DE2519101A1 - Morpholinderivate - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. H. FINCKE DIPL-ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGER

β MDNCHEN ο.

MOIleritraße 31 Fernruf: (089) '766060 Telegramm·: Claims München Telex. 523903 claim a

29· April 1975

Mappe 23745 - Dr. K/by Case PH 26981

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien

Morpholinderivate

Die Erfindung bezieht sich auf Morpholinderivate,- welche psychotrope Eigenschaften aufweisen.

Gemäß der Erfindung werden Morpholinderivate der Formel

X-A

worin A für ein Äthylenradikal (-CH₂CH₂-) oder Vinylenradikal (-CH=CH-) steht und X für ein Phenylradikal steht, das

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ggf. durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Halogenatomen, Alkyl- und Alkoxyradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Aryloxyradikalen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, wobei die Aryloxyradikale ihrerseits ggf. durch ein oder zwei Substituenten sub- - stituiert sind, die aus Halogenatomen und Alkylradikalen mit 1 bis k Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon vorgeschlagen.

Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Morpholinderivate ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, und zwar dasjenige, das in der Formel I mit 2 bezeichnet ist. Die racemische Form der Verbindung der Formel I kann deshalb in zwei optisch aktive Formen getrennt werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung sowohl die racemische Form der Verbindung der Formel I als auch jede optisch aktive enantiomere Form, welche die weiter unten angegebenen brauchbaren Eigenschaften aufweist, umfaßt. Es ist allgemein bekannt, wie ein Racemat in seine optisch aktiven Isomeren getrennt werden kann und wie die biologischen Eigenschaften bestimmt werden können.

Es wird außerdem darauf hingewiesen, daß, wenn A für ein Vinylenradikal steht, dieses die eis- oder trans-Form aufweisen kann, und daß die Lage des ggf. vorhandenen Substituenten im Phenylring von X durch das übliche Numerierungssystem definiert ist, wobei dem Kohlenstoffatom, das direkt an A gebunden ist, die Nummer 1 gegeben wird.

Ein spezieller Wert für den ggf. vorhandenen Substituenten in X ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Methyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Phenoxyradikal.

Ein spezieller Wert für A ist ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal.

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Spezielle Gruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die folgenden:

diejenigen, worin X einen einzigen fakultativen Substituenten trägt;

diejenigen, worin A für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht und X für ein Phenylradikal steht, das unsubstituiert ist oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Methyl-, Methoxy- oder Phenoxyradikal in der 2- oder 4-Stellung substituiert ist;

diejenigen, worin A für ein Äthylenradikal steht und X für ein Phenylradikal steht, das unsubstituiert ist oder das durch ein Phenoxyradikal in der 2-Stellung substituiert ist, oder worin A für ein trans-Vinylenradikal steht und X für ein Phenylradikal steht, das unsubstituiert ist oder das durch ein Chlor- oder Bromatom oder ein Methyl- oder Phenoxyradikal in der 2-Stellung oder durch ein Methoxyradikal in der 4-Stellung substituiert ist, oder worin A für ein cis-Vinylenradikal steht und X für ein unsubstituiertes Phenylradikal steht; und

diejenigen, worin A für ein Äthylenradikal steht und X für ein Phenylradikal steht, das durch ein Methylradikal in der 2-Stellung oder durch ein Fluoratom in der 4-Stellung substituiert ist.

Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen sind in den Beispielen beschrieben. Von diesen werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, worin A für ein Äthylenradikal steht und X für ein Phenylradikal steht, das unsubstituiert ist oder das durch ein Phenoxyradikal in der 2-Stellung substituiert ist, oder A für ein trans-Vinylenradikal steht und X für ein Phenylradikal steht, das unsubstituiert ist oder das durch ein Äthoxyradikal in der 2-Stellung substituiert ist, und die Salze gemäß obiger Definition. Diese bevorzugten Verbindun-

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gen sind bei dem RHL-Test (siehe weiter unten) bei Dosen unter 10 mg/kg aktiv.

Ein geeignetes pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz der erfindungsgemäßen Morpholinderivate ist beispielsweise ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat, oder ein Citrat, Acetat, Maleat oder Oxalat. ·

Die erfindungsgemäßen Morpholinderivate können durch Verfahren hergestellt werden, die in der Technik an sich für die Herstellung chemisch analoger Verbindungen bekannt sind, beispielsweise durch ein Verfahren (wobei X und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen), das gekennzeichnet ist durch

(a) Ersatz des Radikals R in einer Verbindung der Formel

worin R für ein Alkanoyl- oder ggf. substituiertes Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, ein Aroyl-, ouArylalkyl- oder Aryloxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen oder ein Cyanoradikal steht, durch Wasserstoff;

(b) für diejenigen Verbindungen, worin A für ein Äthylenradikal steht, Reduktion einer Verbindung der Formel

III

H
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators;

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(c) für diejenigen Verbindungen, worin A für ein Vinylenrädikal steht, Wasserabspaltung aus einer Verbindung der Formel

OH

X-CH-CH

(d) für diejenigen Verbindungen, worin A für ein Äthylenradikal steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators;

(e) Cyclisierung einer Verbindung der Formel

X-A-CHOH.CH^NH.CH₂CH₂-Z V

worin 2 für ein ersetzbares Halogenatom oder ein Sulfonyloxyradikal steht, in Gegenwart einer Base;

(f) Reduktion einer Verbindung der Formel

0,

ι VI

(g) für diejenigen Verbindungen, worin A für ein Äthylenradikal steht, Entschwefelung einer Verbindung der Formel

X —'C — CH_n —^ N VII

(h) für diejenigen Verbindungen, worin A für ein trans-Viriylenradikal steht, Isomerisation einer Verbindung der Formel

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VIII

^H ·- H

(i) für diejenigen Verbindungen, worin A für ein Vinylenradikal steht, Abspaltung der Elemente von Wässerstoff und Halogen von einer Verbindung der Formel

ix

worin Y für ein Halogenatom steht; oder

für eine Verbindung, die ein optisch aktives Enantiorner darstellt, Trennung der racemischen Verbindung der Formel I durch herkömmliche Maßnahmen oder durch Anwendung eines der Verfahren (a) bis (i), wobei das Zwischenprodukt der Formel II, III, IV, V, VI, VII, VIII oder IX selbst ein getrenntes Isomer ist.

Wenn im Verfahren (a) R für ein Alkanoyl-, ggf. substituiertes Alkoxycarbonyl-, Aroyl- oder Aryloxycarbonylradikal steht-, dann kann es beispielsweise ein Acetyl-, Äthoxycarbonyl-, Benzoyl- bzw. Phenoxycarbonylradikal sein und mittels Hydrolyse unter Verwendung einer Säure oder einer Base durch Wasserstoff ersetzt werden, beispielsweise unter Verwendung von Salz- oder Bromwasserstoffsäure oder Natriumoder Kaiiumhydroxid, und zwar in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure, Äthanol oder Wasser oder einem Gemisch aus zwei derselben. Wenn R für ein ggf. substituiertes Alkoxycarbonylradikal steht, wie z.B. ein Alkoxycarbonylradikal mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen, das am ß-Kohlenstoffatom der Alkylgruppe durch mindestens 1

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Chlor- oder Bromatom substituiert ist, wie z.B., wenn R für ein 2,2,2-Trichloroäthoxycarbonyl-Radikal steht, dann kann es durch Reaktion mit Zink, beispielsweise Zink in Gegenwart einer verdünnten Säure, wie z.B. Essigsäure, durch Wasserstoff ersetzt werden. Wenn R für ein Cyanoradikal steht, dann kann es durch Reaktion mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Lithium-aluminium-hydrid, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durch Wasserstoff ersetzt werden. Alle die obigen Reaktionen können durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels.

Wenn R für ein et-Arylalkylradikal, wie z.B. das Benzylradikal, steht, dann kann es mittels Hydrogenolyse durch Wasserstoff ersetzt werden. Die Hydrogenolyse kann mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, durchgeführt und durch die Anwendung eines sauren Katalysators, wie z.B. Salzsäure, beschleunigt werden.

Die Verfahren (b) und (d) können mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, ausgeführt werden.

Das Verfahren (c) kann beispielsweise mit Hilfe von Toluolp-sulfonsäure in einem Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder Xylol, wobei das Wasser während der Reaktion azeotrop entfernt wird, oder mit Hilfe von Methyltriphenoxy-phosphoniumjodid in Hexamethyiphosphorsauretriamid als Lösungsmittel ausgeführt werden.

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Im Verfahren (e) kann Z beispielsweise ein Chlor- oder Brora-

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atom oder ein Radikal der Formel OSO„R sein, worin R für ein Hydroxyradikal oder für ein Niederalkyl- oder ein Arylradikal, beispielsweise das Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder p-Tolylradikal, steht. Die bei der Reaktion verwendete Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, wie z.B. Natrium -,Kaiium- oder Bariumhydroxid, sein. Die' Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, oder einem Äther, beispielsweise Diäthyläther, Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran, ausgeführt werden. Sie kann außerdem bei Raumtemperatur oder einer Temperatur bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, wie z.B. bei einer Temperatur zwischen 40 und 100⁰C, ausgeführt werden.

