WO1996022969A1

WO1996022969A1 - Verfahren zur herstellung von (1-hydroxycyclohexan)acetonitril

Info

Publication number: WO1996022969A1
Application number: PCT/EP1996/000290
Authority: WO
Inventors: Hans-Peter Mettler; Martin Eyer
Original assignee: Lonza AG
Current assignee: Lonza AG
Priority date: 1995-01-25
Filing date: 1996-01-24
Publication date: 1996-08-01
Anticipated expiration: 1997-07-25
Also published as: AU4713996A; IL116904A0; ZA96338B

Abstract

Zur Herstellung von (1-Hydroxycyclohexan)acetonitril wird Acetonitril in Gegenwart von Natriumamid als Base und zusätzlich in Gegenwart von einem Alkohol umgesetzt. (1-Hydroxycyclohexan)acetonitril ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung von Dextrometorphan.

Description

Verfahren 7-ur Herstellung von (\ -Hvdroxvcvclohexanlacetonitril

Die Erfindung betrifft ein neues Nerfahren zur Herstellung von (l-Hydroxycyclohexan)aceto- nitril. (l-Hydroxycyclohexan)acetonitril ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung von Dextromethorphan, einem hustenreizmildernden Pharmazeutikum (US-PS 4496 762). Für die Herstellung dieses Zwischenproduktes wurde gemäss US-PS 4496 762 Cyclohexanon mit Chloracetonitril zunächst in das Epoxid 2-Cyano-l-oxaspiro[2]-nonan überführt und die¬ ses Epoxid darauf katalytisch hydriert Die overall-Ausbeute über die genannten zwei Stufen beträgt 50%. Da Chloracetonitril eine kostspielige Nerbindung darstellt, das Nerfahren zwei separate Stufen benötigt und ausserdem die Ausbeuten eher massig sind, ist dieses bekannte Nerfahren un¬ tauglich für eine ökonomische Produktion des genannten Zwischenproduktes. In der älteren Literatur sind weitere Nerfahren zur Herstellung des (1-Hydroxycyclohe- xan)acetonitrils bekannt. Zu erwähnen ist insbesondere Ivanov et al. in C.R. Acad. Bulg. 1966, 19, 739 ff.,die Cyclohexanon mit Acetonitril, entweder in Gegenwart von Natriumamid in flüssigem Ammoniak in einer Ausbeute von 54% oder in Gegenwart von Natriumamid al¬ leine in einer Ausbeute von 28%, in das Zielprodukt überfuhren. Die Methode ist insofern interessant, da sie von sehr günstigen Ausgangsprodukten ausgeht, beinhaltet aber den Nach¬ teil einer relativ niedrigen Ausbeute, besonders wenn Natriumamid alleine angewendet wird.

Es stellte sich folglich die Aufgabe ^inen kostengünstigeren und ausbeutenmässig befriedi¬ genderen Zugang zum genannten Zwischenprodukt zu eröffnen.

Die Aufgabe konnte gelöst werden mit dem erfmdungsgemässen Verfahren nach Patentan- spruch 1.

Entsprechend wird Cyclohexanon mit Acetonitril in Gegenwart von Natriumamid als Base und zusätzlich in Gegenwart von einem Alkohol umgesetzt.

Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemässe zusätzliche Zugabe des genannten Alkohols dazu beiträgt,die Basizität des Systems zu erhöhen und damit für eine beträchtliche Ausbeuteerhöhung zu sorgen.

Geeignete Alkohole sind zweckmässig die primären, sekundären oder tertiären Alkohole mit 3 bis 12 C-Atomen oder die Glykolmonoether der allgemeinen Formel R-(O CH2 CH2)_n OH, worin R Cι-C4-Al yl und n eine Zahl zwischen 1 und 4 bedeutet. Besonders geeigneter Alkohol ist der tert.-Butylalkohol. Das Natriumamid kann entweder als kommerziell erhältliches Natriumamid in fester Form eingesetzt werden oder aber in situ aus Natrium und flüssigem Ammoniak erzeugt werden. Im ersten Fall wird zweckmässig Natriumamid mit dem entsprechenden Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels» vorgelegt, das Acetonitril zugegeben und bei Reak- tionstemperatur das Cyclohexanon zudosiert. Im letzteren Fall wird zweckmässig zunächst aus Natrium und dem im Überschuss angewendeten flüssigen Ammoniak in situ das Na¬ triumamid erzeugt, welches nach Beendigung der Amidbildung im flüssigen Ammoniak sus¬ pendiert vorliegt. Darauf kann man entsprechend der ersten Variante den betreffenden Alko¬ hol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, dann das Acetonitril zugegeben und am Schluss bei Reaktionstemperatur das Cyclohexanon zudosieren.

