DE2048555A1

DE2048555A1 - Substituierte Phenathanolamine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE2048555A1
Application number: DE19702048555
Authority: DE
Inventors: Aubrey Arnold Scarsdale N Y Uloth Robert Henry Evansville Ind Larsen, (V St A ) C07c
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1969-10-02
Filing date: 1970-10-02
Publication date: 1971-04-15
Also published as: US3660487A; GB1331469A; JPS4935257B1; NL7014293A; ZA706631B; FR2070107A1; CH570368A5; FR2070107B1; BE757005A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von sympatholytischen Phenäthanolaminverbindungen mit Ή-(Alkyl)-alkansulfonamidosubstituenten und hydroxyaromatisehen Substituenten sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen beeinflussen das sympathische Nervensystem von Säugetieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere den Einflüssen von adrenergisch stimulierenden Mitteln, wie Epinerphrin, Horepinerphrin und Isoproterenol, entgegen. -^

Auf dem Gebiet der adrenergisehen Mittel sind Drogen erwünscht, die die Wirkungen von adrenergischer Stimulation blockieren, d.h., diesbezüglich antagonistisch wirken, sowie bei Säugetieren

109816/2289 original inspected

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adrenergische Wirkungen zu erzeugen. Adrenergische Stimulation ist "beispielsweise schädlich für bestimmte Krankheitszustände, wie Angina pectoris, Herzarrhythmie, Hypertension und Pheochromocytoma. Verbindungen, die sich bei der Behandlung dieser Krankheitszustände klinisch als wirkungsvoll erwiesen haben, haben die Eigenschaft der adrenergisehen Neuroeffektorübertragung. Es wurde gefunden (J. Med. Chem. 10, 462 (1967)), daß Phenäthanolamine mit Hydroxy- und Alkansulfonamido-aromatischen Substituenten starke und selektive adrenergische Stimulantien ohne ß-adrenergischer Blockierungsaktivität sind_e

Es wurde nun gefunden, daß eine Gruppe von N-(Alkyl )-alkansulfonamidophenäthanolaminverbindungen eine einzigartige Kombination von adrenergischen Blockierungseigenschaften besitzt, wie aus ihrer Wirkung auf das isolierte glatte Muskelgewebe von Säugetieren hervorgeht. Es wurde gefunden, daß Phenäthanolamine mit Hydroxy- und IT-(Alkyl)-alkansulfonamidogruppen unerwarteterweise ß-adrenergische Aktiviiäfc blockieren, während die entsprechenden Phenäthanolamine (vgl. die oben zitierte Mteraturstelle), bei denen die Sulfonamidogruppe nicht alkyliert ist, ß-adrenergische Stimulantien darstellen. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen zeigen sowohl <*- als auch ß-adrenergische Blockierungseigenschaften, eine Kombination von adrenergiseher Blockierungswirkung, die auf dem Gebiet der adrenergisch wirkenden Phenäthanolamine einzigartig ist. Es zeigen zwar verschiedene Klassen von substituierten Phenäthanolaminen Kombinationen von adrenergisch stimulierenden und adrenergisch blockierenden Wirkungen, jedoch hat keines der bisher bekannten adrenergischen Mittel die Fähigkeit, gleichzeitig die Wirkungen von sowohl α- als auch ß-adrenergischer Stimulation in bemerkenswertem Ausmaß zu blockieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel I

ORiGINAL INSPECTED

— 2 —

109816/2 2 89

Μ/11293

(D

worin die R SO₂HB- und OH-Gruppen in irgendeiner der 3-, 4- und 5-Ringstellungen relativ zu der Seitenkette

OH R^

-CHCH-N^

an den Benzolring gebunden sind und

2
E und Έ. unabhängig voneinander Uiedrigalkylgruppen mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen,

Έ? Wasserstoff oder Kiedrigalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

Amino oder einen Stickstoffheterocyclus bedeuten, der durch, sein Stickstoffatom gebunden ist, wobei der Stickstoffheterocyclus heteromonocyclische Gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und heterobieyelisehe Gruppen mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen umfaßt und bis zu 1 zusätzliches Heteroatom Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, wobei, wenn die genannte Gruppe eine Aminogruppe. bedeutet,

Wasserstoff, llkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Benzhydryl und

Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe be-

~³~ 1 (J j Ü Ι ϋ / 2 2 8 9

^Μ/11293 ■ . 2Π/_:Π555

deuten, wozu Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylaikyl, Cycloalkenylalkyl, Bicycloalkyl, Ericycloalkyl, Bicycloalkenyl, Bicycloalkylalkyl, Bicycloalkenylalkyl, Aryl, Phenylalkyl, Phenylalkenyl, Phenoxyalkyl, eine heteromonocyclische Gruppe, Heteromonocycloalkyl und eine heterobicyclische Gruppe gehören, wobei jede dieser Kohlenwasserstoffgruppen Ms zu 12 Kohlenstoffatome enthält und keinen "bis zwei Substituenten, ausgewählt unter Hydroxyl, Carboxyl, Amino, Medrigalkoxy, Benzyloxy, Halogen, Niedrigalkyl, Methylendioxy, aufweist, wobei jede'der heteromonocyclischen, Heteromonocycloalkyl- und heterobicyclis.chen Gruppen ein Stickstoffatom und bis zu 1 weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthält und wobei jede der Niedrigalkyl- und Niedrigalkoxygruppen bis zu 4 Kohlenstoff atome umfaßt.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiele von Aminen, aus denen die Aminofunktion ER \R der Verbindungen der Formel I bestehen kann, sind Methylamin, 1,1-Diphenylmethylamin, Isopropylamin, tert.-Butylamin, Allylaein_t Cyclopröpylamin, p-Methoxyphenäthylamin, Phenoxyisopropylamin, Dirnethylamin, Morpholin, o-Methoxyphenylpiperazin, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Aäamantanamin, 2-Norboranamin, p-Chlorphenäthylamin, Alanin, 3-Aminocyclohex-l-en, Thiamorpholin, Cyclopropylmethylamin, l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-propylamin, 2-Amino-l-methoxypropan, 2-Aminomethylenbicyclo-(2,2,l)-5-hepten, α,o-Dimethylphenäthylamin, ß-Hydroxyphenäthylamin, tert.-Octylaiain, 3-Phenylailylamin und 3-Indolylisopropylamin.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

- 4 - 1098 16/2289

M/11293 ίΓ

2 O Λ ^ 15 5

(D

worin die R SO₂KR- und OH-Gruppen in irgendeiner der 3-, 4- und 5-Ringsteilungen relativ zu der Seitenkette

OH -OHCH-H

t„ \ td5

an den Benzolring gebunden sind und

2
R und R unabhängig voneinander niedere Alkylgruppen mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen,

R Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

N'T Amino oder einen Stickstoffheterocyclus "bedeuten, R der durch sein Stickstoffatom gebunden ist, wobei der Stickstoffheterocyclus heteromonocyclische Gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und heterobicyclisch.e Gruppen mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen umfaßt und bis zu 1 zusätzliches Heteroatom, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, wobei, wenn die genannte Gruppe eine Aminogruppe bedeutet,

R⁴ Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Benzhydryl und

R Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeu-

_ ₅ J09816/2289

ORIGINAL INSPECTED

M/11293

(■•,Ί-oob

ten, wozu .Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cyoloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Bicycloalkyl, !Erioycloalkyl, Bicycloalkenyl, Bicycloalkylalkyl, Bicycloalkenylalkyl, Aryl, Phenylalkyl, Phenylalkenyl, Phenoxyalkyl, heteromonocyclische Gruppen, Heteromonocycloalkyl und heterobicyelische Gruppen gehören, wobei jede dieser Kohlenwasserstoffgruppen bis zu 12 Kohlenstoffatome enthält und keinen bis zu 2 Substituenten, ausgewählt unter Hydroxyl, Amino, Niedrigalkoxy, Benzyloxy, Halogen, Medrigalkyl, Methylendioxy,· aufweist, wobei jede dieser heteromonocyclischen, Heteromonocycloalkyl- und heterobicyclischen Gruppen ein Stickstoffatom und bis zu 1 weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthält und jede der Hiedrigalkyl- und AIkoxygruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweist, sowie von deren Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Monoalkalisalz einer Verbindung der allgemeinen Formel

R" O

worin

R* t Wasserstoff oder Benzyl be.deu.tQt,,·..'■

R und Hr die oben angegebenen" Bedeutungen '

A Wasserstoff oder Benzhydrylamino und , .

M ein Alkalimetallsalz .darstellen;,⁵. ;;..;> ^u':■..,·;■ ;\^?ν,,;,·-■ -,/^i

2 2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R X, worin R Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen un

m Q «·

reaktions-

ORIGINAL INSPECTED

Μ/11293 ^Γ . _n„ , - - rr

fällige Estergruppe, ausgewählt unter Chlor, Brom, Jod, Sulfat, Phosphat oder Tosylat, "bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R" O

R¹SO^N-R²

umsetzt und anschließend die Gruppe

-COH-A (

i5

gemäß üblichen Arbeitsweisen in eine Gruppe

OH

umwandelt und, wenn R" Benzyl bedeutet, R" in Wasserstoff umwandelt, wonach gewünschtenfalls die so gebildeten Verbindungen in an sich bekannter Weise in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden somit nach einem Verfahren hergestellt, gemäß dem die N-Alkylgruppe in ein Alkansulfonamidophenon-Zwischenprodukt eingeführt wird, dessen Ketonseitenkette eine aliphatische Gruppe ist_f die für AmLnosubstitution und Reduktion zu einer Äthanolaminseitenkette oder einem Benzhydrylaminophenon geeignet ist.

Das nachfolgende fließschema zeigt anhand der Strukturformeln ' eine bevorzugte Aufeinanderfolge von Reaktionen zur Durchfüh-

- 7 - 109816/2289

M/11293 2 Π /■ ~ S 5 S

rung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die Benzyl oxyalkylsulfonamidophenon-Ausgangsmaterialien II für dieses vielstufige Verfahren sind "bekannt und beispielsweise in der USA-Patentschrift 3 341 584 und der literaturstelle J. Med. Chem. 10, 462 (1967) beschrieben. Das Phenonzwischenprodukt 3'-Benzyloxy-5'-acetylmethansulfonanilid wird beispielsweise über die Ä'thoxymagnesiummalonestersynthese von Ketonen aus 3^f-Benzyloxy-5'-nitrobenzylchlorid hergestellt_β

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©RIGINAL iNSPECTED

M/11293

R SO₂W
H

Jeu.

