DE2555183A1

DE2555183A1 - Verfahren zur herstellung von 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsaeureestern

Info

Publication number: DE2555183A1
Application number: DE19752555183
Authority: DE
Inventors: Lowell Deloss Hatfield
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1974-12-13
Filing date: 1975-12-08
Publication date: 1976-06-16
Also published as: CS203983B2; AT344893B; IE42380B1; FR2294178B1; JPS5532715B2; AU8730175A; JPS5182293A; CH601308A5; AR208576A1; CA1053225A; US3953440A; DE2555183C3; DD123753A5; IE42380L; BE836414A; IL48602A; DE2555183B2; PH13532A; SE7513702L; PL105054B1

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Deacetoxycephalosporinen. Mit diesem Verfahren erhält man insbesondere bessere Ausbeuten des Zwischenprodukts, das für die Synthese des als Handelsprodukt bekannten Cephalexins verwendet wird.

Erfindungsgemäß wird ein verbessertes Verfahren zur Herstellung eines 7-Acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäureesters geschaffen, indem man einen 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxidester in einem inerten Lösungsmittel sowie in Gegenwart eines sauren Katalysators erhitzt, und dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man den Penicillinsulfoxidester in 1,1,2-Trichloräthan sowie in Gegenwart eines Salzes aus Dichlormethanphosphonsäure und Pyridin, Chinolin, Isochinolin oder methylsubstituierten Derivaten hiervon erhitzt.

In US-PS 3 275 626 wird eine Umlagerungsreaktion für Penicillinsulfoxid beschrieben, bei der der Thiazolidinring eines Penicillinsulfoxids zum Dihydrothiazinring des Desacetoxycephalosporins

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erweitert wird. Dieses Verfahren war die erste praktische Methode zur Herstellung der Deacetoxycephalosporine, nämlich der 3-Methyl-3-cephemverbindungen, und es ermöglichte erstmalig eine Methode zur Herstellung von Cephalosporinen, die nicht von Cephalosporin C ausging.

In ÜS-PS 3 647 787 wird ein verbessertes Verfahren zur Umwandlung von Penicillinsulfoxiden in Deacetoxycephalosporine beschrieben, das darin besteht, daß man den Penicillinsulfoxidester unter sauren Bedingungen in einem tertiären Carboxyamid, einem Harnstoffderivat und/oder einem Sulfonamid erhitzt. Ein anderes verbessertes diesbezügliches Verfahren geht aus US-PS 3 591 585 hervor. Hierin wird der Einsatz eines SuIfonsäurekatalysators in einem tertiären Carboxamid als Lösungsmittel beschrieben. Aus US-PS 3 725 397 und 3 725 399 gehen bestimmte Säurekatalysatoren hervor, die sich für die Ringerweiterung einsetzen lassen. In der erstgenannten US-PS werden als Säurekatalysatoren für die Ringerweiterung Stickstof f basenkomplexe mit Niederalkyl-, Phenylniederalkyl- oder Phenyldihydrogenphosphaten beschrieben. Die zweitgenannte US-PS beschreibt die Verwendung bestimmter Aminsalze von Sulfonsäuren, Phosphorsäuren oder Trifluoressigsäure für das Ringerweiterungsverfahren.

Die Umwandlung von Penecillinsulfoxidestern in Deacetoxycephalosporine ist das technische Verfahren der Wahl zur Herstellung der Deacetoxycephalosporine. So läßt sich beispielsweise das als Antibioticum häufig verschriebene Cephalexin ausgehend von einem 7-Acylamidodeacetoxycephalosporansäureester herstellen, den man durch Ringerweiterung eines Penicillin— sulfoxidesters erhält. Hierzu wird beispielsweise ein e-Acylamidopenicillansäureestersulfoxid, wie beispielsweise ein Ester von e-Phenoxyacetamidopenicillansäuresulfoxid, unter Ringerweiterungsbedingungen zum entsprechenden Ester der 7-Phenoxyacetamidodeacetoxycephalosporansäure (einem Ester der 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure) umgesetzt;. Von des; tT.abei erhaltenen ringerweitertäii Cephalosporin

