DE2522081A1

DE2522081A1 - ANTIBIOTICALLY EFFECTIVE PREPARATION

Info

Publication number: DE2522081A1
Application number: DE19752522081
Authority: DE
Inventors: Rita Dr Phil Hoffmann; Joseph Dr Rer Nat Veser; Wolfgang Dr Med Voemel
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1975-05-17
Filing date: 1975-05-17
Publication date: 1976-11-25
Also published as: IE43373B1; FR2311551A1; BE841775A; GB1530017A; DE2522081C2; CA1068603A; FR2311551B1; IE43373L; SE7605551L

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 2009BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 2009

Antibiotisch wirksames PräparatAntibiotic active preparation

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein pharmazeutisches Präparat mit antibiotischer Wirkung.The present invention relates to a pharmaceutical preparation having an antibiotic effect.

Das Phosphonomycin zeigt eine nur mäßige chemotherapeutische Wirkung. Es bestand deshalb die Aufgabe darin, einen Weg zu finden, Phosphonomycin für eine voll wirksame Chemotherapie nutzbar zu machen.The phosphonomycin shows only moderate chemotherapeutic properties Effect. The task was therefore to find a way to make phosphonomycin a fully effective chemotherapy to make usable.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine Dosisreduktion erzielt werden und gegebenenfalls hierbei oder bei voller Dosis das Wirkungsspektrum auf gramnegative Problemkeime, wie Proteus-, Enterobacter- und Pseudomonas-Keime, ausgedehnt werden kann, wenn man Phosphonomycin mit einem Penicillin und/oder einem Cephalosporin und/oder Cycloserin und/oder Bacitracin und/oder Vancomycin, oder deren physiologisch verträglichen Salzen, gegebenenfalls unter Verwendung geeigneter Trägerstoffe, kombiniert. Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach gemäß Anspruchsformulierung gekennzeichnet.It has now surprisingly been found that a dose reduction can be achieved and, if necessary, here or at full dose, the spectrum of action on gram-negative problem germs, like Proteus, Enterobacter and Pseudomonas germs, can be expanded if you use phosphonomycin with a Penicillin and / or a cephalosporin and / or cycloserine and / or bacitracin and / or vancomycin, or physiological thereof compatible salts, optionally with the use of suitable carriers. The subject of the present The invention is accordingly characterized according to the formulation of the claim.

Als Penicilline kommen beispielsweise in Frage: Penicillin G, Penicillin V, Propicillin, Phenethicillin, Azidocillin, Dicloxacillin, Flucloxaciliin, Oxacillin, Cloxacillin, Methicillin, Carbenicillin, Indanyl-Carbenicillin, Ticarcillin, Ampicillin, Amoxicillin, Pivampicillin, Hetacillin und Ciclacillin. Possible penicillins are, for example: Penicillin G, Penicillin V, Propicillin, Phenethicillin, Azidocillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin, Oxacillin, Cloxacillin, Methicillin, Carbenicillin, Indanyl-Carbenicillin, Ticarcillin, Ampicillin, Amoxicillin, Pivampicillin, Hetacillin, and Ciclacillin.

Als Cep^-" r~"Tine Jrör-risn beispielsweise Cephazolin, Cephradin, Cephoxitin, Cephaloridin, Cephalotin, Cephacatril, Cephalexin, Cephamandol und Cephapirin eingesetzt werden.As Cep ^ - " r ~ " Tine Jrör-risn, for example, cephazolin, cephradine, cephoxitin, cephaloridin, cephalotin, cephacatril, cephalexin, cephamandol and cephapirin are used.

