DE2316374A1 - 3-alkyl-2-(omega-carboxyalkyl) cyclopentanone sowie ester und salze davon - Google Patents
3-alkyl-2-(omega-carboxyalkyl) cyclopentanone sowie ester und salze davonInfo
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Description
3r-JilkyJ^~2^_(OTieqva^c^rboxyjiIkyl) cvdopentanone sowie Ester
und Salze davon
Die Erfindunq bezieht sich auf neue oraanische Verbindungen
und deren Herstellung und betrifft insbesondere substituierte Verbindungen des 9-Oxoprostansäuretyns //3-Alkyl-2-(omeqacarboxyalkyl)cyclopentanone/und
Ester davon, welche durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben v/erden können
Z-C-O-R1 0
in der R Wasserstoff oder einen Niederalkylrest, R? einen
Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und Z einen der zweiwertigen Reste
309842/1182
Γ3 *4
(CIr2J-C-CII2-,
R3
(CH0) -0-CH0- und -(CH )■ -S-CH -
bedeutet, worin πι eine ganze Zahl von 4 bis 8Γ σ eine
ganze Zahl von 3 bis 5, R3 ein Niederalkylrest und R4
ein Niederalkylrest, Fluor oder ein Phenylrest ist»
Geeignete Niederalkylreste für die erfindungsgemäßeri
Zwecke sind solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, zum
Beispiel Methyl, Äthyl, Isopropyl, sec.—Butyl usw. Die
geradkettigen Alkylreste in den erfindunasgemäRen Verbindungen sind Methyl, i'thyl, n-Propyl, n-Eutyl, n-Amvl,
n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl und n-Decvl·
Im Rahmen der Erfindung liegen ferner die nichttoxischen
pharmazeutisch annehmbaren Salze der substituierten 9-0xoprostansäuren
/3-Alkyl-2-(omega-carboxvalkyl)cyclopentanone/
und das Verfahren zu ihrer Herstellung. Zu den Kationen in
diesen Salzen gehören beispielsweise die nichttoxischen Metallkationen wie das Natriumion, Kaliumion, Kalziumion
und Magnesiumion sowie die organischen Aminkationen,
beispielsweise die Triniederalkylaminkationen (zum Beispiel Triäthylamin), Procain und dergleichen.
Die Nomenklatur und die Bezifferung für die exfindungsgemäßen
Verbindungen beruht auf 9-Oxoprostansäure , die
wie folgt dargestellt werden kann:
309842/1182
Die neuen substituierten 9-Oxoorostansäuren nach der Erfindunq
und deren Ester sind als qelbe Öle mit charakteristischen AbsorDtionssoektren erhältlich. Sie sind verhältnismäßig
unlöslich in Wasser, aber verhältnismäßia löslich in üblichen organischen Lösungsmitteln wie Ethanol, Äthylacetat,
Dimethylformamid und dergleichen. Die kationischen Salze der substituierten 9-Oxoprostansäuren sind im allgemeinen
weiße bis gelbe kristalline Festsubstanzen mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren. Sie sind
verhältnismäßig löslich in Wasser, Methanol und Äthanol, jedoch verhältnismäßig unlöslich in Benzol, DiMthvläther
und Petroläther.
Die Prostaglandine stellen eine Familie von enrverwandten Verbindungen dar, welche aus verschiedenen tierischen Geweben
gewonnen wurden und glatte Muskulatur stimulieren, arteriellen Blutdruck senken, als Antagonisten gegenüber
einer durch P-ninephrin induzierten Mobilisierung freier
Fettsäuren wirken und noch andere pharmakologische und autopharmakologische VJirkungen bei Säugetieren zeigen.
309842/1182
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können leicht aus
2-Carbäthoxycyclonentanon entSDrechend den Reaktionswegen,
wie sie unten in den Reaktionsschemata A - C dargestellt sind, hergestellt werden.
si
Die zugrundeliegenden Vorläuferverbindungen sind bekannt und auch die Methoden zu ihrer Herstellung sind bereits
beschrieben v/orden (vgl. z.B. EE-PS 786 215) .
Die neuen Verbindungen nach der Erfinduna lassen sich leicht
durch 1,4-Addition eines Grignard-Reagens (II) an einen
Niederalkylester eines 2-(omega-Carboxyalkyl)cyclooent-2-en-l-ons
(I) entsprechend folgendem Reaktionsschema herstellen:
Reaktionsschema Λ
^s^/^ \z-C-O-R'
R2MgX
(I)
(ID
3 098 A 27 1 182
(III)
In diesem Reaktionsschema bedeutet R1 einen Siederalkylrest
mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R2 ist wie vorher definiert
und X bezeichnet Chlor, Brom oder Jod. Im allgemeinen ergeben Grignard-Reaktionen mit konjugierten Ketonen
1,2-Additionsprodukte. Eine 1,4-Addition findet gewöhnlich dann statt, wenn die Umsetzung in Gegenwart von Cuprochlorid
oder Cuproacetat als Katalysator durchgeführt wird. Es ist deshalb sehr überraschend, daß die Umsetzung eines
Cyclopentenons (I) mit einem Grignard-Reagens (II) in Gegenwart eines der beiden vorhergenannten Katalysatoren
keine merklichen Mengen des gewünschten 1,4-Additionsprodukts
liefert. Das neue Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens
besteht darin, daß für dieses Verfahren als Katalysator ein Komplex eines Cuprohalogenids mit einem trisubstituierten
Phosohin, einem Trialkylphosnhonat, einem tert.-Amin oder
einer heterocyclischen Verbindung mit einem basischen Stickstoffatom (z.B. Pyridin) verwendet wird. Der bevorzugte
Katalysator ist ein Tributylphosphin-Cuprojodid-Ifomplex
(C.Hg)3P.CuJ. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der
Niederalkylester der substituierten 9-Oxoprostansäuren (III)
beruht also auf der Umsetzung eines Cyclopentenons (I) mit einem Grignard-Reagens (II) in Gegenwart eines Trialkylphosphin-Cuprojodid-Komplexes
(z.B. Tributylphosphin-Cuprojodid). Diese Umsetzung wird am besten in der üblichen
Weise in einem Ätherlösungsmittel, z.B. Diäthylather, Dibutylather,
Tetrahydrofuran oder dergleichen, bei Raumtemperatur
für eine Zeit von 2 bis 18 Stunden durchgeführt. Das Produkt (III) wird dann durch Hydrolyse des intermediären
Magnesiumhalogenid-Enolatderivats, vorzugsweise mit Ammoniumchlorid,
und übliche Isolierung gewonnen. Bei diesem Verfahren kann X in dem Grignard-Reagens (II) Chlor, Brom oder
Jod sein, ist jedoch vorzugsweise Jod.
Alternativ kann die 1,4-Addition auch mit einem anderen Verfahren erfolgen, das auf der Behandlung eines Cyclopentenons
(I) mit einem Lithiumdialkylcuprat (VII) gemäß folgendem Reaktionsschema beruht:
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Reaktionsschema E
R'2Li
(V)
Il
Z-C-O-R1 (D
Li .(R1,) „Cu
(VII)
CuI
(VI)
In diesem Reaktionsschema bedeuten R1 und R' jeweils
einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z ist wie vorher definiert. Das Lithiumdialkylcuprat-Reagens
(VII) wird durch E=ehandlung einer Niederalkyllithiümverbindung
(V) mit Cuprojodid (VI), vorzugsweise bei niederen
Temperaturen (-5 0C bis -20 0C) in einem Ätherlösungsmittel,
hergestellt. Die Umsetzung von (I) mit (VII) wird in der üblichen Weise in einem Ätherlösungsmittel bei niederen
Temperaturen (-5 0C bis -20 C) während einer Zeit von
einigen Stunden vorgenommen. Das Produkt '(11Ia) wird durch
Abschrecken der Reaktionsmischung mit wässriger Ammoniumchloridlösung und übliche Isolierung gewonnen.
Die Ester (III) können durch mild-alkalische Behandlung
zu den Säuren (IV) hydrolysiert werden, beispielsweise mit 0,1 η KOH in 50 % Methanol-Wasser bei Umcrebungstemperatur
während 15 bis 20 Stunden. Die Säuren (IV).
