DE2511645A1

DE2511645A1 - Pyrrol- eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu -pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2511645A1
Application number: DE19752511645
Authority: DE
Inventors: Gianbattista Panzone; Giorgio Tarzia
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1974-03-20
Filing date: 1975-03-17
Publication date: 1975-09-25
Also published as: BE826927A; FR2264541A1; DK138393B; US4010159A; GB1446153A; FR2264541B1; CA1045135A; NL7503257A; JPS50135095A; DK111775A; DK138393C

Description

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März 1975

Unsere Nr. 19

Be/br

Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien

Pyrrol-/5,^-dZ-pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pyrimidine mit pharinakologischer Wirksamkeit der folgenden

allgemeinen Formel I

und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, worin die Symbole die folgende Bedeutung haben:

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R = Wasserstoff; ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl; ein Benzylrest oder ein mit Chlor substituierter Benzylrest;

R. = Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie vorstehend definiert, ein Phenylrest oder ein mit einem Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Chlor-, Fluor oder Bromrest substituierter Phenylrest, wie beispielsweise die Reste p-Tolyl, o-Tolyl, p-Anisyl, m-Hydroxyphenyl, p-Hydroxyphenyl, o-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl oder m-Bromphenyl;

R₂ = Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie vorstehend definiert, eine Phenyl- oder Aminogruppe;

R, = Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie vorstehend definiert;

D = der bivalente Rest C-R₂₁ oder C=O

worin das Kohlenstoffatom an das Kohlenstoffatom des Pyrrolrings gebunden ist und R₂, eine Hydroxygruppe, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie vorstehend definiert, oder ein Phenylrest ist.

Bei der Numerierung der Verbindungen der Formel I werden die Regeln der IUPAC befolgt. Das Grundgerüst der erfindungsgemäßen Verbindungen ist danach ein Pyrrol-/3,4-d7-pyrimidin₃ wobei die einzelnen Stellungen wie folgt beziffert werden:

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Unter Berücksichtigung der Bedeutungen der Gruppe D und der Tatsache, daß R₂, eine Hydroxy- und R_ eine Aminogruppe sein kann, ist es für den Fachmann ersichtlich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I in verschiedenen tautomeren Keto-Enol- und Amino-Imino-Formen existieren. Diese Formen stehen in einem dynamischen Gleichgewicht, können sich also leicht von der einen in die andere Form verändern und sind auf jeden Fall Teil der Erfindung. Diese Eigenschaft ist aus der chemischen Literatur hinsichtlich der Amino- und Hydroxypyrimidine bekannt, vgl. R.C. Elderfield, Heterocyclic Compounds, Bd. 6, Seiten 257-258, John Wiley and Sons Inc., New York, 1957.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung eines ß-Aminopyrrolderivats der Formel II

II

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oder eines seiner Säuresalze, worin R, FL und R die vorstehend genannten Bedeutungen haben und R₁. ein Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, wie vorstehend definiert, ein Phenylrest oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis *J Kohlenstoffatomen ist, mit einer Verbindung der Formel Rg-NH- (III) oder eines ihrer Säuresalze, worin Rg -CN, -CHO, /Je^)AIkVlT-C ,

NH worin (C_1-1.)Alkyl die vorstehende Bedeutung hat oder

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung nach Formel II oder ihr Säuresalz mit mindestens der äquimolekularen Menge, vorzugsweise jedoch einem molaren Überschuß,der Verbindung gemäß Formel III oder deren Säuresalz vorzugsweise ohne jedes Lösungsmittel, selbst wenn beide Reaktionsteilnehmer Feststoffe sind, umgesetzt.

Obwohl es nicht wesentlich ist, wird die Reaktion vorteilhaft in Gegenwart katalytischer Mengen organischer oder anorganischer Säuren, wie beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Essigsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt. Im Hinblick auf die Tatsache, daß die Reaktion vorzugsweise ohne jedes Lösungsmittel durchgeführt wird, ist es besser, die notwendige Menge an Säure zusammen mit einer geeigneten Base in Form eines Salzes, aus dem die Säure während der Reaktion freigesetzt wird, zuzugeben. Für diesen Zweck werden vorteilhaft Salze tertiärer organischer stickstoffenthaltender Basen mit Halogenwasserstoffsäuren, wie beispielsweise Pyridiniumchlorid, Trimethylammoniumchlorid, Chinoliniumbromid und dgl., verwendet.