(D

OCH-

II

R SO₉N

R².

OCH

(¹O

(3)

(5)

(β)

? Q A.?- 5 5 5

R¹SO₂N R

w

CCH.

CH

III (2)

R SO

JH-Br U

R OCK

IV

R SO₂N

VI

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ORIGINAL INSPECTgD

Μ/11293 /Ιβ

Die Sulfonamidagruppe in der Stufe I wird durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes des Phenons II mit einer Verbindung

2 2 "

der Formel R X alkyliert, wobei E die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X eine reaktionsfähige Estergruppe darstellt, wie Chlor, Brom, Jod, Fluor, Sulfat, Phosphat oder Tosylat. Methyl3odid ist ein zweckmäßiges und bevorzugtes Alkylierungsmittel. Andere geeignete Alkylierungsmittel können ebenfalls verwendet werden, dazu gehören Dimethylsulfat, Trimethylphosphat und Methyltosylat» Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem aus inerten organischen Flüssigkeiten bestehenden Verdünnungsmittel durchgeführt, dazu gehören sowohl protische als aprotische Lösungsmittel. Äthanol ist als Reaktionsmedium besonders bevorzugt. Zu Mitteln, die für die Bildung des Alkalimetallsalzes des Benzyloxyacetylsulfonanilids geeignet sind, gehören Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Iithiumhydroxyd, Fatriumamid, Lithiumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenyllithium, Kalium-tert.-butylat und dergleichen.

Außer der Alkylierung von Phenonen der Formel II, wobei die Alkansulfonamidogruppe unzweifelhaft alkyliert wird, ist auch, eine selektive Alkylierung einer Alkansulfonamidogruppe eines Sulfonamidoaminophenons möglich. Diese Alkylierungen können durch die nachfolgende Gleichung dargestellt werden, worin

1 2 3 -.■■■■·, . - · ■ , ... .■.·,'..■■.■ R , R , R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R" Wasserstoff oder Benzyl, A Wasserstoff oder Benzhydrylamino und M ein Alkalimetall bedeuten:

original mspecTeö^{ ^

- 10 - 10 9 8 16/2289

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20^555

GCH-A

OR»

Alkylierung

OR»

Beispielsweise ergibt die Alkylierung des Natriumsalzes von 2^f -Benzyl oxy-5' -12- (diphenylmethyl amino) -propionyl]-methansulfonanilid mit Methyljodid 2^t-Benzyloxy-5^f-[2-(diphenylmethylamino)-propionyl]-E-methylmethansulfonanilid.

In der Stufe 2 werden die Benzyloxyacylsulfonanilide der Formel III bromiert, wobei die Phenacylbromid-Zwischenprodukte der Formel IY erhalten werden. Für dieses Bromierungsverfahren sind chlorierte Kohlenwasserstoff!ösungsmittel "besonders brauchbare Träger. Andere geeignete Lösungsmittel sind Dioxan, Benzol und Diäthyläther. Die Bromierung kann bei Temperaturen im Bereich -von etwa -10 bis 80⁰C durchgeführt werden. Eine Temperatur von -5⁰C bis 10⁰C ist bevorzugt, da in manchen Fällen die Benzyloxyäthergruppe bei höheren Temperaturen gegen Spaltung durch das Nebenprodukt Bromwasserstoff empfindlich ist.

Aminoketonzwischenprodukte der Formel V werden in Stufe 3 durch Kondensation von primären oder sekundären Aminen mit Phenacylbromiden der Formel IY erhalten. Wenngleich diese Kondensation vorzugsweise in Acetonitril durchgeführt wird, sind sowohl aprotische als auch protische Lösungsmittel als Reaktionsmedien brauchbar. Die Zwischenprodukte der Formel V können ohne Reinigung in Stufe 4 verwendet werden oder gemäß üblichen Arbeitsweisen gereinigt werden.

Die Aminoketone der Formel V werden mit geeigneten reduzieren den Mitteln in die erfindungsgemäßen Verbindungen I umgewan-

i 1 0 9 8 i 6 / 2 2 8 9

ORIGINAL INSPECTED

M/11293 **· 2 Ο/;? 5 55

delt. Beispielsweise führt die katalytische Hydrierung eines Ketons der Formel Y in Stufe 4 zur Reduktion der Carbonylgruppe zu dem Carbinol der !Formel I und gleichzeitiger Debenzylierung einer N-Benzyl- oder N-Benzhydrylaminogruppe mit gleichzeitiger Spaltung der Benzyloxyäthergruppe. Palladium- auf -Kohle ist ein bevorzugter Katalysator für die Durchführung dieser Reduktion, wenngleich andere reduzierende Katalysatoren, wie Pl a tin-auf-Kohle und Raney-Mckel, ebenfalls verwendet werden können.

Wenn die Reduktion der Carbonylgruppe der Aminoketone der Formel V zu einem Carbinol durch chemische Reduktionsmittel, wie ÜFatriumborhydrid, Kaliumborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid, erfolgt, so wird ein Benzyloxysulfonamidophenäthanolamin der Formel VI erhalten. Die endgültige Umwandlung dieses Benzyloxyzwischenprodukts VI in die erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch katalytische Hydrierung unter Verwendung der vorstehend erwähnten Katalysatoren. Katalytische Reduktionen werden.in der üblichen Weise durchgeführt, beispielsweise bei Temperaturen von etwa 0 bis 10O⁰O in alkoholischer lösung.

Hydroxy-H-(alkyl)-alkansulfonamidophenone, die durch Entbenzylierung der SuIfonamidophenon-Zwischenprodukte der Formel III hergestellt werden, können in einer Variation des obigen Fließschemas ebenfalls als Ausgangsmaterialien verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu liefern. Die Spaltung der Benzyloxyäthergruppe der Zwischenprodukte der Formel III wird durch Behandlung der Phenonverbindung mit einem Äther-spaltenden Mittel, wie Bromwasserstoff in wasserfreiem Eisessig, konstant siedender Bromwasserstoffsäure oder durch katalytische Reduktion mit einem Palladium-auf-Kohle-Katalysator erreicht.

Eine andere Variation des obigen Fließschemas, bei der erfindungsgemäße Verbindungen erhalten werden, besteht in der re-

~'¹² ~ 1 U¹J 8 ι 6/2289

ORIGINAL INSPECTED

^M/11293 fy 2 0ACG55

duktiven Alkylierung von ΪΓ- (Alkyl )-alkansulfonamidophenäthanolaminen der formel I, worin Ε** und E** Wasserstoff bedeuten, mit einem Aldehyd oder Keton. Die Carbonyl-haltige Gruppe des Aldehyds oder Ketons ist strukturell dem R -Substituenten des Produkts insofern verwandt als der Garbonylkohlenstoff den Kohlenstoffatomen entspricht, an die das Stickstoffatom der Aminogruppe gebunden ist.

Ein Beispiel dieser reduktiven Alkylierung ist die Herstellung von 2'-Hydroxy-5'-[l-hydroxy-2-(l-phenoxy-2-propylamino)-propyl] H-methylmethansulfonanilid, die gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung folgendermaßen verläuft:

Der primäre Aminoalkohol 2^t-Hydroxy-5^l-(2~amino~l-hydroxypropyl)-N-methylmethansulfanilid wird mit Phenoxy-2-propanon unter Verwendung eines Platinoxydkatalysators in einer Wasserstoffatmosphäre reduktiv alkyliert. Das primäre Aminoalkohol-Zwischenprodukt wird gemäß der in dem obigen Fließschema veranschaulichten Reaktionsfolge oder alternativ gemäß einer Arbeitsweise hergestellt, die in_ der selektiven IT-Methylalkylierung der Methansulfonamidogruppe des 2^BeHZyIoXy-5^f-[2-(diphenylmethylamino)-propionyl]-methansulfonanilids besteht. Die katalytisch^ Reduktion unter Verwendung eines Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators des 2'-Benzyloxy-5^f-[2-(diphenylmethylamino)-propionyl]-]J-methylmethansulfonanilids ergibt die primäre Aminoverbindung 2^!-Hydroxy-5^f-(2-amino-l-hydroxypropyl)-H-methylmethansulfonanilid, die bei der Herstellung dieser bevorzugten Verbindung verwendet wird«,

Andere Variationen der vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen zur Herstellung der Verbindungen der Formel I liegen für den Fachmann auf der Hand, ohne daß dabei der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

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A 2O^355

Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren als Stereoisomere, da die Carbinolgruppe der Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist. Es existieren deshalb mindestens zwei enantiomorphe Formen der Phenäthanolaminprodukte. Wenn ein zweites asymmetrisches Zentrum vorliegt, wie es der Fall ist,

•7.

wenn R Alkyl bedeutet, so existieren die erfindungsgemäßen Verbindungen in mindestens zwei racemischen Modifizierungsformen. Wenn der Aminosubstituent ER R eine weitere asymmetrische Gruppierung enthält, so gibt es zusätzliche racemische Formen des Produkts. Alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die Racematmischungen können aufgrund solcher physikochemischer Unterschiede wie der löslichkeit, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, in die einzelnen racemischen Verbindungen aufgespalten werden. Die optisch aktiven rechts- und linksdrehenden Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten, indem die racemischen Formen gemäß Arbeitsweisen gespalten werden, wie sie in Zusammenhang mit der Spaltung von Phenäthanolaminen bereits bekannt sind. Beispielsweise sind Säureadditionssalze mit optisch aktiven Säuren, wie d-Weinsäure, Dibenzoyl-d-weinsäure, 1-Äpfelsäure, d-Kampfersulfonsäure, d-Mandelsäure, zur Spaltung der enantiomorphen Paare der erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar und fallen ebenfalls unter die vorliegende Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind entweder in Form der freien Basen oder in Form der Säureadditionssalze pharmakologisch brauchbar. Die Hydrochloridadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind besonders brauchbar. Andere geeignete, nicht toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, die in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen, leiten sich ab von anorganischen Säuren wie Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure und Schwefelsäure. Repräsentative organische Säuren, die als Salzbildungsmittel verwendet werden können, sind Essigsäure, Weinsäure,

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,..:;,r O ORIGINAL INSPECTED

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Milchsäure, Methansulfonsäure, p-iDoluolsulfonsäure und Schleimsäure. Die Herstellung der Säureadditionssalze erfolgt in herkömmlicher Weise durch Behandlung einer erfindungsgemäßen Verbindung in einem organischen !lösungsmittel., beispielsweise Äthanol, Benzol, Ither, Chloroform und dergleichen, mit der Säure. Das Salz scheidet sich direkt ab oder kann durch Eonzentrieren der Lösung erhalten werden.

