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DE2534390A1 - 1,3-di-aminoalkan-1,1-diphosphonsaeuren - Google Patents

1,3-di-aminoalkan-1,1-diphosphonsaeuren

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DE2534390A1
DE2534390A1 DE19752534390 DE2534390A DE2534390A1 DE 2534390 A1 DE2534390 A1 DE 2534390A1 DE 19752534390 DE19752534390 DE 19752534390 DE 2534390 A DE2534390 A DE 2534390A DE 2534390 A1 DE2534390 A1 DE 2534390A1
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DE
Germany
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aminoalkane
diphosphonic
water
salts
henkel
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DE19752534390
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Helmut Blum
Karl-Heinz Dipl Chem Dr Worms
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Henkel AG and Co KGaA
Original Assignee
Henkel AG and Co KGaA
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Description

Henkel &Cie GmbH
4 Düsseldorf ,den 30. 7. 1975 Patentabteilung
Henkelstraße 67 Dr>
Patentanmeldung D 5250
"l^-Di-aminoalkan-l^l-diphosphonsäuren"
Gegenstand der Erfindung sind neue 1,3-Di-aminoalkan-l,!-diphosphonsäuren und deren wasserlösliche Salze. Die genannten Verbindungen sind gute Komplexbildner und weisen weitere wertvolle anwendungstechnische Eigenschaften auf.
Es ist bekannt, daß bestimmte Diphosphonsäuren wie beispielsweise Hydroxyäthandiphosphonsäure und Amlnoäthandiphosphonsäure gute Komplexbildner sind, die auch in unterstöchiometrischen Mengen Anwendung finden können. Gegenüber den Polyphosphaten, die auch in unterstöchiometrischen Mengen eingesetzt werden, haben sie den Vorteil, hydrolysenstabil zu sein. Als besonders geeigneter Komplexbildner ist auch 1-Hydroxy-^-amino-propan-lil-diphosphonsäure vorgeschlagen worden (DOS 2 130 794).
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die neuen nachstehend beschriebenen l,3-Di-aminoalkan-l,l-diphosphonsäuren, die in ihrer Struktur der 1-Hydroxy-J-amino-propan-1,1-diphosphonsäuren ähnlich sind, erheblich bessere Eigenschaften aufweisen.
Die neuen l,3-Di-aminoalkan-l,l-diphosphonsäuren entsprechen der Formel
PO5H2
X-C-NH2 (I) PO3H2
709807/1 1 1 5
, Henkel &Cie GmbH
Blatt F zur Patentanmeldung D 5250 Patentabteilung
wobei X = -CH2- CH - N<^R1 ; R1 sowie Rg ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten.
Verbindungen der Formel (I), wobei X
R2
bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung von Mono- oder Dialkylaminopropionitril mit Phosphortribromid in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels wie Dioxan und anschließender Hydrolyse in Wasser.
•p
Verbindungen der Formel ([), bei denen X = -CH0-CH-N^" 1
ρ iio
bedeutet, werden erhalten durch Umsetzung von ß-Amino-butyronitril mit Phosphortribromid in Gegenwart eines inerten Lösungs· mittels wie Dioxan .und anschließender Hydrolyse des Reaktionsproduktes in Wasser.
l,3-Di-aminopropan-l,l-diphosphonsäure wird erhalten, indem man ß-Aminopropionitril mit Phosphortribromid, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.
Die oben beschriebenen Phosphonsäuren können durch vollständige oder teilweise Neutralisation mit anorganischen, organischen oder quartären Basen wie NaOH, KOH, NHhOH, Alkalicarbonaten, Alkanolaminen wie Monoäthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin oder Tetraalkylammoniumhydroxid in die entsprechenden wasserlöslichen Salze überführt werden.
Die oben genannten Verbindungen, einschließlich ihrer Alkali-, Ammonium- oder Alkanolaminsalze, sind gute Komplexbildner für Erdalkali, vorzugsweise Calciumionen, und können daher speziell für Vorgänge der Wasserenthärtung Anwendung finden.
709807/1115
Henkel &Cie GmbH
Salt /"zur Patentanmeldufl D 5250 Patentabteilung
^ ^ 253A390
Es ist dabei nicht notwendig, mit stöchiometrischen Mengen zu arbeiten, sondern man kann auch durch Anwendung unterstöchiometrischer Mengen Calcitfällungen erheblich verzögern.