309842/1182
können durch Verwendung eines 2-(omega-Carbcxyalkyl)cvclopent-2-en-l-ons
als Ausgangsstoff anstelle der entsOrechenden
Ester (I) auch direkt erhalten werden, diese Arbeitsweise wird jedoch nicht bevorzugt, da dann ein zusätzliches Ποί-äquivalent
Grignard-Reagens (II) verwendet werden muß.
Wenn die Cyclooentanonester (III) durch Abschrecken der
Reaktionsmischung mit wässriger Ammoniumchloridlösunq
gebildet werden, ist die jeweilige stereochemische Anordnuna der zwei Seitenketten nicht mit Sicherheit bekannt.
Jedenfalls gewährleistet jedoch die anschließende Hydrolyse von (III) zu (IV), daß sich wenigstens überwiegend
die thermodynamisch begünstigte trans-Anordnunrr zwischen den beiden Seitenketten ausbildet, wie sie in
den Strukturen (III), (lila) und (IV) der Reaktionsschemata
A und B dargestellt ist. Die Bildung der begünstiaten
trans-Anordnung findet auch dann statt, wenn die
Ester (III) alkalischen oder sauren, aber nicht hydrolytischen Bedingungen in einem wasserfreien alkoholischen
Lösungsmittel ausgesetzt werden.
Einige der neuen Verbindungen nach der Erfindung können durch katalytische Hydrierung einer substituierten 9-0xo-13-trans-prostensäure
oder eines Niederalkylesters davon hergestellt werden, wie es das folgende Reaktionsschema'
zeigt:
Reaktionsschema C
II
\7.-Γ·-η-
C-O-R
(VIII)
309842/ 1 182
IL
CH2-R5
Z-C-O-R
(IX)
In diesem Reaktionsschema bedeutet R5 einen Alkylrest mit
1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Diese Reduktion wird mit einem Edelraetallkatalysator nach der üblichen Methode für die
Reduktion von Doppelbindungen oder mit bekannten chemischen Reduktionsmitteln durchgeführt.
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen können nach üblichen
Methoden isoliert und gereinigt werden. Die Isolierung kann beispielsweise durch Verdünnen der Reaktionsmischung
mit Wasser, Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Äthylacetat, Benzol,
Cyclohexan, Äther, Toluol oder dergleichen, Chromatographie, Adsorption an Ionenaustauschharzen, Destillation oder eine
Kombination dieser Maßnahmen erfolgen. Die Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mittels bekannter Maßnahmen
für die Reinigung von Prostaglandinen und Lipiden, Fettsäuren
und Fettsäureestern erfolgen. Beispielsweise können Gegenphasenvertei lungs Chromatographie, Gegenstromverteilung, Ad--
(P) Sorptionschromatographie an mit.Säure gewaschenem Florisil
(synthetisches Magnesiumsilikat) und mit säuregewaschenem Kieselgel, präparative Papierchromatographie, präparative
Dünnschichtchroiuatographie, Chromatographie an silberbeladenen
Kationenaustauschharzen und Kombinationen davon wirksam zur Reinigung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
angewandt werden.
Die racemischen Produkte und Zwischenprodukte nach der
Erfindung können nach einer Reihe von bekannten Trennmethoden
in ihre optisch aktiven Komponenten aufgetrennt werden. Beispielsweise können Säuren mit einer optisch
aktiven Base wie Cinchonin, Chinin, Brucin, d- oder 1-alpha-Phenyläthylarain
und dergleichen behandelt werden, um diastereoisomere Salze zu erzeugen, die durch Kristallisation
getrennt werden können. Alternativ kann die Säure mit einem
0 9 8 4 2/1182
.. q —
optisch aktiven Alkohol, zum Beispiel d- oder 1-Menthol,
üstradiol-3-acetat, usw. verestert werden und die erhaltenen
diastereoisortieren üster können dann aufgetrennt werden.
Die Auftrennung der racemischen prostaglandinartigen Verbindungen
nach der Erfindung kann auch durch Gegenphasen- und Ädsorptionschromatographie an einem optisch aktiven
träger und Adsorbens und durch selektive Transformation
eines Isomeren mit einem biologisch aktiven prostaglandintransformierenden
System erfolgen. Solche Transform.ationen
können durch Incubation oder Perfusion nach bewährten Methoden mit anschließender Isolierung und Gewinnung des gegen
die angewandte metabolische Transformation beständigen Isomeren durchgeführt v/erden.
Die neuen substituierten 9-0xoprostansäuren und deren
Lster und Salze nach der Erfindung sina als antimicrobielle
riittel vorteilhaft und weisen gegen verschiedene
Laboratoriumsstanuardmikroorganismen antibakterielle und antifungale Aktivität in vitro bei Prüfung nach der Agarverdünnungs-PlattenaufStrichtechnik
auf. Bei diesem Test v/erden aie zu prüfenden Verbindungen als Lösungen zubereitet,
die 2,5 mg Testverbindung pro ml enthalten. Unter Einhaltung
steriler Bedingungen wird von jeder Testlösung eine Reihe von Verdünnungen auf das doppelte Volumen bereitet. Von jeder
Originallösung und von jeder Reihenverdünnung wird dann jeweils 1 ml zu 9 ml warmem sterilem Nähragar gegeben, das
das Wachstum der Bakterientestkulturen zu unterhalten vermag. Daneben wird eine zweite Reihe von Agarverdünnungen bereitet,
die mit der ersten identisch ist, mit der Ausnahme, daß
das 2„ähragar so gewählt ist, daß es das Wachstum der Pilztestkulturen
unterhalt. Die sterilen Nahragarstandardlösungen, welche die lötverbindungen in den verschiedenen Verdünnungen
enthalten, werden dann zusammen mit geeigneten und vergleichbaren Kontrollverdünnungen, die keine Testverbindung enthalten,
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in Petrischalen abkühlen gelassen, wodurch sich erstarrte
Agarplatten bilden. Die Testbakterien und hefeartigen Testpilze werden durch Züchten in Brühemediuia über Nacht für
den Test vorbereitet. Die Sporen der Fadenpilze werden von reifen Schrägagarkulturen abgeerntet und in steriler physiologischer Salzlösung suspendiert. Von den erhaltenen Lebendsuspensionen
wird dann eine Schlinge voll, ebenfalls unter , sterilen Bedingungen, auf die Oberfläche der jeweiligen
Agarplatten in Streifen aufgetragen und die mit Aufstrichen
versehenen Platten werden dann incubiert. Mach einer ange-,
messenen Zeit wird jeder der Aufstriche auf jeder der Platten visuell untersucht und es wird das Ausmaß des
Bakterien- oder Pilzwachstums, sofern ein solches vorhanden ist, festgestellt. Die minimale Hemmkonzentration (angegeben
in Mikrogramm pro Milliliter) ist als die Konzentration an festverbindung definiert, welche zur vollständigen Hemmung
des Wachstums des betreffenden Organismus ausreicht.
Die folgende Tabelle I zeigt in einer repräsensativen Auswahl
die minimalen HeEimkonzentrationen typischer Verbindungen
nach der Erfindung für verschiedene Testorganismen, die nach
der oben beschriebenen Testmethode ermittelt wurden.
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Tabelle I
Verbindung Minimale Heromkonzentration (picg/ml)
]2] (3) (4)
9-Oxoprostansäure 25 100 50 50
üthy1-9-OXO-17,13,19-20-
tetranorprostanoate 250 250 250 250
Äthyl-9-oxo-15,16,17,13-
19,20-hexanorprostanoat 62 250 250
Ächy1-9-0X0-14,15,16,17-
13r19,20-heptanorprostanoat 62 100 50 50
Äthyl~9-oxo-3-oxa-14,15-16,17
-lö.,19 ,20-heptanorprostanoat 250 250
Iithy 1--9 -oxo-lOa-hoiao-14,15,16,17,13,19,20-heptanorprostanoat
250 50 50
ILthyl-9-oxo-l3,13 ,20-
trinorprostanoat 62 250
9~Oxo-7a,7b-bishorO-
14,15,16,17,13,19,20-
heptanorprostansäure -— 250 250
9-0x0-14,15,16,17,13-
19,20-heptanorpro-
stansäure ■ 250 250
(1) Mycobacterium sneginatis, A1TCC
(2) Ilicrosporura hypseum, ATCC 14-633
(3) Trichophyton tonsurans, UIH
(4) Trichophyton mentagrophytes, K
30984?/1182
Es ist damit zu rechnen, daß sich Präparate zur lokalen
Anwendung, welche, die 9-Oxoprostansäuren, deren Ester oder
kationische Salze davon enthalten, als besonders vorteilhaft erweisen. Solche Präparate kommen zur Verabreichung an
Individuen, die einem Befall durch entsprechende Bakterien oder Pilze ausgesetzt oder davon befallen sind, entweder zur
therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung in Betracht und können die Form von Salben, Cremes, Emulsionen, Sprays,-Waschflüssigkeiten
oder dergleichen haben. Die Verbindungen können außerdem in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen,
Waschflüssigkeiten, Pudern, StäübemitteIn, Nebeln, Seifen,
Sprühmitteln, Aerosolen, Tränkmitteln oder anderen Formen zur Reinigung, Desinfektion oder Sterilisierung von chirurgischen
Instrumenten, Laboratoriumsglasgeräten oder -instrumenten,
Wänden oder anderen Oberflächen in Kliniken, Wäsche, Geschirr, Laboratoriumstischen, Brutkörben, Käfigen oder dergleichen angewandt
werden. Ebenso können diese Verbindungen in Seifen, Wasch- und Reinigungsmitteln, Sprays oder dergleichen zur Verwendung
in Haushalten, in der Landwirtschaft, in Büros oder anderswo
eingebracht werden, um eine. Infektion oder Contaminierung mit entsprechenden Bakterien oder Pilzen zu verhüten oder zu verringern.
