DE2760340C2

DE2760340C2 -

Info

Publication number: DE2760340C2
Application number: DE2760340A
Authority: DE
Inventors: Stephen Richard Cicero N.Y. Us Baker; Charles Truman Camullus N.Y. Us Holdrege
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1976-10-06
Filing date: 1977-10-06
Publication date: 1988-12-01
Also published as: JPH0115485B2; JPS5346997A; DE2745057A1

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel zur Behandlung von Infektionen, die durch grampositive und gramnegative Bakterien, einschließlich Pseudomonas Stämme, verursacht sind.The invention relates to pharmaceutical agents for Treat infections caused by gram positive and gram-negative bacteria, including Pseudomonas Tribes are caused.

Es ist bekannt, daß Penicillin-Antibiotika im allgemeinen das Wachstum vieler grampositiver und gramnegativer Bakterien hemmen und zur Behandlung von Infektionen wirksam sind, die durch solche Organismen verursacht wurden. Es ist ebenfalls bekannt, daß wenige Penicilline eine bemerkenswerte Wirksamkeit gegen Pseudomonas Stämme haben. Während der letzten 20 Jahre haben jedoch die Pseudomonas aeruginosa Infektionen wachsend zugenommen. In letzter Zeit wurden einige Penicillin-Anti biotika beschrieben, welche Anti-Pseudomonas-Wirkung haben (z. B. Carbenicillin, US-PS 31 42 673; Sulbenicillin, US-PS 36 60 379; und Ticarcillin, US-PS 32 82 926). Diese Penicilline haben jedoch eine relativ geringe Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa, weshalb zu einer wirksamen Behandlung große Mengen benötigt werden. Es besteht somit ein Bedarf an der Synthese von neuen Penicillinen, welche eine große Wirksamkeit bei Pseudomonasinfektionen haben.It is known that penicillin antibiotics in general Growth of many gram-positive and gram-negative bacteria inhibit and are effective in treating infections that were caused by such organisms. It is also known that few penicillins have remarkable effectiveness against Pseudomonas strains. For the past 20 years however, the Pseudomonas aeruginosa infections are growing increased. Lately some have been anti penicillin biotics described which have anti-Pseudomonas effect (e.g., Carbenicillin, U.S. Patent No. 31 42,673; Sulbenicillin, U.S. Patent No. 36,60 379; and Ticarcillin, U.S. Patent 3,282,926). This penicillin however have a relatively low activity against Pseudomonas aeruginosa, which is why effective amounts of large amounts are needed. There is therefore a need for synthesis of new penicillins, which are very effective with Pseudomonas infections.

Verschiedene N-Acyl-derivate von Ampicillin (oder einem Derivat davon, wobei der Phenylring durch substituiertes Phenyl, Thienyl oder einen anderen Aryl- oder heterocyclischen Rest ersetzt ist) wurden in der Patent- und in der wissen schaftlichen Literatur beschrieben. Beispiele für solche Patente und Patentveröffentlichungen, welche derartige Deri vate beschreiben, die eine α-heterocyclische-Carboxamidogruppe enthalten, sind:Various N-acyl derivatives of ampicillin (or a derivative thereof with the phenyl ring replaced by substituted phenyl, thienyl or another aryl or heterocyclic residue) have been described in the patent and scientific literature. Examples of such patents and patent publications which describe derivatives of this type which contain an α- heterocyclic carboxamido group are:

