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DE2638400A1 - Neue organische verbindung, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Neue organische verbindung, ihre herstellung und verwendung

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Publication number
DE2638400A1
DE2638400A1 DE19762638400 DE2638400A DE2638400A1 DE 2638400 A1 DE2638400 A1 DE 2638400A1 DE 19762638400 DE19762638400 DE 19762638400 DE 2638400 A DE2638400 A DE 2638400A DE 2638400 A1 DE2638400 A1 DE 2638400A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
salts
strain
culture
acid
medium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19762638400
Other languages
English (en)
Inventor
King Hamilton Dr Delisle
Eugen Dr Haerri
Max Kuhn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of DE2638400A1 publication Critical patent/DE2638400A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin

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Description

263840Q
SANDOZ- PATENT-*- GMBH 7850 Lörrach
Case 100-4406
Neue organische Verbindung, ihre Herstellung und Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindung S 11743/A in Form der Säure (Formel I) und ihrer Salze.
CH„ H
H H
709810/1174
Case 100-4406
Erfindungsgemäss gelangt man zu S 11743/A in Form der Säure und ihrer Salze, indem man einen S 11743/A produzierenden Stamm der Actinomycetenspecies Streptomyces mutabilis in Gegenwart eines Nährmediums züchtet.
Die Verbindung S 11743/A in Form ihrer amorphen und Aceton-enthaltenden, kristallinen Natriumsalze und kristallinen Kaliumsalze, wie in den Beispielen beschrieben, besitzt folgende Charakteristika:
Na-Salze von S 11743/A
Die elementare Zusammensetzung des amorphen Natriumsalzes gibt folgende Werte für C41 H 69°12Na:
ber. C 63,4 % H 9,0 I Na 2,9% O 24,7 % gef. C 63,5 % H 9,1 % Na 3,2 % O 24,1 %
Na-SaIz
amorph		 Na-SaIz
kristallisiert
mit Aceton
Smp.
[cc] in Methanol
in Chloroform
UV (Methanol)		 166-169°
+ 83,5° (c=l,0)
+106,2° (c=l,0)
Endabsorption		 159-163°
709810/1 174
Case 100-4406
Das IR-Spektrum des amorphen Natriumsalzes in CH Cl
ist in Fig. 1 dargestellt. Fig. 2 zeigt das H-NMR-Spektrum (90 MHz) des amorphen Na-Salzes in CDCl- mit Tetramethylsilan als internem Standard.
Die Na-Salze sind in organischen Lösungsmitteln wie Toluol, Benzol, Dichlormethan, Aethylacetat, Isopropylacetat, Aethanol, Methanol gut löslich, in Wasser sind die Salze nur wenig löslich.
In der Tabelle sind die Rf-Werte des amorphen Salzes im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgelplatten, Merck, Kieselgel 60, F 254, 0,25 mm Schichtdicke, im Vergleich zu zwei anderen Ionophoren in Form ihrer Natriumsalze dargestellt.
Rf-Werte in FIm. 2 3
S 11743/A
Nigericin
X-206		 1 0,80
0,13
0,44		 0,65
0,30
0,49
0,57
0,11
0,25
Fliessmittel (Firn.) :
1) Toluol-Aceton (4 : 1) + 1 % Triäthylamin
2) Chloroform-Aethylacetat (1:1)
3) Chloroform-Methanol (95 : 5)
Zur Sichtbarmachung der Flecke wird Jod oder eine Lösung von 0,2 % Ce(SO.) in 50-proz, Schwefelsäure verwendet und dann erwärmt auf 120 - 150" °.
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Case 100-4406
K-SaIz- von S 11743/A
Die elementare Zusammensetzung des kristallinen Kaliumsalzes gibt folgende Werte für C41H69°12K:
ber. C 62,1 % H 8,8 % K 4,9 % O 24,2 % gef. C 61,9% H8,9% K 4,8 I O (nicht bestimmbar)
K-SaIz kristallisiert aus
Methanol
Smp.