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Die erhaltene Reaktionsmischung wird dann auf Temperaturen zwischen ungefähr 90 und ungefähr 200⁰C für eine Zeitspanne zwischen ungefähr einer und ungefähr 20 Stunden erhitzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dann nach dem Fachmann völlig geläufigen Verfahren in Form der freien Basen oder der entsprechenden Salze pharmazeutisch annehmbarer Säuren gewonnen und können, falls erforderlich, dann bekannten Reinigungsmethoden, wie beispielsweise Säulenchromatographie, fraktionierte Destillation oder Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, unterworfen werden.

Bei den vorstehend erwähnten Salzen pharmazeutisch annehmbarer Säuren handelt es sich im wesentlichen um das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat, Benzoat, Oxalat, Acetat, Methansulfonat, Cyclohexylsulfonat und dgl.

Diese Salze besitzen die gleiche Wirksamkeit wie die freien Basen und fallen demgemäß in den Bereich der vorliegenden Erfindung. Sie können leicht durch Behandlung einer Verbindung der Formel I in Form der freien Base mit einer ausgewählten pharmazeutisch annehmbaren Säure, erhalten werden. Es ist andererseits auch möglich, die freie Base aus dem entsprechenden Salz durch Umsetzung mit einer mindestens äquimolekularen Menge eines basischen Mittels zu gewinnen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind im Handel erhältliche Produkte. Die Ausgangsstoffe der Formel II werden hergestellt durch die Umsetzung zwischen einem Cfc-Aminonitril der Formel

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CN

^Rl ^NH2

und einer ß-Dicarbonylverbindung der Formel

CH-C-R₅

C-R

worin R₁ , R, und R^ die vorstehend genannten Bedeutungen haben. Das gebildete ß-Aminopyrrol der Formel

das der Verbindung nach Formel II, in der R Wasserstoff ist, entspricht, kann durch bekannte chemische Verfahren in die anderen gewünschten Ausgangssubstanzen der Formel II überführt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften und sind insbesondere als entzündungshemmende Mittel und als Inhibitoren für die Prostaglandinsynthese wirksam.

Die entzündungshemmende Wirksamkeit wurde untersucht» in dem durch Karrageenin verursachten Ödem-Versuch bei Ratten, der im wesentlichen nach dem von C.A. Winter et al. in Proc. Soc, Expl. Biol. Med., Ill, 5¹I¹J, 1962, vorgeschlagenen Verfahren durchgeführt wurde. Repräsentative Versuche zeigten, daß

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eine Dosis im Bereich von ungefähr 100 bis ungewähr 200 mg/kg der Verbindungen nach Beispiel 5 und 6 per os verabreicht, eine Abnahme des verursachten Ödems bei den Labortieren im Bereich von ungefähr 35 bis ungefähr 55 % gegenüber den Kontrolltieren, d.h. Tieren, bei denen das ödem auch verursacht wurde, denen aber die zu untersuchende Substanz: nicht verabreicht wurde, zur Folge hatte. Es ist zu bemerken, daß eine 30JSige Abnalfläe des Ödems vom pharmakologischen Standpunkt aus absolut bedeutungsvoll ist.

Diese wertvollen entzündungshemmenden Eigenschaften sind mit einer sehr geringen Toxizität verbunden. Der LD,-Q-Wert der erfindungsgemäßen Verbindungen lag immer über 1000 mg/kg p.o. bei Mäusen.

Die Toxizität wurde im wesentlichen nach der von Lichtfield und Wilcoxon in Journ. Pharm. Expt. Ther. 96, 99, 19*19, beschriebenen Methode bestimmt.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen interessante auf das Zentralnervensystem wirkende beruhigende Eigenschaften und besitzen einen wertvollen Grad an Wirksamkeit auf den Wasserhaushalt von Warmblutlern.

-Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden.

Während die,bevorzugten Verabreichungswege die orale und rektale Verabreichung sind, ist auch eine parenterale Verabreichung möglich.

Für orale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in entsprechende pharmazeutische Verabreichungsformen,

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wie Tabletten, Kapseln, Elixiere, Lösungen und dgl. eingearbeitet sein. Die Verabreichungseinheiten können auch taekannte Trägerstoffe, wie Stärke, Gummi, Fettsäuren, Alkohole, Zucker und dgl. enthalten. Für rektale Verabreichung verwendet man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Suppositorien, gemischt mit konventionellen Trägern, wie beispielsweise Kakaobutter, Wachs, Spermazet oder Polyoxyäthylenglykolen und deren Derivaten. Die Dosis schwankt zwischen ungefähr 0,05 und ungefähr 2,00 g pro Tag, vorzugsweise verabreicht in aufgeteilten Einzeldosen.

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung auch eine therapeutisch wirksame Zusammensetzung mit den erfindungsgemäßei Verbindungen als wirksame Bestandteile neben pharmazeutisch annehmbaren Trägern.

Die folgende weitere Beschreibung und die Beispiele erläutern die Erfindung und das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen weiter.

Beispiel 1

2-Amino-4,5-dimethyl-7-phenyl-6H-pyrrol-/^3,¹l-d7-pyrimidinhydrochlorid

5 g (0,023^ Mol) ^-Acetyl^-amino^-methyl-S-phenyl-pyrrol, 1,0 g (0,025 Mol) Cyanamid und 2,3 g (0,0198 Mol) Pyridiniumchlorid wurden durch sorgfältiges Zerreiben in einer Reibschale gut miteinander gemischt. Die erhaltene feste Mischung wurde dann in einen Kolben gefüllt und vorsichtig auf 100 bis 130⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur 15 Minuten lang gehalten. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmasse mit I50 ml wäßriger lOjSiger Salzsäure aufgenommen, filtriert und der erhaltene Feststoff aus Wasser umkristallisiert.

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Ausbeute: 5,0 g, Schmelzpunkt 334 bis 336°C. Beispiel 2

5-Methyl~7-phenyl-6H-pyrrol-/3, 4-d7-pyrimidin-4 (3H)-on

Eine Mischung von 3 g (0,0107 Mol) 3-Amino-4-carbäthoxy-5-methyl-2-phenylpyrrolhydrochlorid und 20 ml (0,242 Mol) Formamid wurden vorsichtig 16 Stunden lang auf l60 C erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur fiel die gewünschte Verbindung als Feststoff aus, wurde durch Filtrieren gewonnen und mit Wasser gewaschen.

Ausbeute 2,8 g, Schmelzpunkt 295 bis 296°C. Die Verbindung bedarf keiner weiteren Reinigung.

Beispiel 3

5-Methyl-4,7-diphenyl-6H-pyrrol/J,4-d7-pyrimidin

Diese Verbindung wurde nach dem im vorstehenden Beispiel beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man von 3-Amino-4-benzoyl-5-iaethyl-2-phenylpyrrol und Formamid ausging. Ausbeute 8 %, Schmelzpunkt 256 bis 258⁰C.

Beispiel 4

5-Methyl-2,7-diphenyl-6H-pyrro W5,4-d7-pyrimidin-4 (3H) -on

3,8 g (0,0136 Mol) 3-Amino-4-carbäthoxy-5-methyl-2-phenylpyrrolhydrochlorid und 3,53 g (0,0228 Mol) Benzamidinhydrochlorid wurden durch Zerreiben in einer Reibschale gut miteinander gemischt. Die erhaltene feste Mischung wurde in einen Kolben gefüllt und vorsichtig auf ungefähr l40°C erhitzt

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- ίο -■

und bei dieser Temperatur 16 Stunden gehalten. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsraasse mit 10 ml Methanol aufgenommen, abfiltriert,und der erhaltene Peststoff wurde aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 0,? g, Schmelzpunkt 345 bis ⁰

Die folgenden Verbindungen wurden nach dem im wesentlichen gleichen Verfahren, wie im vorstehenden Beispiel beschrieben, hergestellt.

