DE2556110B2 - 2-(3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-3cyanpyridine, ihre Herstellung und pharmazeutische Verwendung - Google Patents

Description

in der K eine Isopropyl- oder tert.-Biitylgruppe bedeutet, sowie deren phannakologisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen genial! Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 2-1 lalogen-J-cyanpyridin der allgemeinen Konnel Il

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(I

mil einem (}\a/olidin der allgemeinen lormel III M(I II,C ,

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(III)

mit rasch einsetzender und langzeitig anhaltender aniihypertonischer Wirkung, jedoch herabgesetzter Tendenz zur Verursachung unerwünschter Taehykardie, und gleichzeitig //-adrenergische Blocker darstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen alle optisch isomeren Können, d. h. Mischungen der Enanlionieren (z. B. Raecmaie) ebenso wie die einzelnen Enantiomeren. Letztere werden üblicherweise genial) der durch sie bewirkten optischen Drehung mit den Symbolen ( h) und (-), (L) und (D), (I) und (d) oder Kombinationen davon bezeichnet. Die Symbole (S) bzw. (K) stehen für »Sinister« bzw. »Rectus« und zeigen die absolute räumliche Konfiguration des Enantiomeren an. Bevorzugt ist 2-( J-iert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-J-cyanpyridin, besonders dessen (S)-Isomeres.

Die erfindiingsgemäßen Pyridine werden nach an sich bekannter Weise dadurch hergestellt, daß man ein 2-Halogen-J eyanpyridin der allgemeinen l'ormel Il mil einem geeignet substituierten Oxazolidin der allgemeinen Koruiel III nmsel/l und das so erhaltene Ueaklionsprodiiki hydrolysiert. Das Verfahren wird durch die nachstehenden Reaktionsgleichungen veranschaulicht:

in der M ein Alkaliinetallalom, R entweder eine Isopropyl- oder lerl.-llutylgruppe und Ri ein WasscrMoffaloin. einen l'henylrest oder einen Alkylrest mil I bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.

i. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen (!ehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trailer- und/oder I lilfssiolTen.

Die Erfindung betrifft den durch die Patentansprüche gekennzeichneten (iegensiand.

Die Hypertonie beim Menschen und bei anderen Warmblütern kann mit verschiedenen Ar/.neistoffen behandelt werden. Eine derartige Wirkstoffklasse stellen die sogenannten »/■J-adrenergisclicn Blocker« oder »/J-Blocker« dar. Diese Substanzen besitzen nun zwar antihypertonische Wirksamkeit, diese setzt jetloch im allgemeinen nur allmählich ein. Eine generelle Erläuterung der Struktur und Wirkungsweise von ,(-!!lockern findet sich in »Clinical Pharmacology und Therapeutics«, K)(I¹Ih¹)), S. 292, !Oh. C'yansiibslitiiicrle carbocyclische und heterocyclische Aryl-/MJToeker sind in der IJE-I¹S 7 07 ()^r>() und in der NI.-PS 69 07 700 beschrieben. Cyansubstituierie Heteroaryl/i-Blocker sind auch aus der DT- PS 24 Ob 4 JO bekannt.

Eine weitere Khisse von Anlihyperlonika bilden die Vasodilatatoren. Diese verursachen jedoch im allgemeinen eine unerwünschte Tachykardie.

Nunmehr wurden 2 (J-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-J-cyanpyridine gefunden, welche Vasodilatatoren

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wobei R entweder eine ■ ■;rt.-Butyl- oder lsopropylgruppe, M ein Alkalimetallatom und Ri ein Wasserstoffatom einen Phenylrest oiler einen Alkylresl mit I bis fc Kohlenstoffatomen bedeutet. Das Verfahren zur Herstellung der Oxazolidine, bei denen M ein Wasserstoffatom darstellt, ist in den US-PS 57 18 647 und 56 57 25/ beschrieben. Die Alkalisalze des Oxazolidins werden ir herkömmlicher Weise durch Umsetzung des entsprechenden I lydroxymelhyloxazolidins mit einer geeigneten Menge einer Base, wie von Kaliumhydroxid Natriumhydroxid oder Natriiiminethylat, hergestellt.