[cc]Jj in Methanol
in Chloroform		 158 - 160 °
+ 89,1 ° (c = 0,98)
+ 102,0 ° (c = 1,10)
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich nach bekannten Methoden ausführen. Eine bevorzugte Kultur des S 11743/A produzierenden Stammes wurde beim United States Department of Agriculture (Northern utilization Research and Development Division), Peoria, 111., USA deponiert und steht der Oeffentlichkeit unter der Bezeichnung NRRL 8088 zur Verfügung.
Doch können auch S 11743/A produzierende Stämme verwendet werden, die aus dem Ausgangsstamm der Actinomycetenspecxes Streptomyces mutabilis durch Behandlung mit mutagenen Substanzen oder Strahlen oder durch Selektion gewonnen werden können.
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- 5 - Case 100-4406
Char akter is tikum des Stammes NRRL' 8088
Der neue erfindungsgemäss verwendete Stamm der Actinomycetenspecies Streptomyces mütabilis wurde aus einer 1965 in der Republik Zentralafrika gesammelten Erdprobe isoliert.
Der neue Stamm NRRL 8088 wächst gut auf komplexen und synthetischen Nährmedien. Das^ Luftmycel ist blei- bis silbergrau und die Sporenketten sind zur Hauptsache monopodial-, manchmal auch sympodial verzweigt. Die Sporenketten können sich aus ungleichmassigen, offenen Spiralen mit manchmal 2 bis 3 Windungen zusammensetzen, passen jedoch im allgemeinen zur Terminologie "Retinaculum-Aperturn". Besonders auf synthetischen Medien werden auch gewellte Sporenketten gebildet. Im Elektronenmikroskop erscheinen die Sporenoberflächen glatt, die Sporenform ist oval, elliptisch bis zylindrisch. Die Sporen sind 0,7 - 0,9 μ breit und 1,33 - 1,5 ja lang. Unter den "grauen Serien" von Streptomyceten mit Sporenketten des "Spira-Typs", glatten Sporenoberflächen und fehlender Melanin-Bildung konnte der Stamm NRRL 8088 nach dem Schlüssel von H. Nonomura, J. Ferment. Technol. 52,· 78 - 92 (1974) unter den "grauen Serien" nicht identifiziert werden; bei der Zuordnung zu den "weiss-grauen Serien" war die Identifikation als Streptomyces mütabilis erfüllt. Unter Verwendung des Tresner-Backus-Farbscheibensystems (1963) fiel der Stamm NRRL 8088 eindeutig unter die "grauen Serien" und konnte dann mit Hilfe von Bergey's manual, S. 749, 772 u. 777 (8. Auflage) als Streptoiayces mütabilis Pridham et al. 1958; Gauze et al. 1957, bestimmt werden,
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Case 100-4406
Die Wachstumseigenschaften des Stammes NRRL 8088 auf .normalen biologischen Medien und seine Kohlenstoffassimilation sind in den folgenden Tabellen aufgeführt.
Wachstumseigenschaften
Kulturmedium Kultur-Charakteristiken Mycelform
Malz-Hefe-
Extrakt-
Agar		 W: ausgezeichnet,
goldbraun
LM: blei-grau (G 5 in)*
LP: keine		 (Offene
Spiralen und
Haken)
Retinaculum-
Ap erturn
Stärke-Agar W: sehr gut, beige
LM: grau (G id)*
LP: keine		 Rectus
flexibilis,
(Offene Spira
len und Haken)
Retinaculum-
Apertum
Hafermehl-
Agar		 W: sehr gut, gelb
braun bis beige
LM: silbergrau (G 3 fe)*
LP: keine		 (Ungleichmäs-
sige Spiralen
und Haken)
Retinaculum-
Apertum
Glycerin-
Asparagin-
Agar		 W: mittelmässig, gold
braun
LM: hellgrau (G 2 de)*
LP: gelb		 Rectus
flexibilis und
vereinzelte
offene Spira
len
Czapek-Glu-
cose-Agar		 VJ: mi tte lmäs s i g, creme
bis braun
LM: weiss bis grau
(G d)*
LP: braun		 Rectus
flexibilis und
keine Spiralen
oder Haken
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Case 100-4406
Kulturmedium Kultur-Charakteristiken Mycelform
Glucöse-
Saccharose-
Ag ar		 W: gut, creme bis
braun
LM: silbergrau (G 3 fe)*
LP: braun		 (Offene Spi
ralen, 2-3
Windungen)
Retinaculum-
Apertum
Glucose-
Glycerin-
Agar		 W: gut, gold-braun
LM: grau (G d)*
LP: braun		 (Offene Spira
len, 2-3
Windungen)
Retinaculum-
Apertum
Bennets-
Ag ar		 W: schwach, gelb
LM: weiss (schwach ge
bildet)
LP: keine		 Rectus
flexibilis
(keine Spira
len oder Haken)
W: Wachstum LM: Luftmycel LP: Lösliche Pigmente
*: Bezogen auf das Farbscheiben-Systern, Tresner und Backus, 1963.