Die Anwendung kann durch Aufstreichen, Aufsprühen, Eintauchen oder andere Maßnahmen, mit denen ein Kontakt herbeigeführt
werden kann, erfolgen. Die erfindungsgemäßen Esterderivate sind ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung
der entsprechenden Carbonsäuren und Salzen davon vorteilhaft.
9~0xoprostansäure ist ferner ein wertvolles Zentralnervensysteindepressivum
rr.it niedriger Toxizität. Ihre Wirksamkeit als CNS~DepressivuEi wurde durch Tierversuche wie folgt nachgewiesen.
Die Verbindung wurde in einem 2-prozentigen Stärketräger intraperitoneal an Gruppen von 6 Mäusen in 3 oder mehr
abgestuften Dosierungskonzentrationen verabreicht. In Abständen
von 15 und 30 Minuten nach der Behandlung wurde jedes Tier auf
den Mittelpunkt einer horizontalen Stahlstange (mit einem Durchmesser von 1,55 cm und einer Länge von etwa 60 cm) gesetzt,
die sich 45,7 cm über der Tischobcrfleiche befand,
309842/1182
und gezwungen, zu einer Plattform an einer der beiden Enden
der Stange zu laufen. Das Kriterium für die Unfähigkeit zur Durchführung dieser Leistung bestand darin, daß das Tier
auf die Seite der Stange abglitt oder von dieser herunterfiel.
Aus den Ergebnissen wurden wirksame Dosen für herabgesetzte Fähigkeit zun Laufen auf der Stange (RPD^0) berechnet
oder angenähert ermittelt, sowie der Zeitpunkt der Spitzenwirkung bestimmt. An jede Maus aus Gruppen von
5 Hausen wurde die Hälfte der RUD^-Dosis intraperitoneal
verabreicht. Zum Zeitpunkt der Spitzenwirkung, der wie vorher angegeben ermittelt wurde, wurde jede Gruppe von
Mäusen für eine Zeit von 5 Hinuten in ein Akto-Photometer
gebracht und durch Zählung ermittelte Ergebnisse für die motorische Aktivität wurden mit den Werten für liontrolltiere
verglichen. Da die Verbindung die motorische Aktivität anscheinend ura 50 % verringerte, wurde sie an
weitere Gruppen von 5 Mäusen in abgestuften Dosen verabreicht und in der gleichen Weise getestet. Daraus
wurde diejenige Dosis (MDDc0) / welche eine 50-prozentige
Verminderung der motorischen Aktivität verursachte, bestimmt. Es wurde gefunden, daß für 9-Oxoprostansäure
die Dosis zur Verminderung der lokomotorisehen Aktivität
(MDD50) 19 mg/kg Körpergewicht (intraperitoneal) beträgt.
Diesa Verbindung weist ferner Wirksamkeit als Antikonvulsivum auf, und schützt 40 % von mit Strychnin behandelten Mäusen bei
einer Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht (intraperitoneal).
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung sind als Hypotensiva
vorteilhaft. Ihre prostaglandinartige hypotensive Aktivität wurde mit dem unten beschriebenen Test nachgewiesen.
Die angewandte Testmethode ist eine modifizierte Ausführungsform der Methode, die von Pike et al. , Prostaglandins, Ii ob el
Symposium 2, Stockholm, Juni 1966, S. 165, Interscience Publishers (:iew York, 1967) beschrieben wurde.
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Männliche Ratten des Wistar-Stamms (Royal Hart Farms) mit
einem Gewicht von durchschnittlich etwa 250 g wurden in Rückenlage mit Westen aus festem Tuch und Gliederfesseln
auf Rattenhaltebrettern festgebunden._ Das Oberschenkel- ,
gebiet wurde subcutan mit Lidocain infiltriert und die Arte'ria iliaca und Vena iliaca wurden freigelegt und
mit Kanülen versehen. Mit einem Statham P„3~Db-Druckwandler-Offner-Dynograph-System
wurde der arterielle Blutdruck (systolisch/diastolisch) aufgezeichnet. Um einen
stabilen Blutdruck zu erzielen, wurden die Tiere mit 30 g Pentobarbital/kg Körpergewicht intravenös anästhesiert
und erhielten ferner intravenös 2 mg Hexamethoniumbitartrat/ kg Körpergewicht. Die Testverbindungen wurden durch Ultraschall-"
(τ?) dispergierung in einem Träger aus Salzlösung-Tween SO
zubereitet. Es wurde ein konstantes Dosierungsvolumen von 0,5 ml intravenös verabreicht und die Testdosen betrugen
0/1 bis 10,0 mg/kg Körpergewicht. Je nach der Reaktion auf die
Dosis wurden zunehmende oder abnehmende Dosen gewählt. In der folgenden Tabelle II sind die Minüestdosen für typische
Verbindungen nach der Erfindung ,angegeben, die für eine
Senkung des diastolischen Blutdrucks uir. etwa-10 mn», ererforderlich
sind.
309 8 42/1182
a b e 1 1 e II
Verbindung wirksaxie Dosis
(mg/kg Körpergewicht)
9-Oxoprostansäure
-lthyl-9-oxoprostanoat
-lthyl-9-oxoprostanoat
£thyl--9-oxo-l7 ,13 ,19 ,20-tetranorprostanoat
9-Oxo-7a,7b-bishoTvio-14,15 ,16 ,17-
Id, 19 ,20-hept;anorprostansäure 2-0
.lthyl-9--oxO'-10a-homo~14,15 ,1S ,17-13,19,20--heptanorprostanoat
;:thyl-9-oxo-15 ,16 ,17 ,1Ü ,19 ,20-hexanorprostanoat
0,2-2
9-Oxo-14,15,16,17,13,19,20-heptanorprostansäure
;,thyl~9-oxo--14,15,16,l7,18,19,20-liGOtanororostanoat
309842/1182
Diese hypotensive WirJcung ist von kurzer Dauer. Um die Wirkung
aufrecht zu erhalten, ist eine kontinuierliche Infusion der Verbindung erforderlich. Es ist aber anerkannt, daß eine durch
Prostaglandine induzierte Blutdrucksenkung ideal ist, und deshalb können diese Verbindungen trotz der erforderlichen Infusion bei
der Behandlung mancher kritischer überdrucksituationen, zurc Beispiel
Eklampsie, vorteilhaft sein. Eine Erörterung dieses Problems findet sich in Medical Letter on Drugs and Therapeutics
(S. 31-32), Ausgabe 3. April 1970. Ferner wird in einem.
Kurzbericht in Medical World News, 10, 12 (1. August 1969) Dr.J.ß.
Lee, Associate Professor für Medicin an der St. Louis University,
zitiert, nach dessen Ansicht die verwandten Prostaglandin A-Verbindungen
Fiin einer Überdruckkrise wie Eklampsie vorteilhaft
sein dürften". Die natürlichen Prostaglandine sind nur schwer und mit hohen Kosten erhältlich. Deshalb sind zwar die prostaglandinartigen
Verbindungen nach der Erfindung vielleicht weniger wirkungsstark und müssen wahrscheinlich in größeren Dosen angewandt
werden, stellen aber wegen ihrer leichteren Sugänglichkeit mittels des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens eine
erhebliche Bereicherung für die Medizin dar.