(a) US-PS 39 45 995,
(b) US-PS 39 53 428,
(c) japanische Patentveröffentlichung 72189/73 (Farmdoc 79353U),
(d) US-PS 38 73 523,
(e) US-PS 39 51 955,
(f) US-PS 39 54 733,
(g) US-PS 39 54 734,
(h) GB-PS 14 40 216,
(i) US-PS 33 20 240,
(j) US-PS 39 93 642,
(k) US-PS 39 39 150,
(l) FR-PS 21 91 556 (Farmdoc 23502U),
(m) US-PS 34 33 784,
(n) DE-PS 23 12 976,
(o) japanische Patentveröffentlichung 52790/73 (Farmdoc 64733U), und
(p) DE-PS 24 57 464.(a) US-PS 39 45 995,
(b) US Pat. No. 3,953,428,
(c) Japanese Patent Publication 72189/73 (Farmdoc 79353U),
(d) US Patent 38 73 523,
(e) US-PS 39 51 955,
(f) US-PS 39 54 733,
(g) US Pat. No. 3,954,734,
(h) GB-PS 14 40 216,
(i) U.S. Patent 33 20 240,
(j) U.S. Patent 3,993,642,
(k) US-PS 39 39 150,
(l) FR-PS 21 91 556 (Farmdoc 23502U),
(m) US-PS 34 33 784,
(n) DE-PS 23 12 976,
(o) Japanese Patent Publication 52790/73 (Farmdoc 64733U), and
(p) DE-PS 24 57 464.

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel, die ein Penicillinderivat der allgemeinen Formel IThe invention relates to pharmaceutical agents which Penicillin derivative of the general formula I

worin Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder einen physiologisch hydrolysierbaren Ester davon in Kombina tion mit Amikacin (l-[L-(-)-α-Amino-α-hydroxybutryl]-kanamycin A) oder einem pharmazeutisch verträglichem Säureadditionssalz da von, gegebenenfalls in Mischung mit einem pharmazeutisch ver träglichen Träger oder Verdünnungsmittel, enthalten. in which Z represents an oxygen or sulfur atom,
or a pharmaceutically acceptable acid addition salt or a physiologically hydrolyzable ester thereof in combination with amikacin (l- [L - (-) - α- amino- α- hydroxybutryl] -kanamycin A) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt da von, optionally in a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel I gehören nicht- toxische Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Magnesiumsalze, Ammoniumsalz und substituierte Ammoniumsalze, beispielsweise Salze von nicht-toxischen Aminen, wie Trialkyl aminen (z. B. Triäthylamin), Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl- β-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N′-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N′-bis(Dehydroabietyl)äthylendiamin, N-(Niedrig)-alkyl-piperidin (z. B. N-Äthylpiperidin) und anderen Aminen, welche zur Herstellung pharmazeutisch ver träglicher Penicillin- und Cephalosporinsalze verwendet wurden. Am bevorzugtesten sind die Alkalimetallsalze, d. h. Natrium- und Kaliumsalze.The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the formula I include non-toxic metal salts, such as sodium, potassium, calcium and magnesium salts, ammonium salt and substituted ammonium salts, for example salts of non-toxic amines, such as trialkyl amines (e.g. triethylamine ), Procaine, dibenzylamine, N-benzyl- β- phenethylamine, 1-ephenamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, dehydroabietylamine, N, N'-bis (dehydroabietyl) ethylenediamine, N- (low) alkyl piperidine (e.g. B. N-ethyl piperidine) and other amines which have been used for the production of pharmaceutically acceptable penicillin and cephalosporin salts. The most preferred are the alkali metal salts, ie sodium and potassium salts.