Von Vorteil wird das Molverhältniss der eingesetzten Edukte Cyclohexanon, Alkohol und Natriumamid so gewählt, dass es im Bereich von 1 : 0,1 : 1 (Na) und 1 : 5 : 5 (Na), vorzugs¬ weise im Bereich von 1 : 0,3 : 1 und 1 : 1 : 3Jiegt.

Die Acetonitrilmenge bewegt sich, bezogen auf 1 Moläquivalent Cyclohexanon,im Bereich von 0,5 bis 5, vorzugsweise von 0,9 bis 1,1, Moläquivalenten.

Die Reaktionstemperatur wird üblicherweise zwischen -80 °C und Raumtemperatur, vorzugs- weise bei -40 °C bis 0 °C,gewählt.

Die Umsetzung kann in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels, wie z. B. Te- trahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Toluol, erfolgen.

Nach einer relativ kurzen Reaktionszeit von ca. 0J h bis 2 h kann aus dem Reaktionsgemisch auf fachmännische Art und Weise das Zielprodukt isoliert werden und gegebenenfalls durch Destillation einer weiteren Reinigung unterworfen werden.

Beispiele;

Beispiel 1 (Natriumamid in situ hergestellt)

In Kolben 1 wurden bei -40 °C ca. 80 ml Ammoniak kondensiert und mit einer Spatelspitze Eisennitrat versetzt. In Kolben 2 wurden bei -40 °C ca. 150 ml Ammoniak kondensiert, innert 5 min mit 13,8 g (600 mmol) Natrium versetzt und 15 min gerührt. Innert 10 min wurde die Na NH3-Lösung in den Kolben 1 zudosiert. Unter starker Gasentwicklung wurde NaNH2 gebildet. Mit 50 ml Toluol wurde nachgespült, gewartet bis zum Nachlassen der H2-Ent- wicklung und innerhalb 35 min mit einer Lösung von 14,87 g (200 mmol) tert.-Butylalkohol in 50 ml Toluol versetzt. Innert 30 min wurden dann 16,42 g (400 mmol) Acetonitril, ge¬ mischt mit 50 ml Toluol,zugegeben. Nach 2 h bei -40 °C dosierte man innert 3 h 35,51 g (360 mmol) Cyclohexanon zur Suspension. Man liess 1 h nachreagieren, gab innert 30 min 35,31 g (660 mmol) Ammoniumchlorid zu und liess das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Der restliche Ammoniak wurde im Vakuum entfernt. Die Suspension wurde dann mit 200 ml Wasser versetzt und mit 3,0 g konzentrierter Salzsäure auf pH 7 gestellt. Die Phasen wurden getrennt, die Wasserphase mit 200 ml Toluol (in 2 Portionen) extrahiert, die vereinigten or¬ ganischen Phasen mit 100 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rota¬ tionsverdampfer bei 20 mbar / 45 °C eingedampft. Man erhielt 39,76 g Rohprodukt (gelbes Öl). Vakuumdestillation ergab daraus 39,36 g Destillat, entsprechend einer Ausbeute von 73,1% bez. eingesetztem Cyclohexanon.

