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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6,6-Alkylendioxyalkan-2-onen der allgemeinen Formel &udf53;np100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R, R¹ und R² Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub8;-Alkyl und n 0, 1 oder 2 bedeuten.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) ein Alkylvinylketon der allgemeinen Formel &udf53;np60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R die angegebene Bedeutung hat, in bekannter Weise mit einem Acetessigsäurealkylester der allgemeinen Formel &udf53;np60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R³ C&sub1;- bis C&sub8;-Alkyl ist, bei etwa 0° bis 30°C in einem niederen Alkanol in Gegenwart eines Alkali-nieder-alkoxyds umsetzt und jeweils in an sich bekannter Weise,
- b) den delta-Ketoester der allgemeinen Formel &udf53;np110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R und R³ die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylenglykol der allgemeinen Formel &udf53;np80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin n R¹ und R² die angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Säure umsetzt,
- c) das 3-Alkoxycarbonyl-6,6-alkylendioxyalkan-2-on der allgemeinen Formel &udf53;np120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R, R¹, R², R³ und n die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer wässerigen Alkalihydroxydlösung behandelt und
- d) die wässerige Lösung erwärmt oder mit Säure behandelt und erwärmt, wobei das Verfahren ohne Isolierung der Zwischenprodukte als Eintopfverfahren durchgeführt wird.
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Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" bezeichnet eine geradkettige oder verzeigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe wie Methyl, Aethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Hexyl oder Isooctyl.
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Die im erfindungsgemäßen Verfahren auftretenden Verbindungen, welche kein Symmetrieelement besitzen, existieren als optische Antipoden und als Racemate. Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Herstellung der optisch aktiven Isomeren und Racemate und die hier angegebenen Formeln sind in diesem Sinne zu verstehen.
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Im ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Alkylvinylketon der allgemeinen Formel II mit einem Acetessigsäurealkylester der allgemeinen Formel III zu einem delta-Ketoester der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Die Kondensation wird im allgemeinen in einem niederen Alkanol wie Methanol, Aethanol oder tert.-Butanol, das eine katalytische Menge des entsprechenden Alkalialkoxyds, wie Natrium- oder Kaliummethoxyd, -äthoxyd oder tert.-butoxyd enthält, bei etwa 0-30°C durchgeführt, wobei etwa äquimolare Mengen der Reaktionspartner II und III eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendet man eine Lösung von 2% Natriumäthoxyd in absolutem Aethanol und arbeitet bei 20-25°C. Die relativen molaren Mengen des Alkylvinylketons II und des Acetessigsäurealkylesters III sind nicht kritisch. Man verwendet jedoch vorzugsweise äquimolare Mengen der Reaktionspartner, um mögliche Reinigungsproblemen in den nachfolgenden Schritten zu vermeiden.
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Im nächsten Schritt wird der delta-Ketoester der allgemeinen Formel IV durch Behandlung mit einem Alkylenglykol der allgemeinen Formel V in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, das einen sauren Katalysator enthält, bei etwa 0-30°C selektiv ketalisiert, wobei ein 3-Alkoxycarbonyl-6,6-alkylendioxyalkan-2-on der allgemeinen Formel VI erhalten wird. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol. Benzol ist das bevorzugte Lösungsmittel.
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Saure Katalysatoren, die in der Ketalisierung verwendet werden können, sind Schwefelsäure und aromatische Sulfonsäurederivate wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluol-sulfonsäure. Schwefelsäure ist als Katalysator bevorzugt.
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Die Reaktionstemperatur ist im Bereich von 0-30°C nicht kritisch, jedoch sollten Temperaturen über 30°C bei der Ketalisierung vermieden werden, um eine unerwünschte Bildung von Diketal zu vermeiden. Vorzugsweise arbeitet man bei 0°C.
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Die letzten Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens bestehen in der alkalischen Hydrolyse der Alkoxycarbonylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel VI (Stufe c) gefolgt von Ansäuern und Decarboxylierung der erhaltenen instabilen β-Ketosäure (Stufe d). In Stufe c) wird die Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer wässerigen Alkalihydroxydlösung wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd behandelt, wobei das Alkalimetallsalz der entsprechenden β-Ketosäure erhalten wird. Dieses wird in Stufe d) mit einer geeigneten Säure mit einem inertenLösungsmittel behandelt und schließlich auf etwa 50-100°C ungefähr 30 Minuten bis 1 Stunde erwärmt, um die Decarboxylierung zu vervollständigen.
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Geeignete inerte Lösungsmittel für das Ansäuern der Alkalimetallsalze in Stufe d) sind Wasser, niedere Alkanole und Gemische davon. Wasser ist das bevorzugte Lösungsmittel.
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Geeignete Säuren für das Ansäuern des Alkalisalzes in Stufe d) sind schwache organische aliphatische und aromatische Säuren, wie Kohlensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Benzoesäure oder Phthalsäure und schwache anorganische Säuren wie phosphorige Säure, schweflige Säure und Borsäure. Kohlensäure ist bevorzugt. Die zur Vervollständigung der Decarboxylierung erforderliche Temperatur ist nicht kritisch, sie beträgt zweckmäßig 50-100°C und wird am bequemsten mit einem Wasserbad erreicht. Andererseits ist die Decarboxylierungszeit kritisch. Sie beträgt vorzugsweise etwa 1 Stunde. Die Ausbeute an 6,6-Alkylendioxyalkan-2-on der Formel I nimmt mit längerer Reaktionszeit rasch ab.