Als "physiologisch hydrolysierbare Ester" werden diejenigen pharmazeutisch verträglichen Ester (von Penicillinen und Cephalosporinen) bezeichnet, die nach dem Stand der Technik in vivo zur freien Säure hydrolysiert werden. Derartige Ester sind beispiels weise in den US-Patentschriften 38 59 274, 38 60 570, 38 60 579, 38 64 331, 38 73 521 und 39 19 196, in den britischen Patentschriften 12 15 812, 12 67 936, 14 25 571 und 14 00 584 und in den deutschen Auslegeschriften 19 51 012 und 22 30 620 beschrieben. Beispiele für geeignete physio logisch hydrolysierbare Ester sind Acetoxymethyl-, Pivaloyl oxymethyl-, α-Acetoxyäthyl-, α-Acetoxybenzyl-, α-Pivaloyl oxyäthyl-, Phthalidyl(3-phthalidyl)-, Indanyl(5-indanyl)-, Methoxymethyl-, Benzoyloxymethyl-, α-Äthyl-butyryloxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Valeryloxymethyl- und Isobutyryloxy methylester. Bevorzugt sind die Acetoxymethyl-, Pivaloyloxy methyl-, Methoxymethyl-, Phthalidyl- und 5-Indanylester, am bevorzugtesten die Acetoxymethyl-, Methoxymethyl- und Pivaloyloxymethylester."Physiologically hydrolyzable esters" are those pharmaceutically acceptable esters (of penicillins and cephalosporins) which are hydrolysed to the free acid in vivo according to the prior art. Such esters are example in US Pat. Nos. 38 59 274, 38 60 570, 38 60 579, 38 64 331, 38 73 521 and 39 19 196, in British Pat. Nos. 12 15 812, 12 67 936, 14 25 571 and 14 00 584 and described in German interpretations 19 51 012 and 22 30 620. Examples of suitable physiologically hydrolyzable esters are acetoxymethyl, pivaloyl oxymethyl, α- acetoxyethyl, α- acetoxybenzyl, α- pivaloyl oxyethyl, phthalidyl (3-phthalidyl), indanyl (5-indanyl), methoxymethyl, Benzoyloxymethyl, α- ethyl-butyryloxymethyl, propionyloxymethyl, valeryloxymethyl and isobutyryloxy methyl ester. Preferred are the acetoxymethyl, pivaloyloxy methyl, methoxymethyl, phthalidyl and 5-indanyl esters, most preferably the acetoxymethyl, methoxymethyl and pivaloyloxymethyl esters.

Die Erfindung umfaßt auch die optisch aktiven isomeren Formen der Verbindungen der Formel I und deren Mischungen, welche aufgrund des asymmetrischen α-Kohlenstoffatoms der 6-Acylseitenkette entstehen. Dieses Kohlenstoffatom ist in der obigen Formel I mit einem Sternchen bezeichnet. Es sind dies die D- und L-Epimeren und die DL-Form, welche eine Mischung der beiden optisch aktiven Isomeren dar stellt. Die D-Form der erfindungsgemäßen Verbindungen ist bevorzugt, da sie, verglichen mit der L- und der DL-Form, eine größere Aktivität hat.The invention also encompasses the optically active isomeric forms of the compounds of the formula I and their mixtures which are formed on account of the asymmetric α- carbon atom of the 6-acyl side chain. This carbon atom is identified with an asterisk in formula I above. These are the D and L epimers and the DL form, which is a mixture of the two optically active isomers. The D form of the compounds according to the invention is preferred because it has a greater activity compared to the L and DL forms.

Die heterocyclischen N-Acylgruppen der Penicilline der Formel I sind zwar in Ketoform dargestellt, jedoch umfaßt die Erfindung auch die tautomeren Enolformen, wobei die Ketogruppen als Hydroxylgruppen dargestellt sind.The heterocyclic N-acyl groups of the penicillins of the formula I. are shown in keto form, but the invention encompasses also the tautomeric enol forms, the keto groups as Hydroxyl groups are shown.

Die Verbindungen der Formel I, ihre Herstellung und ihre Eigenschaften sind in der Stamman meldung P 27 45 057 beschrieben. The compounds of formula I, their preparation and their properties are in the Stamman message P 27 45 057.

Das Aminoglycosid-Antibiotikum Amikacin ist beispielsweise in der US-PS 37 81 268 beschrieben. The aminoglycoside antibiotic amikacin is described for example in US Pat. No. 3,781,268.

Die in Verbindung mit Amikacin verwendete Bezeichnung "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" bezieht sich auf diejenigen pharmazeutisch verträglichen Säure additionssalze, die in der US-PS 37 81 268 als in den Rahmen der Erfindung fallend beschrieben sind. So sind geeignete Salze von Amikacin Mono-, Di-, Tri- oder Tetrasalze, die mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Phosphor säure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Ascorbinsäure, Äpfelsäure und Citronensäure gebildet werden. Ein höchst bevorzugtes Amikacinsalz mit Amikacindisulfat (Amikacinsulfat). The name used in connection with Amikacin "pharmaceutically acceptable acid addition salts" refers refer to those pharmaceutically acceptable acid addition salts used in US Pat. No. 3,781,268 as in the frame the invention are described falling. So are suitable Salts of Amikacin mono-, di-, tri- or tetra-salts with pharmaceutically acceptable acids, such as acetic acid, Hydrochloric acid, sulfuric acid, maleic acid, phosphorus acid, nitric acid, hydrobromic acid, ascorbic acid, Malic acid and citric acid are formed. A most preferred amikacin salt with amikacin disulfate (amikacin sulfate).