Das Verfahren (f) kann mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Lithium-aluminium-hydrid, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, ausgeführt werden. Die Reaktion kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels.

Das Verfahren (g) kann beispielsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Raney-Nickel, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder Xylol, ausgeführt werden.

Das Verfahren (h) kann beispielsweise mit einem Thiophenol, wie z.B. Thiophenol oder 4-Chlorothiophenol, in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Azobisisobutyronitril, und in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder Xylol, oder mit einer Säure, wie z.B. Salzsäure, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, ausgeführt und durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen bis zum Siedepunkt

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des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels.

Das Verfahren (i) kann durch Erhitzen mit einer Base, wie z.B. 1 ,5-Diazabicyclo/5,4,Q7undec-5-en, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid, ausgeführt werden.

Wenn die Struktur des Ausgangsmaterials und des Produkts es erlaubt,. dann können zwei der obigen Verfahren gleichzeitig ausgeführt werden. Beispielsweise können unter Verwendung von Hydrierungsbedingungen die Verfahren (a) und (b) oder (a) und (d) gemeinsam ausgeführt werden.

Das Ausgangsmaterial für die Verwendung bei den Verfahren (a), (b) und (h), worin A für ein Vinylenradikal steht, kann, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, durch Umsetzung von 4-Benzyl-2-(toluol-p-sulfonyloxymethyl)morpholin und Lithiumiodid unter Bildung von 4-Benzyl-2-jodomethylmorpholin ausgeführt werden. Diese Verbindung wird dann mit Triphenylphosphin umgesetzt, wobei 4-Benzylmorpholin-2-ylmethyltriphenylphosphonium-jodid erhalten wird, das anschließend mit einer Base umgesetzt wird, um das entsprechende Phosphoran herzustellen. Dieses Zwischenprodukt wird in situ mit dem geeignet substituierten Benzaldehyd umgesetzt, wobei 4-Benzyl-2-(ß-substituiertes-phenylvinyl)morpholin als Gemisch aus eis- und trans-Isomeren erhalten wird. Diese Isomere v/erden nötigenfalls durch Chromatografie oder durch fraktionierte Kristallisation eines Säureadditionssalzes getrennt. Erforderlichenfalls wird das N-Benzylderivat zur Herstellung anderer N-substituierter Ausgangsmaterialien verwendet. Die Reaktion mit einem Aryl- oder ggf. substituierten Alkylchloroformiat ergibt das entsprechende Phenoxy- oder Alkoxy-carbonyl-Derivat, während die Umsetzung mit Bromcyan das entsprechende N-Cyanoderivat ergibt.

Das Ausgangsmaterial für die Verwendung beim Verfahren (c) und (d) kann hergestellt werden, wie es in den Beispielen

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17 und 18 beschrieben ist, und zwar durch Umsetzung von 4-Benzyl-2-(toluol-p-sulfonyloxymethyl)morp'holin mit Natriumcyanid und durch anschließende Umsetzung des resultierenden 4-Benzyl-2-cyanomethylmorpholins mit einem Aryllithium oder einem Aryl-Grignard. Das erhaltene Keton wird dann zum entsprechenden Alkohol reduziert, der als Gemisch der Diastereoisomeren erhalten wird.

Das Ausgangsmaterial für die Verwendung beim Verfahren (e), worin A für ein Äthylenradikal steht, kann hergestellt werden, wie es in Beispiel 13 beschrieben ist, und zwar durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Phenylpropionaldehyds mit einem Gemisch aus Trimethyloxosulfoniumjodid und Natriumhydrid. Das resultierende Epoxid wird dann mit 2-Aminoäthyl-hydrogen-sulfat umgesetzt. Alternativ kann das Ausgangsmaterial für die Verwendung beim Verfahren (e), worin A für ein Vinylenradikal steht, beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man 1-Bromo-4-phenylbut-3-en-2-on mit 2-Aminoäthyl-hydrogen-sulfat umsetzt und anschließend die Ketongruppe zum entsprechenden Alkohol reduziert.

Das Ausgangsmaterial für die Verwendung beim Verfahren (f) kann hergestellt werden, wie es in Beispiel 14 beschrieben ist, und zwar durch Umsetzung von 1,2-Epoxy-4-phenylbutan mit Benzylamin und anschließende Umsetzung des Produkts mit Chloracetylchlorid. Das so erhaltene N-Benzyl-N-chloroacetyl-Derivat wird mit Natriummethoxid zum N-Benzylmorpholon cyclisiert, und die Benzylgruppe wird anschließend durch Umsetzung mit Natrium in flüssigem Ammoniak durch Wasserstoff ersetzt.

Das Ausgangsmaterial für die Verwendung beim Verfahren (g) kann erhalten werden, wie es in Beispiel 19 beschrieben ist, und zwar durch Umsetzung des entsprechenden 4-Benzyl-2-phenacylmorpholins mit Bromcyan, wobei das entsprechende 4-Cyanoderivat erhalten wird, das dann mit Äthandithiol umgesetzt wird. Die Cyanogruppe im resultierenden Dithioketal wird

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dann durch Reduktion mit Lithium-aluminium-hydrid durch Viasserstoff ersetzt.

Das Ausgangsmaterial für die Verwendung beim Verfahren (i) kann beispielsweise durch direkte Halogenierung des entsprechenden Derivats, worin A für ein Äthylenradikal steht, hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind psychotrope Mittel, d.h., daß sie das Vermögen besitzen, einen abnormalen Ge-

mütszustand bei Warmblütlern in einen normalen Gemütszustand zurückzuführen. Beispielsweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antidepressante und sedative Aktivität. Unter dem Ausdruck "antidepressaite Aktivität" ist der klinische Effekt zu verstehen, der durch die tricyclischen Antidepresssnte, wie z.B. Imipramin, erzeugt wird, wenn sie zur Behandlung des als Depression bekannten klinischen Syndroms verwendet werden.

Die antidepressante Aktivität wird demonstriert durch die Umkehr einer durch Reserpin induzierten Hypothermie bei Mäusen, ein Standardtest (Askew, Life Sciences, 1963, 2_, 725)» der in der Technik zur Bestimmung der relativen quantitativen antidepressar.ten Aktivität bei einer Reihe von chemisch verwandten Verbindungen verwendet wird.

Die sedative Aktivität wird demonstriert durch die Verringerung der spontanen Aktivität bei Mäusen, wie sie durch die FotoStrahlunterbrechung gemessen wird, ein Standardtest (Riley and Spinks, J. Pharm. Pharmacol., 1958, 10, 662-663), der in der Technik für die Bestimmung der sedativen Aktivität verwendet wird. Verbindungen, die bei diesem Test aktiv sind, sind deshalb brauchbare Sedativa, beispielsweise zur Hervorrufung eines Beruhigungseffekts bei erregbaren und aggressiven Tieren.

Alle in dieser Beschreibung speziell aufgeführten Verbindungen sind bei mindestens einem der obigen Versuche aktiv, ob-

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wohl nicht alle diese Verbindungen bei beiden Versuchen aktiv sind. Außerdem findet sich vielfach auch eine analgesische Aktivität.

Die Umkehr einer durch Reserpin induzierten Hypothermie, nämlich der RHL-Test, wird wie folgt ausgeführt:

Mäuse werden bei einer konstanten Raumtemperatur von 21 - 1°C gehalten. Einer jeden Maus einer Gruppe von 4 Mäusen wird Reserpin verabfolgt (2 mg Base je kg Körpergewicht, subkutan als Acetat). 17 st später wird die Ösophagustemperatur (Tq) einer jeden Maus mit· Hilfe einer oral eingeführten Sende gemessen, die mit einem elektrischen Thermometer gekoppelt ist, welches in Grad Celsius geeicht und auf 0,1⁰C genau abgelesen werden kann. Unmittelbar nach der Temperaturmessung erhält die Maus eine orale Dosis der Testverbindung oder von Imipramin, wobei jede Maus in einer Gruppe von 4 Mäusen den gleichen Stoff erhält. Die Ösophagustemperatur wird dann nach 4 st (T.) erneut ermittelt. Die zu testende Verbindung wird in einer Reihenverdünnung dosiert, nämlich 100, 30, 10, 3, 1, 0,3 und 0,1 mg/kg. Imipramin wird als Vergleich gegeben. In einer langen Versuchsreihe wurde gefunden, daß 3 mg/kg Imipramin eine durchschnittliche Erhöhung der Temperatur einer reserpinisierten Maus von 3°C ergibt. Bei 1 mg/kg wird dagegen ein durchschnittlicher Anstieg von 1,7°C gemessen. Eine Testverbindung, die bei einer gewissen Dosis einen Anstieg der Temperatur ergibt, der gleich oder größer als derjenige ist, der mit 1 mg/kg Imipramin erhalten wird, wobei die letztere Dosierung bei einer anderen Gruppe von Mäusen am gleichen Tag durchgeführt v/ird, wird bei dieser Dosis als "aktiv" bezeichnet.