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ORfGlNAL INSPECTED

spaltet man anschließend die 7-Phenoxyacety!seitenkette durch hierzu übliche bekannte Verfahren ab, wodurch man den Cephalosporinkernester erhält, nämlich einen Ester der 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure. Man kann beispielsweise den als Zwischenprodukt dienenden ringerweiterten Ester in einem inerten Lösungsmittel mit Phosphorpentachlorid unter Bildung des Iminochlorids umsetzen, aus dem man durch Umsetzung mit einem niederen Alkanol den instabilen Iminoäther erhält. Dieser Iminoäther zersetzt sich unter N-Deacylierung der 7-Phenoxyacety!seitenkette, wodurch der 7-Aminokernester entsteht. Dieser Kernester wird anschliessend mit einem geeigneten geschützten Phenylglycinderivat acyliert, wodurch man den Ester des 7-Phenylglycylamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäureesters erhält, bei dem die in der Seitenkette in Stellung 7 befindliche Aminogruppe geschützt ist. Durch Abspalten der Aminoschutzgruppe und der Estergruppe an der Carboxylgruppe in Stellung 4 erhält man das Antibioticum Cephalexin.

Wegen der wirtschaftlichen Bedeutung des Antibioticums Cephalexin besteht ein Bedarf nach besseren Ausbeuten bei seiner Herstellung. Eine der wesentlichen Stufen des Gesamtverfahrens zur Herstellung dieses Antibioticums ist die Ringerweiterung des Penicillinsulfoxids. Günstigere Ausbeuten des durch Ringerweiterung hergestellten und als Zwischenprodukt dienenden Deacetoxycephalosporins würden daher bessere Ausbeuten bei der Herstellung des Antibioticums ergeben.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht nun darin, daß man ein 6-Äcylamidopenicillansäureestersulfoxid der Formel I

OH ^f Il I R-C-N-

I I I \_..

I ,

:oor' 609826/09 7 0

R für einen von einer Carbonsäure abgeleiteteten Acylrest steht und

R¹ eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet,

in 1 ,1 ,2-Trichloräthan als Lösungsmittel sowie in Gegenwart eines Salzes aus Dichlormethanphosphonsäure und einer cyclischen tertiären Aminbase erhitzt, wodurch man einen 7-Acylamidodeacetoxycephalosporansäureester (einen 7-Acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäureester) der Formel II

II

erhält.

Cyclische tertiäre Amine, die sich zur Herstellung der Dichlormethanphosphonatsalze verwenden lassen, sind beispielsweise Pyridin, Chinolin, Isochinolin und die niederalkylsubstituierten Derivate hiervon, wie 4-Methylpyridin, 3-Äthylpyridin, die methylierten Chinoline oder die methylierten Isochinoline. Das erfindungsgemäß bevorzugte Salz ist Pyridiniumdichlormethanphosphonat, das durch Umsetzen von Dichlormethanphosphonsäure und Pyridin entsteht. Die Salze der Dichlormethanphosphonsäure werden nach dem in US-PS 3 725 397 beschriebenen Verfahren hergestellt. Diese Aminsalze haben die Funktion der Säurekatalysatoren, die man für das Umlagerungsverfahren braucht, wozu auf das US-PS 3 275 626 verwiesen wird.