Sie sind daher auch als Korrosions- und Steinansatzverhütungsmittel für Kühlwasser, insbesondere in Kombination mit an sich bekannten Zusätzen, wie beispielsweise zweiwertige Zink- und/oder Cadmiumsalze, Orthophosphate, Chromate oder Hydrazinhydrat gut geeignet.
Was je nach der zur Anwendung gelangenden Verbindung als stöchiometrische Menge anzusehen ist, läßt sich durch einen einfachen Versuch leicht ermitteln. Im allgemeinen werden die Komplexbildner in Mengen von 1 Mol per 2 000 Mol Metallionen bis zur sechsfachen stöchiometrischen Menge verwendet.
Die genannten Eigenschaften bewirken, daß die neuen Komplexbildner beispielsweise auch für die Entkrustung von Geweben, in denen Alkalisalze sich abgelagert haben, und die Verminderung der Ascheanreicherung in Geweben Anwendung finden können. Sie sind weiterhin geeignet für Reinigungsprozesse von starren Gegenständen wie insbesondere Metall oder Glas. Hierbei kommt insbesondere die Verwendung als Zusatz zu Flaschenspülmitteln in Betracht.
Von dem Komplexbildungsvermögen kann man in vorteilhafter Weise auch Gebrauch machen in Systemen, in denen Kupferionen einen unerwünschten Einfluß haben. Als Beispiele sind hier die Vermeidung der Zersetzung von Perverbindungen oder auch die Stabilisierung von Fetten und Seifen zu nennen. Weiterhin sind die genannten Verbindungen als Zusatz zu Färbebädern von Textilien geeignet, um Metallionen, die unerwünschte Farbnuancen bilden, komplex zu binden.
-4-709807/1115
Henkel &Cie GmbH
Blatt jjf-ΆΧ Patentanmeldur,g D 5250 Patentabteilung
-^ 253A390
Schließlich kann das Vermögen der KomplexbiIdling auch dazu verwendet werden, um Pflanzen sogenannte Spurenelemente zuzuführen. Das gute Komplexbildungsvermögen dieser Verbindungen zeigt sich auch daran, daß die bekannte Rotfärbung nicht eintritt, welche sonst bei Zusatz von Rhodanid zu Lösungen, die dreiwertiges Eisen enthalten, beobachtet wird. Man kann daher diese Eigenschaften auch in vorteilhafter Weise dazu verwenden, um das Absetzen von Eisenverbindungen, insbesondere Eisenhydroxid auf Geweben oder beim Flaschenspülen zu verhindern. Ebenfalls können die neuen Verbindungen anstelle von Cyaniden in galvanischen Bädern eingesetzt werden.
Schließlich kommen sie auch als Buildersubstanzen mit komplexierenden Eigenschaften in Wasch- und Reinigungsmitteln infrage und können in Kombination mit bekannten anionenaktiven, kationenaktiven oder nichtionogenen Netzmitteln verwendet werden. Weiterhin können sie in Kombination Ätzalkalien, Alkalicarbonaten, -Silikaten, -phosphaten oder -koraten Anwendung finden.
Die beschriebenen Phosphonsäuren sind auch als Wirkstoffe in pharmazeutischen oder kosmetischen Präparaten geeignet, die Anwendung finden, um Störungen des Calcium- bzw. Phosphat-Stoffwechsels sowie die damit verbundenen Erkrankungen therapeutisch oder prophylaktisch zu behandeln.
Zur pharmazeutischen Anwendung kommen anstelle der freien Säure auch ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze wie Mono-, Di- oder Triäthanolammoniumsalze infrage. Sowohl die partiellen Salze, in denen nur ein Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch sind partielle Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5 - 9)> bevorzugt. Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls angewandt werden.