Man kann die erfindiingsgemal.Se Umsetzung jedocr auch unter insitu-Bildung des Oxazolidin-Alkalisalzc: der allgemeinen l'ormcl III durchführen, indem man cir

Oxazolidin der allgemeinen Formel V

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in Gegenwart einer starken Hase, wie eines Alkalialkoxids (z. B. Kalinm-iert.-btitylat), eines ilydroxids (/.. B. NaOH) oder von Natriumhydrid, mit dem Pyridinderivat der allgemeinen Formel il zur Umsetzung bringt.

Die Umsetzung kann bei Temperaluren von etwa 0 bis 100"C durchgeführt werden. Bevorzugt wird der Temperaturbereich von etwa 10 bis etwa 50"C. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen. Man kann jedes beliebige geeignete Lösungsmittel verwenden. Beispiele für brauchbare Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimcthylsulfoxid, llexaniethylphosphoramid und Alkaiiolc mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Hydrolyse wird mit Hilfe herkömmlicher saurer Hydrolysemtllei und nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Lösung einer beliebigen starken Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsaure, durehgeführt.

Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei Atmosphärendruck; man kann jedoch nach Bedarf auch bei höheren Drücken arbeiten.

Wenn man vom raccmisehen Oxazolidin (allgemeine Formel III oder V) ausgeht, erhält man als Produkt ein Racemat. Dieses kann nach herkömmlichen Antipodenaufspaltungsmeihoden in seine einzelnen Enantiomeren getrennt werden.

Wenn man dagegen ein einzelnes optisches Isomer des Oxazolidiiis der allgemeinen Formel IV oder V verwendet, wird das Produkt direkt in Form eines einzelnen Enanliomeren erhallen. Bei Verwendung des S-Isomeren des Oxazolidins erhält man als Produkt somit das S-lsoinerc. Auf diese Weise wird ein zweckmäßiges Verfahren zur direkten Herstellung der einzelnen Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen geschaffen.

Zu den erfiiulungsgemäßen Verbindungen gehören auch die pharmakologisch verträglichen Salze. Bei diesen handelt es sich um Salze mit organischen oder anorganischen Säuren. Zur Herstellung dieser Salze wird die freie Base — im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels — mit der passenden Menge einer geeigneten Säure umgesetzt. Beispiele für verwendbare organische Säuren sind Carbonsäuren, wie Malein-, Essig-, Wein-, Propion-, Fumar-, Isäthion-, Bernstein-, Painoa- oder Oxalsäure, für brauchbare anorganische Säuren die Halogenwasserstoffsäuren, wie Salz-, Bromwasserstoff- oder |odwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine zweifache Wirkung auf. Sie stellen 1. Vasodilatatoren mit rasch einsetzender und lange anhaltender antihypertonischer Wirkung sowie herabgesetzter Tendenz zur Verursachung unerwünschter Tachykardie und 2. /i-adrenergische Blocker dar. Die antihypertonische Wirksamkeit ist vermutlich auf eine periphere Gefäßerweiterung zurückzuführen, welche über einen nicht direkt mit der /i-adrenergischen Blockierung zusammenhängenden Mechanismus abläuft. Somit erbringen die erfindungsgemäßen Verbindungen (a) einen Vorteil

gegenüber den herkömmlichen Vasodilatatoren, deren Verabreichung normalerweise zu einer unerwünschten Tachykardie führt, sowie (b) einen Vorteil gegenüber den gewöhnlichen /i-adrenergisehen Blockern, da sie eine sofortige und ausgeprägte antihyperionisehe Wirkung entfalten.

Diese rasch einsetzende antihypertonische Aktivität wird dadurch bestimmt, daß man eine erfindimgsgemäße Verbindung oral spontanhypertonischen Kattun (SH-Rattcn) verabreicht und die Wirkung auf den Blutdruck mißt. Es wurde z.B. gefunden, daß (S)-2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-J-cyanpyritliu-hydrochloridden Blutdruck derSH-Ratten rasch senkt.

Zur Bestimmung der/i-adrenergischen Block wirkung mißt man an Tieren die Befähigung einer Verbindung, durch /i-adrenergische Stimiilierungseffekle (/.. B. Erhöhung der Herzfrequenz, Hypotonie und Bniiidiodilatation) induziertes Isoproterenol zu blockieren. (S)-i-(J-tert.-Butylaniino-2-liydroxypropoxy)-J-cyanpyridiiihydrochlorid verhält sich nach intravenöser Verabreichung als /i-adrenergischer Blocker.

Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Vcibindiingen, den Blutdruck bei SU-Ratten rasch und für längere Zeit ZLi verringern, deutet darauf hin, daß sie sii h und ihre Salze für die Behandlung von Hypertonie in der Humanmedizin eignen. Analog ergibt sich aus der beobachteten /i-adrenergischen Bloekwii kling deren Verwendbarkeit als /i-adrenergische Blocker in der Humanmedizin.

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung von (S)-2-(J-tert.-Buiylamino-2-hydroxypropoxv)- i-cyanpyridin-hydroehlorid. Alle Teil- und Pro/eiitangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

In eine Lösung von 7 g(0,0J Mol)(S)-2-Phenyl- J-tert.-butyl-5-hydroxymetliyloxazolidin in J5 ml N,N-l)imethylformamid (DMF) werden Ü,()J Mol Natriiiinhydrid (1,3 g in 57PrOZeHtIg'.¹ Mineralöldispersion) eingetragen. Man erhitzt das Gemisch 5 Minuten am Dampfbad und rührt es danach 15 Minuten bei Kaumtemperatur. Dann fügt man 4,1 g (0,0.5 Mol) 2-Chlor-i-cyanpyridiii in 20 ml DMF hinzu und rührt den Ansatz 4 Stunden bei Raumtemperatur. Danach setzt man Wasser zu, wobei sich ein Öl abscheidet. Dieses wird dreimal mit jeweils 25 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroforniextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck (20 mm) am Dampfbad eingeengt; dabei erhält man (S)-2-Phenyl-J-tert.-bulyl-5(J-cyan-2pyridyloxymethyl)-oxazolidin in Form eines Öls. Man suspendiert das Öl in 50 ml In-HcI, erhitzt die Suspension 5 Minuten am Dampfbad und rührt sie hierauf 15 Minuten bei Raumtemperatur. Die dabei erhaltene Lösung wird zweimal mit jeweils 25 ml Diäthyläther extrahiert. Man macht die extrahierte wäßrige Schicht mit gesättigter wäßriger Natriunicarbonatlösung alkalisch, extrahiert die erhaltene wäßrige Lösung dreimal mit jeweils 25 ml Äthylacetat und trocknet den Äthylacetalextrakt über Natriumsulfat. Die wasserfreie Athylacetatlösung wird dann bei vermindertem Druck (20 mm) am Dampfbad zu einem Öl eingeengt. Das C)I wird an Aluminiumoxid Chromatographien. Die chromatographischen Fraktionen werden zu einem Öl eingedampft, welches man in Diäthylälher löst. Dann versetzt man die Ätherlösung so lange mil äthanolischer Salzsäure (gesättigte Lösung), bis die Feststoffabscheidung im wesentlichen beendet ist. Die abgetrennte halbfeste Substanz wird aus Isopropanol/Äther (erhalten durch Versetzen von

lsopiopanol mil Allicr bis /um Trübungspunkl) umkristallisieil. Dabei erhall man 1 g (S)-2-(3-teri.-Uu-IyIa miiio-2- hydroxy ρ ropoxy)-3-eyanpyridin-hyd roch lurid vom Fp. 161 bis 163"C.

Während gemäß Beispiel 1 das S-Isoniere des Pyridiiisal/cs erhallen wird, gehl man bei der Herstellung des Kacemais von einem raremischen (S/K) Oxii/olitlimlcrivat aus. Das R-Isonieiv erhall man bei Verw cmiiing des K-Oxazolidindcrivals.

Aus dem so erliallenen Salz erhall man die freie Base nach einer beliebigen herkömmliehen Methode, beispielsweise durch Umsetzung des gelösten Salzes mil einer Base (wie NaOH) und lixtraklion der freien Base aus der Lösung.

Man slellt (S) 2-(3-lsopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-eyaiipyridin-hydrochlorid analog dem Beispiel her, indem man anstelle von N-terl.-Bulyloxazolidin das entsprechende N-Isopropyloxazolidin einsetzt.

Der Schmelzpunkt der freien Ba:e beträgt 127 bis

128 C

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der des Hydmchlorids der (K.S) Iorm 167 bis

Versuchshericht

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Claims (1)

1. Patentansprüche:

   I. 2 (J-Alkvlamino-2-hvdroxypropoxy)- J-eyaiipyridiiie der allgemeinen formel I

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