609848/1033609848/1033

Dieser Befund ist insofern sehr überraschend, als bei allen Kombinationsbeispielen ein deutlicher synergistischer Effekt auftritt, d.h. die Kombination wirksamer ist als die Summe der Einzelkomponenten. Wirkstoffe, wie Antibiotika, mit bekannter Aktivität können bekanntlich in sehr vielen Fällen nicht ohne Bedenken bzw. nicht immer mit Vorteil kombiniert werden, weil über die Art des Zusammenwirkens zweier oder mehrerer Antibiotika im voraus keine Aussage gemacht werden kann. Es ergibt sich oftmals sogar absoluter Antagonismus, wenn ein weiteres Chemotherapeutikum hinzutritt, so daß die Kombination absolut weniger wirksam sein kann als jede der Einzelkomponenten. Im vorliegenden Fall handelt es sich durchweg um Antibiotika, welche zu der Gruppe gehören, die die Zellwandsynthese hemmen. Es ist jedoch nicht geklärt. ob und inwieweit dieser Wirkmechanismus für die erfindungsgemäßen Eigenschaften eine Rolle spielt.This finding is very surprising insofar as there is a clear synergistic effect in all of the combination examples occurs, i.e. the combination is more effective than the sum of the individual components. Active ingredients, such as antibiotics, with known It is well known that in very many cases activity cannot be combined without hesitation or not always with advantage because no statement is made in advance about the type of interaction between two or more antibiotics can be. Often there is even absolute antagonism when another chemotherapeutic agent is added, so that the combination may be absolutely less effective than either component. In the present case it is consistently around antibiotics, which belong to the group that inhibit cell wall synthesis. However, it is not clear. whether and to what extent this mechanism of action plays a role for the properties according to the invention.

Das überadditive (synergistische) Verhalten der erfindungsgemäß wirksamen Kombinationen gegenüber gram-positiven und gramnegativen Mikroorganismen geht deutlich aus den Wirkungsdiagrammen, Fig. 1-9, hervor (MHK = minimale Hemmkonzentration).The superadditive (synergistic) behavior of the invention effective combinations against gram-positive and gram-negative microorganisms can be clearly seen in the effect diagrams, Fig. 1-9, emerge (MIC = minimum inhibitory concentration).

Die Kombinationsversuche wurden in Anlehnung an S. Loewe, Arzneimittel-Forschung _3, 285 (1953) und H.F. Zipf, Arzneimittel-Forschung _3, 398 (1953)) durchgeführt. Hierzu wurde jeweils eine Verdünnungsreihe, die nur das Chemotherapeuticum A bzw. das Chemotherapeuticum B enthält, angesetzt. Diese im rechten Winkel aufgestellten beiden Verdünnungsreihen wurden zu einem Quadrat ergänzt, so daß jede Konzentration der einen Substanz mit jeder Konzentration der anderen in einem Röhrchen zusammentrifft. Die minimalen Hemmkonzer.trationen sollen bei beiden Präparaten im Bereich der höherer Konzentrationen der Verdünnungsreihe liegen.The combination experiments were based on S. Loewe, Drugs Research _3, 285 (1953) and H.F. Zipf, drug research _3, 398 (1953)). For this purpose, a dilution series was used that only contained the chemotherapeutic agent A or the Contains chemotherapeutic agent B. These two dilution series at right angles became a square so that every concentration of one substance coincides with every concentration of the other in one tube. the minimal inhibitory concentrations should be achieved with both preparations The range of higher concentrations of the dilution series.

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Sie werden gleich 100 % gesetzt und die übrigen Verdünnungsstufen werden in % der Wirkkonzentration ausgedrückt. Als Medium für das Reihenverdünnungsverfahren diente Standard-I-Nährbouillon (Merck^ pH 6,5. Tropfbeimpft wurde mit der entsprechenden Verdünnung einer 20-stündigen Bouillonkultur. Nach 18-stündiger Bebrütung erfolgte die Ablesung des Trübungsgrades mit bloßem Auge.They are set equal to 100 % and the other dilution levels are expressed in % of the effective concentration. Standard I nutrient broth (Merck pH 6.5. Inoculation was carried out with the corresponding dilution of a 20-hour broth culture. After 18 hours of incubation, the degree of turbidity was read off with the naked eye.

Weiterhin sind in Tabelle 1 die minimalen Hemmkonzentratxonen de.i Einzelsubstanzen in der Kombination im Vergleich zu denjenigen der Einzelkomponenten zusammengestellt. Die in der Tabelle als "minimale Hemmkonzentration in Kombination" angeführten Werte sind in den entsprechenden graphischen Darstellungen jeweils mit einem Kreis um den Meßpunkt markiert. Es wurde aus den graphischen Darstellungen jeweils der Meßpunkt entnommen, der dem Scheitelpunkt der Kurve am nächsten lag.Furthermore, in Table 1, the minimum inhibitory concentration levels de.i Individual substances put together in the combination in comparison to those of the individual components. The ones in the table as "Minimum inhibitory concentration in combination" are given in the corresponding graphs marked with a circle around the measuring point. The measuring point was taken from the graphs, the was closest to the apex of the curve.