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-.sr -

Das in Verbindung mit den oben erwähnten Aminsalzen als Lösungsmittel verwendete 1,1,2-Trichloräthan verfügt über Eigenschaften, die es für die großtechnische Umlagerung von Penicillinsulfoxid einmalig geeignet machen. Der Siedepunkt von 1, 1,2-Trichloräthan liegt beispielsweise bei etwa 114 ⁰C. Dieser Siedepunkt sorgt bei Rückflußbedingungen für eine Reaktionstemperatur, bei der es innerhalb der ausreichend kurzen Zeit von 3 bis 5 Stunden zu einer umlagerung kommt. Ein anderes wesentliches Merkmal dieses für das Umlager ungsver fahren besonders geeigneten Lösungsmittels ist die Tatsache, daß es mit Wasser ein Azeotrop bildet, das über einen Siedepunkt von 86 ⁰C verfügt. Dieses Azeotrop enthält etwa 16,4 % Wasser. Das bei der Umsetzung entstehende Wasser wird daher rasch aus dem Reaktionsgemisch entfernt, wodurch keine Nebenprodukte gebildet werden können, die sich sonst bilden würden, wenn das Wasser längere Zeit im Reaktionsgemisch wäre. Ein weiterer Vorteil dieses besonderen Lösungsmittels besteht darin, daß es sich ohne weiteres in Ausbeuten von etwa 85 bis 9O % rückgewinnen und dann wieder verwenden läßt. 1,1,2-Trichloräthan ist ein im Handel erhältliches Lösungsmittel, das über die für eine technische Ringerweiterung benötigte Stabilität verfügt. Sowohl die als Ausgangsmaterialien verwendeten 6-Acylamidopenicillansäureestersulfoxide als auch die Umlagerungsprodukte, nämlich die Desacetoxycephalosporinester, sind in dem Lösungsmittel löslich. Ferner läßt sich das Umlagerungsprodukt allgemein leicht aus dem Reaktionsgemisch gewinnen.

Zur Durchführung des Verfahrens kann man die jeweiligen Konzentrationen des Penicillinsulfoxids und des Aminsalzes in dem zur Umsetzung verwendeten Lösungsmittel 1,1,2-Trichloräthan variieren. Bestimmte Konzentrationen werden

jedoch bevorzugt. Beste Ausbeuten erhält man beispielsweise dann, wenn die Konzentration des Penicillinsulfoxids etwa 0,05 bis 0,5 molar, und vorzugsweise etwa 0,11 molar ist, während das Aminsalz in einer Konzentration von etwa 0,005 bis O,05 Mol vorliegt.

Führt man das erfindungsgemäße Verfahren unter den oben angegebenen Bedingungen durch, dann erhält man bessere Ausbeuten bei der Ringerweiterung zur Herstellung der Cephalosporine. Die Ausbeuten sind im allgemeinen 5 bis 1O % höher als diejenigen Ausbeuten, die in der Literatur für andere Säurekatalysatoren und andere Lösungsmittel angegeben werden. Diese höheren prozentualen Ausbeuten bedeuten eine sehr beachtliche wirtschaftliche Verbesserung gegenüber den bekannten technischen Verfahren.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielbaren besseren Ausbeuten an Deacetoxycephalosporinen sind wenigstens zum Teil auf die Eliminierung von Nebenprodukten zurückzuführen, die bei den bekannten Ringerweiterungsverfahren gewöhnlich entstehen. Nach den Angaben der US-PS 3 275 entstehen bei der Ringerweiterung neben den gewünschten Cephalosporinen auch T-Acylamido-S-exomethylencepham-'i-carbonsäureester. Ferner werden als Nebenprodukte auch 7-Acylamido-3-hydroxy-3-methylcepham-4-carbonsäureester gebildet. Beide Nebenprodukte können bei den bekannten Ringerweiterungsverfahren in ziemlichen Mengen entstehen.

In der folgenden Tabelle I sind die Ausbeuten angeführt, die man unter Verwendung des bevorzugten Salzes, nämlich Pyridiniumdichlormethanphosphonat, bei der Ringerweiterung mit den Lösungsmitteln, wie sie in US-PS 3 725 397 beschrieben werden, erhält. Die darin angegebenen Daten beziehen sich auf die Ringerweiterung von p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillansäuresulfoxid zu p~Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat. Bei jeder

bO982b/U9'/Q

Umsetzung mit den jeweils aufgeführten Lösungsmitteln wird das aus Dichlormethanphosphonsäure und Pyridin entstandene Salz im bevorzugten Konzentrationsbereich eingesetzt.

bü982b/Ua'/0

Tabelle I

Umlagerung von p-Nitrobenzyl-e-phenoxyacetamidopenicillansäuresulfoxid mit Pyridiniumdichlormethanphosphonat in verschiedenen Lösungsmitteln