Die Messung der Verringerung der spontanen Aktivität bei Mäusen wird wie folgt ausgeführt:

Gruppen von 6 Mäusen erhalten eine orale Dosis der zu testenden Verbindung. 45 min später werden sie einzeln in Käfige

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eingebracht, durch welche ein zentraler Fotostrahl hindurchgeht. Die Anzahl der Strahlunterbrechnungen in den ersten 45 min wird gemessen, und die prozentuale Inhibierung der Bewegung im Vergleich zu Vergleichstieren wird berechnet. Die Verbindung wird als aktiv eingestuft, wenn die Anzahl der Bewegungen der dosierten Tiere um mehr als ein Drittel im Vergleich zu den Vergleichstieren verringert wird.

Alle in dieser Beschreibung aufgeführten Verbindungen sind bei mindestens einem dieser beiden Versuche bei einer Dosis von 100 mg/kg freier Base oder weniger aktiv, · wobei sie bei der gleichen Dosis keinerlei Anzeichen von Toxizität zeigen.

Die Verbindung 2-/ß-(2-Phenoxyphenyl)äthyl7morpholin besitzt eine orale LD^Q-Dosis bei Mäusen von 1000 mg/kg, und die Verbindung 2-/ß-(2-Methylphenyl)äthyl7morpholin besitzt eine orale LDf-Q-Dosis bei Mäusen von 550 mg/kg.

Gemäß der Erfindung werden weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen vorgeschlagen, die als aktiven Bestandteil ein erfindungsgemäßes Morpholinderivat gemeinsam mit einen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise eine Form aufweisen, die sich für orale oder parenterale Verabreichung eignet, für welchen Zweck sie durch in der Technik an sich bekannte Verfahren beispielsweise in Tabletten, Kapseln, wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, sterile injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, oder dispergierbare Pulver überführt werden können.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch zusätzlich zum Morpholinderivat oder zum Salz desselben ein oder mehrere bekannte Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus neuroleptisch-sedativen Mitteln, wie

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z.B. Chlorpromazin, Prochlorperazin, Trifluoperazin uivl ^TT-iloperidol; anderen-sedativen Mitteln und Beruhigungsmittel·.!, wie z.B. Chlordiazepoxid, Phenobarbiton und Amylcbarbiton; 3-adrenergetisehen Blookierungsrnitteln, v/ie z.B. Propranolol; Mitteln, die zur Behandlung der Parkinson'sehen Kranich ei t verwendet werden, v/ie z.B. Benzhexol; und anderen anticiepressanten Mitteln, wie z.B. Imipranin, Desipranin, Amitrir,-tylin und Nortriptylin; Mitteln der Amphetamintype; und Ilnnoaminoxidase-Inhibitoren, v/ie z.B. Phenelzin und Kebanazin.

Eine bevorzugte pharmazeutische erfindungsgemäße Zucan::.onr:otzung ist eine solche, die sich für orale Verabreichung in Einheitsdosierungsformen eignet, wie z.B. in Form von Tabletten und Kapseln, welche zwischen 20 und 200 mg des aktiven Bestandteils enthalten, oder eine solche, die sich für intmvenöse oder intramuskuläre Injektion eignet, v/ie z.B. sterile wäßrige Lösungen, die zwischen 0,5 und 4 Gew.-5' von de:.: aktiven Bestandteil enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen v/erden normalerweise an den Menschen zum Zwecke der ^T.7ie:Iorherstellung eines normalen Gemütszustands in solchen Doscr. verabreicht, daß jeder Patient eine gesamte orale Dosis z\/ischen 50 mg und 1 g des aktiven Bestandteils je Tag oder eine gesamte intravenöse oder intramuskuläre Dosis zwischen 10 und 200 mg je Tag erhält, v/obei die Zusammensetzung 2-bis 3mal am Tag verabreicht wird.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Eine Lösung von Natrium-methylsulfinylmethid wird in der üblichen Weise aus einer 80&Lgen Mineralöldispersion von Natriumhydrid (4,36 g) und Dirnethylsulfoxid (350 ml) hergestellt. Wasser (2,1 ml) wird zugesetzt, und das Gemisch wird gerührt und auf 60⁰C erhitzt, währenddessen eine Lösung von

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Λ—I-henoxycarbonyl~2-/i3- (4-inetlioxyphenyl) -ci s-vinyl7morpholin (6,1 g) ir. Dimethyl r¹.'If oxid (20 ml) zugegeben wird. Das Genisch v;i: d 3 st gerührt und -auf 50-6O⁰C erhitzt. Das Gemisch wird auskühlt, mit Wasser (500 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (500 ml) verdünnt und mit Äthylacetat (3 ■'-300 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit V/asser (3 x 200 ml) gewaschen und über v/ass er freiem Ilagp.ociunsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel von der filtrierten Losung durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird in das Kaleatsalz überführt, das aus einem Gemisch von Äthylacetat und !-!ethanol kristallisiert v/ird. Dabei wird 2-/ß~(4-Methoxyphenyl)-cicvinyl_7morpholin-hydrogen-maleat erhalten; Fp 158-159°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Phenoxycarbonyl-2-/ß-(4-methoxyphenyl)-cis-vinyl7morpholin kann wie folgt erhalten werden:

Sin Gemisch aus 4-Benzyl-2-(toluol-p-sulfonylox3naethyl)norphclin (120 g), Lithiumjodid-monohydrat (100 g) und trockenem Dimethylformamid (800 ml) wird in einer Stickstoffatmosphäre 2 st gerührt und auf 100-110 C erhitzt. Das Gemisch v/ird abgekühlt, mit Wasser (1,5 l) verdünnt und mit Petrol-.^;;.ther (Kp 60-80°C) (3 χ 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, und das Lösungsmittel wird entfernt. Auf diese Weise v/ird 4-Benzyl-2-3odomethylmorpholin erhalten; Fp 42-45°C. Es wird nicht weiter gereinigt.

Eine Lösung von 4-Benzyl-2-jodomethylmorpholin (100,4 g) und Triphenylphosphin (82,5 g) in trockenem Xylol (1 1) wird 24 st gerührt und auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch v/ird abgekühlt und filtriert, und der Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird 4-Benzylmorpholin-2-ylmethyl-triphenyl-phosphonium-jodid erhalten; Fp 271-272⁰C.

Ein Gemisch aus 4-Methoxybenzaldehyd (4,08 g) und 4-Benzylmorpholin-2-ylmethyl-triphenyl-phosphonium-öodid (17,37 g)

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in trockenem Dimethylformamid. (500 ml) wird bei Raumtemperatur in einer Stickstoff atmosphäre gerührt. Sine Gütige Ilincralöldispersion von Natriumhydrid (0,9 g) wird zugegeben, und das Gemisch wird gerüh-rt, wobei die Temperatur während 1 st langsam auf 110⁰C angehoben wird. Das Genisch vird 12 st bei 110 C gerührt, dann abgekühlt, mit V/asser (500 ml) verdünnt und mit Äthylacetat (3 x 500 ml) extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt und mit Wasser (3 χ 300 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel in der üblichen Weise entfernt wird. Auf diese Weise wird ein Gummi erhalten, der aus einem Gemisch der eis- und trans-Äthylenderivate und Triphenylphosphinoxid besteht. Dieses Gemisch wird in Toluol (30 ml) aufgelöst und auf Magnesiumsilicat (500 g) chromatografiert. SIution mit Toluol (2 1) ergibt 4-Benzyl-2-/ß-(4-methoxyphenyl)-cis-vinyl7morpholin, welches ein Hydrogen-oxalat-hemihydrat ergibt; Fp 120-122 C nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat. Weitere Elution mit Toluol (1 l) ergibt 4-Benzyl-2-/ß-(4-methoxyphenyl)-trans-vinyl/-morpholin, x^elches ein Hydrogenoxalat ergibt; Fp 191-192⁰C aus Äthylacetat und Methanol.

Zu einer Lösung von 4-Benzyl-2-/ß-(4-methoxyphenyl)-cisvinyl7morpholin (6,0 g) in trockenem Methylenchlorid (150 ml) wird tropfenweise Phenyl-chloroformiat (2,74 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 4 st bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit 2n Salzsäure (50 ml), Wasser (50 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wird durch Abdampfen entfernt. Auf diese Weise wird 4-Phenoxycarbonyl-2-/ß-(4-methoxyphenyl)-cis-vinyl7morpholin als Öl erhalten, das nicht weiter gereinigt wird.

Beispiel 2

Eine Lösung von 4-Cyano-2-/ß-(4-methoxyphenyl)-trans-vinyl7-morpholin in Tetrahydrofuran (10 ml) wird tropfenweise zu

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einer gerührten Suspension von Lithium-aluminiurn-hydril (0,25 g) in trockenem Äther (60 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 3 st bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt. Dann werden aufeinanderfolgend Wasser (0,25 ml), 2n Natriumh^rdroxidlösung (0,25 ml) und "Nasser (0,75 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 15 min gerührt und filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in das Maleatsalz überführt, welches aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat kristallisiert wird. Dabei wird 2-/ß-(4-Methoxypheny2)-transvinyl7morpholin-maleat erhalten; Fp 153-⁰

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Cyano-2-/~ß-(4-n:ethoxyphenyl)-trans-vinyl/morpholin kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 4-Benzyl-2-/ß-(4-methoxyphenyl)-transvinyl_7morpholin (1,03 g) in trockenem Methylenchlorid (100 ml) wird Bromcyan (0,39 g) zugegeben. Das Gemisch wird 12 st bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird in Äthylacetat (100 ml) aufgelöst, und die organische Lösung wird aufeinanderfolgend mit 2n Salzsäure (50 ml), Wasser (50 m.l) und gesättigter Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergibt 4-Cyano-2-/3-(4-methoxyphenyl)-transvinyl_7morpholin.