Pharmakologische Bewertung

Drogen, die das sympathische (adrenergische) nervensystem von Säugetieren beeinflussen, werden in Abhängigkeit von der Reaktion, die sich in isoliertem glattem Muskelgewebe indu- I zieren, als Drogen mit α- und ß-adrenergischer Wirkung klassifiziert (vgl. R.Po Ahlquist, Am.J.Physiol., 153, 586 (1948)). Wenn eine Verbindung beispielsweise bei derartigen glatten Säugetier-Muskeltestpräparaten in vitro, wie beispielsweise dem Unterushorn der Diestrus-Ratte oder der Meerschweinchen-Luftröhrenspirale, Relaxation hervorruft, so wird sie als ein ß-adrenergisehes Stimulierungsmittel oder als ein ß-adrenergischer Agonist bezeichnet. Wenn eine Verbindung dagegen die Wirkung eines ß-Agonisten, wie Isoproterenol bei dem Meerschweinchen-lestpräparat, herabsetzt, so wird es als ein ß-adrenergisches Blockierungsmittel oder ein ß-adrenergischer Antagonist bezeichnet. Die Methodik der obigen Tests am ä

glatten Muskel ist beschrieben in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 149, 161 (1965)» Gemäß diesen in vitro-Testmethoden wird das TJterushorn der Diestrus-Ratte oder die Luftröhrenspirale des Meerschweinchens in Tyrode-Lösung mit 38⁰C eingetaucht und die Aktivität wird isotonisch aufgezeichnet, indem der glatte Muskel mit einem belasteten Schwerkrafthebel verbunden wird, der auf einer berußten Trom-mel schreibt. Die mittlere wirksame Dosis des Testmittels, die eine 50 %ige Reaktion hervorruft, wird aus logarithmischen Konzentrationsreaktionskurven interpoliert. Die ß-ago-

" ¹⁵ "" 1 0 9 B ι R / 2 2 8 9

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20/0555

nistische Aktivität der Testdroge bei dem Rattenuterustest wird als die Konzentration aufgezeichnet, die erforderlich ist, um die spontane Kontraktion des Rattenuterus um 50 $ zu vermindern. Bei dem Meerschweinchen-Luftröhrentest für ß-adrenergische Blockierung wird die Konzentration, die erforderlich ist, um die relaxierende Wirkung von Isoproterenol, verabreicht in einer Dosis von 0,01 γ/ml,um 50 % zu inhibieren, erhalten. Pur eine Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Konzentrationswerte für 50 $ige Inhibierung in der nachfolgenden Tabelle I angegeben. Zum Vergleich sind Ergebnisse von entsprechenden Verbindungen gemäß dem Stand der Technik aufgeführt, bei denen die Sulfonamidosubstituenten nicht alkyliert sind.

Tabelle

ß-adrenergische Wirkungen von N-(Alkyl)-alkansulfonamidophen- äthanolaminen und Alkansulfonamidophenäthanolaminen	ß-Stimulierung	ß-Blockierung
	Rattenuterus IC₅₀ γ/ml	Meerschweinchen Luftröhre IOcn 7/ml
Testdroge^a	>1000	14,3
A	100	250,0
B	, 0,06	Null*
C	9	6,5
D	0,015	Null*
E	5,8	5,45
P	0,0008	> 200,0
G	170	3,9
H	0,0002	Null*
I	0,07
J	0,0003	Null*
K	0,04	3,57
I	.0,03	2,3
M	0,0004	Null*
. s ■	150	1,9
0	0.0014	Null*
P

* keine sichtbare Aktivität

β /221'9

ORlGINAl. INSPECTED

M/11293

Chemische Namen der Testdrogen und Hinweise im Zusammenhang damit:

Testdroge

Chemischer Name Hinweis

2'-Hydroxy-5'-[l-hydroxy-2-(methylamino)-äthyl]-N-methylmethansulfonanilid-hydrοchlorid

2·-Hydroxy-4*-(l-hydroxy-2-methylaminoäthyl)-N-methylmethansulfonanilid-hydrochlorid

2^f-Hydroxy-5^f-[l-hydroxy-2-(methylamino)-äthyl]-methansulfonanilid-hydrοchlorid

2 *-Hydroxy-5'-[l-hydroxy-2-(me-

thylamino;-propyl]-N-methylme-

thansulfonanilid-hydrochlorid

2'-Hydroxy-5^f-(l-hydroxy-2-methylaminopropyl)-methansulfonanilid-hydrochlorid

2^f-Hydroxy-5^r-[l-hydroxy-2-(isopropylamino)-propyl]-N-methylmethansulfonani^id-hydrochloridp-toluolsulfonat

2'-Hydroxy-5 ^f-(l-hydroxy-2-isopropylaminopropyl)-methansulfonanilid-hydrochlorid !Tabelle III Beispiel 4

Tabelle III Beispiel 1

USA-Patentschrift 3 341 584

Tabelle III Beispiel 6

USA-Patentschrift 3 341 584

Tabelle III Beispiel 7

USA-Patentschrift 3 341 584

2^t-Hydroxy-5^t-[l-hydroxy-2-(phen- Tabelle III äthylamino)-äthyl]-N-methylme- Beispiel 15 thansulfonanilid-hydrοchlorid

USA-Patents ehrift 3 341 584

2 *-Hydroxy-5 ^t-(l-hydroxy-2-phenäthylaminoäthyl)-methansulfonanilid-hydrochlorid

2 ^l-Hydroxy-5^f-[l-hydroxy-2-(phen- Tabelle III äthylamino)-propyl]-N-methylme- Beispiel 16 thansulfonanilid-hydrochlorid

2^f-Hydroxy-5 ^f-(l-hydroxy-2-phenäthylaminopropyl)-methansulfonanilid-hydrochlorid

USA-Patentschrift 3 341 584

- 17 9 8 16/2289

ORIGINAL INSPECTED

M/11293 jit 204S555

Testdroge Chemischer Name Hinweis

L 2^t-Hydroxy-5^l-[l-hydroxy-2-(p-meth- Tabelle III

oxyphenäthyl amino) -äthyl ] -N-me thyl- Beispiel 18 methansulfonanilid-hydrochlorid

M 2*-Hydro:sy-5^!-[l-hydroxy-2-.(p-meth- Tabelle III

oxyphenäthylamino )-propyl ]-N-methyl- Beispiel 19 methansulfonanilid-hydrochlorid

N 2^t-Hydroxy-5^t-[l-hydroxy-2-(4-meth- USA-Patent-

oxyphenäthylamino )-propyl ]~methan- schrift

sulfonanilid-hydrochiorid 3 341 584

0 2^f-Hydroxy-5^f-[l-hydroxy-2-(l-phen- Tabelle III

oxy-2-propylamino)-propyl]-N-me- Beispiel 20 thylmethansulfonanilid-hydrochlorid

P 2^f-Hydroxy-5^f-[l-hydroxy-2-(l-phen- USA-Patent-

oxy-2-propylamino)-propyl]-methan- schrift

sulfonanilid-hydrochlorid 3 341 584

Die H-(Alkyl)-alkansulfonamidophenäthanolamine der lOrmel I bestehen aus einer Gruppe von adrenergischen Mitteln, die ß-adrenergische Blockierungswirkung und in manchen Fällen a-adrenergische Blockierungswirkung bei Säugetieren zeigen.

Phenäthanolamine, die N-(Alkyl)-alkansulfonamido- und Hydroxyringsubstituenten tragen, haben starke adrenergische ß-Blockierungseigenschaften bei Säugetieren. Diese Eigenschaften sind in Hinblick auf die starke ß-adrenergische Stimulierungsaktivität der entsprechenden substituierten nicht-alkylierten Phenäthanolamine gemäß der FSA-Patentschrift 3 341 584 höchst unerwartet. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde somit gefunden, daß die N-Alkylierung von bestimmten in der ÜSJUPatentschrift 3 341 584 beschriebenen Sulfonamidophenäthanolaminen,, Verbindungen liefert, die ß-adrenergische Blockierungsmittel· sind. Diese Tatsache ist in Tabelle I veranschauliphij.,, ,worein die ß-adrenergisehen Aktivitäten von erfindungsgemäßen N-(Alkyl )-alkansulfonamidophenäthanolaminen mit ,unalkylLierten Alkansulfonamidophenäthanolaminen gemäß der USA-Patentschrift

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— ±o —

ORIGINAL INSPECTED

^H/11293

/S

3 341 584 verglichen sind. Die biologischen Ergebnisse zeigen klar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ß-adrenergische Blockierungsmittel sind, im Gegensatz zu den Phenäthanolaminen gemäß der USA-Patentschrift 3 341 584, welche ß-adrenergische Stimulierungsaktivität besitzen. Beispielsweise ist 2^f-Hydroxy-51 _ [l-hydroxy-2- (l-phenoxy-2-propylamino )-propyl J-N-methylme-»- thansulfonanilid, eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung, ein starkes ß-adrenergisches Blockierungsmittel mit einer ICr^ von 1,9 Y/ml, wie sich in dem Meerschweinchen-Luftröhrengewebe gezeigt hat. Bei diesem Test ist die entsprechende nicht alkylierte Verbindung, das 2^l-Hydroxy-5^f-[l-hydroxy-2-(l-phenoxy-2-propylamino)-propyl]-methansulfonanilid, als ß-adrenergisches Blockierungsmittel vollständig inaktiv.

Eine Anzahl der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt bei Säugetieren starke ß-adrenergische Blockierungswirkung mit begleitender a-adrenergischer Blockierungswirkung, was eine einzigartige und höchst erwünschte Kombination von biologischen Eigenschaften darstellt. Drogen mit ß-adrenergischer Blockierungswirkung oder mit einer Kombination von zweifacher adrenergischer Blockierungsifirkung sind für die prophylaktische Behandlung von Herzkrankheiten, wie Angina pectoris und Herzarrhyfcmien, und bei der Behandlung von Hypertension und Pheochromoeytoma erwünscht.

Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung, die für das biologische Spektrum der Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen repräsentativ ist, ist 2^l-Hydroxy-5^t-[l-hydroxy-2-(l-phenoxy-2-propylamino)-propyl]-H-methylmethansulfonanilid-hydrochlorid, die starke ß-adrenergische Blockierungswirkung sowie starke a-Blockierungswirkung zeigt. Diese Verbindung bewirkt, wenn sie in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht intravenös an einen anästhetisierten Hund verabreicht wird, eine Herabsetzung des Blutdruckes um 37 #.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen können in verschiedenen

_1Q 109816/2289

OfUGlNA!.