CD O CO

Lösungsmittel

Methylisobutylketon

n-Butylacetat

Dioxan

Toluol

Umsetzungstemperatur (T⁰C)

116

127 101 111

Zeit
(Stunden)

Prozentuale

1)
Ausbeute '

72,4

Schmelzpunkt des
Produkts

1	72,2
10	75,5
4	74,3

in

183,5

181,5 - 183,5 O₉

- 187

- 189

1)

p-Nitrobenzyl^-phenoxymethyl-S-methyl-S-cephem-^-carboxylat

Das verbesserte Verfahren zur Umwandlung von Penicillinsulfoxid läßt sich auf die Umwandlung bekannter Penicilline anwenden. Hierzu gehören beispielsweise die in US-PS 3 275 626, 3 725 397 und 3 591 585 beschriebenen Penicilline. Zu Beispielen für Penicilline, die sich herstellen und für das erfindungsgemäße Verfahren einsetzen lassen, gehören die Verbindungen der oben angegebenen Formel I, bei der der Substituent R für Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl oder Heptyl, oder substituiertes Alkyl, wie Cyanomethyl oder Chlormethyl, steht, die Penicilline, bei denen der Substituent R Benzyl bedeutet, wie beispielsweise Penicillin G (Benzylpenicillin), Phenoxymethy!penicillin (Penicillin V), Phenylmercaptopenicillin, bei dem der Substituent R für Phenylthiomethyl steht, oder der Substituient R kann auch Phenyl oder substituiertes Phenyl sein, wie dies beispielsweise für 6-Benzamidopenicillin oder 6-(2,6-Dimethoxybenzamidopenicillin) gilt, oder der Substituent R kann für eine heterocyclische Methylgruppe stehen, wie 2-Thienylmethyl, 2-Furylmethyl oder 3-Thienylmethyl, oder der Substituent R kann einen alpha-substituierten Benzylrest der Formel

O-

β—. _z

bedeuten, worin Z für eine Aminogruppe steht, die mit einer Schutzgruppe substituiert ist, beispielsweise einer Urethanschutzgruppe, wie der tert.-Butyloxycarbony!gruppe, der Trichloräthoxycarbonylgruppe oder der Cyclohexyloxycarbonylgruppe, oder auch durch andere Aminoschutzgruppen geschützt ist, wie beispielsweise der Tritylgruppe, oder einer Halogenacetylgruppe, wie Chloracetyl, oder worin Z für die Carboxylgruppe oder die Sulfogruppe -SO₃H steht, von denen beide durch Veresterung geschützt sind, oder Z kann beispielsweise auch für die Hydroxygruppe stehen, die mit einer leicht hydrolysierbaren Hydroxyschutzgruppe versehen ist, beispielsweise der Formylgruppe oder der mit einer niederen Alkylcarbonsäure gebildeten Estergruppe, beispielsweise Acetyl

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oder Propionyl, oder einem halogenierten Ester, wie beispielsweise einer halogenierten Niederalkancarbonsäure. Ändere bekannte Penicilline, wie beispielsweise Hetacycillin oder N-Nitrosohetacycillin, lassen sich ebenfalls für das erfindungsgemäße Verfahren verwenden.