Beispiel 3

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial das entsprechend substituierte 4-Phenoxycarbonyl-Derivat anstelle von 4-Phenoxycarbonyl-2-/ß-(4-methoxyphenyl)-cis-vinyl/morpholin verwendet wird. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten:

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4fr

R	Salz	Fp (0C)	Umkristallication:- Io sun 3craittel
3-MeO	Oxalat-hemihydrat	157-159	Me thanol /^. thy 1 ac et - 'c
H	Ox al at	163-164	Me ti: ano 1 / i Lthyl a c e ~; at
2-Cl	Hydrogen-maleat	112-114	Me th ano 1 / xlthy 1 .--ϊ c.: t ·λ :
2-FhO	Hydrogen-maleat	143-149	Methanol/Äthylacetat/ ithar
2-Me	Hydrogen-maleat	139-140	Methanol/ilthylnco ts t

Die Ausgangsmaterialien für die obigen Verbindungen können dadurch hergestellt v/erden, daß man das im vierten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wiederholt, wobei :ier entsprechende Aldehyd als Ausgangsmaterial anstelle von 4-Methoxybenzaldehyd verwendet wird. Dabei v/erden die folgenden Verbindungen erhalten:

C=C

CH₂Ph

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BAD ORfGINAL

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	Salz	Fp (0G)	Umkristaliisations- lösungsmittel
"-MoO H 2 -Cl 2-PhO 2-Xe	Hydrogen-oxalat- hemihydrat Hydrogen-oxalat- henihydrat Hydrogen-oxalat Hydrogen-oxalat Hydrogen-oxalat	183-135 153-154 131-132 154-155 136-187	Methanol/-Vther Methanol/Xthylncctat Methanol/Äthylace tar. Me th ancl/Äthyl ac e t at Methanol/Äthylacetat

Diese 4-3enzylderivate werden dann nit PhenylchlorofGrmint umgesetzt, wie es im fünften Teil von Beispiel 1 beschrieben ist. Die auf diese './eise erhaltenen 4-Phenoxycarbonyl-Dorivato werden ohne weitere Reinigung verwendet.

r^irie Lösung von 4-Benzyl-2-/3-(2-äthoxypIienyl)-cis-viuy"¹_ymor^holin-hydrogen-oxalat (1,4 g) in Äthanol (5^ r.:l) \iira bei Raumtemperatur und Raumdruck über einem 30^igen Palladium- auf-Holzkohle-Katalysator (0,3 g) hydriert, bis kein •weiterer Viasserstoff mehr absorbiert wird. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methr.nol und Äther kristallisiert, wobei 2-/ß-(2-Äthoxyphenyl)äthyl7-morpholin-hydrogen-oxalat erhalten wird; Fp 119-121⁰C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Benzyl-2-/ß-(2-äthoxyphenyl)-cis-vinyl7morpholin-hydrogen-oxalat kann dadurch erhalten werden, daß man das im vierten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wiederholt, wobei 2-Äthoxybenzaldehyd anstelle von 4-Methoxybenzaldehyd als Ausgangsmaterial verwendet wird. Das Produkt besitzt nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther einen Fp von 156-158 C.

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IO

Beispiel 5

Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei die entsprechenden 4-Benzylderivate als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Dabei v/erden die folgenden Verbindungen in Form ihrer Hydrogenoxalate erhalten:

CH₂CH₂

R	Fp (0C)	Umkristallisations- Ιο sungsmitt el
3-MeO H	164-165 151-152	Methanol/Äther Kethanol/Äthylacetat

Beispiel 6

Sine Lösung von 2-/ß-(4-Methoxyphenyl)-cis-vinyl/morpI:olin (1,4 g) in Äthanol (40 ml) und gesättigter äthanolischer Salzsäure (0,5 ml) wird bei Raumtemperatur und Raubdruck über einem 5?oigen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (0,5 z hydriert, bis kein weiterer Wasserstoff mehr absorbiert wird Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende öl wird nit 2n Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, und das Produkt wird in der üblichen Weise durch Extraktion -~.it Äthylacetat gewonnen. Die freie Base wird in das Maleatsalz überführt, welches aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat ur.-kristallisiert wird. Auf diese Weise wird 2-/ß-(4-Kethoxyphenyl)äthyl7morpholin-hydrogen-maleat erhalten; Fp 152 bis 153⁰C

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BAD ORIGINAL

Beispiel 7

Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei das entsprechende 2-cis-Vinylmorpholin als Ausg^ngsmaterial verwendet wird. Dabei werden die folgenden Verbindungen nach Umkristallisation aus Methanol/Äthylacetat erhalten:

CH₂CH₂

R	Salz	Fp (0C)
4-Cl 2-Cl 2-FhO 2-Me	Hydrogen-maleat Hydrogen-oxalat Hydro gen-male at Hydrogen-maleat	145-146 143-149 153-159 135-136

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-/ß-(4-Chlorophenyl)-cis-vinyl/morpholin-hydrogen-maleat kann dadurch erhalten werden, daß man das im vierten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wiederholt, wobei 4-Chlorobenzaldehyd als Ausgan^smaterial anstelle von 4-Methoxybenzaldehyd verwendet wird. Auf diese YJeise wird 4-Benzyl-2-/3-(4-chlorophonyl)-cis-vinyl7morpholin-hydrogen-oxalat erhalten; Fp 181-182 G nach Umkristallisation aus Methanol/Äthylacetat.

Dieses Produkt wird mit Phenyl-chloroforraiat gemäß dem im fünften Teil von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, und das Produkt, das nicht gereinigt wird, wird dem im ersten Teil von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unterworfen, wobei 2-/ß-(4-Chlorophenyl)-cis-vinyl_7morpholin-hydrogen-maleat erhalten wird; Fp 129-130⁰C nach Umkristallisation aus Methanol/Äthylacetat/Äther.

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Beispiel 8

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren v/ird wiederhol·:;, wobei 4-Phenoxycarbonyl-2-/3- (2-chlorophenyl) -trc.ns-vir.yIjniorpholin als Ausgangsmaterial "verwendet v/ird. Auf dieca Weise wird 2-/Ϊ3-(2-Chlorophenyl)-trans-vinyl7raorrhclin-hy;.ir·> gen-maleat erhalten; Fp 145-146⁰C nach Unkristallisation aus Methanol/Xthylacetat.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Phenoxycarbonyl-j-/ß-( 2-chlorophenyl )-trans-vinyl_7norpholin kann heilest oll'¹: v/erden, indem man das im vierten Teil von Beispiel 1 "beschriebene Verfahren wiederholt, wobei 2-Chlorobenzelde'v\l als Ausgangsmaterial verwendet v/ird. Auf diese "weise v/irü. 4-3enzyl-2-/ß- (2-chlorophenyl) -trans-vi^l/r.orpholin-hydr :- gen-oxalat erhalten; Fp 175-176⁰C nach Uhkristaliisation aus Methanol/Äthylacetat. Das entsprechende 4-Pheno::ycarbo:'.y Derivat v/ird dann durch Wiederholung des im fünften Teil von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten und ohr.o weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 9

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren v/ird wiederholt;, v/obei das entsprechend substituierte 4-Cyanoderivat als .'.\\zgangsmaterial anstelle von 4-Cyano-2-/ß-(4-nethoxyphGr.yl)-trans-vinyl7morpholin erhalten v/ird. Dabei v/erden die folgenden Verbindungen nach Umkristallisation aus Methanol/Äthylacetat erhalten:

ORIGINAL

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Y)O-. ^clbindungs- 'ionf i;oiration	R	Salz	121-122
	ρ	Hydrogenmaleat-henihydrat	134--;-:/'
: r->r.s	2-OEt	Hydrocen-maleat	13S-141
:-'■ η 3	3-OKe	Hydrogen-maleat	14G-147
	4-Cl	Hydrogen-maleat	145-1':G
t: -r.-: Ξ	4-F	Hydrogen-maleat	140-142
r- ns	2-OPh	Sesauioxalat	139-".'':1
- - "»-ι r-t -j— ,-ι	2-I!e	Hydrogen-maleat	133-13-
'_-■->-; Vi O	3-Cl	Hydro gen-male at	144-14C
^nr.s	2-Br	Hydrogen-maleat	13-0-13-1 142-143
c .1 r;	2-3r 4-F	Hydrogen-maleat Hydrogen-naleat

Umkristallisiert aus Äthylacetat/Petrolllther (Kp 60-80 C)

Die Aucgangsnaterialien für die obigen Verbindungen k"mnerhergestellt v/erden durch