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Obschon das Ansäuern des in Stufe c) erhaltenen Alkalisalzes die Carboxylierung fördert, ist es nicht unbedingt erforderlich. Das Erwärmen der wässerigen Lösung des Salzes im oben erwähnten Temperaturbereich führt auch zu einer Decarboxylierung unter Bildung des Monoketals der Formel I. Wie im Falle des Ansäuerns ist auch bei der Decarboxylierung die Zeit von kritischer Bedeutung. Decarboxylierungszeiten von mehr als einer Stunde führen zu verminderten Ausbeuten und sind zu vermeiden.
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Die 6,6-Alkylendioxyalkan-2-one der allgemeinen Formel I sind bekannte Verbindungen und als Zwischenprodukte in der Synthese von pharmakologisch wertvollen Steroiden (vgl. US-Patent 36 92 803) von Wert.
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Die Verfahrensstufe a) beinhaltet die Addition eines Acetessigsäurealkylesters an ein Alkylvinylketon nach dem Prinzip der Michael-Addition und ist beispielsweise aus J. Org. Chemistry, Bd. 29 (1964), S. 2346-2350 bekannt.
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Die Verfahrensstufe b), das ist die selektive Ketalisierung, wird analog der Verfahrensstufe B gemäß DE-OS 21 29 651 durchgeführt.
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Auch die Verfahrensstufen c) und d) werden in an sich bekannter Weise durchgeführt. Die erfindungsgemäße Kombination der Verfahrensstufen ist jedoch ein überraschenderweise glatt durchführbares Verfahren, welches mit einer beachtlichen Ausbeutesteigerung zu besonders reinen Produkten führt.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
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70 g frisch destilliertes und durch eine Spur Hydrochinon stabilisiertes Methylvinylketon wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 130 g Acetessigsäureäthylester und einer aus 10 ml abs. Aethanol, 0,5 g Natrium hergestellten Natriumäthoxydlösung bei 20-25°C im Verlauf von 30 Minuten gegeben. Nachdem 30 Minuten bei Raumptemperatur gerührt wurde, wurde das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühlt und mit 800 ml Benzol, 100 g Aethylenglykol und 15 ml konz. Schwefelsäure (96-98%) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad über Nacht gerührt. Die Phasen wurden dann getrennt und die untere Phase mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wurde mit der Benzol-Oberphase vereinigt und mit einer Lösung von 42 g Natriumhydroxyd in 150 ml Wasser versetzt. Das Zweiphasensystem wurde 2 Stunden kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden die Phasen getrennt und eine frische Natriumhydroxydlösung (20 g) zu der Benzolschicht gegeben. Das System wurde weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Nach Trennung der Phasen wurden 80 g fein zerstoßenes Trockeneis zu der wässerigen Phase gegeben und die Lösung auf dem Dampfbad 1 Stunde unter Rühren erwärmt. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen, mit 100 g Natriumchlorid versetzt und dreimal mit 300 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Destillation des zurückbleibenden Öls lieferten 106 g (61%) 5-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-pentanon als farbloses Öl vom Siedepunkt 73-78°C/20 Pa).
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Das Produkt zeigte gemäß gaschromatographischer Analyse eine Reinheit von 98%.
Beispiel 2
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11,4 g Aethylvinylketon wurden tropfenweise im Verlauf von 75 Minuten zu einer Lösung von 17,6 g Acetessigsäureäthylester und 1,35 ml 20%igem Natriumäthoxyd in Aethanol bei 20°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurden 120 ml Benzol, 120 g Aethylenglykol und 2,25 ml konz. Schwefelsäure nacheinander zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das durch äußere Kühlung auf 0°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde über Nacht bei 0°C gerührt, danach wurden die Schichten getrennt und die Glykolschicht mit 45 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolschichten wurden mit 310 ml 2,6%iger wässeriger Natronlauge überNacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden die Schichten getrennt, die wässerigen Phasen mit 12 g Trockeneis versetzt und danach 1 Stunde auf 85°C erwärmt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 15 g Natriumchlorid versetzt und mit dreimal 150 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Destillation des Rückstandes lieferte 12,7 g (50%) 5-(2-Aethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-pentanon als farbloses Öl vom Siedepunkt 63-65°C/20Pa.
Beispiel 3
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7 g Methylvinylketon wurden tropfenweise im Verlaufe von 1 Stunde zu einem Gemisch von 13 g Acetessigsäureäthylester und 1 ml 20%igen Natriumäthoxyd in Aethanol bei 20°C gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und sodann nacheinander mit 80 ml Benzol und 99 g Propylenglykol versetzt. Das Zweiphasensystem wurde auf 0°C gekühlt und mit 1,5 ml Schwefelsäure versetzt. Danach wurde die Lösung bei 0°C 2 Stunden gerührt. Danach wurden die Phasen getrennt und die Glykolphase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Extrakte wurden mit 200 ml 2%iger wässeriger Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden die Schichten getrennt und weitere 100 ml 2%iger wässeriger Natronlauge wurden zu der Benzolschicht gegeben. Das Zweiphasensystem wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach getrennt. Die vereinigten wässerigen Phasen wurden mit 9 g Trockeneis versetzt und danach 1 Stunde auf 85°C erwärmt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit 15 g Natriumchlorid versetzt und mit dreimal 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter verminderten Druck eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes wurden 9,2 g (49%) 5-(2,4-Dimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-pentanon als farbloses Öl, Siedepunkt 57-61°C/20 Pa erhalten.