Wie bei den bekannten Verfahren zur Umwandlung der Penicillinsulfoxide in die Desacetoxycephalosporine, so wird auch vorliegend das als Ausgangsmaterial verwendete Penicillin in Form eines Esters eingesetzt. Es sind zahlreiche Penicillinester bekannt, die sich auch beim erfindungsgemäßen Verfahren verwenden lassen. Die Esterfunktion dient zum Schutz der Carboxylgruppe während der durch Hitze induzierten säurekatalysierten Umlagerung, und entsprechende Estergruppen werden daher aus solchen Gruppen ausgewählt, die sich leicht bilden lassen und nach erfolgter Umlagerung von dem entstandenen Cephalosporin wieder leicht abspalten lassen. Beispiele für leicht abspaltbare Estergruppen, die sich für die Penicillinsulfoxidester verwenden lassen, sind unter anderem die halogenierten Kohlenwasserstoffestergruppen, wie 2,2,2-Trichloräthyl, die Arylmethylgruppen, wie Benzyl, p-Nitrobenzyl oder 3,5-Dimethoxybenzyl, die Diarylmethylgruppen, wie Diphenylmethyl (Benhydryl), 3,5-Dimethoxybenzhydryl oder 4,4-Dimethoxybenzhydryl, die Imidomethylester, beispielsweise diejenigen Verbindungen, bei denen der Substituent R¹ in obiger Formel I für Phthalimidomethyl oder Succinimidomethyl steht, die verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylestergruppen, wie beispielsweise die C.-Cg-tert.-Alkylestergruppen, wie tert.-Butyl oder tert.-Pentyl, die C₅-C,-tert.-Alkenyl- und die Cc-Cj-tert.-Alkinylgruppen, wie 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl oder 1 ,i-Dimethyl-2-pentinyl,,

Der Penicillinkern, nämlich 6-Aminopenicillansäure (6-APA), ist ebenfalls ein leicht verfügbares Penicillinausgangsmaterial, das sich beim erfindungsgemäßen Verfahren einsetzen läßt. Geht man jedoch von diesem Ausgangsmaterial

aus, dann müssen die 6-Aminogruppe und die C^-Carboxygruppe wie bei anderen Penicillinausgangsmaterialien mit freien Aminogruppen in geschlitzter Form vorliegen. Als Schutzgruppen für die 6-Aminogruppe von 6-APA lassen sich irgendwelche bekannte Schutzgruppen verwenden. Eine solche Schutzgruppe kann beispielsweise ein Urethan, wie tert.-Butyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, sein. Ferner können auch die Arylmethylaminoschutzgruppen verwendet werden, wie die Trity!gruppe. Eine weitere geeignete Schutzgruppe für die 6-Aminogruppe von 6-APA ist die Formylgruppe in Formel I, falls der Substituent R für Wasserstoff steht.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ergibt sich für den Fachmann automatisch, daß die 6-Acylamidogruppe des als Ausgangsmaterial verwendeten Penicillins nach erfolgter Umlagerung die 7-Acylamidoseitenkette des hergestellten Cephalosporins wird. Falls die 6-Acylamidogruppe des Penicillins auch die gewünschte Seitenkette des Cephalosporins ist, dann erhält man durch Abspalten der Estergruppe das gewünschte Produkt in Form der freien Säure. Wahlweise kann man als 6-Acylamidoseitenkette des als Ausgangsmaterial verwendeten Penicillins jedoch auch einen Rest auswählen, der besonders günstig verfügbar ist. In diesem Fall läßt sich die 6-Acylamidoseitenkette des Penicillins, die nach erfolgter Umlagerung die 7-Acylamidoseitenkette des Desacetoxycephalosporins ist, durch bekannte Verfahren für eine solche Seitenkettenabspaltung unter Verwendung eines Phosphorhalogenids entfernen, wie beispielsweise von Phosphorpentachlorid, wie dies in US-PS 3 549 628 im einzelnen näher beschrieben ist. Nach erfolgter Abspaltung der Seitenkette kann man den erhaltenen 7-Äminodesacetoxycephalosporansäureester in Stellung 7 wieder mit der gewünschten Carbonsäure acylieren, um so zum gewünschten 7-Acylamidodesacetoxycephalosporinester zu gelangen. Durch Abspalten der Estergruppe erhält man dann den antibiotischen Wirkstoff.