Assimilation von Kohlenstoffverbindungen
Wachstum Kohlenstoffquelle
+++ Glucose, Arabinose, Xylose, Mannit,
Fructose, Rhamnose, Stärke, Galaktose,
Glycerin, Cellobiose, Dextrin, Mannose
++ Inosit
+ Saccharose, Sorbit, Apfelsäure
Raffinose, Cellulose, Salicin, Inulin,
Dulcit.
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- 8 - Case 100-4406
+"++ = Wachstum und Verwertbarke it gut ++ = Wachstum und Verwertbarkeit mittelmässig + = Wachstum und Verwertbarkeit zweifelhaft - = Kein Wachstum und keine Verwertbarkeit
Der neue Stamm NRRL 8088 besitzt folgende physiologische Eigenschaften:
Nitrat-Reduktion positiv
Stärkehydrolyse positiv
Cellulose-Abbau negativ
Tyrosin-Reaktion negativ
Milch-Koagulation negativ
Milch-Peptonisierung schwach positiv
Gelatine-Verflüssigung schwach positiv
Melaninbildung negativ
Der neue Stamm NRRL 8088 lässt sich auf verschiedenen Nährmedien mit den üblichen Nährstoffen züchten, z.B. wie im nachstehenden Beispiel beschrieben.
Die Züchtung des Stammes NRRL 8088 'kann nach aerober Oberflächenzüchtung oder ImmersionsZüchtung erfolgen.
Um eine Verzögerung bei der Produktion von S 11743/A zu vermeiden, wird vorzugsweise die vegetative Form statt der Sporenform des Mikroorganismus für die Inoculierung des Produktionsmediums verwendet. Dementsprechend wird zuerst ein vegetatives Inoculum des
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- 9 - Case 100-4406
Mikroorganismus durch Inoculieren einer kleinen Menge eines Kulturmediums mit einer Sporensuspension des Stammes NRRL 8088 erzeugt.
Der Mycelanteil in der Kulturbrühe wird gegebenenfalls aufgeschlossen und die Verbindung durch extraktive und/oder adsorptive Methoden auf an sich bekannte Weise gewonnen. Man kann aber auch zuerst das Mycel aus der Kulturbrühe abzentrifugieren, das Kulturfiltrat und das Mycel nach Aufschluss separat extrahieren und die Extrakte einzeln oder vereinigt weiterverarbeiten.
Die Verbindung S 11743/A wird vorzugsweise in Form der Salze isoliert/ wobei vorzugsweise Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze in Frage kommen.
Die Erfindung umfasst auch Fermentationslösungen, die bei der Züchtung eines S 11743/A produzierenden Stammes der Actinomycetenspecies Streptomyces mutabilis gewonnen werden.
Die Verbindung S 11743/A ist als Heilmittel geeignet.
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- ίο -
Case 100-4406
Die Verbindung S 11743/A zeigt eine Hemmwirkung gegenüber Mikroorganismen wie gram-positive Bakterien und Pilze. In der folgenden Tabelle sind die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC-Werte) gegen einige Mikroorganismen angegeben. Die MIC-Werte werden auf bekannte Weise in Verdünnungsreihen bestimmt. Die Bestimmung erfolgte bei den Bakterien durch Inkubation in Brain Heart Infusion Broth bei pH 7,4 und 37 °, bei den Pilzen in Malzextrakt Medium (2 %) bei pH 5,2 bis 5,4 und 27 ° während 48 bis 72 Stunden.