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/
— .'a — /
- .'a -

Tabelle 1Table 1

Ke imart
Stamm Nr* ()Ke imart
Stem no * ()

Staphylococcus aurcusStaphylococcus aurcus

Proteus
miraMlisProteus
miraMlis

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus

Proteus
mirahilisProteus
mirahilis

Escherichia
coliEscherichia
coli

Proteus
miralsilisProteus
miralsilis

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus

Proteus
mirahilisProteus
mirahilis

Proteus
rairabilisProteus
rairabilis

( 12) (279)(12) (279)

(279)(279)

(108) (279)(108) (279)

( 12) (279)(12) (279)

(279) Minimale Hemnkonzentration in \.>,g/nl (279) Minimum hem concentration in \.>, G / nl

der Einzelsubstanz the single substance

in Kombi
nationin combination
nation

der Einzelsubstanz the single substance

in Ho:-.!'do nationin Ho: -.! 'do nation

Penicillin GPenicillin G.

0,00720.0072

2,42.4

0,00160.0016

0,40.4

Penicillin TPenicillin T

0,0160.016

1616

0,0040.004

2,02.0

CefazolinCefazolin

1,01.0

8,08.0

0,50.5

1,01.0

CefradinCefradine

2,02.0

6464

0,50.5

1616

128128

CycloserinCycloserine

1616

-A-A

609848/1S3609848 / 1S3

Das erfindungsgemäße Zusammenwirken von Antibiotika ermöglicht somit grundsätzlich eine Dosisreduktion der Einzelkomponenten gegenüber der alleinigen Anwendung jeder der beiden Komponenten. Prinzipiell kann bei Verwendung voller Dosen das Wirkungsspektrum erweitert werden, es ist aber auch möglich, selbst bei geringer Verminderung der Dosen gleichzeitig eine Verbreiterung des Wirkungsspektrums zu erreichen. Damit ist die therapeutische Erfassung von Krankheitserregern gegeben, die durch jede Einzelkomponente nicht erfaßt werden.The interaction of antibiotics according to the invention is made possible thus basically a dose reduction of the individual components compared to the use of each of the two components alone. In principle, when using full doses, the spectrum of action can be expanded, but it is also possible yourself to achieve a broadening of the spectrum of activity at the same time with a slight reduction in the doses. That’s the therapeutic one Detection of pathogens given, which are not detected by each individual component.

Die Wirkstoffe können in Form ihrer Salze eingesetzt werden, beispielsweise als Alkali- oder Ammoniumsalze. Als erfindungsgemäße Zubereitungen kommen alle üblichen oralen, parenteralen und rektalen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Siruplösungen, Suspensionen, Tropfen, Suppositorien, Injektionslösungen, etc. Zu diesem Zweck vermischt man den Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägerstoffen und bringt sie anschließend in die gewünschte Form. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Milchzucker, Mannit, Stärke, Talcum, Methylcellulose, Magnesiumstearat und Gelatine, denen man gewünschtenfalls Farbstoffe und Geschmacksstoffe zusetzt. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen, vorzugsweise isotonische wässrige oder wässrig/alkoholische Lösungen, müssen steril und pyrogenfrei sein. Sie werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt.The active ingredients can be used in the form of their salts, for example as alkali or ammonium salts. As an inventive All customary oral, parenteral and rectal administration forms are suitable, for example Tablets, capsules, coated tablets, syrup solutions, suspensions, drops, suppositories, injection solutions, etc. For this purpose, the active ingredient is mixed with solid or liquid carriers and then added in the desired shape. Examples of solid carriers are lactose, mannitol, starch, talc, methyl cellulose, magnesium stearate and gelatin, which if desired can be dyes and Adding flavorings. Liquid carriers for injection solutions, preferably isotonic aqueous or aqueous / alcoholic solutions, must be sterile and pyrogen-free. you will be preferably filled in ampoules.

Erfindungsgemäße Präparate können beispielsweise verwendet werden bei Infektionskrankheiten der Atmungsorgane sowie der Harxi- und Gallenwege.Preparations according to the invention can be used, for example, in infectious diseases of the respiratory organs and the urinary tract and biliary tract.