M/11293

*·■ 204-555

Typen von Dosierungseinheitsformulierungen, einschließlich Tabletten, Kapseln, Elixieren, Lösungen, Suspensionen, Saiten und dergleichen, unter Verwendung von verschiedenen Typen von Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Tablettengleitmitteln und Trägern einschließlich sowohl Feststoffen als auch Flüssigkeiten, wie Maisstärke, Lactose, Kalziumphosphat, Stearinsäure, Polyäthylenglykol, Wasser, Sesamsamenöl, Erdnußöl, Propylenglykol und dergleichen, hergestellt werden. Sie können oral oder parenteral an Säugetiere verabreicht werden, um bei diesen eine adrenergische Blockierungswirkung auf das glatte Muskelgewebe auszuüben, und zwar in Dosen im Bereich von 20 γ/kg Körpergewicht bis zu 50 mg/kg Körpergewicht.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierungen können mit einem erfindungsgemäßen N-(Alkyl)-alkansulfonamidophenäthanolamin als einzigem aktivem Bestandteil kompoundiert werden oder können andere zusätzliche aktive Bestandteile, einschließlich Tranquilizern, Sedativa, Analeptika, Analgetika, Antipyretika, Hypnotika, Antibiotika, wie Polymixin, Tyrothrycin^ Grammacidin, Tyroeidin und Neomycin, Antihistaminwirkstoffe, wie Chlorprophenpyridaminmaleat oder Methdilazinhydrochlorid, antiinflammatorische Mittel, wie Oortisonphosphat, ein grenzflächenaktives Mittel, ein chemisches Antiseptikum, wie Thimerasol, Benzalkoniumchlorid, oder ein mucolytisches Mittel, wie Tyloxypal, enthalten.

Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben, wobei die nachfolgenden Arbeitsweisen die Synthese von bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen veranschaulichen, deren Herstellung jedoch nicht beschränken sollen.

~ ²⁰ ". 1 09816/2289

ORIGIN AUNSPECTEO

Arbeitsweise 1

3'-Benzyloxy-5 ^nitroacetophenon

Der Benzyloxyäther der 3-Hydroxy-5-nitrobenzoesäure [J.Am.Chem.Soc. 77, 4059 (1955)] wird gemäß der in J. Med. Chem. IG, 462 (1967) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Die Behandlung dieses Materials mit Thionylchlorid liefert 3-Benzyloxy-5-nitrobenzoylchlorid mit einem J = 83 bis 85°0.

57,	64	3,	46	4,	80	12	,16
57,	72	3,	73	5,	03	12	,28

Analyse G₁ .H₁₀CIlTO. :

C H K Cl

berechnet: gefunden:

104 g (0,65 Mol) Diäthylmalonat in 65 ml absolutem Äthanol und 100 ml wasserfreiem Äther werden zu einer Mischung von 15,8 g (0,65 Mol) Magnesiumspänen, 1 ml Chloroform und 17 ml absolutem Äthanol unter Stickstoff mit einer derartigen Geschwindigkeit gegeben, daß Rückfluß aufrechterhalten wird. Die Mischung wird 4 Stunden lang gerührt und am Rückfluß gehalten, wobei eine fast vollständige Auflösung des Magnesiums erreicht wird. Eine lösung von 164 g (0,57 Mol) 3-Benzyloxy-5-nitrobenzoylchlorid in 4 Ltr. wasserfreiem Äther wird im Verlauf von 45 Minuten zu der Äthoxymagnesiummalonatäthylesterlösung gegeben, während der Rückfluß aufrechterhalten wird. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang am Rückfluß gehalten und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wird etwa 1 Irfcr. Äther abdestilliert und die Mischung wird mit 70 ml konzentrierter Schwefelsäure in 500 ml Wasser angesäuert. Die wässerige Schicht wird von der Ätherfraktion abgetrennt und mit zwei 300 ml-Anteilen Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherextrakte werden zuerst mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird in einer Mischung von 173 ml Eisessig, 22 ml konzentrierter Schwefelsäure und 135 ml Wasser 20 Stunden lang am Rückfluß gehalten und dann

_ 2i _ 1 0 9 8 1 6 / 2 2 8 9

^14/11293 U 2040555

mit 40 ^igem wässerigem Hatriumhydroxyd basisch gestellt, wobei das Acetophenon in einer Menge von 121 g (80 <fo) mit einem P = 85,5 Ms 87,5°C erhalten wird.

Analyse C-,j-K, ~	NO₄ :	C	4,	H	5	N
	66,41	5,	83	4	,16
berechnet:	66,24		00		,95
gefunden :
Arbeitsweise 2		^f-methansulfonamidoacetophenon
3^f-Benzyloxy-5

Eine Suspension von 54,3 g (0,2 Mol) 3'-Benzyloxy-5^t-nitroacetophenon in 300 ml absolutem Äthanol wird in einer Wasserst off atmosphäre unter Verwendung von 1,2 g Platinoxydkatalysator reduziert. Wenn die berechnete Wasserstoffmenge absorbiert ist, wird der Katalysator gesammelt und das FiItrat wird im Vakuum konzentriert. Verreiben des Rückstandes mit Petroläther (Kp = 30 bis 6O⁰O) liefert 45,1 g (93,5 1<>) 3^!-Amino-5 ^% -benzyloxyacetophenon mit einem P = 85 bis 88⁰C.

21,6 g (0,19 Mol) Methansulfonylchlorid werden tropfenweise zu einer Lösung von 45,1 g (0,19 Mol) 3^r-Amino-5^f-benzyloxyacetophenon in 150 ml Pyridin gegeben, während eine Temperatur von 10⁰C beibehalten wird. Die Mischung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in 1 Ltr. Wasser gegossen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Es wird eine Ausbeute von 56 g (94 i°) mit einem P = 109 bis 113,5⁰C erhalten. Dieses Material wird in 2,5n Natriumhydroxyd aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt und langsam zu 6n Chlorwasserstöffsäure gegeben, wobei 54 g (91 fp) analysenreines Keton mit einem P =110 bis 113,5°C erhalten werden.

- 22 - 10 9 8 16/2289 ORIGINAL INSPECTED

60	,17	5	,37	4,	39	10,	04
60	,45	5	,37	4,	39	9,	95

M/11293 ft · 20/:-"55

Analyse C₁₆H₁₇NO^S :

C H NS

berechnet: gefunden :

Arbeitsweise 3

2 *-Benzyloxy-5'-propionyl-N-methylmethansulfonanilid

1,65 g (0,04 Mol) Natriumhydroxydplätzchen werden zu 13,5 g (0,04 Mol) 2'-Benzyloxy-5^!-propionylmethansulfonanilid in 225 ml absolutem Äthanol gegeben. Nach 1-stündigem Rühren der Mischung werden 11,3 g (0,08 Mol) Methyl3odid zugegeben, die Mischung wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt und 3 Stunden lang auf 40⁰O erwärmt. Das Lösungsmittel wird bei -vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird zuerst mit Wasser und dann mit 5 folgern wässerigem Natriumhydroxyd verrieben, wobei 11,6 g (84 i°) Feststoff mit einem F = 119 bis 123⁰O erhalten werden. Dieses Material kristallisiert aus 2-Propanol (nach Behandlung mit Aktivkohle), wobei analysenreines 2^f-Benzyloxy-5^f-propionyl-N-methylmethanaulfon anilid in einer Menge von 10,5 g (75 i°) mit einem ]? = 119 bis 121⁰C erhalten wird.

Analyse

berechnet: ' 62,22 6,09 $ λ

gefunden : 62,28 6,27 #

Bei Verwendung des entsprechenden Alkylhalogenids und der obigen Arbeitsweise können die in der nachfolgenden Tabelle II, Spalte II, aufgeführten Benzyloxy-N-(alkyl)-alkansulfonamidophenone aus den entsprechenden Benzyloxysulfonamidophenonen gemäß der Spalte I der Tabelle II hergestellt werden. Die Phenonausgangsstoffe gemäß der Spalte I der Tabelle II werden gemäß den in der USA-Patentschrift 3 341 584 und in der Literaturstelle J.Med.Chem. 10, 462 (1967) be-

_₂₃_ 109816/228 9.

ORlG)HAL

M/11293

schriebenen Arbeitsweisen oder gemäß üblichen Arbeitsweisen erhalten, wie sie dem Fachmann "bekannt sind.

Tabelle Ketonzwischenprodukte

Spalte I

Spalte II Spalte III

Benzyloxyaeylalkansulfonanilide

Benzyloxy-acyl-(N-alkyl )-alkansulfonanilide Benzyloxy-(2-bromacyl)-N-(alkyl )-alkansulfonanilide

»-Benzyloxy-5^fac e tylme thansulfonanilid

2»-Benzyloxy-5'-ac e tylme thansulfonanilid

2'-Benzyloxy-5 *- valerylmethansulfonanilid

»-Benzyloxy-5'-butyrylmethansul- fonanilid

*-Benzyloxy-5'-ac e tyl-n-butansulfonanilid

2'-Benzyloxy-5'-butyryl-n-butansulfonanilid

»~Benzyloxy-4'-ac e tylme thansulfonanilid

2'-Benzyloxy-4'-ac e tyl-n-butansulfonanilid

2·-Benzyloxy-5'-acetyl-N-(me thyl)-me thansulfonanilid

2^f-Benzyloxy-5'-acetyl-N-(η-butyl )-inethansulfonanilid

2^f-Benzyloxy-5'-vale ryl-N- (methyl) -methansulfonanilid

2«-Benzyloxy-5 ^T-butyryl-N-(η-butyl)-methansulfonanilid

2'-Benzyloxy-5'-acetyl-N-(methyl)-n-butansulfonanilid

2'-Benzyloxy-5 ^r-butyryl-N-(methyl)-nbutansulfonanilid

2'-Benzyloxy-4 ^x -acetyl-N-(me thyl) -smethansulfonanilid

2'-Benzyloxy-4^f-acetyl-N-(methyl)-n-butansulfonanilid 2»-Benzyloxy-5^f-(2 brömacetyl)-N-(methyl )-methansulfon anilid