In ähnlicher Weise kann man auch den in Stellung 6 geschützten Aminopenicilliansäureester, den man durch Schutz der 6-Aminogruppe vom 6-APA-Ester erhält, unter Bildung des Sulfoxids oxydieren, dieses SuIfoxid dann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren

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umlagern und von dem entstandenen in Stellung 7 geschützten Aminodesacetoxycephalosporansäureester dann die Schutzgruppe abspalten, das erhaltene Produkt mit der gewünschten Carbonsäure acylieren und das dabei entstandene Produkt schließlich zur Bildung der gewünschten antibiotischen Verbindung entestern.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das als Penicillin verwendete Ausgangsmaterial, sei es die in Stellung 6 geschützte Penicillansäure oder die 6-Acylamidopenicillansäure, zuerst unter Bildung der (^-geschützten Carbonsäurefunktion verestert, worauf man den Ester unter Bildung des Sulfoxids oxydiert, Die Herstellung der Penicillinsulfoxide erfolgt in bekannter Weise, indem man die Penicillinverbindung in einem inerten Lösungsmittel mit einem anorganischen Oxydationsmittel, wie m-Perjodsäure, oder vorzugsweise mit einer organischen Persäure, wie Peressigsäure oder Perbenzoesäure, oder einer substituierten Perbenzoesäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, umsetzt.

Das 6-Acylamidopenicillansäureestersulfoxid wird in solcher Menge in 1,1,2-Trichloräthan gelöst oder wenigstens teilweise gelöst, daß man eine Konzentration von O,O5 bis 0,5 Mol erhält. Anschließend wird das Aminsalz der Dichlormethanphosphonsaure in solcher. Menge zugegeben, daß sich eine Konzentration von etwa 0,005 bis 0,05 Mol ergibt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch drei bis fünf Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Während der Zeit des Rückflußkochens wird das aus dem Lösungsmittel und Wasser gebildete Azeotrop in einer Wasserfalle aufgefangen, die so ausgelegt ist, daß das Lösungsmittel, das schwerer ist als Wasser, in das Reaktionsgefäß rückgeleitet wird. Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und vorzugsweise im Vakuum konzentriert. Beim Abkühlen oder bei Zugabe einer organischen Flüssigkeit, in der das Reaktionsprodukt praktisch unlöslich ist, beispielsweise Methanol oder Äthanol, fällt das Reaktionsprodukt aus. Das Reaktionsprodukt wird dann abfiltriert und gewünschtenfalls zur UmkristalIisation gereinigt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird zwar vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt, man kann jedoch dabei bei Temperaturen zwischen etwa 90 und 125 ⁰C arbeiten.

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Bei Temperaturen unterhalb von Rückflußtemperatur läßt man die Umsetzung länger ablaufen, damit die Reaktion sicher vollständig abläuft und zu maximalen Ausbeuten führt. Reaktionstemperaturen oberhalb der Rückflußtemperatur von 1,1,2-Trichloräthan lassen sich erreichen, indem man bei überatmosphärischem Druck arbeitet.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens löst man p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanatsulfoxid in 1,1,2-Trichloräthan in einer Konzentration von etwa 0,11 Mol und versetzt diese Lösung mit soviel Pyridiniumdichlormethanphosphonat, daß sich eine Konzentration von 0,01 Mol hiervon ergibt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Während dieses Rückflußkochens wird das bei der Reaktion entstehende Wasser in Form eines Azeotrops mit dem zur Umsetzung verwendeten Lösungsmittel abdestilliert und über einen Rückflußkühler sowie eine Wasserfalle gesammelt. Nach erfolgter Umsetzung kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und engt es auf einem Rotationsverdampfer ein. Das konzentrierte Reaktionsgemisch wird dann mit Äthanol versetzt, wodurch man einen kristallinen Niederschlag von p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamidodeacetoxycephalosporanat erhält. Das Produkt wird durch Filtrieren oder sonstige geeignete Mittel gesammelt, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man 2,2,2-Trichloräthyl-6-phenylacetamidopenicillanatsulfoxid in solcher Menge in 1,1,2-Trichloräthan löst, daß sich eine Konzentration des Sulfoxide von etwa O,1 Mol ergibt, worauf man die erhaltene Lösung mit soviel Pyridiniumdichlormethanphosphonat versetzt _r daß man eine etwa 0,01 molare Konzentration hiervon erhält. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 3 bis 5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, und während dieser Zeit destilliert das bei der Umsetzung entstehende Wasser als Azeotrop mit dem Lösungsmittel ab und wird in einer Wasserfalle aufgefangen. Anschließend kühlt man das Reaktionsgeraisch auf Raumtemperatur ab und verdampft das