709807/1115
Henkel &Cie GmbH
BJatt >^zur Patentanmeldung D 5250 Patentabteilung
^s^ 253A390
Die Dosierung der verwendeten Verbindungen ist variabel und hängt von den jeweiligen Konditionen wie Art und Schwere der Erkrankung, Dauer der Behandlung und der jeweiligen Verbindung ab. Einzelne Dosierungen können von 0,05 bis 500 mg pro kg Körpergewicht betragen. Die bevorzugte Dosierung beträgt 1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht und Tag und kann in bis zu 4 Portionen täglich verabreicht werden. Die höheren Dosierungen sind bei oraler Applikation infolge der begrenzten Resorption erforderlich. Bei länger dauernden Behandlungen sind nach anfänglich höheren Dosierungen normalerweise geringere Dosierungen notwendig, um den gewünschten Effekt aufrechtzuerhalten.
Dosierungen unter 0,05 mg/kg Körpergewicht beeinflussen die pathologische Verkalkung bzw. die Auflösung von harten Geweben nur unerheblich. Bei Dosierungen von über 500 mg/kg Körpergewicht können langfristig toxische Nebenwirkungen auftreten. Die l,3-Di-aminoalkan-l,l-diphosphonsäuren bzw. ihre Salze können sowohl oral als auch in hypertonischer Lösung subkutan, intramuskulär oder intravenös appliziert werden. Die bevorzugten Dosisbereiche für diese Anwendungen sind (in mg/kg . Tag)
oral 1- - 50 subkutan. 1 - 10 intramuskulär 0,05 - 10 intravenös 0,05 - 2
Die Substanzen können zur Verabreichung in Tabletten, Pillen, Kapseln oder Injektionslösungen formuliert werden. Die Anwendung kann in Kombination mit dem Hormon Calcitonin erfolgen. Für Tiere können die Substanzen auch in Futter bzw. als Futterzusätze Verwendung finden.
Bei Anwendung in kosmetischen Präparaten wie Mund- und Zahnpflegemitteln verhindern die 1,3-Di-aminoalkan-l,1-diphosphonsäuren bzw. ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze in Konzentrationen von 0,01 - 5 % die Bildung von Zahnstein.
709807/1115
Henkel &Cie GmbH
Blatt ψ zur Patentanmeldung D 5250 Patentabteilung
Schließlich sind die neuen 1,3-Di-aminoalkan-l,1-diphosphonsäuren auch geeignet als Zusatz zu Präparaten für die Herstellung von 99m-Technetium-Radiodiagnostika. Durch Radiographie lassen sich nämlich Knochen- und Gewebeerkrankungen erkennen und lokalisieren. Zu diesem Zweck hat man in letzter Zeit das Isotop Technetium-99m, welches eine Halbwertzeit von 6 Stunden aufweist, verwendet.
Zu seiner Herstellung stehen gut handbare Vorrichtungen zur Verfügung, aus denen durch Eluierung mit isotonischer Kochsalzlösung das radioakt:
halten werden kann.
lösung das radioaktive Isotop in Form von 99mPertechnetat er-
Das Pertechnetat-99m unterscheidet sich von dem früher verwendeten radioaktiven Fluor oder Strontium darin, daß es im Körper nicht spezifisch im Skelett oder in kalkhaltigen Tumoren gebunden wird. Zu seiner Anwendung muß es daher zu einer niedrigen Oxidationsstufe reduziert werden und dann mit einem geeigneten Komplexbildner in dieser Oxidationsstufe stabilisiert werden. Der Komplexbildner muß weiterhin eine hohe Selektivität zur bevorzugten Absorption am Skelett bzw. an kalkhaltigen Tumoren aufweisen.
Es hat sich herausgestellt, daß sich für diese Zwecke die oben beschriebenen komplexierenden 1,3-Di-aminoalkan-l,1-diphosphonsäuren bzw. deren pharmazeutisch unbedenklichen wasserlöslichen Salze besonders gut eignen. Dabei werden die Phosphonsäuren zusammen mit einem pharmazeutisch brauchbaren Zinn(II)-, Chrom(ll)- oder Eisen(ll)-Salz angewandt, wobei die reduzierenden Salze in stöchiometrischen untergeordneten Mengen, bezogen auf die Phosphonsäure oder deren wasserlösliche Salze, vorhanden sind. Dadurch wird die einfache Herstellung eines hochstabilen Produktes ermöglicht, welches zum Verkauf in fester Form als Tablette oder in Form einer Lösung, enthalten in einer Ampulle geeignet ist.