Je nach der eingesetzten Kombinationskomponente kann die eine oder andere Darreichungsform bevorzugt sein, z.B. die orale Applikationsform für die Kombination mit Penicillin V und Cephalexin, die parenterale Form für Penicillin G und Cephazolin. Es können aber auch beide Applikationsformen verwendbar sein, wie etwa bei der Kombination mit Cephradin.Depending on the combination component used, one or the other form of administration may be preferred, e.g. the oral Application form for the combination with penicillin V and Cephalexin, the parenteral form for penicillin G and cephazolin. However, both forms of application can also be used such as when combined with cephradine.

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Das Mischungsverhältnis des Phosphonomycins zur anderen Kombinationskomponente beträgt etwa 1+1 bis 10 + 1.The mixing ratio of the phosphonomycin to the other combination component is about 1 + 1 to 10 + 1.

Die Tagesdosis besteht etwa aus drei Einzeldosen zu je 1 oder 2 galenischen Einheiten (z.B. Kapseln oder Ampullen).The daily dose consists of approximately three single doses of 1 or 2 galenic units each (e.g. capsules or ampoules).

Die Dosierungen der Kombinationen lassen sich über die üblichen Tagesdosen der Einzelkomponenten und die Mischungsverhältnisse ableiten. Unter der Dosisreduktion ist die bis auf ca. 25 % reduzierte Tagesdosis zu verstehen. Dies ist z.B. aus folgenden Beispielen für orale bzw. parenterale Applikationsformen zu entnehmen.The dosages of the combinations can be over the usual daily doses of the individual components and the Derive mixing ratios. The dose reduction is to be understood as the daily dose reduced to approx. 25%. This can be seen, for example, from the following examples for oral and parenteral application forms.

Combination phosphonomycin 4-penicillin V (oral);

Mischungsverhältnis ca 1 + 1 bis 5 + 1 (mittleres Mischungsverhältnis ca. 2,5 + 1).Mixing ratio approx. 1 + 1 to 5 + 1 (medium mixing ratio approx. 2.5 + 1).

Vorzuschlagende Dosierung je galenische Einheit (z.B. Kapsel) : 325 + 130 mg (Normaldosis) bis 160 + 65 mg (reduzierte Dosis).Recommended dosage per galenic unit (e.g. capsule): 325 + 130 mg (normal dose) to 160 + 65 mg (reduced dose).

Tagesdosis: 3 Einzeldosen zu je 2 galenischen Einheiten für Normaldosierung, 3 Einzeldosen zu je 1 galenischen Einheit für reduzierte Dosierung.Daily dose: 3 single doses of 2 galenic units each for normal dosage, 3 single doses of 1 galenic unit each for reduced dosage.

Combination of phosphonomycin + cephazolin (i.V.):

Mischungsverhältnis ca. 1+1 bis 8+1 (mittleres Mischungsverhältnis ca. 4 + 1).Mixing ratio approx. 1 + 1 to 8 + 1 (medium mixing ratio approx. 4 + 1).

Vorzuschlagende Dosierung je galenische Einheit (z.B. Ampulle): 2600 + 650 mg (Normaldosis) bis 650 + 16O mg (reduzierte Dosis)Recommended dosage per galenic unit (e.g. ampoule): 2600 + 650 mg (normal dose) to 650 + 16O mg (reduced dose)

Tagesdosis: 3 Einzeldosen zu je 1 galenischen Einheit sowohl für Normaldosierung als auch für reduzierte Dosierung.Daily dose: 3 single doses of 1 galenic unit each for both normal and reduced doses.

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Claims

[l) Pharmaceutical preparation consisting of phosphonomycin and a penicillin and / or a cephalosporin and / or cycloserine and / or bacitracin and / or vancomycin and optionally their physiologically tolerable salts and suitable pharmacologically tolerated carriers.

2. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that that it contains penicillin G as a penicillin component.

3. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that that it contains penicillin V as a penicillin component.

4. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in, that it contains cephazolin as a cephalosporin component.

5. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that that it contains cephradine as a cephalosporin component.

6. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that that it contains cephalexin as a cephalosporin component.

7. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that that it contains cephoxitin as a cephalosporin component.

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8. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that that the mixing ratio of the phosphonomycin to the other combination component is about 1 + 1 to 10 + 1 amounts to.

9. Pharmaceutical preparation according to one of claims 1 to 3, characterized in that the mixing ratio of the phosphonomycin to the penicillin component is about 1 + 1 to Is 5 + 1.

10. Pharmaceutical preparation according to one of claims 1 and 4 to 7, characterized in that the mixing ratio of the phosphonomycin to the cephalosporin component is about 1 + 1 to 8 + 1.

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