2»-Benzyloxy-5'-(2 bromac e tyl)-N-(nbutyl)-methansul-■ fonanilid

2»-Benzyloxy-5'-(2 bromvaleryl)-N-(me thyl )-methansulfon anilid

2»-Benzyloxy-5'-(2 brombutyryl)-N-(nbutyl)-methansulfonanilid

2«-Benzyloxy-5^f-(2 bromacetyl)-N-(methyl )-n-butansulfonanilid

2'-Benzyloxy-5^t-(2-brombutyryl)-N-(me thyl )-n-butansulfonanilid

2«-Benzyloxy-4'-(2-bromacetyl)-N-(methyl )-me thansulfonanilid

2^f-Benzyloxy-4'-(2-bromac e tyl)-N-(methyl ) -n-T-anilid

-²⁴- 109816/2 2 89

ORIGINAL iHSPECTED

T a b e 1 1 e II (Portsetzung) Spalte I Spalte II Spalte III

3^f -Benzyl oxy- 5'-(2-acetylmethansultyl-N-(methyl)-methanbromacety3)-lf-(mefonanilid sulfonanilid thyl)-methansulfon-

anilid ■

3'-Benzyloxy-5'- 3^f-Benzyloxy-5^f-bu- 3^t-Benzyloxy-5^t-(2-butyrylmethansultyryl-N-(methyl)-mebrombutyryl;-N-(mefonanilid thansulfonanilid thyl)-methansulfon-

anilid

Arbeitsweise 4

2 *-Benzyloxy-5'-(2-brompropionyl)-N-methylmethansulfonanilid |

4»8 g (0,03 Mol) Brom werden tropfenweise bei Raumtemperatur im Verlauf von 15 Minuten zu einer gerührten lösung von 10,4 g (0,03 Mol) 2^f-Benzyloxy-5'-propionyl-N-methylmethansulfonanilid und 0,2 g Benzoylperoxyd in 100 ml Methylendichlorid gegeben. Die Reaktionsmisehung wird 0,5 Stunden lang gerührt und dann nacheinander mit Wasser und gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen. Die gewaschene Methylendichloxidlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Kristallisation des zurückbleibenden Feststoffes aus 2-Propanol ergibt 10,8 g (83 $>) Produkt mit einem F = 132 bis 134⁰C. Eine Analysenprobe (aus Isopropylacetat) hat einen F = 134 bis 136⁰C. i

Analyse ί

C H Br

berechnet: 50,71 4,73 18,75 $> gefunden : 50,54 4,68 19,48 %

Die in der Spalte III der Tabelle II aufgeführten Benzyloxy-(2-bromacyl)-N-(alkyl)-alkylsulfonanilide können gemäß der obigen Arbeitsweise hergestellt werden.

- 25 -

1098 16/2289

OfttäWAL INSPECTED

M/11293

$ 2048 abb

Arbeitsweise 5 Hyaroxy-Ν- (alkyl) -alkansulf onamidophenone

Die in Tabelle I veranschaulichten ,Benzyloxy-li-(alkyl)-alkansulf onamidophenone, die gemäß den Arbeitsweisen 1 biß 3 hergestellt werden, können als Zwischenprodukte -zur Herstellung von Hydroxy-N-(alkyl)-alkansulfonamidophenonen verwendet werden. Die Spaltung der Benzyloxyäther der Phenone der Tabelle II kann durch Behandlung mit Bromwasserstoff/Essigsäure (30 %ige Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure), mit konstant siedender Bromwasserstoffsäure, Bromwasserstoffgas in Essigsäure, durch Reduktion mit einem Palladium-auf-Kohle-Katalysator, durch Reduktion unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators in einer Wasserstoffatmosphäre, wie Palladium-auf -Kohle, und dergleichen erfolgen.

Eine bevorzugte Arbeitsweise ist die Behandlung des Benzyloxyphenonmaterials mit einer gesättigten Lösung von trockenem Bromwasserstoff in Essigsäure. Nach 2 Stunden wirddie Mischung in Wasser gegossen und das entbenzylierte Produkt wird in Methylendichlorid aufgenommen. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Lösung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand, der aus Hydroxy-N-(alkyl)-alkansulfonamidophenon besteht, kann durch Kristallisation gereinigt oder direkt als Ausgangsmaterial bei der Arbeitsweise 4 verwendet werden.

Die Bromierung eines Hydroxy-ET-(alkyl)-alkansulfonamidophenons, durchgeführt gemäß der Arbeitsweise 4 in chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmitteln, vorzugsweise bei einer !Temperatur von 0 bis 10⁰C, liefert ein Hydroxy-(2-bromacyl)-N-(alkyl)-alkansulfonanilid.

26 -

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ORlGiNAL INSPECTED

^14/11293 _w ■■ 2040555

Arbeitsweise 6a

2 *-Benzyloxy-5* - [ 2- (p-me thoxyphenäthylamino )-acetyl ]-N-methylmethansulfonanilid-hydrochlorid

12,4 g (0,03 MoI) 2»-Benzyloxy-5'-(2-bromacetyl)-N-methylmethansulfonanilid werden anteilsweise zu 9>1 g (0,06 Mol) p-Methoxyphenäthylamin in 100 ml Acetonitril gegeben, wobei gerührt und auf 0 bis 10⁰C gekühlt wird. Die Mischung wird 1,5 Stunden lang mit fortgesetztem Kühlen gerührt, wonach die Zugabe beendet ist. Das unlösliche Nebenprodukt p-Methoxyphen äthylamin-hydrobromid wird durch Filtrieren gesammelt und mit 100 ml kaltem Acetonitril gewaschen. Die Acetonitrilfilträte werden vereinigt, mit 1 L tr. Äther verdünnt und mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Das sich bildende ausgefallene Produkt wird gesammelt und mit Äther gewaschen. Es werden 12,3 g mit einem P =125 bis 150⁰C erhalten. Die Kristallisation dieses Materials aus Mefthanol/Isopropyläther (nach Behandlung mit Aktivkohle) ergibt 5,6 g Produkt mit einem 3? = 194 bis 202⁰C. Eine Analysenprobe (aus Methanol/-Isopropyläther) hat einen F = 204 bis 209⁰C.

Analyse:

C HN

berechnet:	6b	60	,16	6	,02	5,	40
gefunden :	59	,71	6	,37	5,	21
Arbeitsweise

2* -Benzyloxy-5^! - [ 2-(phenathyla.Tni.no )-propionyl ]-N-methylmethansulfonanilid-hydroohlorid _-__.__»_»»____«.„___«___«««._________«_

12,8 g (0,03 Mol) 2^t-Benzyloxy-5ⁱ-(2-brompropionyl)-N-methylmethansulfonanilid werden bei Raumtemperatur in kleinen Anteilen zu einer Lösung von 7,25 g (0,06 Mol) Phenäthylamin in 60 ml Acetonitril gegeben„ Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende Öl wird mit 150 ml In Natriumhydroxyd gerührte Diese Mischung

- 27 - 1098 16/2289

OFUGWAi WSPECTED

wird viermal mit 200 ml-Anteilen Chloroform extraliiert· Die vereinigten Chloroformextrakte werden im Vakuum konzentriert und das zurückbMbende Öl" wird in der Mindestmenge 2-Propanol zur Auflösung aufgenommen. Die 2-Propanollösung wird mit konzentrierter ChlorwasserstOffsäure angesäuert und der ausfallende Feststoff wird gesammelt. Es werden 8,4 g (66 fo) mit einem ]? = 217 "bis 220⁰O (Zers.) erhalten. Eine Analysenprobe wird durch Kristallisation dieses Materials aus Methanol/lsopropyläther mit einem P = 217 Ms 219°C (Zers.) erhalten.

H NS

6,21 5,57 6,37 5,96 5,42 6,48

2'-Benzyloxy-5^!-[2-(N-benzylphenoxyisopropylamino)-propionyl] N-methylmethansulf onanilid-hydroohlorid

Analyse:	62	C
	61	,07
berechnet:	6c	,95
gefunden :
Arbeitsweise

100 ml Acetonitrillösung von 21,3 g (0,05 Mol) 21 (2-brompropionyl)-N-methylmethansulfonanilid und 24,1 g (0,1 Mol) N-Benzylphenoxyisopropylamin wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten und dann weitere 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl wird in 200 ml Benzol gelöst und mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser bei dem Silbernitrattest auf Halogen keine positive Reaktion mehr zeigt. Die Benzollösung wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und im Vakuum konzentriert. Das Aminoketon wird ohne weitere Reinigung in Arbeitsweise 8 verwendet.

- 28 -

1 09816/2289

Μ/11293 _ΛΛ onr^r

Arbeitsweise 7 i

2'-Benzyloxy-5'-[2-(diphenylmethylamino)-propionyl]-N-methyl- ' methansulfonanilid-hydrochlorid ;

Zu einer Lösung von 73,3 g (0,2 Mol) 1,1-Diphenylmethylamin in 500 ml Acetonitril werden 82,4 g (0,2 Mol) 2'-BeUZyIoXy-S*- (2-brompropionyl)-methansulfonanilid [J.Med.Ghem. ■, 10, 462 (1967)] gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden lang am Rückfluß gehalten, gekühlt und filtriert«, Der Filterkuchen wird mit 300 ml Wasser verrieben und liefert 92 g (90 $>) Produkt mit einem Έ = 155 bis 165°C. Kristallisation dieses Materials aus Acetonitril (nach Behandlung mit Aktivkohle) ergibt 76 g 2^f-Benzyloxy-5^f-[2-(diphenylme thylamino)-propionyl]-methan- ä sulfonanilidbase mit einem I = 160 bis 190⁰O. Eine Analysenprobe mit einem P = 162 bis 168⁰O wird durch Umkristallisation aus dem gleichen lösungsmittel erhalten.

Analyse C₃₀H₃₀N₂O₄S :

berechnet: gefunden :

Das Hydrochloridsalz des 2^BeUZyIoXy-S¹-[2-(diphenylmethylamino )-propionyl]-methansulfonanilid wird hergestellt, indem eine Methanollösung der Base mit äthanolischem Chlorwasser- ä stoff angesäuert, die Mischung im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Methanol kristallisiert wird. Die Analysenprobe hat einen F = 191 bis 193⁰C (Zers.), (Korr.).