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Mittel sowohl eine synergistische inhibierende Wirkung als auch eine synergistische bakterizide Wirkung gegen viele Stämme von Pseudomonas aeruginosa haben.It was found that the agents according to the invention both a synergistic inhibitory effect as well as a synergistic bactericidal Action against many strains of Pseudomonas aeruginosa to have.

Es kann ein breiteres antibakterielles Spektrum erreicht werden, da Amikacin gegen Organismen, die von Penicillin nicht angegriffen werden, antibakteriell wirksam ist, und umgekehrt. Die potentiellen Nephrotoxizitäts- und Ototoxizitätsprobleme, die mit Aminoglycosidantibiotika ver bunden sind, können durch Verabreichung des synergistisch wirkenden Mittels verringert werden, wobei man eine geringere Aminoglycosiddosis zur Erzielung des gleichen therapeutischen Effekts verwenden kann. Aufgrund der verringerten Amikacindosen, die durch das Kombinationsprodukt ermöglicht werden, können auch Patienten, die an Pseudomonas-Infektionen leiden, länger mit diesem hoch wirksamen antibiotischen Mittel behandelt werden, als dies gewöhnlich für eine Amikacintherapie empfohlen wird (üblicherweise wird eine Grenze von 15 Tagen empfohlen). Schließlich ist zu erwarten, daß die synergistischen anti bakteriellen Wirkungen, die sich in vitro und bei Tierver suchen gezeigt haben, wenn sie in die klinische Praxis übernommen werden, die klinischen Ergebnisse bei Patienten, die die Antibiotika-Kombination erhalten, günstig beeinflussen (vgl. z. B. J. Klastersky in Clinics in Hematology, Band 5, 1976, Seiten 361-376).It can have a broader antibacterial spectrum can be achieved as amikacin against organisms caused by Penicillin will not be attacked, antibacterial and vice versa. The potential nephrotoxicity and Ototoxicity problems associated with aminoglycoside antibiotics are bound by administering the synergistically acting agent are reduced, taking a lower aminoglycoside dose to achieve of the same therapeutic effect. Because of the reduced doses of amikacin caused by the Combination product, patients, who suffer from Pseudomonas infections last longer with this highly effective antibiotic agents are treated as this is usually recommended for amikacin therapy (A limit of 15 days is usually recommended). Finally, it is expected that the synergistic anti bacterial effects that are in vitro and in animal ver have shown if they are in clinical practice clinical results in patients are taken over, who receive the antibiotic combination, favorably affect (see e.g. J. Klastersky in Clinics in Hematology, Volume 5, 1976, pages 361-376).

Die synergistische antibakterielle Aktivität der erfindungs gemäßen Kombination wird durch die folgenden Versuche be stätigt.The synergistic antibacterial activity of the invention combination according to the following experiments confirms.

Der in vitro Synergismus einer Kombination von BL-P1908 Natrium-D-(-)-6-(α-(1,2,4-triazin-3,5-dion-6- carboxamido)-4-hydroxyphenylacetamido)penicillanat, und Amikacinsulfat wurde gemäß der von Sabath, et al. in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1966, S. 149-155 beschriebenen Brühenverdünnungsmethode getestet. The in vitro synergism of a combination of BL-P1908 sodium D - (-) - 6- ( α - (1,2,4-triazine-3,5-dione-6-carboxamido) -4-hydroxyphenylacetamido) penicillanate, and Amikacin sulfate was prepared according to the method described by Sabath, et al. in the broth dilution method described in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1966, pp. 149-155.

