroxydlösung (20 g) zu der Benzolschicht gegeben. Das System wurde weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Nach Trennung der Phasen wurden 80 g fein zerstossenes Trockeneis zu der wässerigen Phase gegeben und die Lösung auf dem Dampfbad 1 Stunde unter Rühren erwärmt. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen, mit 100 g Natriumchlorid versetzt und dreimal mit 300 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Destillation des zurückbleibenden OeIs lieferten 106 g (61%) 5-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-pentanol als farbloses OeI vom Siedepunkt 73-78°C/O,15 Torr).

Das Produkt zeigte gemäss gaschromatographischer Analyse eine Reinheit von 98%.

K f) 9 H 4 M / 1 1 0 5

Beispiel 2

11,4 g Aethylvinylketon wurden tropfenweise im Verlauf von 75 Minuten zu einer Lösung von 17,6 g Acetessigsäureäthylester und 1,35 ml 20%igem Natriumäthoxyd in Aethanol bei 2O°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurden 120 ml Benzol, 120 g Aethylenglykol und 2,25 ml konz. Schwefelsäure nacheinander zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das durch äussere Kühlung auf 0°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde über Nacht bei O⁰C gerührt, danach wurden die Schichten getrennt und die Glykolschicht mit 45 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolschichten wurden mit 310 ml 2,6%iger wässeriger Natronlauge über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden die Schichten getrennt, die wässerigen Phasen mit 12 g Trockeneis versetzt und danach 1 Stunde auf 85°C erwärmt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 15 g Natriumchlorid versetzt und mit dreimal 150 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Destillation des Rückstandes lieferte 12,7 g (50%) 5-(2-Aethyll_f3-dioxolan-2-yl)-2-pentanon als farbloses OeI vom Siedepunkt 63-65°C/O,15 Torr.

Beispiel 3

7 g Methylvinylketon wurden tropfenweise im Verlaufe von 1 Stunde zu einem Gemisch von 13 g Acetessigsäureäthylester und 1 ml 20%igen Natriumäthyoxyd in Aethanol bei 20 C gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und sodann nacheinander mit 80 ml Benzol und 99 g Propylenglykol versetzt. Das Zweiphasensystem wurde auf 0 C gekühlt und mit 1,5 ml Schwefelsäure versetzt. Danach wurde die Lösung bei 0°C 2 Stunden gerührt. Danach wurden die Phasen getrennt und die Glykolphase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Extrakte wurden mit 200 ml 2%iger wässeriger Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden die Schichten getrennt und weitere 100 ml 2%iger

H G 9 H U Π / 1 1 0 5

v/ässeriger Natronlauge wurden zu der Benzolschicht gegeben. Das Zweiphasensystem wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach getrennt. Die vereinigten wässerigen Phasen wurden mit 9 g Trockeneis versetzt und danach 1 Stunde auf 85°C erwärmt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit 15 g Natriumchlorid versetzt und mit dreimal 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes wurden 9,2 g (49%) 5-(2,4-Dimethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-pentanon als farbloses OeI, Siedepunkt 57-61°C/O,15 Torr erhalten.

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Claims

Patentansprüche

1.;'Verfahren zur Herstellung von 6,6-Alkylendioxyalkan-2-one der Formel

worin R, R, und R„ Wasserstoff oder nieder-Alkyl und η O_r 1 oder 2 darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) ein AlkylvinyIketon der Formel

worin R die obige Bedeutung hat, mit einem Acetessigsäurealkylester der Formel

111

worin R₃ nieder-Alkyl ist,

bei etwa 0-3O⁰C in einem niederen Alkanol in Gegenwart eines Alkali-nieder-alkoxyds zu einem delta-Ketoester der Formel

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- li -

C-OR₃

worin R und R_ die obige Bedeutung haben, umsetzt,

b) den delta-Ketoester mit einem Alkylenglykol der Formel

OH

'n

OH

worin n, R, und R„ obige Bedeutung haben,

in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Säure zu einem S-Alkoxycarbonyl-ö^-alkylendioxyalkan-2-on der Formel q

Il

C-OR₃

VI

worin R, R,, R₂, R-, und η die obige Bedeutung haben,
umsetzt,

R09840/1105

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R, R, und R- Wasserstoff und η Ο ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl ist, R, und R„ Wasserstoff sind und η 0 ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R und R, Wasserstoff sind, R₂ Methyl und η O ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkali-nieder-alkoxyd Natriumäthoxyd ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das niedere Alkanol Aethanol ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die starke Säure eine starke anorganischen Säure ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die starke anorganische Säure Schwefelsäure ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass das inerte organische Lösungsmittel ein aromatisches Lösungsmittel ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das aromatische Lösungsmittel Benzol ist.

H f) 9 fU Π / 1 1 0 5

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkalihydroxyd Natriumhydroxyd ist.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure eine schwache Säure ist.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die schwache Säure Trockeneis ist.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren ohne Isolierung der Zwischenprodukte als Eintopfverfahren durchgeführt wird.

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15. Verbindungen der Formel

Il

C-OR₃

Vl

worin R, R, und R₂ Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R-. nieder-Alkyl und η O, 1 oder 2 darstellen.

16. Eine Verbindung gemäss Anspruch 15, in der R und R„ Wasserstoff oder nieder-Alkyl sind, R, Wasserstoff, R~ nieder-Alkyl und η 0 ist.

17. Eine Verbindung gemäss Anspruch 16, worin R, R, und R~ Wasserstoff sind, R^ Aethyl und η Ο ist.

18. Eine Verbindung gemäss Anspruch 17, worin R Methyl ist, R, und R₂ Wasserstoff sind, R₃ Aethyl und η 0 ist.

19. Eine Verbindung gemäss Anspruch 17, worin R und R, Wasserstoff sind, R₂ Methyl, R₃ Aethyl und η 0 ist.

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