•Die neuen Verbindungen nach der Erfindung sind ferner wirksame
Inhibitoren für die Sekretion von Magensäure und Ulcusbildung bei Versuchstieren und kommen daher als Mittel zur Bekämpfung
der Magensäuresekretion und Magenerosion sowie als Mittel gegen Ulcusbildung in Betracht. Die hemmende Wirkung auf die
Magensäuresekretion wird gewöhnlich nach der ';Shay-Ratten'!-
Methode mit einigen Abänderungen wie folgt gemessen.
Die Ratten (männlich; CFE-Stamm) wurden zur Entleeruncr des
Mageninhalts 48 Stunden lang hungern gelassen (Wasser wurde
ad libitum gegeben). Am Morgen des Versuchstags wurde unter· /itheranästhesie die Bauchregion rasiert, und dann wurde mit einem
Skalpell ein 2 1/2 bis 4 cm (1 bis 1 1/2') langer Einschnitt
an der Mittellinie gemacht". Mit Hilfe eines geschlossenen gekrümmten Hämostaten wurde das Duodenur.i gefaßt. Sobald das
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_ ] 7 —
Duodenum in Sicht kam, wurde der Magen rait den Fingern durch die
öffnung gezogen, dann wurde der Hagen leicht mit den Fingern
gepreßt, um ihn von Luft und restlichem Inhalt freizumachen,
die durch den Pylorus gedrückt wurden. Unter dem Pylorus-Duodenumiibergang
wurden zwei 13 cm(5") lange ^lahtfäden durchgezogen. Mit
einem der Fäden wurde eine Ligatur an der Verbindungsstelle gebildet. Die zweite Ligatur wurae ebenfalls gebildet, aber nicht
festgezogen. Die Testverbindung oder der Träger, gewöhnlich
1 ral /100 g Körpergewicht, wurden möglichst nahe bei der ersten
Ligatur in das Duodenun injiziert. I-Tach der Injektion wurde die
zweite Ligatur unterhalb der Injektionsstelle festgezogen, um ein Auslecken möglichst zu verringern. Der -lagen wurde durch die
öffnung zurück in die Bauchhöhle gelegt, das Gebiet des Einschnitts wurde mit Salzlösung gewaschen, und der Einschnitt
wurde mit Autoklips verschlossen (gelegentlich erfolgte
wurde mit Autoklips verschlossen (gelegentlich erfolgte
statt einer intraduodenalen Injektion eine Verabreichung an
Tiere auf oralem oder subkutanem Wege. Im letzteren Fall erfolgte die Verabreichung 30 bis 60 Minuten vor der Operation).
Tiere auf oralem oder subkutanem Wege. Im letzteren Fall erfolgte die Verabreichung 30 bis 60 Minuten vor der Operation).
Drei Stunden später wurden die Ratten geköoft und ausbluten
gelassen, wobei darauf geachtet wurde, daß kein Blut in den
Ösophagus lief. Die Bauchhöhle wurde durch Aufschneiden
mit einer Schere freigelegt, der ösophagus wurde nahe beim Magen mit einem Häinostaten abgeklamivtert, und der Magen wurde durch Abschneiden unterhalb des Häinostaten (der ösophagus wurde durchschnitten) , und zwischen den beiden Sahtfäden entfernt. Kach Entfernung von Frendgewebe wurde der Magen mit Salzlösung gewaschen und mit Mull abgetrocknet. Der Magen, der über einen Trichter gehalten wurde, wurde vorsichtig aufgeschlitzt, und der Mageninhalt wurde in einem Zentrifugenröhrchen aufgefangen. Der Hagen wurde entlang der Curvatura major weiter aufgeschnitten und nach außen gestülpt. Der Mageninhalt wurde mit
gelassen, wobei darauf geachtet wurde, daß kein Blut in den
Ösophagus lief. Die Bauchhöhle wurde durch Aufschneiden
mit einer Schere freigelegt, der ösophagus wurde nahe beim Magen mit einem Häinostaten abgeklamivtert, und der Magen wurde durch Abschneiden unterhalb des Häinostaten (der ösophagus wurde durchschnitten) , und zwischen den beiden Sahtfäden entfernt. Kach Entfernung von Frendgewebe wurde der Magen mit Salzlösung gewaschen und mit Mull abgetrocknet. Der Magen, der über einen Trichter gehalten wurde, wurde vorsichtig aufgeschlitzt, und der Mageninhalt wurde in einem Zentrifugenröhrchen aufgefangen. Der Hagen wurde entlang der Curvatura major weiter aufgeschnitten und nach außen gestülpt. Der Mageninhalt wurde mit
2 ml H9O in das betreffende Zentrifugenröhrchen gewaschen. Mageninhalt
und Waschflüssigkeit wurden dann zusamnen in einer Zentrifuge
aer internationalen Größe 2 (Einstellung 30) 10 Minuten
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- J8 - ■ ■
zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde gewonnen,
das Volumen wurde gemessen und aufgezeichnet, es wurden zwei
Tropfen Phenolphthaleinindikator (1 % in 95-prozentigen-Äthanol)
zugesetzt, und die Lösung wurde mit 0,02 η NaOH (oder mit
0,04 η MaOH bei großen Volumenmengen an Mageninhalt)"bis pH 8,4
titriert (wegen der üblichen Färbung des Mageninhalts dient das Phenolphthalein lediglich als visuelle Anzeige für die Nähe
des Endpunkts), und die vorhandene Säuremenge wurde berechnet.
Verbindungen, die eine Hemmung der Ilagensäuresekretion von 20 %
oder mehr induzierten, wurden als wirksam angesehen. Die folgende
Tabelle III zeigt eine repräsentative Auswahl der nach dieser Methode erzielten Ergebnisse für typische Verbindungen nach der ■
Erfindung: . -
09842/1182
- ar -
J&
a b e 1 1 e
III
9-Oxo-14,15,16,17,10,19-20--heptanorprost
ansäure
;;thyl-9-Oxo-l4,15,16,l7,l3·
19 f20-heptanorprostanoat
/ithyl-9-~:>xo-15,16,17,l8,19-20-hexanorprostanoat
.^thyl-9-oxO"16 ,17 ,13 ,19 ,20-pentanorprostanoat
Athy1-9-oxo-17,13,19,20-tetranorprostanoat
ILthy 1-9-oxo-13,19,20-trinorprostanoat
| Intraduodenale | Henmung, % |
| Dosis; mg/kg | 84 |
| Körpergev/icht | 53 |
| 100 | 37 |
| 50 | 93 |
| 25 | 53 |
| 100 | 73 |
| 50 | |
| 100 (oral) | |
100
100 100
100
81
54
65
41
-".thyl~9-oxo-6,7,14,15,15~
17,13,19 ,20-nonanorprostanoat
^thyl-9-oxo-10a-homo-14,15-16
r 17,18,19,20-haptanorprostanoat
Äthyl-9-oxo-7a,7b-bishomo-14,15,16,17,18,19,20-heptanorpros
tanoat
9-Oxo-7a,7b-bishomo-14,15-16
,17,13 ,19 ,20-heptanorpros t ansäure
9-0x0-6,7,14,15,16,17,13-19,20-nonanorprostansäure
Äthyl-9-oxo-3oxa-l4,15,16-17,13,19,20-heptanorprootanoat
100 100 50
100
50 200
SS
60
73
91
86
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Die erfindungsgernäßen Verbindungen bieten ferner Schutz gegen
die ulcerogenen Eigenschaften von Indomethacin. Der betreffende
Test wurde folgendermaßen durchgeführt:
Ratten wurden 48 Stunden lang hungern gelassen (Wasser wurde ad
libitum gegeben). Indomethacin (20 mg/kg Körpergewicht) wurde subkutan verabreicht, und gleichzeitig wurde die Hälfte der
Dosis der Testverbindung durch eine Schlundsonde in den Magen eingeführt. Nach 3 Stunden wurde die zweite Hälfte
der Testverbindung ebenfalls mit einer Schlundsonde verabreicht. 5 Stunden nach der Verabreichung von Indomethacin wurden die
•Tiere geköpft und die Mägen entfernt. Die Mägen wurden mit
destilliertem Wasser gewaschen, auf Mulltuch abgetrocknet und entlang der Curvatura major aufgeschnitten. Der"Inhalt wurde
mit destilliertem Wasser ausgespült. Die Mägen wurden ausgebreitet,
auf Kork festgesteckt und mit einem Vergrößerungsglas auf Geschwüre untersucht. Die Bewertung von Geschwüren erfolgte
aufgrund einer früher angegebenen Skala: /Abdel-Galil et al.