Beispiel 5

2,5-Dimethyl-4,7-diphenyl-6H-pyrrol-/3,¹i-d7-pyrimidin aus

3-Amino-4-benzoyl-5-*niethyl-2-phenylpyrrol und Acetamidinhydrochlorid. Ausbeute 32 %_t Schmelzpunkt 308 bis 310⁰C (aus Äthanol/Wasser).

Beispiel 6

2,4,5-Trimethyl-7-phenyl-6H-pyrrol-/J,4-d7-pyrimidin

aus 4-Acetyl-3-amino-5-methyl-2-phenylpyrrol und Acetaraidinhydrochlorid. Ausbeute 38 JS, Schmelzpunkt 243 bis 245°C (aus Methanol/Wasser).

Beispiel 7

6-Äthy 1-2,5-dimethy 1-4,7-dipheny l-6H-pyrrol-/3,4-d7-pyrimidin

aus 3-Amino-4-benzoyl-l-äthyl-5-methyl-2-phenylpyrrol und Acetamidinhydrochlorid. Ausbeute 50 %, Schmelzpunkt I86bis 187°C)(aus Methanol/Wasser).

Weitere typische Verbindungen, die nach den in den vorstehen-

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den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, sind:

5-Methy l-Jl-phenyl-7- (p-toly 1) -βΗ-pyrrol- β, 4-d7-pyrimidin 4, 5-Dimethyl-2-pheny 1-7- (p-toly 1) -6H-pyrrol-/5,4-d7-pyrimidin 5,6-Dibutyl-7- (p-äthy lphenyl) -4-propy Ι-βΗ-pyrrol-β, 4-d7-pyrimidin

7-(p-Anisy1)-2-äthy1-4,6-dimethyΙ-βΗ-pyrrol-/J,4-d7-pyrimidin 7-(o-Anisyl)-2-butyl-5-methyl-4-phenyl-6H-pyrrol-/3^>,4-d7-pyrimidin

7-(p-Anisyl)-5-methyl-6H-pyrroW5,4-d7-pyrimidin-4(3H)-on 7-(p-Chlorphenyl)-M,5-diniethyl-2-phenyl-6H-pyrrol-/5>4-d7-pyrimidinhydrochlorid.

7-(p-Chlorphenyl)-2_>5-dimethyl-4-phenyl-6H-pyrrol-/3,4-d7-pyrimidinsulfat.

7- (o-Chlorpheny 1) -2,5-dimethy 1-611-pyrrol- β, 4-d7-pyrimidin-4(3H)-on.

7-(p-Hydroxypheny1)-4,5-dimethyl-6H-pyrröl-ß_t 4-d7-pyrimidin. 7-(o-Pluorphenyl)-5-methyl-2,7-diphenyl-6H-pyrrol-/3,4-d7-pyriraidin.

7-(m-Bromphenyl)-6H-pyrrol-/3_J4-d7-pyrimidin-4(3H)-on. 6-Benzy1-2,4,5-trimethy1-7-phenyl-6H-pyrrol-/?> 4-d7-pyrimidin-.hydrojodid.

6-(p-Chlorbenzyl)-4-methyl-2,7-diphenyl-6H-pyrrol-jj[5,4-d7-pyrimidin.

5,6,7-Trimethyl-4-phenyl-6H-pyrrol-β,4-d7-pyrimidin. 5,7-0111^1^1-4^116^1-61^^^01-/3,4-d7-pyr imidin. 5,6-Dibutyl-7-äthyl-4-propyl-6H-pyrrol-/3,4-d7-pyrimidin. 5,7-Dimethyl-6H-pyrrol-β,4-d7-pyrimidin-4(3H)-on.