Die Brühenverdünnungs-Tests wurden nach dem "checkerboard"-Schema durchgeführt. Das zugesetzte Inokulum hatte etwa 10⁵ Zellen/ml und als Medium wurde Mueller-Hinton Brühe verwendet. Die Ergebnisse (MBC-Werte) wurden auf eine arithmetische Skala nach dem Verfahren von Loewe (Arznei mittel-Forsch., Band 3, 1953, S. 285-290), zusammengefaßt von Lacey (Symp. Soc. Gen. Microbiol., Vol. 8, 1958, S. 247-288) für jeden untersuchten Stamm Pseudomonas aeruginosa aufgetragen, wie nachstehend für den Fall gezeigt, wo der Testorganismus Pseudomonas aeruginosa Stamm A9843A war. The broth dilution tests were performed after "Checkerboard" scheme carried out. The added inoculum had about 10⁵ cells / ml and the medium was Mueller-Hinton Broth used. The results (MBC values) were based on a arithmetic scale according to the Loewe method (remedy Mittel-Forsch., Volume 3, 1953, pp. 285-290) by Lacey (Symp. Soc. Gen. Microbiol., Vol. 8, 1958, pp. 247-288) plotted for each strain Pseudomonas aeruginosa examined, as shown below for the case where the test organism Pseudomonas aeruginosa strain A9843A.

In obigem Diagramm bedeuten offene Ringe, daß bei einem Satz von Kombinationen, bestehend aus einer feststehenden Konzentration eines Wirkstoffes und einer veränderlichen Konzentration des zweiten Wirkstoffes die Konzentration, die den geringsten Anteil des letztgenannten Stoffes enthielt, bakterizid war, d. h. es wurde kein Endpunkt erhalten. Der wirkliche MBC-Wert des zweiten Wirkstoffes in Kombination war daher entweder gleich oder geringer als der der aufge tragen wurde.In the diagram above, open rings mean that one Set of combinations consisting of a fixed Concentration of an active ingredient and a variable Concentration of the second active ingredient the concentration which contained the least amount of the latter substance, was bactericidal, d. H. no endpoint was obtained. The real MBC value of the second active ingredient in combination was therefore either the same or less than that of the above was wearing.

Konzentrationen von Penicillin und Aminoglycosid wurden ent sprechend auf der Ordinate und Abszisse aufgetragen. Jeder Punkt bedeutet die gleiche biologische Wirkung, d. h. die geringste Konzentration an Antibiotikum die notwendig ist, um 99,9% der lebensfähigen Pseudomonas-Organismen zu töten. Die Linie, die die Punkte für jedes Paar von Antibiotika verbindet, wird als "Isobole" bezeichnet. Wenn die Isobole für ein Paar von Arzneimitteln einer geraden Linie folgt, die die unabhängig voneinander angegebenen minimalen bak teriziden Konzentrationen verbindet, ist die Wirkung additiv; ist sie konkav (Krümmung zu den Koordinaten), zeigt sie Synergismus. Gemäß diesem Versuch wird es als Synergismus be zeichnet, wenn ein Antibiotikum bei einer Konzentration von 1/4 seines MBC-Wertes den MBC-Wert des anderen Antibiotikums in Kombination mindestens um das Vierfache verringert. In der angegebenen Kurve zeigt die Kombination von Amikacin und BL-P1908 bakteriziden Synergismus gegen Pseudomonas aeruginosa A9843A. Somit zeigt das Isobologramm, daß ein Mittel, welches etwa 0,125 γ/ml Amikacinsulfat und etwa 1 γ/ml BL-P1908 ent hält die gleiche bakterizide Wirkung gegen den Stamm A9843A hat, wie 250 γ/ml BL-P1908 allein oder 4 γ/ml Amikacinsulfat allein. Concentrations of penicillin and aminoglycoside were accordingly plotted on the ordinate and abscissa. Each point means the same biological effect, ie the lowest concentration of antibiotic necessary to kill 99.9% of the viable Pseudomonas organisms. The line that connects the dots for each pair of antibiotics is called an "isobole". If the isobole for a pair of drugs follows a straight line that connects the independently specified minimum bactericidal concentrations, the effect is additive; if it is concave (curvature to the coordinates), it shows synergism. According to this experiment, it is referred to as synergism when an antibiotic at a concentration of 1/4 of its MBC value reduces the MBC value of the other antibiotic in combination at least four times. In the curve shown, the combination of amikacin and BL-P1908 shows bactericidal synergism against Pseudomonas aeruginosa A9843A. Thus, the isobologram shows that an agent containing about 0.125 γ / ml amikacin sulfate and about 1 γ / ml BL-P1908 has the same bactericidal activity against the A9843A strain as 250 γ / ml BL-P1908 alone or 4 γ / ml of amikacin sulfate alone.