-7-709807/1115
. Henkel &Cie GmbH
Blatt /zurPatertanmeldungD 5^50 Patentabteilung
Die Tablette oder der Inhalt einer Ampulle bilden nach Zugabe zu einer Pertechnetat-Lösung ein sehr wirksames Mittel zur Diagnostik von Knochentumoren, lokalen Störungen des Knochenstoffwechsels sowie kalkeinlagernden Gewebetumoren.
709807/1115
/' Henkel &Cie GmbH
zur Patentanmeldung D 5250 Patentabteilung
- 8
Beispiel 1
3-Dimethylamino-1-amino-propan-1,1-diphosphonsäure (I)
0,5 Mol (49 g) 3-Dimethylaminopropionitril wurden mit 1 Mol (271 g) Phosphortribromid bei 30° C in Dioxan als Verdünnungsmittel zur Reaktion gebracht. Nach der Hydrolyse mit 5 Mol (54 g) Wasser wurde das Reaktionsgemisch von 30° C langsam auf 65° C erwärmt und J5 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Das Dioxan wurde anschließend mittels Wasserdampf abgetrieben und die wässerige Phase über Aktivkohle blank filtriert Durch Fällen mit Aceton wurde I nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank als wasserfreies Produkt in 31#iger Ausbeute erhalten.
Ber.: C 22 • 90 H 6 .11 N 10 .69 P 23 .66
Gef.: C 22 • 57 H 6 .02 N 10 .74 P 23 .51
Smp. 244 - 246° C
Molgewicht It. pH-Titration:
261.6; ber. 262
In analoger Weise erhält man die 3-Diäthylamino-1-aminopropan-1,1-diphosphonsäure, wenn man 3-Diäthylaminopropionitril als Ausgangskomponente verwendet.
-9-
709807/11 15
/, Henkel & Cie GmbH
zur Patentanmeldung D 3250 Patentabteilung
Beispiel 2
3-Monomethylamino-l-amino-propan-l,l-diphosphonsäure
Zu 0,5 Mol (42 g) Methylaminopropionitril in 200 ml Dioxan wurden langsam 1 Mol (271 g) Phosphortribromid getropft, wobei die Reaktionstemperatur auf 30 C gehalten wurde. Nach Hydrolyse mit 3 Mol Wasser wurde das Reaktionsgemisch l80 Min. auf 65-70° C nacherhitzt. Anschließend wurde das Produkt mit Wasser verdünnt und wasserdampfdestilliert sowie die Lösung eingeengt. Ausgefallenes Ammoniumbromid wurde abgetrennt und die Lösung mit einem sauren Austauscher behandelt. Durch Versetzen des Filtrates mit Äthanol und Umfallen aus Wasser wurde die Säure in reiner kristalliner Form erhalten. Nach dem Trockne:
säure ausgewogen
Nach dem Trocknen bei 110° C wurden 26,1 g = 21,1 % Diphosphon-
Ber.: C 19 -35 H 5 -65 N 11 -29 P 25-00
Gef.: C 19 -45 H 5 .61 N 11 .88 P 24.70
Smp. 247° C
Molgew. It. pH-Titration: 247.6;
ber. 248
-10-
709807/1 1 15
Henkel &ae GmbH
Blatt ^ffzur Patentanmeldung D 5250 Patentabteilung
Beispiel 3
l,3-Diamino-butan-l,l-diphosphonsäure
0,25 Mol (21 g) ß-Amino-butyronitril wurden in 100 ml
Dioxan vorgelegt und bei 30° C mit 0,5 Mol (135-5 g)
Phosphortribromid versetzt. Nach Hydrolyse mit 1,5 Mol
Wasser wurde das Reaktonsgemisch 3 Stunden auf 65° C
nacherhitzt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wurde dann das
Dioxan durch eine Wasserdampfdestillation abgetrieben. Aus dem klaren Filtrat kristallisierte die Säure beim Abkühlen aus. Sie wurde bei 110 C im Vakuumtrockenschrank getrocknet, nachdem sie durch Aufschlämmen in Wasser gereinigt
worden war. Ausbeute: 9-1 g = 14.7 %·
Ber. C 19 • 35 H 5 .65 N 11 .29 P 25 .00
Gef. C 18 • 73 H VJi .62 N 10 .56 P 24 .33
Smp. 255° C
Molgew. It. pH-Titration
245.2j ber.: 248
In analoger Weise erhält man die 5-Monoäfchylamino-l-aminobutan· I^1-diphosphonsäuren wenn man Monoäthyl-B-aminobutyronitril als Aiasgangskofflponente verwendet*
-11-
709807M11S
Henkel &Cie GmbH
Blatt3* zur Patentanmeldung D 5250 Patentabteilung
Beispiel 4
1,5-Diamino-propan-l, 1-diphosphonsäure
0,25 Mol (17*5 δ) ß-Aminopropionitril wurden mit 0,5 Mol (155-5 g) Phosphortribromid bei 50° C in 100 ml Dioxan zur Reaktion gebracht. Nach der Hydrolyse mit 1,5 Mol (27 g) Wasser wurde das Reaktionsgemisch von 50 C langsam auf 65 C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt.