Brit. J. Pharmac. Chemotherapy 33:1-14 (196S|_/ .
0 - Normaler Magen
1 - Petechiale Hämorrhagie oder Stecknadelulcera 2-1 oder 2 kleine Ulcera
3 - viele Ulcera, einige große
4 - viele Ulcera, hauptsächlich große
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xiontrolltiere, die mit Indomethacin, aber nicht mit Testverbindungen
behandelt wurden, lieferten regelmäßig Werte von etwa 3,5 bis 3,7. Kontrolltiere, die weder mit Indomethacin noch
mit Testverbindungen behandelt wurden, zeigten Werte von etwa 0,5 bis 0,8. Die folgende Tabelle IV zeigt die Ergebnisse, die
mit typischen Verbindungen nach der Erfindung nach dieser Methode erhalten wurden. Verbindungen, die einen wert von 2,3 oder weniger
ergeben, werden als wirksam angesehen.
Tabelle IV
Verbindungen
9-OXO-14,15,16,17,18,19,20-heptanorprostansäure
äthyl-9-oxo-14,15,16,l7,l3,-19,20-heptanorprostanoat
9-Oxo-7a,7b~bishomo-l4,15,16,-17,18,19,20-heptanorprostansäure
| Orale Gesamt dosis", mg/kg Körpergewicht |
Bewer tung |
| 25 | 1/8 |
| 100 | 1/2 |
| 25 | 2,0 |
Herstellung von Ausgangsstoffen Ä ~ Herstellung von Jvthyl-g-oxo-lS-trans-prostenoat
Eine Lösung von 1,102 g 1-Octin in 2 ml Benzol wird mit 11,5 ml
15 % Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt, und die Lösung wird 2 Stunden auf 50 0C erwärmt. Nach Abkühlen der Lösung wird das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das erhaltene öl wird unter Kühlen mit 3is mit 5,45 ml 5,10 % Methyllithium in Diäthylather
versetzt. Zu der entstandenen Lösung werden 1,830 g 2-(6-Carboäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon
gegeben, und die Lösung wird bei
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Umgebungstemperatur 18 Stunden lang gerührt .■ Die Lösung wird
auf eine Mischung aus Eis und verdünnter Salzsäure gegossen, und das Geraisch wird mit Diäthylather extrahiert. Die organische
Phase wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter
Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird durch Chromatographieren an Florisil - und Destillation gereinigt und liefert 1,878 g eines öls. IR-Spektrum:
1736 cm (Ester- und Ketoncarbonyl), 969 cm (trans-Vinylgruppe)
NMR-Spektrum (CDCl3) delta 5,14 bis 5,87 (Multiplett, 2H,
Vinylprotonen, J trans = 15 Hz); Massenspektrum: Parentpeak bei 350 πι,ιι.
B - Herstellung von lithyl-9-oxo-18 ,19 ,20-trinor-13-trans-prostenoat
Nach der oben unter A beschriebenen Arbeitsweise wird 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon
dem aus 1-Pentin, Diisobutylaluminiumhydrid und Methyllithium hergestellten Reagens zugesetzt.
Das durch saure Hydrolyse und Extraktion mit Äther erhaltene Rohprodukt wird durch Destilllation gereinigt, wodurch eine
Flüssigkeit mit folgenden Eigenschaften erhalten wird: IR-Spektrum
: 1740 cm
Vinylgruppe).
Vinylgruppe).
— 1 —1
trum: 1740 cm (Ester- und Ketoncarbonyl), 967 cm . (trans-
C - Herstellung von Athyl-9-oxo~20-nor-13-trans-prostenoat
Eine Lösung von 5,30 g 1-Heptin in 10 ml Benzol wird mit 40 ml
1,2n-DiisObutylaluminiumhydrid in Hexan versetzt und 2 Stunden
auf 50 C erwärmt. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 25 ml Äther verdünnt. Dann"werden der Lösung 3O ml 1,6 m
n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Nach 20 Minuten langem
Rühren bei 15 bis 25 0C wird der entstandenen Lösung eine Lösung
von 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon zugesetzt. Die Mischung
wird 18 bis 20 Stunden bei 5 bis 25 °C gerührt, und dann wird das Produkt mit einer Mischung aus Eis und Salzsäure hydrolysiert,
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Das aus der organischen Phase gewonnene Rohprodukt wird durch Chronatographieren an Kieselgel gereinigt. Das gereinigte Produkt
ist ein öl. IR-Spektrum: 1740 cm" (Ester- und Ketoncarbonyl)
und 967 cm (trans-Vinylgruppe).
D - Herstellung von Hthyl-2Q-niethyl-9-oxo--13-trans-prostenoat
Jach der unter C beschriebenen Arbeitsweise wird 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon
dem aus 1-Konin, Diisobutylaluminiumhydrid und η-Butyllithium hergestellten Reagens zugesetzt. Das durch
saure Hydrolyse und Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird durch Chrorsatographieren an Kieselgel
zu einen», öl gereinigt. IR-Spektrum 1740 er. (Ester- und ICetoncarbonyl)
und 967 cm (trans-Vinylgruppe).
Ξ - verstellung von &thyl-9-oxo-6^-dinor-lS-trans-prostenoat
wach der oben unter A beschriebenen Arbeitsweise wird 2-(4-Carbäthoxybutyl)-2-cyclopentenol
dem aus 1-Octin, Diisobutylaluminiumhydrid und Methyllithium hergestellten Reagens zugesetzt.
Nach saurer Hydrolyse, Extraktion mit üther und Destillation
wird das Produkt als farbloses öl vom Siedepunkt 149 bis
ο —1
150 c (0,075 mm) gewonnen. IR-Spektrum: 1740 cm (Ester- und
Ketoncarbonyl), 963 cm" (trans-Vinylgruppe).
F - Herstellung von Äthyl-9-oxo-7a,7b-bis*-homo-l3-trans-prostenoat
!■iach der oben unter A beschriebenen Arbeitsweise wird 2-(8-Carbäthoxyoctyl)-2-cyclopentenon
dem aus 1-Octin, Diisobutylaluminiumhydrid und Methyllithium hergestellten Reagens zugesetzt.
Das durch saure Hydrolyse und Extraktion mit Äther gewonnene Rohprodukt wird durch Chromatographieren an Kieselgel zu einem
öl gereinigt. IR-Spektrum: 1740 cm""1 (Ester- und Ketoncarbonyl) ,
967 cm (trans-Vinylgruppe).
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert
Beispiel 1 Herstellung von Athyl-9~oxoprostanoat
Eine Grignard-Lösung, die aus 332 mg Magnesium und 3,32 g n-Octyljodid in 10 ml Diäthyläther unter Stickstoffatmosphäre
hergestellt wurde, wird mit 192 mg Cupxojodid--tris~n-Butylphosphin-Komplex
und anschließend tropfenweise mit 3 g 2-(6- .■ carbäthoxyhexyl)cyclopent-2-en-l-on versetzt. Die erhaltene
Mischung wird 2 Stunden lang gerührt» Dann werden 50 ml gesättigte
Ammoniumchloridlösung und anschließend 25 ml Wasser und 50 ml Diäthyläther zugesetzt- Die Ätherschicht wird nacheinander
mit wässriger I:\iatriumthiosulfatlcsung, Amraoniumchloridlösung
und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Die Destillation bei
0,06 Torr (Bad bis 190 °) liefert 2g Material, das nicht umgesetzten
Ausgangsstoff enthält, und 1,36 g ("42"%) Rückstand, der das gewünschte Produkt enthält. Dieses Material wird an Flori-
sil , einem aktivierten Magnesiumsilicat, chromatographiert.
Eluieren'des Produkts mit 10 % Diäthyläther in Hexan liefert
737 mg eines Gis, das keine bemerkenswerte Ultraviolettab-*
sorption zeigt. Lambda K r 5,75, 8,50 ,u; HMR: 2H Quadruplett.