Dieses Verfahren wurde verwendet, um den bakteriziden Synergismus in vitro von BL-P1908/Amikacin gegenüber 5 anderen Stämmen von Pseudomonas aeruginosa mit verschiedenen Stammtypen zu untersuchen. Wenn man die Ergebnisse mit dem Stamm A9843A mit einbezieht, zeigt sich bei vier der sechs Stämme bakterizider Synergismus. Die Kombination war syner gistisch gegen zwei Stämme, nämlich A9843A und A20552, welche sowohl für BL-P1908 als auch Amikacin allein sensitiv sind, und zwei Stämme, nämlich A21509 und A21510, welche für BL-P1908 sensitiv und gegen Amikacin resistent sind. Kein Synergismus zeigte sich für den Stamm A20480, der gegen BL-P1908 resistent und für Amikacin sensitiv ist. Die Kom bination zeigte Synergismus gegen den Stamm A20620, welcher sowohl gegen BL-P1908 als auch gegen Amikacin resistent ist, aber die synergistischen Konzentrationen lagen nicht bei klinisch erreichbaren Antibiotikaspiegeln. Die synegistischen bakteriziden Wirkungen der genannten vier Stämme sind nach stehend zusammengefaßt.This procedure was used to control the bactericidal In vitro synergism of BL-P1908 / Amikacin versus 5 other strains of Pseudomonas aeruginosa with different To investigate strain types. If you compare the results with the Including strain A9843A is evident in four of the six Strains of bactericidal synergism. The combination was synergistic against two strains, namely A9843A and A20552, which are sensitive to both BL-P1908 and amikacin alone and two strains, namely A21509 and A21510, which sensitive to BL-P1908 and resistant to amikacin. There was no synergism for the A20480 strain against BL-P1908 is resistant and sensitive to amikacin. The Com bination showed synergism against the A20620 strain, which is resistant to both BL-P1908 and amikacin, but the synergistic concentrations were not clinically attainable antibiotic levels. The synegistic bactericidal effects of the four strains mentioned are after summarized standing.

Der Synergismus in vivo von BL-P1908/Amikacin-Kombinationen wird für Pseudomonas aeruginosa A9843A demonstriert. Die "killing" Kurven für BL-P1908 und Amikacinsulfat, allein und in Kombination sind nachstehend gezeigt (allgemeines Verfahren, beschrieben in Antibiot. Chemother., Band 2, 952, S. 243-247). The in vivo synergism of BL-P1908 / amikacin combinations is demonstrated for Pseudomonas aeruginosa A9843A. The "killing" Curves for BL-P1908 and amikacin sulfate, alone and in combination are shown below (general procedure in antibiotic. Chemother., Vol. 2, 952, pp. 243-247).

Die Werte zeigen, daß eine Kombination von 1,25 mg/kg BL-P1908 und 2 mg/kg Amikacin genauso wirksam ist wie Dosierungen von 5 mg/kg BL-P1908 allein oder 8 mg/kg Amikacin allein.The values show that a combination of 1.25 mg / kg BL-P1908 and 2 mg / kg amikacin is as effective as doses of 5 mg / kg BL-P1908 alone or 8 mg / kg amikacin alone.

Die erfindungsgemäßen Mittel können Geflügel und Tieren sowie dem Menschen durch Injektion verabreicht werden. Die Mittel können gegebenenfalls auch herkömmliche pharmazeutisch verträgliche, feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Es können auch andere geeignete Dosierungseinheitsformen nach den in der pharmazeutischen Industrie bekannten Verfahren hergestellt werden.The invention Means poultry and animals as well as humans can Injection. The funds can, if necessary also conventional pharmaceutically acceptable, solid or contain liquid carriers or diluents. It can also other suitable dosage unit forms according to the in processes known from the pharmaceutical industry will.