(?>.) Wiederholung des im vierten Teil von Beispiel 1 beschriebenen Verfalirens unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds als Ausgangsmaterial anstelle von 4-Methoxybenzal'le-rya. Auf diese Weise werden die folgenden Verbindungen in Fora ihrer Hydrogen-oxalate nach Umkristallisation aus. Methanol/ Äthylacetat erhalten:

-CH=CH—

CH₂Ph

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BAD ORIGINAL

Doppelbindungs konfiguration	R	Fp (0C)
eis trans	4-F- 4-F	180-181 (Zersetzur:;;;) 177-178 (Zersetzung)
trans	H	171-173 (Zersetzung)
eis trans	2-Br 2-Br	nicht charakterisiert nicht charakterisiert
trans	3-Cl	nicht charakterisiert *

oder (b) durch ein Verfahren, das in der Folge anhand eines Beispiels dargestellt wird:

Eine Lösung von 4-Benzyl-2-(ß-phenyl-cis-vinyl)morpholin (0,84 g), Thiophenol (0,89 g) und Azobisisobutyronitril (0,01 g) in trockenem Toluol (10 ml) wird 8 st auf 70⁰C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit Äther (50 ml) verdünnt, und die organische Lösung wird mit einer 5'^igen (G/V) wäßrigen Natriumhydroxidlösung (3 x 20 ml) extrahiert. Dio organische Lösung wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Auf diese Weise wird ein Öl erhalten, das aus 4-Benzyl-2-(ß-phenyl-trans-vinyl)morpholin besteht, welches mit einer kleinen Menge des cis-Icomers verunreinigt ist. Die trans-Verbindung wird durch Umwandlung in das Oxalatsalz durch übliche Maßnahmen und Umkristallisation aus Methanol/Äthylacetat gereinigt. Auf diese V/eise wird 4-Benzyl-2-(ß-phenyl-trans-vinyl)rnorpholinhydrogen-oxalat erhalten; Fp 171-173⁰C (Zersetzung). Durch Verwendung der entsprechend substituierten cis-Verbindung anstelle von 4-Benzyl-2-(ß-phenyl-cis-vinyl)morpholin und Wiederholung des unmittelbar vorstehend beschriebenen Verfahrens werden die folgenden Verbindungen erhalten:

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-ΛΓ

CH₂Ph

R	Salz	Fp (0C)	Umkristallisations- Io sungsmittel
2-OEt 3-OHe 4-Cl	Hydro gen-oxalat- hemihydrat Hydrochlorid Hydrogen-oxalat	182-184 (Zers.) 191-192 190-191	Me thano1/Äthylac etat Methanol/iithyl ac etat Methanol/Äther

oder (c) durch ein Verfahren, das in der Folge anhand eines Beispiels dargestellt wird:

Eine Lösung von 4-Benzyl-2-(ß-phenyl-cis-vinyl)morpholin (0,75 g) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) wird gerUhrt, und eine 305&Lge (G/G) Mineralöldispersion von Natriunhydrid (0,82 g) wird zugegeben. Das Gemisch wird in einer Stickstoff atmosphäre langsam auf 110⁰C erhitzt, und die Temperatur wird 2 st auf 11O⁰C gehalten. Das Gemisch wird abgekühlt und mit Wasser verdünnt, und das Produkt wird durch Extraktion mit Äthylacetat erhalten. Auf diese Weise wird ein öl erhalten, das aus 4-Benzyl-2-/ß-phenyl-trans-vinyl7morpholin besteht, welches mit einer kleinen Menge 4-Benzyl-2-(ß-phenyläthyliden)morpholin verunreinigt wird. Dieses öl wird in Toluol (5 ml) aufgelöst und auf Magnesiumsilicat (50 g) chromatografiert. Elution mit Toluol (200 ml) ergibt das 4-Benzyl-2-/ß-phenyläthyliden7morpholin, welches verworfen wird. Weitere Slution mit Toluol, das 5 ⁰A (V/V) Äthylacetat enthält, ergibt das 4-Benzyl-2-/ß-phenyl-trans-vinyl7morpholin, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

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Durch Verwendung der entsprechend substituierten cis-Vorbindung anstelle von 4-Benzyl-2-/ß-phenyl-cis-vinyl/.:v> · ⁿ -.Vi.,·; im unmittelbar vorstehend beschriebenen Verfahre=, word er. >'<■-?■: zyl-2-/ß-(2-methylphenyl)-trans-vinyl/morpholin und 4-Bcnzyl-2-/ß-(2-phenoxyphenyl) -trans-vinyl/morpholin or}:al bor , welche ohne weitere Reinigung verwendet werden.

Diese 4-Benzyl derivate werden dann mit Bromcyan umfjes-'':zt _s wie es im zweiten Teil von Beispiel 2 beschrieben ist. '?■!? so erhaltenen 4-Cyanoderivate werden ohne v/eitere 'Reini;/.!-.-,:; verwendet.

Beispiel 10

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei 4-Cyano-2-(ß-phenyläthyl)morpholin als Ausgangsrriat&rial anstelle von 4-Cyano-2-/ß-(4-methoxyphenyl)-tranG-vinyl/-morpholin verwendet wird. Auf diese Weise wird 2-(ß-l^;henyiäthyl)morpholin als sein Hydrogenoxalatsalz erhalten; Fo 151-152°C nach Umkristallisation aus Methanol/Äthylacetat.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Cyano-2-(ß-phenyläthyl)morpholin kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 4-Benzyl-2-(ß-phenyl-cis-vinyl):riorpholinhydrogen-oxalat-hemihydrat (0,5 g) in absolutem Äthanol (50 ml) wird bei Raumtemperatur und Raumdruck über einem Platinkatalysator hydriert, wobei dieser Katalysator durch Vorhydrierung von Platinoxid (0,1 g) bis zur Absorption von 1 Äquivalent (32 ml) Wasserstoff erhalten wird. Das Gemisch wird filtriert, und das Lösungsmittel wird vom Filtrat entfernt. Der Rückstand wird aus Methanol/Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 4-Benzyl-2-(ß-phenyläthyl)mcrpholin-hydrogen-oxalat erhalten; Fp 168-169⁰C.

Diese Verbindung wird dann mit Bromcyan unter Verwendung des im zweiten Teil von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens umgesetzt. Auf diese Weise wird 4-Cyano-2-(ß-phenyläthyl)-

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BAD ORIGINAL

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norpholin erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

"oicniel 11

Zu einer Lösung von 4~(2,2,2~Trichloroätho::ycarbonyl)-2-/I;-(2-phenoxyphenyl)-cis-vinyl7morpholin (0,34 g) in Essies-lure (20 ml) wird Zinkstaub (0,4 g) zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 12 st gerührt und dann mit 2n ITatriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, worauf das Produkt >'.ial mit 50 r.'l jithylacetat extrahiert v/ird. Das jithylacöto/t v/ird von den getrockneten vereinigten Extrakten durch iiindar.vpfen entfernt, und der Rückstand wird in das lioleatsaln überführt und aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert. Dabei wird 2-/ΪΒ- (2-Phenoxyphenyl)-eis-vinyl7ir.orpholin-hydrogen-raaleat erhalten; Fp 148-149°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2,2,2-Trichloro:rt1ic::ycarbonyl)-2-/ß-(2-phenoxyphenyl)-cis-vinyl_7morpholin kann dadurch erhalten werden, daß man das im letzten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wiederholt, v/obei äquivalente Mengen 4-Benzyl-2-/ß-(2-phenoxyphenyl)-cis-vinyl_7-morpholin und 2,2,2-Trichloroäthoxycarbonyl-chlorid anstelle von 4-Benzyl-2-/i3- (4-methoxyphenyl)-cis-vinyl_7morpholin und Plienyl-chloroformiat verwendet werden. Das Produkt v/ird als Öl erhalten, das nicht weiter gereinigt v/ird.

Beispiel 12

Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 2-/ß-(4-Fluorophenyl)-ci5-vinyi/-morpholin oder 2-/ß-(4-Fluorophenyl)-trans-vinyl/morpholin als Ausgangsmaterial anstelle von 2-/ß-(4-Methoxyphenyl)-cisvinyljmorpholin verwendet wird. Auf diese Weise wird 2-/ß-(4-Fluorophenyl)äthyl/morpholin-hydrogen-maleat erhalten; Fp 141-142°C nach Umkristallisation aus Methanol/Äthylacatat.