IUcIX / .
delta (Ester-0CH2), 3H Triplett 1,25 (Ester-CHg) und 3H
verzerrtes Triplett 0,91 (endständiges Methyl); Massenspektrum: m/e 35 2; im Gaschromatogramm zeigt sich eine Bande.
Beispiel 2 Herstellung von Isopropyl-9-oxo-19,20-bisnorprostanoat
Wenn das n-Octyljodid und 2-(6-Carbäthoxyhexyl)cyclopent-2-en-l-on
von Beispiel 1 durch äquimolare Mengen n-Hexylbromid
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- asr -
und 2-(2-Carboisopropoxyhexyl)cyclopent-2-en-l-on ersetzt werden
und praktisch die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 1 angewandt wird, wird Isopropyl-9-oxo-l9,2Q-bisnorprostanoat erhalten.
üeispiel 3
Herstellung· von !■Iethyl-9-oxo~20-äth.ylprostanoat
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit äquiraolaren Mengen
an n-Decylchlorid und 2-(ö-Carbonethoxyhexyl)cyclopent-2-en-l-on
anstelle des n-Octyljodids und 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-cyclopent-2-en-l-on
wiederholt. Es wird Methyl~3-oxo~20-äthylprostanoat gewonnen.
Herstellung von n-Butyl-9-oxo-14 ,15 ,16 ,17
,
18 ,19 ,20--heptanor-
prostanoat
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit äguiniolaren Mengen
.!othyljodid und 2-(6-Carbo-n-butoxyhexyl)cyclopent-2-en-l-on
statt n-Octyljodid und 2-(6-Carboäthoxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on
wiederholt. Auf diese Weis? wird n~3utyl-9-oxo-l4,15,16,·
17,18,19,20-heptanorprostanoat erhalten.
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Beispiel 5 Herstellung von n-Butyl-9-oxo-l8,19,2Q-trinorprostanoat
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit äquiraolaren Mengen
n-Amyljodid und 2-(6-Carbo~n-butoxyhexyl) cyclopent-2-en-l-on
statt n-Octyljodid und 2- (6-Carboäthoxyhex3/l) cyclopent-2-en-1-on
wiederholt. Auf diese Weise wird n-Butyl-9-oxo-18,19,20-trinorprostanoat
erhalten.
Beispie 16 Herstellung von Äthyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranorprostanoat
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit einer äquimolaren Menge
n-Butyljodid anstelle von n-Qctyljodid viiederholt. Auf diese
Xieise wird Äthyl-9-oxo-17 ,13 ,19 ,20-tetranorprostanoat erhalten'.
Beispiel? Herstellung von n-3utyl-9-oxoprogtanoat
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit einer äquiraolaren Menge 2- (6-Carbo-n-butoxyhexyl)cyclopent-2-en-l-on statt 2-(6-Carboäthoxyhexyl)cyclopent-2-en-l-on
wiederholt. Auf diese Weise wird n-Butyl-9-oxoprostanoat erhalten.
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Beispiel S
t^llung von I*thyl--9--oxo-l4,15,15,17,13,19,2Q--heptaiior-
prostanoat
Line Aufschlämmung von 33,09 g (0,20 Mol) Kupfer (I) jodid in
öO ml Diäthyläther unter Stickstoff wird rät 238 ral (0,39 Mol)
5,07 S Methyllithiuir. in .'vther unter Einhaltung einer Temperatur
von -5 bis -10 c versatzt. Su der erhaltenen Lösung werden dann 23,33 g (0,10 KoI) 2-(β-Carboäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon gegeben,
und die Mischung wird 1 Stunde bei -10 c gerährt. Die Mischung
wird mit gesättigter Aruaoniurfichloridlosung hydrolysiert, und
dia organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (Ma3SO4) und zu einem Öl
eingedampft. Durch Destillation werden 23,4 g eines farblosen öls vort Siedepunkt 112 bis 115 °C (0,075 mm Hg) erhalten, das
aufgrund des dtlR-Spektruras aus 85 % trans-Isomer und 15 % cis-Isomer
besteht. IR-Spektrum 1745 cm (Carbonyl) ; IIMR-Spektrum:
(CDCl-.) delta 0,90, Dublett, J = 7,0 Hertz, cis-CH-CH.,; 1,17,
Dublett, J = 5,5 Hertz, trans-CH-CHU.
Beispiel 9 Herstellung von 9-Oxoprostansaure
Eine Suspension von 300 mg Äthyl-9-oxoprostanoat in 20 ml wässrigem
Methanol (1 : 1), das 300 mg Kaliumhydroxid enthält, wird eine Stunde bei 50 0C und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 1 η Salzsäure angesäuert, eingeengt und mehrmals mit Diäthylather extrahiert. Die vereinigten
i.therextrakte werden mit gesättigter IJatriumchloridlösung
gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 256 mg (94 %) Produkt als Öl erhalten werden;
Laiabaa.nax 5,75, 5,35 .u; HHR: IH, breites Singlett, delta 9,89
(Carboxy!proton, austauschbar).
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Beispiele 10-16
Die Verseifung der in der folgenden Tabelle angegebenen Alkylester
nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 liefert die nachstehend als Produkte genannten Prostansäuren.
| Bei- spiel- |
eingesetztes Alkyl- prostanoat von |
2 |
| 10 | Beispiel | 3 |
| 11 | Beispiel | 4 |
| 12 | Beispiel | 5 |
| 13 | Beispiel | 6 |
| 14 | Beispiel | 7 |
| 15 | Beispiel | 3 |
| 16 | Beispiel |
erzeugte Prostansäure
9-Oxo-19,20-bisnorprostansäure
9-Oxo-20-äthylprostansäure
9-Oxo-14,15,16,17,18,19,20-lieptanorprost
ansäure
9-Ojio-l8 ,19 ,20-trinorprostansäure
9-OXO-17,18,19,20-tetranorprostansäure
9-OxoprOstansäure
9-0x0-14,15,16,17,13,19,20-heptanorDrostansäure
09-84 2/ 1182
2$ -
Beispiel 17
cyclopentanon
In 25 inl ,!ethanol werden 3 ,05 g 3- (n-Heptyl) -2- (6-carboxyhexyl) cyclopentanon
und 0,54 g -'vatriuinmathoxiu gelöst, und die erhaltene
Lösung wird zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wird das Jatriumsalz als weißes Pulver erhalten.
cyclopentanon
In 25 ml Tiasser werden 3,34 g 3--(n-iionyl)-2-(6-carboxyhexyl)-cyclopentanon
und 0,56 g Kaliumhyaroxiäplätzchen gelöst, und
die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft. Auf diese
'■veise wird das Kaliumsaiz als schwacligefärbtes weißes Pulver
erhalten.
Beispiele 19 - 32
Die Behandlung der in der folgenden Tabelle aufgeführten Cyclopentenone
mit Lithiumdiiriethylcuprat nach der in Beispiel S beschriebenen
Arbeitsweise liefert die nachstehend genannten 9-0x0-14,15,15,17,13,19,20-heptanorprostanoatester /3-Methyl-2-(oiaega-carbalkoxy)
cyclopentanone/.
9842/1182
VII
eingesetzter Alkylcyclopentenonester
Beispiel von
erzeugter 9—Oxo-prostanoatester
2 -- (4-Carbäthoxybuty 1)
cyclopent--2-en-l-on Xthyl-9-O3EO-6 ,7,14 ,15-16
,17 ,18 ,19 ,20-nonanorprostanoat
2 ~(Ü-Carbäthoxyocty1) cyclopent-2-en-l-on
Athyl-9-oxo-7a/7b-bishor.o-14,15,16
,17,IS ,19-20-heptänorDrostanoat
2-(5-Carbäthoxyocty1)
-2-cyclopentenon Äthvl-9-oxo-2-äthyl-14-15,16,17 ,18,19,20-heptanorprostanoat
2-(6-Carbäthoxy-5,5-diiaethylhexyl)
cyclopent-2-en-l-on Äthyl-9-oxo-3,3-dimethyl-14,15,16
,17,18 ,19 ,20-heptanorprostanoat
2-(6-Carbäthoxy-5-oxahexyl)-2-cyclopentenon
Äthyl-9-oxo-3-oxa-l4,15-16 ,17 ,1S ,19,20-heptanorprostanoat
2-(6-Carbäthoxy-5-thiahexyl)-2-cyclo pentenon Jvthyl-9-oxo-3-thia-l4 ,15-16
,17 ,18 ,19 ,20-heptanorprostanoat
2- (5-Carbäthoxypenty1)
-2-cyclopentanon Äthyl-9-oxo-7,14,15 e 16-.