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Lösungsmittel, wodurch man ein konzentriertes Reaktionsproduktgemisch erhält- Wahlweise kann man das Reaktionsgemisch auch zur Trockne eindampfen, wodurch man zu einem Reaktionsproduktrückstand gelangt. Das bei der Umlagerung entstandene Produkt, nämlich 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenylacetamidoacetoxycephalosporanat, wird dann durch Waschen mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, gereinigt und kann durch Umkristallisation weiter gereinigt werden.

Wie bereits oben erwähnt, kann man den als Umlagerungsprodukt erhaltenen Deacetoxycephalosporansäureester zur Herstellung der Deacetoxycephalosporansäure entestern, wenn das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Acylamidopenicillansäureestersuifoxid bereits die gewünschte Seitenkette enthält. Enthält das Umlagerungsprodukt dagegen nicht die gewünschte 7-Acylamidoseitenkette, dann spaltet man aus diesem Umlagerungsprodukt zuerst in bekannter Weise die Seitenkette unter Bildung des 7-Aminodeacetoxycephalosporansäureesters ab und acyliert diesen Ester dann in Stellung 7 mit einem Derivat einer Seitenkette, durch das man den gewünschten Cephalosporinester erhält. Im Anschluß daran wird das Acylierungsprodukt unter Bildung der gewünschten Antibiotica entestert.

Das erfindungsgemäße Verfahren, das aus der einzigartigen Kombination des Lösungsmittels 1,1,2-Trichloräthan und der sauren Salze aus tertiären cyclischen Aminen und Dichlormethanphosphonsäure besteht, führt zu besseren Ausbeuten an Deacetoxycephalosporansäureestern. Wie aus Tabelle I hervorgeht, in der Ausbeutewerte für Umsetzungen unter Verwendung eines beim erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugten Säuresalzkatalysators und der Lösungsmittel des Standes der Technik angegeben sind, sind die danach erhaltenen Ausbeuten wesentlich niedriger als die Ausbeuten, die man beim erfindungsgemäßen Verfahren unter Verwendung von 1,1,2-Trichloräthan als Lösungsmittel erhält. Ferner liegen die beim erfindunsgemäßen Verfahren erhaltenen Ausbeuten wesentlich höher als diejenigen, zu denen man unter Verwendung der Aminsalze der Säurekatalysatoren gelangt, die in US-PS 3 725 397 beschrieben sind.

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Das erfindungsgemäße verbesserte Verfahren eignet sich insbesondere 2ur Herstellung des bekannten Antibioticuras Cephalexin. Cephalexin läßt sich nach einem Mehrstufenverfahren herstellen, das unter anderem in der Umlagerung eines Esters von Penicillin-V-sulfoxid besteht. Aus dem bei dieser Umlagerung erhaltenen Ester, nämlich einem Ester von V-Phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem-4-carbonsäure, wird dann unter Bildung des Kerns von T-Amino-S-methyl-S-cephem^-carbonsäureester die Seitenkette abgespalten, und diese Verbindung acyliert man anschließend mit einem aminogeschützten p-Phenylglycinderivat unter Bildung des aminogeschützten Cephalexinesters. Hierauf entfernt man die Aminoschutzgruppe und die Estergruppe unter Bildung des gewünschten Cephalexins. Bei diesem Mehrstufenverfahren zur Herstellung technischer Mengen des sehr wertvollen Antibioticums Cephalexin führt die beachtliche Ausbeuteverbesserung durch das erfindungsgemäße Ringerweiterungsverfahren zu günstigeren Ausbeuten an Antibioticum.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Herstellung 1 Pyridiniumdichlormethanphosphonat