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Beispiel 13

Ein Gemisch aus 1,2-Epoxy-4-phenylbutan (1,48 g) urA 2-Λτϊίΐΐο-äthyl-hydrogen-sulfat (7,05- g) in Methanol (7,5 ml) und Natriumhydroxidlösung (I8n, 2,8 ml) wird 2 st bei Rauntor.r/oratur gerührt. Das als Zv;ischenprodukt gebildete 2-(2-Hydroxy ·· 4-phenylbutyl)aminoäthyl-hydrogen-sulfat wird, nicht isoliert, sondern in situ wie folgt cyclisiert:

Sine weitere Portion von Natriumhydroxidlösung (1Sn, :.■,(:> ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird 24 st gerührt und auf 60⁰C erhitzt. Wasser (100.ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die voreinigten Äthylacetat extrakte werden ihrerseits mit 3ali:s^:iurc (2n, 3 x 50 ml) extrahiert, und die organische Lösung wird verworfen. Die sauren Extrakte werden vereinigt und mit ICn Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die basische Lösung wird mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte v/erden getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in das Oxalatsalz überführt, Welches aus ITethanol/Äthylacetat kristallisiert wird, wobei 2-(ß-Phenyläthyl)morpholin-hydrogen-oxalat erhalten wird; Fp 151-152'^JC.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,2-Epoxy-4-phenylbutan kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von Trimethyloxosulfoniumjodid (2,64 g) in trokkenem Dimethylsulfoxid (50 ml) wird bei 50-60 C in einer Stickstoffatmosphäre gerührt, und eine 80^ige (G/G) Mineralöldispersion von Natriumhydrid (0,36 g) wird zugegeben. Das Rühren und Erhitzen wird fortgesetzt, bis die Lösung klar ist und kein weiterer Wasserstoff mehr entwickelt wird. Eine Lösung von 3-Phenylpropionaldehyd (1,34 g) in trockenem Dimethylsulfoxid (10 ml) wird zugegeben, und das Gemisch v;ird in einer Stickstoffatmosphäre 3 st bei 50-60 C gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit Wasser (200 ml) verdünnt. Das

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Produkt wird durch Extraktion mit Äthylacetat (3 x 30 nl) erhalten. Entfernung des Lösungsmittels aus den voreinigten Extrakten ergibt 1,2-Epoxy-4-phenylbutan als öl, das nicht weiter gereinigt wird.

Beisriel 14

Eine Lösung von 2-(ß-Phenyläthyl)rnorpholin-5-on (430 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) wird zu einer gerührten Suspension von Lithium-aluminiun-hydrid (200 mg) in trockonem ^*.ther (20 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß ein mäßiger PaMckfluß bestehen bleibt, !!ach beovjloter Zugabe wird das Geraisch 2 st gerührt und auf ?J.lck?lu3 erhitzt und dann abgekühlt. Hierauf werden aufeinanderfolgend Wasser (0,2 ml), Natriumiiydroxidlosun;?; (2n, 0,2 ml) und Wasser (0,6 ml) zugegeben, worauf das Rühren 15 min fortgesetzt wird. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 2-(ß-Ph-;-nyläthyl)morpholin als Öl erhalten wird. Dieses kann umgewandelt v/erden in das Hydrogenoxalatsalz; Fp 151-152 C; odor in das Hydrogenmaleatsalz; Fp 120-122⁰C nach Ur.kri st alii sation aus Methanol/Äthylacetat.

Das als Ausgangsrnaterial verwendete 2-(ß-Phenyläthyl)-morpliolin-5-on kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch von 1,2-Epox3r-4-phenylbutan (5,91 g) und Benzylamin (10 ml) wird 18 st gerührt und auf 14O°C erhitzt. Überschüssiges Benzylamin wird durch Destillation unter vermindertem Druck (20 mm) (Badtemperatur 110°C) entfernt. Das zurückbleibende Öl wird in das Hydrogenoxalatsalz überführt, das aus Methanol/Äthylacetat kristallisiert wird. Dabei wird 1-Benzylamino-4-phenylbutan-2-ol-hydrogen-oxalat erhalten; Fp 196⁰C.

Dieses Produkt wird durch herkömmliche Maßnahmen wieder in die freie Base zurücküberführt, und die freie Base (3,7 g)

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wird in trockenen Methylenchlorid (37 ml) aufgelöst, vorauf Triäthylamin (2 ml) zugegeben v/ird. Das Gemisch λ.-ird gerührt und auf O⁰C abgekühlt, worauf eine Lösung von ChIoroacetylchlorid (1,64 g-) in trockenen Methylenchlorid (10 ml) tropfenweise während 15 min zugegeben v/ird. Dar. Cern:\r,<V": v/ird 2 st bei Raumtemperatur gerührt und dann π it £al'.:;:^:"-.u· (2n, 2 χ 20 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen lind getrocknet, und das Lösungsmittel v/ird unter verminderten Druck ε-ηΐ-fernt. Auf diese Weise v/ird i-N-Chloroacetylbenzylanino-i-:- phenylbutan-2-ol erhalten, das nicht v/eiter gereinigt v/ird „

Das Produkt v/ird in iMethanol (50 rcDaufgelöst, und eine Losung von riatriumnethoxid v/ird zugegeben, die aus rl^.triur.rr.ctall (0,33 g) und !!ethanol (10 ml) hergestellt worder, ist. Das Gemisch v/ird 18 st gerührt und auf Rückfluß gehalten. Das. Gemisch wird abgekühlt und filtriert, und das Filtrrr: v/ird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat (50 ml) aufgelöst, und die Lösung wird aufeinanderfolgend mit Wasser (20 ml), Salzsäure (2n, 20 ml' Wasser (20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird getrocknet, und das Lösungsmittel v/ird unter vermindertem Druck entfernt, v/ob ei 4-Benzyl-2-(ß-phenyläthyl)morpholin-5-on erhalten v/ird, d-13 nicht v/eiter gereinigt wird.

Eine Lösung dieser Verbindung (2,2 g) in trockenen Tetrahydrofuran (10 ml) v/ird tropfenweise während 10 η in zu ein or gerührten Lösung von Natrium (0,332 g) in flüssigem Armori-.k (50 ml) zugegeben. Nach beendeter Zugabe v/ird Natrium (0,1 g) zugegeben, worauf das Gemisch 20 min gerührt wird. Animoniumchlorid (1 g) wird zugegeben, und der Ammoniak v/ird abdampfen gelassen. Der Rückstand v/ird zwischen Wasser (50 ml) und Äthylacetat (50 ml) verteilt, und die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und getrocknet, worauf das Lösungsmittel urter vermindertem Druck entfernt v/ird. Der Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert, wobei 2-(ß-Phenyläthyl)r.icr» pholin-5-on erhalten wird; Fp 100-102⁰C.

" - 3° - _BAD ORIGINAL

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■-■irvpiel 15

Eine Lösung von 2-(ß-rhenyl-cis~vinyl)morpholin (0,1 f/j ,;;) , '^hioplicnol (0,1 g) und Azobisisobutyronitril (0,03 c) in trockenem Toluol (30 ml) wird 18 st gerührt und auf 110°C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit iither (50 nl) verdünnt, und die organische Lösung v/ird aufcinendc-rfölrcnil iv.it liatriunhydroxidlösung (2n, 3 x 20 ml) und Uacser (20 nl) gewaschen und getrocknet, und das organische Lösungsmittel v/ird ur.ter verminderten Druck entfernt. Auf diese "weise wird r:-(:--Pher.yl-trans-vinyl)morpholin erhalten, das in dos HycliO^erLr-'ialeatsalz überfLüirt wird; Fp 123-124°C nach Urakristallisation aus I-Tetliancl/Äthylacetat.

Produlct kann aus den gleichen Ausgangsmaterial e-raalten v/erden, indem man das obige Verfahren unter Verwendung von 4-Chlorothiophenol (0,35 g) anstelle von Thicvhenol wiederholt und 2 st erhitzt.

Peic^iel 16

luine L-üsung von 2-/ß-(4-Fethoxyphenyl)-cis-vinyl7norpholin (0,219 g), Thiophenol (0,3 g) und Azobisisobutyronitril (0,05 g) in trockenem Toluol (3 ml) v/ird 12 st gerührt und auf 70-00⁰C erhitzt. Das Produkt wird gemäß Beispiel 15 hergestellt. Dabei entsteht 2-/ß-(4-Methoxyphenyl)-trans-viiiyl7-morpholin-hydrogen-maleat; Fp 153-154°C nach Uinkristallisation aus Methanol/Äthylacetat.

Beispiel 17

Sine Lösung von 4-Benzyl-2-phenacylmorpholin (0,95 g) in Äthanol (13 ml) und Perchlorsäure (1 Tropfen) v/ird bei naurntemperatur und Raumdruck über einem 3O?-5igen (G/G) Falladiumauf-Holzkohle-Katalysator (0,1 g) hydriert, bis kein v/eitc— rer "wasserstoff mehr absorbiert wird. Das Gemisch v/ird auf Rückfluß erhitzt und durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat v/ird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück-

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stand wird in Wasser aufgelöst, mit 2n Natriurfiydroxidicsung alkalisch gemacht und mit Äther (3 x 10 nl) ext r aiii ort. Die vereinigten Ätherextrakte v/erden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann in Vakuum eingedampft. Die freie Base wird in das Oxalatsalz überführt, welches aus einem Gemisch von Methanol und Äthyl." ei— tat umkristallisiert wird. Dabei wird 2-/l3-Rienylr:.thyiyrio:rpholin-hydrogen-oxalat erhalten; Fp 151-153 C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Benzyl-2-phenacyl::iorpholin kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus feingemahlenem Natriumcyanid (39,6 g) und 4-Benzyl-2-(toluol-p-sulfonyloxymethyl)rnorpholin (144,4 z) in Dimethylsulfoxid (600 ml) wird 3,5 st gerührt und auf 60-65 C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit YJasser (6 l) verdünnt und mit Äther (3 x 2 l) extrahiert. Die Xthorextrakte werden vereinigt und mich Kochsalzlösung (2 χ 1 l) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Petroläther (Kp 40-60°C) umkristallisiert, wobe-i 4-Benzyl-2-cyanomethylmorpholin erhalten wird; Fp 62°C.