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Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten ß-Aminopyrrole der Formel II

A) 4-Acetyl-3-amino-5-methyl-2-pheny!pyrrol

a) Sine Lösung von 2 g (0_s015 Mol) a-Amino-a-phenylacetonitril und 1,4 g (0,014 Mol) Acetylaceton in 30 ml wasserfreiem Benzol wurden swei Stunden auf einem ölbad in Gegenwart von 100 mg p-Toluolsulfonsäure am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Die bei 150°C/0,l mm"Hg siedende Fraktion wurde aufgefangen.

b) 0,040 g Natrium wurden in 15 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Dazu wurde eine Lösung von 2,5 g der bei 150°C/ 0,1 mm Hg siedenden Fraktion des nach a) hergestellten Stoffes in wasserfreiem Äthanol tropfenweise zugegeben. Man ließ die Mischung dann 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Nach Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in," die Äthanollösung bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und aus Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert wurde. Man erhielt 2,0 g der gewünschten Verbindung als Hydrochlorid, das unter Zersetzen bei 242°C schmilzt. Die gewünschte freie Verbindung wird durch Extraktion einer mit 5/iigem Natriumhydroxid alkalisch gemachten wäßrigen Lösung des Hydrochloride mit Essigsäureäthylester erhalten. Schmelzpunkt 22O°C (aus Methanol

Nach dem im vorstehenden Beispiel beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Ausgangsverbindungen nach Formel II hergestellt

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B) 3-Amino-4-Benzoyl-5-methyl-2-phenylpyrrol, Schmelzpunkt 203 bis 2O5°C

C) 3-Amino-¹i-carbäthoxy-5-methyl-2-phenylpyrrolhydrochlorid, Schmelzpunkt 249 bis 252°C.

Herstellung von
D) S-

Die Synthese dieser Verbindung geht von der Verbindung B) aus, die mit Benzaldehyd zu der entsprechenden Schiff·- sehen Base umgesetzt wird. Dieses Produkt wird dann in stark alkalischer Lösung mit Äthyljodid behandelt und man erhält 3-Benzylidenamino-lJ-benzoyl-l-äthyl-5-methyl-2-phenylpyrrol (Schmelzpunkt 147 bis 148°C). Diese Verbindung wird dann unter milden sauren Bedingungen zu der gewünschten Substanz hydrolysiert (Schmelzpunkt 238 bis 24O°C).

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Claims

-Ik-

Patentansprüche:

1/ Pyrro1-/3,4-d7-pyrimidine der allgemeinen Formel

und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

R = Wasserstoff; ein Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl; ein Benzylrest oder ein mit Chlor substituierter Benzylrest;

R₁ = Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, wie vorstehend definiert, ein Phenylrest oder ein mit einem Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Chlor-, Fluoroder Bromrest substituierter Phenylrest, wie beispielsweise die Reste p-Tolyl, o-Tolyl, p-Anisyl, m-Hydroxyphenyl, p-Hydroxyphenyl, o-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl oder m-Bromphenyl;

R₂ = Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie vorstehend definiert, eine Phenyl- oder Aminogruppe;

50 9 8 3 9/1 0 1 1

R, = Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis *i Kohlenstoffatomen, wie vorstehend definiert;

D = der bivalente Rest C-R₁₄ oder C=O

worin das Kohlenstoffatom an das Kohlenstoffatom des Pyrrolrings gebunden ist und R₁₄ eine Hydroxygruppe, ein Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, wie vorstehend definiert, oder ein Phenylrest ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminopyrrol der Formel

As/

ι R
I

R-. _R

oder eines seiner Säuresalze, worin R, R> und R, die in Anspruch aufgeführten Bedeutungen haben und R,- ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie in Anspruch 1 definiert, ein Phenylrest oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis H Kohlenstoffatomen ist, mit einer mindestens äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel Rg-NH₂ oder eines ihrer Säuresalze, worin Rg ein Rest -CN, -CHO, (C*^)Alkyl-C , worin

NH

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_1-1.)Alkyl die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat oder ist, zwischen ungefähr 1 Stunde und ungefähr

20 Stunden bei Temperaturen zwischen ungefähr 90 und ungefähr 200⁰C, gewünschte] Katalysators, umsetzt.

NH

fähr 200⁰C, gewünschtenfalls in Gegenwart eines sauren

Für: Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien

Dr.H.Chr.Beil Rechtsanwalt

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