Beispiel 2 (Natriumamid fest)

18,2 g (0,42 mol) Natriumamid und 10,4 g (0J4 mol) tert.-Butylalkohol wurden in 120 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und während 1,5 h bei 50 °C gerührt. Bei 0 °C wurden darauf 4J g (0,1 mol) Acetonitril in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben und während weiteren 30 min ge¬ rührt. Nach Kühlen auf -35 °C wurden innert 45 min. 10,8 g (0J 1 mol) Cyclohexanon zuge- tropft und während 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wurde zu 28 g Essig¬ säure und 300 g Eiswasser gegeben und mit weiteren 15 g Essigsäure neutral gestellt. Nach Abdestillieren des Tetrahydrofurans unter Vakuum wurde das Produkt mit Diethylether ex¬ trahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ein¬ gedampft.

Nach Destillation (0,3 - 0,5 mbar, 80 - 85 °C) wurden 10,11 g Produkt,entsprechend einer Ausbeute von 73%,erhalten. Beispiel 3

17,2 g (0,42 mol) Natriumamid und 16,8g (0J4 mol) Diethylenglykolmonomethylether wur¬ den in 120 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und während 1,5 h bei 50°C gerührt. Bei 0°C wur- den darauf 4J g (0J mol) Acetonitril in 30 ml Terahydrofuran innert 20 Min. zugegeben und während weiterer 30 Min. gerührt. Nach Kühlen auf -30 °C wurden innert 25 Min. 9.8 g (0J mol) Cyclohexanon in 30 ml Tetrahydrofuran zugetropft und während 1 h bei dieser Tempera¬ tur gehalten. Das Gemisch wurde zu 45 g Essigsäure und 300 g Eiswasser gegossen. Nach Abdestillieren von Tetrahydrofuran unter Vakuum wurde das Produkt mit Diethylether extra- hiert und der Extrakt aufkonzentriert und getrocknet. Man erhielt 17,05 g eines gelben Öls, welches gemäss GC 48,3 % des Produktes enthielt. Die Ausbeute bezüglich eingesetztem Cyclohexanon betrug 59,2 %.

Beispiel 4

17,2 g (0,42 mol) Natriumamid und 24,15 g (0,14 mol) 1-Undecanol wurden in 120 ml Te¬ trahydrofuran vorgelegt und während 1,5 h bei 50°C gerührt. Bei 0°C wurden darauf 4J g (0,1 mol) Acetonitril in 30 ml Terahydrofuran innert 20 Min. zugegeben und während weite¬ rer 30 Min. gerührt. Nach Kühlen auf -30 °C wurden innert 25 Min. 9.8 g (0J mol) Cyclohe- xanon in 30 ml Tetrahydrofuran zugetropft und während 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wurde zu 45 g Essigsäure und 300 g Eiswasser gegossen. Nach Abdestillieren von Tetrahydrofuran unter Vakuum wurde das Produkt mit Diethylether extrahiert und der Extrakt aufkonzentriert und getrocknet. Man erhielt 36,86 g eines gelben Öls, welches gemäss GC 25,9 % des Produktes enthielt. Die Ausbeute bezüglich eingesetztem Cyclohexanon betrug 63,0 %.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von ( 1 -HydroxycycIohexan)acetonitril durch Umsetzung von Cyclohexanon mit Acetonitril in Gegenwart von Natriumamid als Base,dadurch gekenn¬ zeichnet, dass zusätzlich in Gegenwart eines Alkohols gearbeitet wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch Ldadurch gekennzeichnet, dass als Alkohol ein primä¬ rer, sekundärer oder tertiärer Alkohol mit 3 bis 12 C- Atomen oder ein Glykolmo- noether der allgemeinen Formel R-(O CH2 CH2)_n OH, worin R C 1 -C4-Alkyl und n eine Zahl zwischen 1 und 4 bedeutet, verwendet wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkohol tert.- Butylalkohol eingesetzt wird.

4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Natriumamid entweder in fester Form zugegeben wird oder in situ aus Natrium und flüssigem Ammoniak erzeugt wird.

5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4,dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsprodukte so zugesetzt werden, dass das Molverhältnis Cyclohexanon zu Al¬ kohol zu Natrium im Bereich von 1 : 0,1 : 1 und 1 : 5 : 5 liegt.

6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 5.dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen -80 °C und Raumtemperatur erfolgt.

7. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 6.dadurch gekennzeichnet, dass in Ge¬ genwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels gearbeitet wird.