Organismus MIC (/ig/ml)
Staphylococcus aureus 0,3
Streptococcus faecalis 0,01
Sarcina lutea 0,3
Micrococcus lysodeiktikus 0,1
Clostridium pasteurianum 0,01
Neisseria pharyngis 0,3
Mycoplasma laidlawii B 0,01
Helminthosporium sp. 100
Curvularia lunata 100
Ferner zeichnet sich die Verbindung S 11743/A in Form der Säure und der Salze in der phannakologischen Prüfung durch Stärkung der Herzmuskelkraft und Steigerung des Koronardurchflusses aus und kann daher als Heilmittel Verwendung finden. Die Verbindung S 11743/A und ihre physiologisch verträglichen Salze sind indiziert zur Anwendung bei akutem Herzversagen, zur Schocktherapie sowie zur Behandlung von Koronarerkrankungen.
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- 11 - Case 100-4406
Als Heilmittel kann S 11743/A bzw. seine physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Die Verbindung S 11743/A in Form der Säure oder ihrer Salze kann für humanmediζinisehe Zwecke als Arzneimittel allein, und zwar in reiner Form oder in entsprechenden Arzneiformen für intravenöse, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
In der Beschreibung erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Ausführung des Verfahrens.
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- 12 - Case 100-4406
Beispiel 1: Züchtung des Metaboliten S 11743/A in einer Schüttelkultur
a) Ag_ar-Ausg_ang_skultur
Die als Ausgangsmaterial verwendete Agarkultur des Stammes NRRL 8088 erhält man, indem man ein Kulturmedium folgender Zusammensetzung
g/Liter V Medium III
Cerelose (Glucose) 4,0
Malz-Extrakt 10,0
Hefe-Extrakt 4,0
Agar (Bacto) 20,0
destilliertes Wasser 1 Liter
mit einer auf an sich bekannte Weise hergestellte
Sporensuspension des ursprünglich isolierten
Stammes NRRL 8088 beimpft.
Das Medium wird vor der Sterilisation mit NaOH auf pH 8,3 bis 8,6 eingestellt. Nach der Sterilisation (20 Minuten bei 120 °) stellt sich das pH auf 6,9 bis 7,3 ein.
b) Sp_orensusp_ension
Eine gut sporulierende Agar-Ausgangskultur des
Stammes NRRL 8088 wird mit 5 ml steriler, 0,9 %iger Kochsalzlösung versetzt, was eine dichte Sporensuspension ergibt.
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Case 100-4406
c). Vorkultur
Von dieser. Sporensuspension wird 1 ml zur Beimpfung eines 500 ml Erlenmeyer-Kolbens verwendet, der 100 ml des folgenden Vorkulturmediums enthält:
Pharmamedia
Cerelose (Glucose)
destilliertes Wasser
g/Liter 25f0 25,0 1 Liter
■ Medium I
Der pH-Wert beträgt 6,5 bis 6,8, Das Vorkulturmedium wird in einem Autoklaven bei 120 ° während 20 Minuten sterilisiert, worauf der pK-Wert 6,7 bis 7,2 beträgt.
d) Haugtkultur
Die so angesetzte VorKultur wird während 3 Tagen bei 27 ° auf einer Rundschüttelmaschine (200 U/Min.) aerob inkubiert und wird dann direkt zur Beimpfung einer Hauptkultur verwendet, indem 5 ml der Vorkultur in einem 500 ml Erlenmeyer-Kolben mit 100 ml des folgenden Mediums geimpft werden:
g/Liter
Saccharose 20,0 Pepton 2 1 0
Malz-Extrakt 2,0
Hefe-Extrakt 2,0
KH2PO4 2,0
MgSO .7H O 2,0
destilliertes Wasser 1 Liter
Medium II
Case 100-4406
Das pH wird nach der Sterilisation (20 Minuten bei 120 °) mit NaOH auf 6,8 bis 7,2 eingestellt.