C	01	5	H	5	IT	6,	S
70,	T3	5	,88		,44		23
62,		,62

Analyse C₃₀H₃

C H

berechnet: 65,38 5,67 %

gefunden : 62,73 5,62 %

_ 29 -

1098 16/2289

ORiGlNAL INSPECTED

^M/11293 _1ο 2043555

38,6 g (0,27 Mol) Methyljodid in 100 ml Äthanol werden, zu einer Suspension von 70,0 g (0,136 Mol) 2*-Benzyloxy-5¹-[2-(diphenyimethylamino)-propionyl]-methansulfonanilid in 2 I tr. Äthanol gegeben. Nach 1-stündigem Rühren werden 5,45 g (0,136 Mol) Natriumhydroxyd, gelöst in 400 ml Äthanol, zu der Mischung gegeben und es wird für weitere 1,5 Stunden gerührt, wonach weitere 19,3 g Methyljodid in 50 ml Äthanol zugegeben werden. Während der Umsetzung wird durchgehend eine !Temperatur von 40⁰C aufrechterhalten. Die Mischung wird nach Beendigung der Zugabe des Methyljodids 3 Stunden lang gerührt, gekühlt und filtriert. Der "Filterkuchen wird zuerst mit Äthanol und dann mit Wasser gewaschen, wobei 69 g (96 $) weißer Feststoff mit einem E = 170 bis 173,5⁰Q erhalten werden.

4,8 g dieses Materials werden in 50 ml absolutem Methanol suspendiert und es wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und die Mischung zum Rückfluß erhitzte Die methanolische lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit 140 ml Isopropyläther verdünnt, wobei 4>84 g 2^f-Benzyloxy-5' - [ 2- (diphenylmethylamino )-propionyl ]-H-methylmethansulf onanilid-hydrοChlorid mit einem F = 211 bis 213⁰C (Zers., Korr.) erhalten werden.

65	,88	5	,88	4	,96	5,	67
66	,11	6	,11	4	,68	5,	57

Analyse C^₁H₅

C HN

berechnet: gefunden :

Arbeitsweise 8

2 ^f-Hydroxy-5 ^f-(2-amino-l-hydroxypropyl)-N-methylmethansulfonanilid-hydroohlorid

Eine Suspension voji 11,4 g (0,02 Mol) 2'-Benzyloxy-5^f-[2-(diphenylmethylamino )-propionyl ]-N-methylmethansulf onanilidhydrochlorid in 250 ml 90 tigern Äthanol wird in einer Parr-

- 30 -,

1 0981 6/2289

■■-;. - ' . . -Iv ORIGINAL INSPECTED

η/11293 1>λ "2 04 S 55 5

Apparatur unter Verwendung von 3,5 g 10 $igem Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator hydriert. Wenn die Wasserstoff auf nähme aufhört, wird der Katalysator gesammelt und das IiItrat im Vakuum leonzentriert. Der Rückstand wird gerührt und mit mehreren Anteilen Äthylacetat verrieben, wobei "beim Stehen ein Feststoff mit einem I = 167 "bis 180⁰O erhalten wird. Der Peststoff wird in 50 ml 2-Propanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt, wonach Isopropyläther zugegeben wird, bis die 2-Propanollösung leicht trüb ist. Beim Stehen scheiden sich aus der Mischung 4,2 g feststoff mit einem I¹ = 180 bis 184⁰O (Zers.) ab. Kristallisation aus 2-Propanol/Isopropyläther ergibt analysenreines Produkt in einer Menge von 3,5 g mit einem P = bis 185⁰C (Zers., Korr.).

Arbeitsweise 9 Reduktion mit Ifatriuinborhydrid

Eine Lösung von 9,8 g (0,02 Mol) 2*-Benzyloxy-5^t-[2-(U-benzylme thylamino )-acetyl ]-N-methylmethansulf onanilid-hydrochlorid in 100 ml Methanol wird anteilsweise mit 0,08 Mol Hatriumborhydrid behandelt, während die Temperatur bei 10 bis 20⁰O gehalten wird. Die Mischung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und im Vakuum konzentriert. Das Produkt 2^f-Benzyloxy-. 51 _ [ 2- (N-benzylme thyl amino) -1-hydroxyäthyl ] -U-methylme thansulfonanilid-hydroChlorid liefert bei der Entbenzylierung gemäß Arbeitsweise 8 das 2*-Hydroxy-5^f-[l-hydroxy-2-(methylamlno)■-äthyl]-N-methylmethansulfonanilid-hydrochlorid.

Arbeitsweise 10

2'-Hydroxy-5'-[l-hydroxy-2-(l-phenoxy-2-propylamino)-propylJ-l-methylmethansulfonanilid-hydrochlorid

200 ml absolute Äthanollösung von 8,0 g (0,026 Mol) 2*-Hydroxy-5^f - ( 2-amino-l-hydr oxypropyl) -N-me thylme thansulf onanilid-hydr o-

- 31 -

109816/2289

Chlorid werden durch Behandeln mit 2,8 ml (0,026 Mol) 9,15n Natriumhydroxyd neutralisiert. Ausgefallenes Natriumchlorid wird durch Filtrieren gesammelt und das FiItrat wird im Vakuum konzentriert. Der ölige Rückstand wird in 100 ml absolutem Äthanol aufgenommen und es wird zur Entfernung von weiterem Natriumchlorid filtriert. Die äthanolische lösung wird konzentriert und das zurückbleibende Öl wird in 150 ml absolutem Methanol aufgenommen. 7,75 g (0,052 Mol) Phenoxy-2-propanon und 0,8 ml Eisessig werden zu der methanolischen Lösung gegeben, die dann unter Verwendung von 0,7 g Platinoxydkatalysator und einem Druck von etwa 2 Atm. der katalytis^-chen Hydrierung bei Raumtemperatur unterworfen wird. Nachdem die berechnete Wasserstoffmenge absorbiert ist, wird der Katalysator durch Filtrieren gesammelt und das FiItrat wird mit äthanolischem Ohlorwas-serstoff angesäuert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ml 2~Propanol aufgenommen und eine Spur an unlöslichem weißem Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt. Das sich beim Stehen abscheidende Produkt wird gesammeltj wobei 6,87 g mit einem F = 210 bis 212°0 erhalten werden. Kristallisation dieses Produkts aus absolutem Methanol/Isopropyläther liefert analysenreines 2^l-Hydroxy-5'-[l-hydroxy-2-(l-phenoxy-2-propylamino)-propyl]-N-methylmethansulfonanilid-hydrochlorid in einer Menge von 4,5 g (39 %) mit einem F = 220,5 bis 222,5⁰O (Zers., Korr.)· ■

Analyse C₂₀H₂₂

0 HN S

berechnet: 53,98 6,57* 6,30 7,20 £

gefunden : 53,84 6,67 6,35 7,52 %

Die vorstehende Arbeitsweise ist anwendbar auf die Herstellung einer großen Anzahl von weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen, worin der Substituent R^ der Formel I Wasserstoff bedeutet, wobei der Substituent R'' der Gruppe NR \Er mit einem Alde-

- 32 - .

109816/228 9

ORIGINAL INSPECTED

.: Jj(PJE .,ι. -

β 7
hyd oder Keton der Struktur R-GO-R' insofern verwandt ist als der Garbonylkohlenstoff der Verbindung B. -CO-R' dem Kohlenstoffato» von R entspricht, an den das Stickstoffatom gebunden ist.

Wenn beispielsweise Indolylaeeton als die Carbonylverbindung verwendet wird, so ist die URTR -Gruppierung der sich ergeben-· den erfindungsgemäßen Produkte das (3-Indolyl)-isopropylamin. In entsprechender Weise liefert die reduktive Alkylierung mit

fi 7
Aceton (R und R sind beide Methyl) ein N-Isopropylami.no-

phenäthylamin.

Die vorstehenden Arbeitsweisen dienen zur Veranschaulichung λ der Herstellung einer großen Anzahl von weiteren erfindungsgemäßen Ή-(Alkyl)-alkansulfonamidophenäthanolaminen. Die nachfolgende Tabelle III enthält beispielsweise eine Aufzählung von Phenäthanolaminen, die durch Kondensation der in Eabelle II angegebenen Phenacylbromide mit den entsprechenden Aminen und nachfolgende Behandlung der Aminoketone in der oben veranschaulichten Weise erhalten werden. In Tabelle IV sind repräsen tative physikalische Eigenschaften einer Anzahl von e gemäßen Phenäthanolaminen angegeben.

33 -

109816/2289

INSPECT]ED

ieispjsl
Lnnin er

03ABELLE III

N-(Alkyl)-alkylsulfonamidophenätlianolamine und Verfahren

zu deren Herstellung.

OH

R¹SO₂N.

Rlng-Posltlon und Substltuent

OH

NR⁴R^S

Substituiertes Phenacyl— bromid

Arain

O	ο
	co
IGIi	00
4&
r-
Z	ν:
Oi TJ
ECT	α
m
σ

CH₃

S-C₄H₉

CH₃

NHCH₃

NH₂

NHCH₃

NHCH(CH₃):

2'-Benzyloxy-ty'-(2-bron-acetyl) N-methylnethan sulfonanilid

2'-Benzyloxy-5'-(2-brotnacetyl) N-butylmethan sulfonanilid

2'-Benzyloxy-5' (2-brom-propi-' onyl) -N-iiiethylmethan-sulfonanilid

'2 · -Benzyloxy-5 · (2-brom-aoetyl)-N-methylrnethan sulfonanilid

3'-Benzyloxy-5<(2-brorn-butyryl)-N-methyliTiethari sulfonanilid

'-■ 54 N-Benzylmethylamin

N-Benzylmethylaraln

1,1-Diphenylraethylamin-.

!i-Benzylraethjrlamln

M-Benzylisopropylamln

6,8

7,8

6,8

I
VjJ
VJI

6

Ring-Position und Substituent

R¹SO₂NR₂-

•

³ ■

OH

•

3

•

R¹

•

R²

R³

•

CH₃
H

NR⁴R⁵

-

NHCH₂CH=CH₂
NHCHCH₂CH₂

Substituiertes
Phenacyl-bromld

·■*"'

AiteilBweisai

f.

I
e
ι
I

₅

5

CH₃

NHCH₃

2'-Bsnzyloxy-5'-

A'min

6,8

C

Beispiel
Nummer

I

?■

-35"-;

onyl) -SI-Eöthyl-
me than—STiIf onan -
ilid.

N-Benzylmethyl-

i

* 8

CH₃

NHCH(CH₃J₂

2' -Benzyloxy-5' -
(2 -broiB-propi-
onyl J -N-asethyl-
methan-sulfonan-
ilid

6,8

1

CH₃

CH₃'

CH₃

NHC(CH₃J₃

2' -Benzyloxy-5' -

N-Banzyliso-
propylamin

6,8

9
Λ
3
D
O

onylJ-N-Kathyl-
me than-sulTonan-
ilid.

t'ert. -Butyl-
amin.