Die jeweiligen Mengen an aktiven Bestandteilen können in den erfindungsgemäßen Kombinationen in weiten Bereichen variieren, abhängig von dem zu behandelnden Organismus und der Wahl des Arztes, der bei der Behandlung eines Patienten entweder das eine oder das andere Antibiotikum bevorzugt. Ein bevorzugtes Gewichtsverhältnis der Bestandteile, das bei den vier oben erwähnten Pseudomonas aeruginosa Stämmen synergistische bakterizide Werte ergab, liegt zwischen etwa 1 : 2 (Amikacin : Penicillin) und 1 : 100. Mittel, die außerhalb dieses bevorzugten Bereiches liegen, zeigen jedoch ebenfalls vorteilhafte Ergebnisse. Beim Menschen kann z. B. ein parenterales Präparat verwendet werden, das 200 mg Amikacinsulfat und 400 mg BL-P1908 enthält. Die Trockenfüllung, welche das Amikacin und das Penicillin enthält, wird in sterilem Wasser gelöst und dann als Einzeldosis des antibiotischen Kombinationspräparates durch Injektion verabreicht. Diese vorgeschlagene Einzel dosis könnte etwa zweimal täglich als Vorschlag für eine Tagesdosis beim Menschen verabreicht werden. Die speziell ge wählte Dosis wird jedoch vom Arzt abhängen, der das Alter, Gewicht und den Zustand des Patienten berücksichtigt, und kann vom Fachmann aufgrund der hier gegebenen Daten und der Erfahrung mit anderen bekannten Penicillin-Aminoglycosid- Kombinationen bestimmt werden. The respective amounts of active ingredients can in the combinations according to the invention in a wide range vary depending on the organism to be treated and the choice of doctor who is treating a patient preferred either one or the other antibiotic. A preferred weight ratio of the ingredients, which at the four Pseudomonas aeruginosa strains mentioned above synergistic bactericidal values revealed is between about 1: 2 (amikacin: penicillin) and 1: 100 are outside this preferred range, however, show also beneficial results. In humans, for. B. a parenteral preparation the 200 mg amikacin sulfate and 400 mg BL-P1908 are used contains. The dry filling, which the Amikacin and Contains penicillin, is dissolved in sterile water and then as a single dose of the antibiotic combination preparation administered by injection. This proposed single dose might be about twice a day as a suggestion for one Daily dose to be administered in humans. The specially ge however, chosen dose will depend on the doctor who is the age, Weight and condition of the patient are taken into account, and can by the specialist on the basis of the data given here and the Experience with other well-known penicillin aminoglycoside Combinations can be determined.

example

Man stellt ein parenterales Präparat folgender Zusammen setzung her:A parenteral preparation is made up as follows production:

Natrium-D(-)-6-(α-(1,2,4-triazin- 3,5-dion-6-carboxamido)-4-
hydroxyphenylacetamido)-penicillanat400 mg Amikacinsulfat200 mgSodium D (-) - 6- ( α - (1,2,4-triazine-3,5-dione-6-carboxamido) -4-
hydroxyphenylacetamido) penicillanate 400 mg amikacin sulfate 200 mg

Bei der Anwendung wird das obige Präparat in sterilem Wasser gelöst und mittels Injektion verabreicht.When using the above preparation in sterile water dissolved and administered by injection.

Claims

1. Pharmaceutical composition containing at least one compound of the general formula I: wherein Z represents an oxygen or sulfur atom, or a pharmaceutically acceptable salt or physiologically hydrolyzable ester thereof, and the aminoglycoside l- (L - (-) - α- amino- α- hydroxy-butryl) -kanamycin A or a pharmaceutically acceptable one Acid addition salt thereof, optionally in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

2. Composition according to claim 1, wherein the compound of the formula ID (-) - 6- ( α - (1,2,4-triazine-3,5-dione-6-carboxamido) -4-hydroxyphenylacetamido) -penicillan acid or is a pharmaceutically acceptable salt or physiologically hydrolyzable ester thereof.

3. Composition according to one of the preceding claims, containing aminoglycoside to penicillin compound in a weight ratio of 1: 2 to 1: 100.