Das Lösungsmittel wurde anschließend mittels Wasserdampf abgetrieben und die wässerige Phase über Aktivkohle gereinigt.
Aus dem eingeengten Piltrat wurde die Phosphonsäure mit Alkohol ausgefällt. Bezogen auf das Nitril wurden 3,8 g = 6,5 J wasserfreie Diphosphonsaure erhalten.
Ber. : 256 C 15 .58 H VJl .15 N 11 • 97 P 26 .50
Gef. 9 C 15 .58 H 4 .85 N 12 •45 P 26 .09
Smp. 0 c
Molgew. It. pH-Titration:
241.9; ber. 254
In analoger Weise erhält man die 3-Dipropylamino-l-aminopropan-1,1-diphosphonsäure, wenn man 3-Dipropyl-ß-aminopropionitril als Ausgangskomponente verwendet.
-12-
709807/1115
Blatt l^zur Patentanmeldung D 3250
Henkel &Cie GmbH Patentabteilung Beispiel 5
Die Sequestriereigenschaften der erfindungsgemäßen Phosphonsäuren wurden mit den bekannten Methoden des Hampshire-Testes bestimmt. Die Tabellen enthalten zum Vergleich auch die Werte der 1-Hydroxy-3-amino-propan-1,1-diphosphonsäure.
Komplexiermittel mg CaCO,/g Säure, pH 11
1-Hydroxy-3-amino-propan-
1,1-diphosphonsäure		 470
3-Dimethylamino-l-amino-propan-l,Ι
α iphos phonsäure		 > 2500
3-Monomethylamino-l-amino-propan-
1,1-diphosphons äure		 1100
1 ,J5-Diamino-butan-1,1 -
diphosphonsäure		 910
1,3-Diamino-propan-l,1-
diphosphonsäure		 •
630
-13-
709807/1115
MtMt

Claims (1)

  1. Henkel &Cie GmbH
    Blatt lpzur Patentanmeldung D 525^ Patentabteilung
    Patentanspruch
    1, 3-Di-aminoalkan-l^l-diphos phonsäuren der Formel
    X-C- NH2
    PO3H2
    wobei X = -CHo - CH - N-"R1;
    R3 R2
    R1 sowie Rp = H oder Alkylrest * mit 1-5 C-Atomen
    und R-, = H oder Methylrest
    bedeuten und deren wasserlösliche Salze.
    709807/1 1 15
DE2534390A 1975-08-01 1975-08-01 1,3-Di-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren Expired DE2534390C2 (de)

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NLAANVRAGE7607702,A NL186575C (nl) 1975-08-01 1976-07-12 Werkwijze ter bereiding van aminoalkaan-1,1-difosfonzuren, alsmede werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch of cosmetisch preparaat.
US05/705,793 US4064164A (en) 1975-08-01 1976-07-16 1,3-Di-amino-alkane-1,1-diphosphonic acids and salts
IT25718/76A IT1064733B (it) 1975-08-01 1976-07-27 Acido 1.3 diamminoalcan 1.1 difosfonico
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GB31892/76A GB1540239A (en) 1975-08-01 1976-07-30 Diphosphonic acids
JP51091195A JPS5925797B2 (ja) 1975-08-01 1976-07-30 １，３−ジ−アミノアレカン−１，１−ジホスホン酸
CH978776A CH620358A5 (de) 1975-08-01 1976-07-30
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