17 ,18 ,19 ,20-octanorprostanoat
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Tabelle VII (Forts.)
eingesetzter Alkylcyclopentenonestar von
erzeugter 9-Oxo-prostanoatester
2-(3-Carbäthoxypropyl) cy clopeirt ~2-en-1-on
£.thyl-9-oxo-5 ,6 ,7 ,14-15,16,17,13,19,20-decanorprostanoat
2-(ö-Fluor-e-carbäthoxyhexyl)
cyclooent-2-en-l-on
Sthyl-9-oxo-2-fluor-14,15,16 ,17,18,19 ,20-heptanorprostanoat
2 -(7-Carbäthoxyheptyl)-2-eyelopenten1-on
JÄthyl-9-oxo-7a-hor:to-l4-15,16
,17 ,18,19,20-heptanorprostanoat
2- (6-CarbtlühQxy-6 -phenylhexyl)-2-cyclopenten-l-
on .?*-thyl-9-oxo-2-phenvl-14-15,15,17,13,19
,20-heptanorprostanoat
2- (6-Carbo-n-butoxyhexyl)cyclopunt-2-onl-oii
"3utvl-3 -oxo-14,15,16-17,13,19
,2O-hePtanornrostanoat
2-(5-Carboisopropoxyhexyl)cyclop3nt-2-en-lon
Isonropyl-9-oyo-14,15-16,17,13,19
,20-heptanorprostanoat
2-(6-Carbo3ethoxyhexyl) cyclopent-^-en-l-on
Methyl-9-oxo-14,15,16-17
,13 ,19 ,20--heptanorprostanoat
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Beispie 1-33 Herstellung von Äthyl-9-oxo--15 ,16 ,17 ,18 ,19 ,20-hexanorprostanoat
Eine Grignard-Lösung, die unter Stickstoffatmosphäre bei 45 bis
50 C aus 535 mg Magnesium und 3,.44 g i:,thyljodid- in S ml Toluol
mit einem Gehalt von 1 MqI Tetrahydrofuran je g-Atom Magnesium
hergestellt wurde, wird tropfenweise unter Rühren in der Kälte einer Lösung von 4,766 g 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon
in 40 ml Tetrahydrofuran, die 330 mg Cuprojodid-Tris-n-butylphosphin-lxomplex
enthält, zugesetzt. Die entstandene Lösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann in kalte
verdünnte Salzsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und zu 5,14 g öl eingedampft. Das
rohe Öl wird in ILther gelöst und 10 Minuten mit 4 Äquivalenten
wässrigem Kaliumpermanganat behandelt. Die Mischung wird
filtriert, und das Filtrat wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert
nach weiterer Reinigung durch Chroruatographieren an I'ie-
—· τ selgel 2,1 g eines hellgelben öls. TR-Spektrum; 1740 cm
(Ester- und Ketoncarbonyl)
Beispiele 34 - 50
Die Behandlung der in der folgenden 'Tabelle genannten Cyclopen
tenone nach der in Beispiel 33 beschriebenen Arbeitsweise mit dem angegebenen Grignard-Reagens, das wie in Beispiel 33 beschrieben aus £thyljodid, Propyljodid, Isopropyljodid oder
Butyljodid hergestellt wird, liefert die nachstehend aufgeführten
Alkyl-9-oxoprostanoate.
309842/1182
Tabelle VIII
Bei- eingesetzter Cyclopentenonspiel ester von
34 35 36
S 37
■^ 38
39
40 41 42 43
2-(6-Carbomethoxyhexyl)cyclopent-2
-en- 1 -on
2-(6-Carbäthoxyhexyl)cyclopent-
-2-en-l-on
2-(6-Carbäthoxyhexyl)cyclopent-
-2-en-l-on
2-(4-Carbäthoxybutyl)cyclopent- -2-en-l-on
2-(4-Carbäthoxybutyl)cyclopent- -2-en-l-on
2-(8-Carbäthoxyoctyl)cyclopent- -2-en-l-on
2-(6-Carbäthoxyoctyl)-2-cyclopentenon
2- (6-Carbäthoxy~5 ,5-diraethylhexyl)cyclopent~2-en-l-on
2- (6-Carbäthoxy-5,5-dimethyl
hexyl)cyclopent-2-en-l-on
2-(5-Carbäthoxypentyl)-2- -cyclopentenon
C2H5MgI
Isopropyl-Mgl
Propyl-Mgl
C7II5MgI
Propyl-Mgl
C3H5MgI
C2H5MgI
C3II5MgI
Propyl-Mgl
C1K-MaI
erzeugter 9-Oxoprostanoatester
Methyl-9-oxo-15,16,17,18,19,20-hexanorprostanoat
üthyl-9-oxo-13-m£thyl-15,16fX7,18,19-20-hexanorprostanoat
Äthyl-9-οχο-Ιβ,17,13,19,20-pentanorprostanoat
Äthy1-9-oxo-6,7,15,16,17,18,19,20-octanorprostanoat
Äthy1-9-oxo-6,7,16,17,18,19,20-heptanorprostanoat
Äthyl-9-oxo-7a,7b-bishomo-15,16,17-
18 ,19,20-hexanorprostanoat
Äthyl-9-oxo-2-äthyl-15,16,l7,l8,
19 ,20-hexanorprostanoat
£thyl-9~oxo-3,3-dimethyl-15,16,17-IS
,19,20-hexanorprostanoat
Äthyl-9-oxo-3,3-dimethyl-16,17,18-19
,20-pentanorprostanoat
Äthyl-9-oxo-7,15,16,17,18,19,20-heptanorprostanoat
Tabelle VIII (Forts.)
Bei- eingesetzter Cyclopentenonspiel ester von
44
2-(5-Carbäthoxypentyi)-2- -cyclopentenon
Grignard-Reagens Propy1-MgI
erzeugter 9-Qxoprostanoatester
Xthyl-9-oxo-7,16,17,18,19,20-hexanorprostanoat.
45
46
2-(G-Fluor-ö-carbäthoxyhexyl)
cyclopent-2-en-l-on
2- (6-Fiuor--6-carbäthoxyhexyl) cyclopent-2-en-l-on
C9HnMgI
Propyl-Mgl
Äthyl-9-oxo-2-fluor-15,16,17,18-19
,20-hexanorprostanoat
Äthyl-9-oxo-2-fluor-16,l7,l8,l9-20-pentanorprostanoat
48
2-(7~Carbäthoxyheptyl)2-cyclo-
penten~l-on ·
2-(4-Carbäthoxybutyl)cyclopent-2-en-l-on
C2E5MgI Butyl-MgI
Athyl-9-oxo-7a-homo-l5,16,17,IC,19,20
hexanorprostanoat
lithyl-9-oxo-6,7 ,17 ,18 ,19-20-hexanorOrostanoat
49
2- (6-Carbäthoxy-S ,5-diraethylhexyl)
cyclopent-2'-en-l-on
Butyl-Mgl'
Äthyl-9-oxo-3 ,3-diraethyl-l7 ,18-19
,20-tetranorDrostanoat
50
2-(e-Fluör-e-carbäthoxyhexyl)
cyclopent-2-en-l-on
Butyl-MgI
Äthyl~9-öxo-2-fluor-l7,18,19,20-tetranorprostanoat
■är-
Beispiel 51
Herstellung von Äthyl-9-oxo-18,19,20-trinorprostanoat
Herstellung von Äthyl-9-oxo-18,19,20-trinorprostanoat
!dine Ilischung aus 2 g (6,49 inMol) Äthyl-9-oxo-l3,19,20-trinor-13-trans-prostanoat
und 1 g 10 % Palladium-auf-Aktivkohle in
50 ml Xthanol wird in einarti Parr-uiederdruckhydrierapparat
2
bei einem TJasserstoffanfangsaruck von 2,1 kg/cm (30 psi)
bei einem TJasserstoffanfangsaruck von 2,1 kg/cm (30 psi)
geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Die Reaktionsr.iischung
v/ird filtriert und eingeengt. Der Rückstand
wird in ilther gelöst, und die Ätherlcsung wird ir.it Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. £s werden 1,94 g eines hellgelben öls erhalten. IR-Spektruir?
1740 cm (Ester- und Ketoncarbonyl).
wird in ilther gelöst, und die Ätherlcsung wird ir.it Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. £s werden 1,94 g eines hellgelben öls erhalten. IR-Spektruir?