•ι»
O

CH₃
CH₃

2^f-Hydroxy-5'-
(2-brom-propl-
onylJ-N-uethyl-
methan-sulfonan-
ilid
2 »-Hydroxy-¹*^l -
( 2 -broni-acetyl J -

6,9·
6,8

O
D

N-methylE2than -
sulfonanilid

Allylamin·
*
N-Benzylcy-
clopropyl-

amin

O
-!>■

cn
cn

• ■

Ring-PosI

R¹SO₂NR₂-

OH

tion und Substituent

R²

R³

NR⁴R⁵

•

NHCH₂CH₂C₆H₃

Substituiertes
Phenacyl-bromid

•

6,9

Beispiel"
Hinan, er

4

3

R¹

CH₃

H

NHCH(CHa)₂

NHCH₂CH₂C₆H₃

2*-Benzyloxy-4·-
( 2-broin-acetyl) -
N-methylbutan -
sulfonanilid

Amin Alb

6,9

11

3

n-C,H₉

CH₃

H

NHCHCH₂CH₂

2 * -Benzyloxy-5 * - '
(2-broE-acetyl)-

KTBenzyliso-
propylamin

12

n-C«H₉

N-raetfcylbutan -
sulfonanilid■

N-Benzylcy-
clopropyl-

6,8,10 ■
* *

3

4

-

CH₃

H
■ ψ

NHCH(CH₃)a
I ' ·..
i

2*-Benzyloxy-5'-
( 2 -broin-ace tyl) -
N-methylnietfran - ■
sulfonanilid

arain

6,9 :

13

3

5

CH₃

t
NHCHCH₂CHa

3'-Benzyloxy-5^l-
N-rnetbylnethan -
sulfonamido-
acefcophenon _

1,1-diphenyl-
methylamin . i
: J.
Ξ - f.

6,8' g

14

3

4

CH₃

H

2 *-Benzyloxy-5'-
(2-broE—acetyl)-
N-icethylinefchan -
sulfonanilid

N-BenzyZcy-
clopropylamih

6,8

15

3

4

CH₃

2' -Benzyloxy-5' -
( 2 -bronj-propi-
onyl) -ϊί -ma t hy 1 -
metbanesulfonan-
iiia

Phemithylamin

16

CH₃

-36- ^!

PhenSithylamin
^o
. O
co
OT
- cn
cn.

m

L.
J

; ι

.

•

Ring-Position und

R¹SO₂NR₂-

-

\

OH

•

4

•

R¹

Sub s ti tu ent

•

R³

NR⁴R⁵

•

NH-n-C_YH₁₅

··

Substitui££Tte3

*

Araln

Arbe

8,10

■

,8

'■ . J

-j

3eispiel

N(CHa)₂

Fhenacyl-bromid.

1,1-Diphenyl-

iipmer

3

¹ , ·

j . ;"

5

CH₃

H

3 · -Eenzyloxy-5 * -

aethylamin

: 17

ι χ
! ':

(2-brox-äcetyl)-

O
i

G> ■

3

NHCH₂CH₂C^-OCH₃

N-me thy !me than --

8

Z

co ■;

Λ.

V-/

•

sulfonanilld

>-Methoxy-

,8

r"

⁰⁰ !

CH₃

H

2·-Benzyloxy-5'-

phen&thyl-

.-

CD

18

( 2 -b ronv-p ropi -

arain

MSPECTl

i -

onyl)-N-ne thy1-

KJ

NHCH₂CH₂ZfVoCH₃

methan-sulfonan-

i

ISJ .
» :

Γ

■4

<■ Tr

ilid^

D_-Methoxy-

;

CH₃

CH₃ ;

'r . -

2 *-Benzyloxy-5'-

phenöthyl-

> · h . ■■

(2-brom-propi-

amin

1

. · ·

ι. -i.-; ,

onyl)-N-methyl-

t j
i .

NHCHCH₂OCbH₃ '

methan-sulfonan-

I
CXX

ilid

N-Benzyl-

-; :

CH₃

CH₃'

VA₃

2 * -Benzyloxy-5' -

phenoxyiso-

20

( 2-brom-propi-·

propylamin

onyl) -N-inathy 1-

methan-f-sulfonan-

ilid

Dimethylanjin

IV-C *H9

C₂H₅

2' -Benzyloxy-5' -

21

( 2 -ba?om-buty ryl) -

N-methylbutan . -

sulfonanilid

»S3
σ

CC

_ ■„

a-

-37-·

CT

— -■-

CT

6,

R²

CH₃

6,

CH₃

6.

CH₃

6

' ·

CH₃

6

CH₃

Ring~Position und Substltuent Beispiel

R¹SO₂NH₈-

OH Substituiertes Phenacyl-bromid

. Amte

Arbextsseisen

ο. co

22

25 26

CH₃

CH₉

CH₃

CH₃"

CH₃

H :

CH₃

NHCCH₂OH

CH₃ ._:

NH-Adamantän

.-58-

2'-Hydroxy-5'-( 2 -brom-;, valy ry 1) ■ H-methylmathan sulfonanllid..

2 · -Benzyl oxy-5' (2-brom-propiony 1) -N -me t hy 1 methan-sulfonan-Ilid

2 · -Benzylpxy-5' ( 2-brom-«ace tyl) N-methy lmethan r sulfonanilid

2^l-Benzyloxy-5'-(2-brom-acetyl)-Ni-methylmethan r· sulfonanilide

2'-Benzyloxy-5'-(2-brom-acetyl)-N-me thy lme than sulfonanilid

Morpholin

p_-Methoxy-

phenylpiper-

azin

2-Amino-2-

methyl-1-

propanol

Adamantan amln -

2-Morboran amin

6,8

6,9

6,9 6,8·

6,8

N) O. **· CO OI

cn or

I
f

27

R¹SO₂NR₂-

Ring-Position und

I
•

V

CH₃

Substituent

R³

NR⁴R⁵

Subfetitu Wertes
Phenacyl— bromid

AmIn Al

•beitsweis

28

3

OH

5
i ■
i

CH₃

R^a

H

NHCH₂CHjr^^- Cl

2' -BGxizyloxy-5' -
( 2-broni-ace tyl) -
N-methy!methan -
BUlfonanilid

37-Chloi—phen-
Sthylamin.

6,8

Beispiel
. Nummer

•r29
r i'
Γ l·

3
•

i '
3

CH₃

CH₃
*

CH₃

NH-CHCO₂H
I
CH₃ ·

2^f-Benzyloxy-5'-
(2-bron>-propi- '
onyl)-N-raethyl-
methän-sulfonan-
ilid

Alanin

6,8

ι VO
i > i

■⁵⁰ ·'

3 .

3

CH₃

h;

Nh/~%. ;. i

3'-Hy(IrOXy-S'-
•(2-brpm-acetyl)-
N-inethylmGthan -
sulfonanilid

3-Aminocy-
clohex-1-
en -■ ;

6,9

o·
co
. oo!

31

4-

•

ji-C 4H9

CH₃

H

O"" ^"' -: i

2 * -BenzyloxV-^' -
(2-brom-acetyl)-
N-methylniethan -
sulfonanilid

Thioraorpholin

6,8 '

n*
α?

CH₃

H

WTTPTT

2^f -Benzyloxy-'l-' -
( 2 -bronj-ace tyl) -
N-ice thylbutan -
sulfonanilid.

Cyclopro-
pylinethyl-
amin

6,8

»
I

CH₃

-39-"

•

K3
O

•

CO
cn
CJI
cn

TABELLE IV

Physikalische Eigenschaften von N-(Alkyl)-alkylsulfonamidopheü-

äthaho!aminen

Tabelle III Beispiel Nr.	Name	Kristallisa- t ions'Ib* surigs- mittel a	F C⁹CV (Korr.)	• Analyse	.gef.	NMR^b.	. ΙηΓΓβ,ΓΌt ad 3 Or^ t lon - (5 # KBr)_/U
	. ■			ber.	42.59 6.19 9.24 IO.32
3	5' -(2-Amino-1-hydroxy- propyl)-2'-hydroxy-N- methy!methan-sulfonan- ilid - hydrochlorid	IP	182-185 (Zers.)	C 42.51 H 6.16 N 9.02 s 10.32	8.84 10.13 II.56	4.3^C	3.02, 3.2, 3.56, 3.44, 6:28 ( Düblet)", 6.7 ( Düblet), 7.6, 8.5, 8.6, 8.8, 9.7, 10.5, 12.3, I3.2, IO.3, 11.0, 12.0, I3.I
4 .	2 »-Hydroxy-5^f-U- hydroxy-2-(methylanin- ο )c*thyl ] -N -me thy 1 - methan-sulfonanilid- hydrochlorid	E-IPE • *	161-162.5 CZers.)	N 9.Ο2 s 10.32 Cl 11.41	44.13 • 6.82 9.83		3.1, 3.3, 6.2, 6.6, 6.9, 7,5, 8.75, 9.4
6 : ; ■	2^I-Hydroxy-5^I-[1- ^: hydroxy-2-(raethylamin- ο;propyl]-N-methy1- · inethan-sulfonanilid.- hydrochlorld	• f. ■ ■ · ^e; γ	19li5-195.5 ·	C 44.37 H -6.52 8 .-9.87	51.56 6.46 13-31	3.8^C	2.99, 3.07, 3.15, 6.6, 7:45, 8.7, 9-4, 10.3, 11.95, 13.I
7	2«-Hydroxy -5' - [ 1 -hy droxy -2 -(isopropyl- araino jpropyl]-N- methylmethan-sulfon- anilid — D-toluol - sulfonat	M-IPE '	191.5-193.5	c 51.62 H 6.60 ;s 13.12		3.3^d *	2.98, 3.25, 6.2, 6.6, 7.5, 8.3, 8.4, 8.55, 8.75, 8.9, 9.67, 9-9, IO.34,. 12.2, 14.6
						: ■ ·	NJ ..O CD *'(Jl* Cn cn
			- 4o -

TABELLE IV (Fortsetzung)

2' -Hydroxy-5' -U-hy-
droxy-2-(tert-butyl-
amino)othylJ-N-methyl-
methan-sulfonanilid-
hydrochlorid

M-IPE

m

207-208
(Zers.)