Die so angesetzte Hauptkultur wird während 6 Tagen bei 27 ° auf einer Rundschüttelmaschine (200 U/Min.) inkubiert.
Beispiel 2; Züchtung der Verbindung S 11743/A in einer Fermentationskultur
Eine Kultur des ursprünglich isolierten Stammes NRRL 8088 wird durch Züchtung während 10 Tagen bei 27 ° auf einem Medium III erhalten. Die Sporen und Mycel dieser Kultur werden in physiologischer Kochsalzlösung aufgenommen. Mit dieser Suspension wird 1 Liter einer Nährlösung enthaltend folgendes Medium
g/Liter > Medium IV
lösliche Stärke 30,0
Glucose 20,0
Soj abohnenmehl 10,0
Corn Steep 10,0
Polypepton . 5,0
NaCl 3,0
CaCO. 5,0
destilliertes Wasser 1 Liter
angeimpft. Das pH wird mit NaOH auf 7,0 eingestellt.
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- 15 - Case 100-4406
b) Haugtkultur
Diese Vorkultur wird 3 Tage bei 27 ° auf einer Rundschüttelmaschine (180 U/Min.) inkubiert. 10 Liter einer Nährlösung enthaltend das Medium II werden mit der Vorkultur angeimpft und in einem Glasfermenter unter Rühren (200 U/Min.) und Belüftung (1 Liter Luft/Min./Liter Nährlösung) 5 Tage bei 27 inkubiert.
Beispiel 3: Isolierung der Verbindung S' 117 43/A (Na-SaIz)
100 Liter Kulturbrühe, nach Beispiel 1 oder 2 gewonnen, werden zentrifugiert, wobei ca. 90 Liter Kulturfiltrat und ca. 6 kg Mycel anfallen. Das Kulturfiltrat wird mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf pH 9 gestellt und durch Filterhilfsmittel Celite 545 klar filtriert. Das Filtrat wird bei 20 ° dreimal mit je 90 Liter Aethylacetat extrahiert und die Extrakte mit 15 Liter Wasser gewaschen. Nach Eindampfen der organischen Phase im Vakuum bei 20 - 40 ° fallen ca. 16 g roher Extrakt an.
Das Mycel wird zuerst mit 12 Liter Methanol, dann zweimal mit je 12 Liter Methanol-Wasser (9 : 1) während jeweils 1 Stunde bei 20 - 25 ° extrahiert, wobei gleichzeitig mittels eines Ultra-Turrax-Geräts homogenisiert wird. Das Zellmaterial wird anschliessend durch Celite 545 abfiltriert.
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- 16 - Case 100-4406
Zum Filtrat setzt man 5 Liter Wasser zu, dampft im Vakuum bei 20 - 40 ° auf ein Volumen von ca. 3 Liter ein und stellt mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf pH 9. Man extrahiert dreimal mit je 3 Liter Aethylaeetat, wäscht die Extrakte mit 1,5 Liter Wasser und dampft die organische Phase im Vakuum bei 20 - 40 ° ein, wobei 9,4 g Extrakt anfallen.