1740 cm (Ester- und Ketoncarbonyl).
Beispiele 52-80
Die Verseifung der in der folgenden Tabelle genannten 9-0xoprostanoatester
nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 liefert die bezeichneten Prostansäuren.
309842/118?
a b e 1 1 e
IX
| Bei spiel |
eingesetzter 9-0xo~ prostanoatester von Beispiel |
| 52 | 19 |
| 53 | 20 |
| 54 | 21 |
| 55 | 22 |
| 56 | 23 |
57 58 59 60 61 62 63 64 65
24 25 26 27 28 29 33 35 36 erzeugte 9-Qxo-prostansäure
9-OXO-6,7 ,14,15,16,17,18,19,20-nonanorprostansäure
9-Oxo-7a,7b-bishomo-l4,l5,16,17-
18 ,19,20-heptanorprostansäure
9-Oxo-2-ätlxyl-14,15,16,l7,l8,19-20-heptänorprostansäure
9-Oxo--3,3-dimethyl-14,15 ,16 ,17-13
,19,20-heptanorprostansäure
9-Oxo-3-oxa-l4,15f16,17,18,19-20-heptanorprostansäure
9-Oxo-3-thia-14,15,16,l7,l8,19-20-heptanorprostansäure
9-0x0-7,14,15,16,17,18,19,20- -octanorprostansäure
9-OXO-5,6,7,14,15,16,17,18,19-20-decanorprostansäure
9-Oxo-2-fluor-l4,15,16,17,18-
19 ,20~heptanorprostansäure
9-Oxo-7a-homo-l4,15,16,17,13-19
,20-heptanorprostansäure
9-Oxo-2-phenyl-14,15,16,17,18-19
,20-heptanorprostansäure
9-0x0-15,16,17,18,19,20-hexanorprostansäure
9-Oxo-13-"iuethyl-15 ,16 ,17 ,18 ,19-20-hexanorprostansäure
9-OXO-16,17,18,19,20-pentanorprostansäure
309842/118 2
a b e 1 1 e IX (Forts.)
eingesetzter 9-Oxo-Bei~ prostanoatester von
spial BeisOiel
| 66 | 37 |
| 67 | 33 |
| 68 | 39 |
| 69 | 40 |
| 70 | 41 |
| 71 | 42 |
| 72 | 43 |
| 73 | 44 |
| 74 | 45 |
| 75 | 46 |
| 76 | 47 |
| 77 | 43 |
| 73 | 49 |
| 79 | 50 |
| 00 | 51 |
erzeugte 9-Oxo-prostansäure
9-Οχο-β ,7,15,16,1.7,13,19,20-octanorprostansäu.re
9-Oxo-6,7,16,l7,l3,19,20-heptanorprostansäure
9-Oxo-7a,7b-bishomo-15,16,17,13-19,20-hexanorprostansäure
9-Oxo-2-äthyl-15,16,17,18,19.
20-hexanorprostansäure
9-OXO-3 ,3-diraethyl-15 ,16 ,17 ,18-19,20-hexanorprostansäure
9-0x0-3,3-diraethyl-16,17,IS ,19-20-pentanorprostansäure
9-0x0-7,15,16,17,13,19,20-heptanorprostansäure
9-0x0-7,16,17,18,19,20-hexanorprostansäure
9-Oxo-2-fluor-15,16,l7,l8,19,20-hexanorprostansäure
9-Oxo-2-fluor-16,17,18,19,20-pentanorprostansäure
9-Oxo-7a-homo-15,16,17,18,19,20-hexanorprostansäure
9-OXO-6,7,17,18,19,20-hexanorprostansäure
9-OXO-3,3-dimethyl-i7,i8,19,20-tetraprostansäure
9-Oxo-2-fluor-17,10,19,20-tetranorprostansäure
9-OXO-18,19,20-trinorprostansäure
309842/1182
Beispiel 31
heptanorprostanoat
Durch Behandlung von Äthyl-7-(cyclohex-2-en-l-on-2-yl)heptanoat
rait Lithiuraäiir.ethylcuprat n.ach der Arbeitsweise von Beispiel
wird die oben genannte Verbindung erhalten.
Beispiel 82
prostansäure
Die Verseifung von Äthyl-9-oxo-10a-homo-14,15,16,17,18 ,19 ,20-heptanorprosta'noat
(Beispiel 81) nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 liefert die gewünschte Prostansäure.
3098 42/1182
Claims (3)
1. Verbindungen der Formel
in der R1 Wasserstoff oder einen liiederalkylrest, R0
einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und Z einen
der zweiwertigen Reste
?3 »4
^ XLt £* LJ ι Δλ
R^
-(CH7) -0-CH9-
oder
bedeutet, worin m eine ganze Zahl von 4 bis 8, g eine ganze
Zahl von 3 bis 5, R3 ein Miederalkylrest und R. ein Miederalkylrest,
Fluor oder ein Phenylrest ist, deren Stereoisomere und deren kationische Salze, wenn R, Wasserstoff ist.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
.R,
-Z-C-O-R
309842M 182
BRD - 40 -
in der R. Wasserstoff oder einen lliederalkylrest, R_
einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und Z einen
der zweiwertigen Reste
R3 R4
)-, -(CH0J-C-CH0- , -(CH0) -CH- ,
IU - /* C[ ι £*
ώ Cf
R0 .
-(CH0) -0-CH0- oder -(CH0) -S-CH0-
bedeutet, worin m eine ganze Zahl von 4 bis .8, q eine ganze
Zahl von 3 bis 5, R-. ein Nieder alkylrest und R4 ein Niederalkylrest,
Fluor oder ein Phenylrest ist, ihrer Stereoisomeren und ihrer kationischen Salze, wenn R, Wasserstoff ist, dadurch
gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
"Z-C-O-R'.
Il
~ 0
worin Z wie vorher definiert ist und" R-- ein Niederalkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Grignard-Reagens
der- Formel R0MgX ,■ worin R0 wie vorher definiert ist und X
Chlor, Brom oder Jod bezeichnet, in Gegenwart eines
Triniederalkylphosphin-Cuprohalogenid-Komplexes oder mit
einem Lithiumdialkylcuprat-Reagens der Formel Li(R0')0Cu,
worin R'2 einen Wiederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutetr umgesetzt wird und die so erzeugten Ester
gegebenenfalls hydrolysiert, werden.
309842/1IB7
BRD
3. - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel
Formel
>. Z-C-O-R
in der R. Wasserstoff oder einen Niederalkylrest, R'"2 einen
Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 3 einen der zweiv/er
ti gen Reste
?3
-CCH,) -C-
-(CII9) -CH-
Kl~no) -(J-CRn-,
oder
-(CH2) -S-CH2-
bedeutet, worin m eine ganze Zahl von 4 bis 8, g eine ganze
Zahl von 3 bis 5, R_ ein Niederalkylrest und R4 ein Niederalkylrest,
Fluor oder ein Phenylrest ist, ihrer Stereoisomeren und ihrer kationischen Salze, wenn R1 Wasserstoff ist,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
H=CH-Rn
sZ-C-O-R
309842/1182
BRD - 42 -
worin Z und R1 wie vorher definiert sind und R1. Wasserstoff
oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Hasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators
oder mit anderen Mitteln zur Reduktion von Doppelbindungen umgesetzt und das Produkt gewonnen wird.
309-842/1102
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|---|---|---|---|
| US05/240,814 US4018811A (en) | 1972-02-11 | 1972-04-03 | 3-Alkyl-2-(6-carboxyhexyl)cyclopentanones and esters and salts thereof |
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|---|---|
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| US4073938A (en) * | 1974-08-07 | 1978-02-14 | Istituto Biochimico Italiano Di Loredana Lorenzini S.A.S. | 19,20-Bis-nor-prostenoic acids as hypolipemic compounds |
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|---|---|---|---|---|
| IT1190400B (it) * | 1985-10-04 | 1988-02-16 | Istituto Biochimico Italiano | Derivati dell'acido 19,20-bis,nor-prostanoico ad attivita' antiulcera e anoressivca,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche |
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-
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| US4073938A (en) * | 1974-08-07 | 1978-02-14 | Istituto Biochimico Italiano Di Loredana Lorenzini S.A.S. | 19,20-Bis-nor-prostenoic acids as hypolipemic compounds |
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