C
H
N
S

47
7
7
9

.65
.14
.94
.08

47.71
7.20

-

•

2.95, 3.1, 3
6.2, 6.6, 6.
7.55, 8.78,
13.1

.15, 3.4,
95, 7.25,
10.5, 12.2,

8

2«-Hydroxy-5 *-[1-hy-
droxy-2-(phenethy1-
amino )cithyl ] -N-methyl-
methan-sulfonanilid—
hydrochlorid

M-IPE

208.5-209.5

C
H
S

⁵I
8

.92
.28
.00

8.15

35^d

5.0, 6.6l, -j
9.42, 10,37,
15.I, 14.5

^r-5, 8.75,
12.1,

15
*
*

2«-Hydroxy-5^f-[1-hy
droxy -2 -( phen'dthy 1 -
aminoJpropyl]-N-
methylmethan-sulfon-
anilid- hydrochlorid..

M-IPE

251-252
(Zers.)

C
H
N
S

6
7

.99
.56
.75
.75

54.99
6.44
6.98
7.76.

Λ

2.95,. 6.61,
8.75· 10.5,
13.1, 14.25

7.55, ' ·
12.1, :
"I Vi

16

2·-Hydroxy-5 * -[1-hy
droxy -2 -( £-me t hoxy -
phenöthylamino)äthyl]-
N-methylmethan-sul-
f onanilid— hydrochlor
id.

'. M-IPE

^r194,5-196
IZers.)

C*
H
N

. OJVOVO
in

.95
.52
.50

55.11
6.68
6.46

2.95, 5.1, :
6.57, 7.5, f
9.65, 10.5,
15.05

5.55, 6.?, '.
3.0, 8.7,
12.05,

18 : ;

1.-41.-

K)
' O

■ ■ ·

•

f'8 5 5 5 ·

19

20

C"

ΙΌ CO «Ο

2'-Hydroxy-5'-£l-hydroxy-2-(p_-methoxy-, phenöthylamino JpropylJ-N -nie thy Ime than—sulf on anllid— hydrochlorid·

2' -Hydroxy -5'.-.[ 1-hy droxy -2 -(1 -phenoxy-2 propylarai.no jpropyl ] N-methyImethan—sulfonanilid— hydrochlorid

2«-Hydroxy -4'-(1-hydroxy-2 -methylaminoathyl)-N-methylmethanhydrochlorid

M-IPE

M-IPS

IP-IPE

20^-205

220,5-222.5
(JZe rs.).

199.5_Γ20
(Zers.)

a. IP=2-Propanol;
IPE=Isopropylather;
E=Athanoi;

Hr=Me thanol. ^

b. Kbpplungskcnstante Jj

c. D₂O

d. CP₃CO₂H

C H N S

C H S

s-

j η

-"42 -

53.98 6.57 6.30 7.20

53-98

6.57 7.20

42.51

6.16

10.31

53.87

6'ΐί 7.39

53.77 6.62

7.13

42.43

6.07

10.15

3.9^C

2.95, 3Λ, 6.2, 6.6, 7.54, 8.0, 8.73, 10.3> 12.05, 13.05

3.05, 3.15, ( Düblet), β.65 ( Dublet)-, 7.5, 8.05, 8.7, SA, 10.33, 12.1, 13.I, 14.42

2.99, 3.10, 3.28, ; 3.6, 6.9, 7.1, 8.78, 9.42, 10.32, .11.09, 13.45 . ^; :

ro

CD

4>

CO Ol

cn cn

Claims

PATENTANSPRÜCHE

an den Benzplring gebunden sind und

2
R und R , die gleich oder verschieden sein können, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R⁵ Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

Amino oder einen Stickstoffheterocyclus bedeuten, R der durch sein Stickstoffatom gebunden ist, wobei der Stickstoffheterocyclus heteromonocyclisehe Gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und hetero-", bicyclische Gruppen mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen einschließt und bis zu 1 weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwe_

1098 16/2289 ORIGINAL

2ΠΛΠ555

M/11293

fei, enthält, während dann, wenn die genannte Gruppe Amino bedeutet,

R Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Benzhydryl und

R Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten, die Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Bicycloalkyl, Tricycloalkylalkyl, Bicycloalkenyl, Bicycloalkyalkyl, Bicycloalkenylalkyl, Aryl, Phenylalkyl, Phenylalkenyl, Phenoxyalkyl, heteromonocyclische Gruppen, Heteromonocycloalkyl und heterobicyclische Gruppen einschließen, wobei jede dieser Kohlenwasserstoffgruppen bis zu 12 Kohlenstoffatome enthält und keinen oder bis zu 2 Substituenten, ausgewählt unter Hydroxyl, Carboxyl, Amino, Niedrigalkoxy, Benzyloxy, Halogen, Medrigalkyl, Methylendioxy, aufweist, wobei jede der heteromonocyclischen, Heteromonocycloalkyl- und heterobicyclischen Gruppen ein Stickstoffatom und bis zu 1 weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthält und wobei jede der Niedrigalkyl- und Niedrigalkoxygruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweist,

und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man das Monoalkalimetallsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel

R"0

- 44 -

1 Π 9 B 1 ß / 2 2 8 9

ORIGINAL INSPECTED

M/11293

worm

R" Wasserstoff oder Benzyl bedeutet, R und Ήγ die often angegebenen Bedeutungen besitzen, A Wasserstoff oder Benzhydrylamino und M ein Alkalimetallsalz darstellen,

2 2 mit einer Verbindung der Formel R X, worin R Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X eine reaktionsfähige Estergruppe, ausgewählt unter Chlor, Brom, Jod, Sulfat, Phosphat oder Tosylat, bedeuten, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R»0

umsetzt und anschließend die Gruppe

0
-CCH-A

in an sich bekannter Weise in eine Gruppe

OH R^ -CHCH-F^ r3 R⁵

umwandelt und, wenn R" Benzyl bedeutet, R" in Wasserstoff umwandelt, wonach gewünschtenfalls die so gebildeten Verbindungen in an sich bekannter Weise in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze umgewandelt werden.

2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man Zwischenprodukte mit der Formel III

- 45 -

109816/2209

M/11293

20AP555

(in)

OCH_O0

"bei einer Temperatur von -1O⁰C Ms 80⁰C und vorzugsweise von -5°C bis 10 C unter Bildung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel IV

(IV)

OCH₉0

12 3
bromiert, wobei R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen

Bedeutungen besitzen.

3ο Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV

(IV)

OCH_O0

mit geeigneten Aminen umsetzt, um Zwischenprodukte der allgemeinen !Formel V

- 46 -

109816/2 209 ORIGINAL INSPECTED

M/11293 _,

ΟΟΗ₂0

R⁴ her 25US tell en, wobei R , R , R und die Gruppe N^ _R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen "besitzen.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen mit der allgemeinen Formel V

r2

OCH₂0

durch Reduktion in Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators durchführte

6. Verbindungen der allgemeinen Formel I

1 9
worin die R SO₂NR- und OH-Gruppen in irgendeiner der 3-, 4-

und 5-Ringstellungen relativ zu der Seitenkette

OH _R4

- 47 _

1 n q R 1 R / ?. 2 8 9

ORIGINAL JNSPECTED

Μ/11293

an den Benzolring gebunden sind und

niedere

R und R , die gleich oder verschieden sein können,/Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R^ Wasserstoff oder Medrigalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

.R⁴

-N >. p- Amino oder einen Stickstoffheterocyclus bedeuten, der durch sein Stickstoffatom gebunden ist, wobei der Stickstoffheterocyclus heteromonocyclische Gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und heterobicyclische Gruppen mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen einschließt und bis zu 1 weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, wobei, wenn die genannte Gruppe Amino bedeutet,

Ή7 Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Benzhydryl und

R Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten, die Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, BicycloalkyljTricycloalkyl, Bicycloalkenyl, Bicycloalkylalkyl, Bicycloalkenylalkyl, Aryl, Phenylalkyl, Phenylalkenyl, Phenoxyalkyl, heteromonocyclische Gruppen, Heteromonocycloalkyl und heterobicyclische Gruppen einschließen, wobei jede der Kohlenwasserstoffgruppen bis zu 12 Kohlenstoffatome enthält und keinen oder bis zu 2 Substituenten, ausgewählt unter Hydroxyl, Carboxyl, Amino, Hledrigalkoxy, Benzyl oxy, Halogen, Medrigalkyl, Methylendioxy, aufweist, wobei jede der heteromonocyclischen, Heteromonocycloalkyl- und heterobicyclisch.en Gruppen ein Stickstoffatom und bis zu 1 weiteres Heteroatom,

-48- 109816/2289

ORIGINAL INSPECTED

^M/l1293 9 ".' η - γ γ

I s ί <r^p ■■> 5 5

ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthält und wobei jede der Niedrigalkyl- und Niedrigalkoxygruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweist,

und deren Säureadditionssalze.

7. Verbindungen gemäß "Anspruch 6, wobei die R SO₂KR und OH-G-ruppen in den 3- und 4-Stellungen relativ zu der Seitenkette

OH R⁴ -CHCH-N

an den aromatischen Ring gebunden sind.

1 2 8. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei R und R Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R Medrigalkyl mit 1 bis 3 Ko
alkyl bedeuten«

4. 5

mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R^ Wasserstoff und R Phenoxy-

9. 2 ^r-Hydroxy-5^l-[l-hydroxy-2-(l-phenoxy-2-propylamino)-propyl]-H-methylmethansulfonanilid —hydrochlorid.

10. 2 ^f-Hydroxy-5 ^r-[l-hydroxy-2-(l-phenoxy-2-propylamino)-propyl]-lT-methylmethansulfonanilid —hydrochlorid· f

11. 2^f-Hydroxy-5'-[l-hydroxy-2-(phenäthylamino)-propyl]-N-methylmethansulfonanilid.

12. 5'-(2-Amino-l-hydroxypropyl)-H-methylmethansulfonanilid.

13. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 6 bis 12 oder deren pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz in einem pharmazeutischen Träger

* . 1098 1 6/22T9

enthalt,

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■ro

M/11293

2O4P-555

14. Pharmazeutisches Mittel in Dosierungseinheitsform für orale oder parenterale Verabreichung einer Verbindung gemäß
Anspruch 6 bis 12 in einer Dosis von 20 γ bis 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht.

15. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Verbindung 2^f-Hydroxy-5^f-[lhydroxy-2-(l-phenoxy-2-propylamino)-propyl]-lT-methylmethansulfonanilid ist.

16. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Verbindung 2^f-Hydroxy-5^f-[l-hydroxy-2-(l-phenoxy-2-propylamino)~propylJ-N-methylmethansulfonanilid-hydrochlorid ist.

-50- 1OSBIo/2289
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