Eine Phenyllithiumlösung wird hergestellt durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von trockenem Bromobenzol (26,25 ml) in über Natrium getrocknetem Äther (125 ml) zu einem mechanisch gerührten Gemisch aus kleinen Stücken Lithium (3,5 g) in über Natrium getrocknetem Äther (125 ml). Die Zugabe erfolgt in einer Argonatmosphäre mit einer solchen Geschwindigkeit, daß ein mäßiger Rückfluß aufrechterhalten bleibt. Nach beendeter Zugabe der Bromobenzollösung wird eine weitere Portion trockenes Bromobenzol (5 ml) zugegeben, und das gerührte Gemisch wird 30 min auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf -20⁰C (Aceton/Trockeneis) abgekühlt, und eine Lösung von 4-Benzyl-2-cyanometbylmorpholin (27,0 g) in über Natrium getrocknetem Äther (135 ml) wird "tropfenweise unter Rühren mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die

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Temperatur bei -20 bis -15°C gehalten wird. Das Gemicch v/ird 15 min bei -15°C gerührt, unter Rühren zu eiskalter Salzsäure (n, 2 1) zugegeben und 15 nin gerührt, währende οcson ein Feststoff aus der Lösung auskristallisiert. Die ":·ο- ■uvHit v/ird abfiltriert, mit einein kleinen Volumen '/acser u;-/I dann mit Äther gewaschen und in Vakuum getrocknet. Unkristallisation aus Isopropanol ergibt 4-Benzyl-2-phenacyl:::orpholin-hydrochlorid; Fp 184-186⁰C.

Brispiel 18

Sin Genisch aus 2-(ß-Hydroxy-ß-phenyläthyl)morpholin (5,1 ;;) und Metlr/ltriphenoxy-phosphonium-jodid (3S g) in !!examot"vyl-X-hosphorsäuretriamid (120 ml) v/ird 1 st in einer StickstofΓα tmosphäre gerührt und auf 75°C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch v/ird mit 'wasser (1200 ml) verdünnt, mit 18 η ITatriu::ihydroxidlüsung alkalisch gemacht und mit-Äthylacetat (3 ^: 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Athylacetateictrakte worden mit 50^iger (V/V) v/äßriger Kochsalzlösung (2 ic 200 ml) gev/aschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende gelbe öl v/ird in ilther aufgelöst und zu ätherischer Oxalsäure (1 Hol) zugegeben, wobei ein klebriger Feststoff erhalten v/ird. Der i'Ltlier v/ird abdekantiert, frischer Äther v/ird zugegeben und wieder abdekantiert, und der Rückstand v/ird mit heißem Aceton trituriert. Auf diese ¥eise v/ird 2-(ß-Phenyl-trans-vinyl)rnor;fliolin-hydrogen-oxalat erhalten; Fp 173-176⁰C nach Uir.kristallisation aus Methanol. Das Hydrogenoxalat kann in die freie Base und dann in das Hydro genmal eat überführt v/erden; Fp 122-123°C nach Umkristallisation aus Äthanol/Äthylacetat.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(ß-Hydroxy-ß-phenylätli2rl)morpholin kann wie folgt erhalten werden:

Sine Lösung von 4-3enzyl-2-phenacylmorpholin (9,2 g) in absolutem Äthanol (200 ml) wird bei Raumtemperatur und Raundruck über einem 5#igen (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Kata-

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lysator (1,0 g) hydriert. Nach 3 Tagen wird weiterer 5'/'.i·-.>:: (G/G) Palladiun-auf-Holzkohle-Katalysator "(0,3 ;;;) zu;;o₀cben, worauf wieder 24 st hydriert wird. Das Genisch \;irv. :■■<:?. R.ückfluß erhitzt und durch Diatomeenerde filtriert, und .!-;. Filtrat wird in Vakuum eingedampft. Auf diese Weise wird 2-(ß-Hydroxy-ß-phenyläthyl)morpholin erhalten, das ohne vj-itere .Reinigung verv/endet wird.

Beispiel 19

Ein Gemisch aus 2-(2-Phenyl-/~1,3_7-dithiol-2-ylmef.ayl)raoi-pholin (0,5 g) und Raney-Nickel (4,0 g) in trockenem Toluol (50 ml) wird 30 min bei 15-20°C gerührt. Das Genisch wird durch Diatomeenerde filtriert, und der Rückstand wird sorgfältig mit Toluol gewaschen. Die Toluollösung wird in Vaku".::. eingedampft, uncl ^r .^-.rückbleibende Gummi wird in A"t]icr c-.ufgelöst und zu überschüssiger ätherischer Oxalsäure zu;:e;:oben. Auf diese Weise wird 2-(i3-Phenyläthyl)morpholin-hydr.T-gen-oxalat erhalten; Fp 151-153°C nach Unkristaillsation aus Methanol/Äthylacetat.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2.-(2-Phenyl-/i ,3j-dll:'-ii.o±- 2-ylmethyl)morpholin kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 4-Benzyl-2-phenacylmorx)holin (18,6 g) und Broncyan (8,2 g) in Methylenchlorid (186 ml) wird box ':an:.itemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wird r.it Methylenchlorid (700 ml) verdünnt und mit wässriger IICl (Γη, 125 ml) und Wasser (2' χ 125 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungcr.it:- tel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in der geringsten Menge Toluol aufgelöst und einer Chromatografie auf Magnosi'ir:- silicat (700 g) unterworfen, wobei aufeinanderfolgend mit Toluol 25 % (V/V) Chloroform/Toluol, 50 ?> (V/V) Chloroform/ Toluol, Chloroform und 50 ?4 (V/V) Äthylacetat/Chloroform eluiert wird. Die Toluolfraktionen v/erden verworfen, und die anderen werden vereinigt und in Vakuum eingedampft. Auf rlie-

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ze 'Juice v.'ird <'-·— Cyano-2-phenacyir.iorphoiin erhalten; Τ·\; ?6 Iv s 77°C nach Umkristallication aus Isopropanol.

■-.!ir dcchanicch gerührtes Gemisch von 4-Cyano-2-phenacyl-Mrji-pliolin (12,2 g), Äthandithiol (5,3 ml) und über TTatriur.i C.:¹ trockneten Benzol (36 nil) wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und 6 st bei Raumtemperatur gerührt. Dan Reaktionsgemisch wird mit ^r.v^rassei* (50 ml) verdünnt, mit 2n Tiatrirr- :v/.Iro::idlöcung alkalisch gemacht und mit Petroläther (I';, cu-CG C, 350 nl) verdünnt. Die abgekühlte .~u3pens:j.on v/irJ filtriert, und der zurückgebliebene Feststoff wird nit Vac- zcv ge\/aschen. Auf diese lieise v/ird 4-Cyano-2-(2-phenyl-/Ϊ ,37-'ii-hiol-2-ylmethyl)morpholin erhalten; Fp 110-111⁰G nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol.

"line Losung von 4-Cyano-2-(2-phenyl-/i ,3_7-dithiol-2-ylnothyl)morphoiin (9,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (1CD i.:l) vrird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von IAthiLu:.!- alurniniurn-hydrid (1,1 k- g) in trockenem Tetrahydrofuran (>D r.l) in einer Stickstoff atmosphäre und unter Kühlung auf 0 bis 5 C zugegeben. Das Gemisch v/ird bei 0-5°C 1,5 st gerührt und dann aufeinanderfolgend mit Wasser (1,14 ml), Ma-■".yiunhydroxidlösung (2n, 1,14 ml) und "Jasser (3,42 ml) behandelt. Das Gemisch v/ird 15 min bei 0-5°C gerührt und drain uui"'cli Diatomeenerde filtriert, v/orauf der Rückstand mit "Tetrahydrofuran gewaschen wird.

Die Tetrahydrofuran^;·sung wird in Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit HCl (2n, 45 ml) 30 min auf einem Dampfbad erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit 'Jasscr (45 nl) verdünnt und mit Ammoniumhydroxidlösung (3.0. 0,88) alkalisch gemacht und dann mit Äther (3 x 100 ml) extraliiert. Die vereinigten Ätherextrakte v/erden mit l/asser gewaschop, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das FiItrat wird zu ätherischer Oxalsäure zugegeben. Das so erhaltene Salz wird durch Umkristallisation aus Dir.iethylformamid/Methanol gereinigt und durch Suspendieren in

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Chloroform in die freie Base überführt, nit Anmoniuvrl-ydroxidlosung (S.G. 0,38) alkalisch gemacht und schließlich nit Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform (2 χ 50 ml) extrahiert, die vereinigten Chloroformoxtrokto werden mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt. Auf diese Weise wird 2-(2-Phenyl-/~1, 3_/-dithiol-2-ylmethyl)morpholin erhalten; Fp 86-88⁰C nach Umkristallisation aus Toluol/Petroläther (Kp 60-8C°C).