Die beiden Extrakte werden vereinigt, in 500 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 250 ml Toluol extrahiert. Die Toluolphase wird einmal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40 ° eingedampft, wobei 11 g gelber, öliger Rückstand anfallen. Dieser Rückstand chromatographiert man an der 50-fachen Menge Kieselgel 60, Merck, Korngrösse 0,06 - 0,2 mm. Zur Bereitung der Säule und zum Auftragen der Substanz wird Toluol-Aceton (98 : 2) + 1 % Triäthylamin verwendet. Die Elution mit Toluol-Aceton (98 : 2) + 1 % Triäthylamin und mit Toluol-Aceton (9 : 1) + 1 % Triäthylamin ergibt vorwiegend inaktive Begleitstoffe. Mit Toluol-Aceton (4:1) und Toluol-Aceton (1 : 1) unter Zusatz von jeweils 1 % Triäthylamin wird S 11743/A in angereicherter Form eluiert. Die Fraktionen werden im Vakuum bei 20 - 40 eingedampft und der Rückstand dünnschichtchromatographisch und biologisch gegen Staphylococcus aureus. auf den Gehalt an S 11743/A geprüft. Die aktiven Fraktionen werden vereinigt und erneut an der 40-fachen Menge Kieselgel chromatographiert, wobei Chloroform
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- 17 - Case 100-4406
mit steigendem Methanolgehalt zur Elution verwendet wird. Chloroform-Methanol (98 : 2) eluiert S 1174'3/A - in stark angereicherter Form. Nach Eindampfen der aktiven Fraktionen im Vakuum bei 20 - 40 wird der hellgelbe Rückstand in Chloroform gelöst, mit 1 N Natronlauge einmal ausgeschüttelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus der 1,5-fachen Menge Aceton kristallisiert, wobei S 11743/A-Na-Salz in Form farbloser, Aceton-haltiger Kristalle vom Smp. 159 - 163 ° anfällt. Zur Entfernung des Kristallacetons wird im Vakuum mehrmals mit Benzol und dann mit Methanol hochgezogen. Das amorphe, reine Natriumsalz von S 11743/A wird im Hochvakuum bei 60 ° getrocknet und schmilzt dann bei 166 - 169 °.
Beispiel 4; Kaliumsalz von S 11743/A
280 mg S 11743/A Na-SaIz werden in 40 ml Chloroform gelöst und zweimal mit je 40 ml 2 N Salzsäure ausgeschüttelt und mit 40 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase mit der freien Säure von S 11743/A wird gleich anschliessend mit zweimal je 40 ml 2 N KOH ausgeschüttelt und einmal mit 40 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wird mit festem Kaliumcarbonat getrocknet und nach der Filtration am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 2 ml Methanol gelöst und durch Talk filtriert. Nach 4 Stunden wird das Kristallisat abfiltriert und aus 2 ml siedendem Methanol umkristallisiert. Nach Stehenlassen über Nacht wird filtriert und der Rückstand am Hochvakuum bei 40 ° 1 Stunde getrocknet; wobei farblose Kristalle vom Smp. 158 - 160 erhalten werden.
709810/1174

Claims (7)

Patentansprüche;
1. Die Verbindung S 11743/A in Form der Säure (Formel I)"und ihrer Salze.
H H
! JSSL.
2. Verfahren zur Herstellung von S 11743/A in Form der Säure und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man einen S 11743/A produzierenden neuen Stamm der Actinomycetenspecies Streptomyces mutabilis auf oder in einem Nährmedium züchtet und hierauf die Verbindung S 11743/A in Form der Säure und seiner Salze aus dem Nährmedium isoliert und reinigt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als neuen Stamm der Actinomycetenspecies Streptomyces mutabilis den Stamm NRRL 8088 verwendet.
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Case 100-4406
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Stamm verwendet, der aus dem Stamm NRRL 8088 durch Behandlung mit mutagenen Substanzen oder Strahlen oder durch Selektion gewonnen wird.
5. Fermentationslösungen, die bei der Züchtung eines S 11743/A in Form der Salze produzierenden Stammes der Actinomycetenspecies Streptomyces mutabilis gewonnen werden.
6. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es die Verbindungen S 11743/A in Form der Säure oder ihrer Salze enthält.
SANDOZ-PATENT-GMBH
3700/BA/ER
7 0 9 810/1174
DE19762638400 1975-09-02 1976-08-26 Neue organische verbindung, ihre herstellung und verwendung Pending DE2638400A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1140575 1975-09-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2638400A1 true DE2638400A1 (de) 1977-03-10

Family

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DE3677844D1 (de) * 1985-05-28 1991-04-11 Lilly Co Eli Polyether-antibiotikum und verfahren zu seiner herstellung.
US4830967A (en) * 1985-05-28 1989-05-16 Eli Lilly And Company Process for producing antibiotic A80438
US4967717A (en) * 1987-11-20 1990-11-06 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha Abnormality detecting device for an EGR system

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2097053A2 (en) * 1970-07-30 1972-03-03 Agronomique Inst Nat Rech Grisorixin - insecticidal and acaricidal antibiotic

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