3eispiel 20

Ein Gemisch aus 2-(ß-Hydroxy-ß-phenyläthyl)morpholin (2,3 g) .und Toluol-p-sulfonsäure (2,4 g) in über Natrium getrocknetem Toluol (50 ml) wird 2 st unter Rühren in einer Stickstoff atmosphäre und unter Zuhilfenahme einer Dean-Stork-FaIle auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch ergibt beim Abkühlen 2-(ß-Phenyl-trans-vinyl)morpholin-toluol-p-sulfonat; Fp 170,5-172,5°C nach Umkristallisation aus absoluten Äthanol. Das Toluol-p-sulfonat kann in die freie Base und dann in das Hydrogenmaleat überführt v/erden; Fp 122-124⁰C nach Umkristallisation aus Äthanol/Äthylacetat.

Beispiel 21

Eine Lösung von 2-(ß-Phenyl-cis-vinyl)morpholin-hydro,ronnaleat (0,2 g) in Salzsäure (I1n, 10 ml) wird 30 min auf 90-100⁰C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Wasser (50 ml) verdünnt, durch Zusatz von Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wircl unter vermindertem Druck entfernt. Auf diese Weise wird 2-(G-PKe-. nyl-trans-vinyl)morpholin erhalten, das als Hydro genmaleat charakterisiert wird; Fp 123-124°C nach Unikristallisation aus Methanol/Äthylacetat.

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22

;]iro Lösung von 2-(ß-Hydroxy-ß-phonyl'ItIwI)^Or₁ holi"i--jydrnchlorid (1 g) in Äthanol (30 ml) und 60''i-cr (G/V) wäßriger Perchlorsäure (2 Tropfen) wird bei Rr.vj-.itonroratur und f:aur.idruck über einen 30/jigcn (G/G) Palladium-auf-^TT';lzko-ile-Katalysator (0,1 g) hydriert, bis kein Wasserstoff mehr nb-Gorbiert v/ird. Das Gemisch wird durch Diatomeener do filtriert, und das Filtrat v/ird in Vakuum ein^odanpfv.. Dor Hackstand v/ird in "Wasser (20 ml) aufgelöst, nit v/".0rijor llatriumhydro;cidlüsung (2n) alkalisch gemocht und ο it 'At):er (3 y. 20 ml) extrahiert. Die vereinigten ilth er extrakte v/erden nit Kochsalzlösung (1 :z 25 ml) gev/aschen, über v/acserfreism Ilagnesiumsulfat getrocknet, in Valcuun konzentrierI: und zu einer ätherischen Lösung von Oxalsäure zugegeben. Dabei v/ird 2-(3-Phenyluthyl)morpliolin-hydrogen-oxa7.at erhalten; Fp 151-152.⁰C nach Umlcristallisation aus !-!ethanol/ üthvlacetat.

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Claims (11)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Morpholinäerivo.tor: Cor
Formel

X-A

vrorin A für ein Äthylenradikal (-CH₀Cn₀-) oder' ein ^T.^r:.r; lenradikal (-CH=CH-) steht und Z für ein I-lienylradi':· Γ. steht, das ggf. durch ein oder zwei Substituenton lv~ stituiert sein kann, "die aus Halogenatomen, Alkyl- ;v■ "■ Alkoxyradikalen mit 1 bis 6 Kohlcnstof j: atomen ναΐ'Ί Aryl^: · oxyradikalen nit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen aus^o¹.-."-·!^: sind, wobei die Arylo::cyradikale ihrerseits ,^f. o.u:.'c"^!. ein oder zv,^rei Substituenten substituiert sein könner,
die aus Halogenatomen und Alkylradikalen mit 1 bis Λ·
Kohlenstoffatomen ausgev/ühlt sind; souie der y/L^orr.::^-:.vtisch zulässigen Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) das Radikal R in einer Verbindung der Formel

vrorin R für ein Alkanoyl- oder ggf. substituiertes :\ll oxycarbonylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eir Aroyl-, a-Arylalkyl- oder Aryloxycarbonylradikal mit b; zu 11 Kohlenstoffatomen oder ein Cyanoradikal steht,
durch Wasserstoff ersetzt;

(b) für diejenigen Verbindungen, worin A für ein Äthylν

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radikal steht, cine Verbindung der Formel.

III

mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduzier

(c) für diejenigen Verbindungen, worin A für ein Vinyl on radikal steht, von einer Verbindung der Formel

OH
X-CK-CH,

IV

Wasser abspaltet;

(d) für diejenigen Verbindungen, v/orin A für ein ".thylonradikal steht, eine Verbindung der Formel IV mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators umsetzt;

(e) eine Verbindung der Formel

X-A-CHOH.CH₂.NH.CH₂CH₂-Z

worin Z für ein ersetzbares Ilalogenatom oder ein Sulxo-nyloxyradikal steht, in Gegenwart einer Base cyclisiort;

(f) eine Verbindung der Formel

X-A

VI

reduziert;

(g) für diejenigen Verbindungen, worin A für ein Äthylen-

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radikal stellt, eine Verbindung der Formel

χ—c-.CH₂-γ η _VII

entschwefeltj

(h) für diejenigen Verbindungen, worin A für e'in Vinylenradikal steht, eine Verbindung der Fornel

VIII

isornerisiert;

(i) für diejenigen Verbindungen, v/orin A für ein Vinyl01 radikal steht, die Elemente von Wasserstoff und Halogen von einer Verbindung der Formel

HCHY- ^ · _IX

v/orin Y für ein Halogenatom steht, absp?.ltct; oder

(j) für diejenigen Verbindungen, die optisch aktive Zncntiomere sind, eine racemische Verbindung der Formel I durch herkömmliche Maßnahmen trennt oder bei einem der Verfahren (a) bis (i) ein Zwischenprodukt der Fornol II, III, IV, V, VI, VII, VIII oder IX verwendet, das selbst ein abgetrenntes Isoner isi;.

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2. Morpliolinderivate der Formel I von Anspruch 1.

3. Korpholindcrivate nach Anspruch 2, dadurch gokenr.zoir:¹.-not, daß die fakultativen Substituenten in ί our^Cv.'":··.!'; sind aus Fluor-, Chlor- und Bronator.ion cov/ie Ϊ-Το^ινί-, Mctho;;y-, Äthoxy- und Fnenoxyradikalen.

4. Morpliolinderivate nach Anspruch 2 oder 3, dadurch ;_; - kennzeichnet, daß X einen einzigen fakultativen Cub:;i;ituenten trügt.

5. Morr;hclinderivate nach Anspruch 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß A für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht.

6. Morpholinderivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht und X für ein Phenylradikal steht, das ursubstituiert ist oder das durch ein Fluor-, Chlor- oder Erov.:- aton oder ein Methyl-, Methoscy- oder Phenoxyradikal in der 2- oder ^--Stellung substituiert ist.

7. Morpholinderivate nach Anspruch 2, dadurch ge

net, dai3 A für ein Äthylenradikal stellt und X für eir. Fhenylradikal steht, das unsubstituiert ist oder aac durch ein Phenoxyradlkal in der 2-3tellung substituiert ist, oder daß A für ein trans-Vinylenrc.dikal steht und λ für ein Phenylradikal steht, das unsubstituiert ist öler das durch ein Chlor- oder Bromaton oder ein !!ethyl- oior Phenoxyradikal in der 2-Stellung oder ein Hetho::yradik,".l in der 4-Stellung substituiert ist, oder daß λ für ein cis-Vinylenradikal steht und X für ein unsubstituiertos Phenylradikal steht.

8. Morpholinderivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A für ein Äthylenradikal steht und X für ein Phenylradikal steht, das

durch ein Methylradikal in der 2-Stellung oder durch ein

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Fluoratom in der ^-Stellung substituiert ist.

9. Morpholinderivate nach Anspruch 2, daclurcr ^ehoriv_;::.·;·■ 1_·." net, daß A für ein Äthyl enradikal steht ur.d X fir -·;; Phenylradikal steht, das unsubstitv.icrt ist o;T-;r :.'...· durch ein Phenoxyradikal in der 2-i3tcllur.r si:bstiv.v;i-. :· ist,oder daß A für ein trans-Vin3^rl3nrr-dii:.i.l steht vr/ Z für ein Phenylradikal steht, das unsubstituiert i;;:. oder durch ein iithoxyradilcal in der 2-Gtollun/r substituiert ist.

10. Pharmazeutische Zusamnensetzungen, dadurch fo!:en:i:'.c-i;h net, daß sie ein Morpholinderivat nach Anspruch 2 ;·.:".,.. sam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünr.ur-.rsr.iit· tel oder Trägermittel enthalten.

11. Zusammensetzungen nach Anspruch 10, dadurch ■ gehe;va::·. ^i-j net, daß sie eine für orale Verabreichung ^eoi^no";ü l^?o auf\/eisen.

ΡΑΤ'.Γ'ίΛΜ'ί.'Λ'. i»

Oll-tHCj.H.Fi.iCKwOK'L.-INS.H.BOHR UPL-ING. J.STAfi6fiK

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