Ein Gemisch aus 32 ml (0,4 Mol) Chloroform, 17,6 ml (0,2 Mol) Phosphortrichlorid und 53,6 g (0,4 Mol) Aluminiumchlorid wird 2 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in 140 ml Methylendichlorid gegossen, worauf man die Lösung auf -30 C.kühlt. Unter kräftigem Rühren werden dann tropfenweise 52 ml Wasser (2,88 Mol) zugesetzt, wobei die Temperatur auf unter 5 ⁰C gehalten wird. Nach beendeter Wasserzugabe wird das Reaktionsgemisch auf etwa 20 ⁰C erwärmt und

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0,5 Stunden gerührt. Das dabei als Niederschlag entstandene Hexahydrat von Aluminiumchlorid wird abfiltriert und dreimal mit jeweils TOO ml Methylenchlorid auf dem Filter gewaschen. Die Waschlaugen werden mit dem Filtrat vereinigt. Anschließend versetzt man das Gemisch mit Wasser (8 ml, 0,44 Mol), erhitzt das Ganze dann eine Stunde auf Rückflußtemperatur und läßt schließlich alles über Nacht stehen. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Methylendichlorids auf einem Rotationsverdampfer ein. Der dabei erhaltene Feststoff wird in 100 ml Aceton gelöst, worauf man das Aceton durch Verdampfen entfernt. Der zurückbleibende fahlgelbe Sirup wird in 100 ml Aceton gelöst, worauf man das Lösungsmittel erneut durch Eindampfen auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der hierbei anfallende Sirup wird wiederum in 100 ml Aceton gelöst, und die erhaltene Lösung kühlt man auf 0 °C ab. Die gekühlte Lösung wird dann solange tropfenweise mit etwa 16 ml Pyridin versetzt, bis kein weiterer Niederschlag mehr entsteht. Die auf diese Weise erhaltenen schweren granulatartigen weißen Kristalle von Pyridiniumdichlormethanphosphonat werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Durch Trocknen des Salzes im Vakuum erhält man 40,54 g weiße granulatartige Kristalle, was einer Ausbeute von 83,1 % entspricht. Das Salz ist einem Silbernitrattest zufolge frei von Chlorionen.

Beispiel 1

Ringerweiterung von Penicillinen mit Pyridiniumdichlormethanphosphonat in 1,1,2-Trichloräthan

Ein 300 ml fassender Dreihalsrundkolben, der mit einem Thermometer, einem Rückflußkühler und einer Dean-Stark-Falle ausgerüstet ist, wird mit 100 ml 1,1,2-Trichloräthan,5,0 g {10 mMol) p-Nitrobenzyl-e-phenoxyacetamidopenicillanatsulfoxid und O,25 g (1 mMol) Pyridiniumdichlormethanphosphonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird- dann bei Rückflußtemperatur 4 Stunden auf

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114 C gehalten. Während dieses Rückflußsiedens sammeln sich in der Wasserfalle etwa 0,2 ml Wasser an. Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in einem Rotationsverdampfer, der in einem Wasserbad auf eine Temperatur von 40 bis 50 ⁰C erwärmt ist, eingeengt, wodurch man einen Rückstand mit einem Gewicht von etwa 1O bis 15 g erhält. Das als Lösungsmittel verwendete 1,1,2-Trichloräthan wird gesammelt und für eine erneute Vewendung aufgehoben. Die Löungsmittelrückgewinnung beträgt etwa 90 %.

Das als Rückstand erhaltene Reaktionsprodukt wird durch Zugabe von 5O ml 3A Alkohol unter kräftigem Rühren umkristallisiert. Das dabei erhaltene kristalline Produkt, nämlich p-Nitrobenzyl— 7-phenoxyacetamidoacetoxycephalosporanat, wird abfiltriert und auf dem Filter mit 50 ml 3A Alkohol gewaschen. Anschließend trocknet man das gewaschene Produkt im Vakuum bei 5O bis 6O ⁰C auf ein konstantes Gewicht. Die Ausbeute an Produkt beträgt 4,09 g (84,5 %). Das Produkt schmilzt bei etwa 188 bis 189 ⁰C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 10,O g p-Nitrobenzyl-e-phenylacetamidopenicillanatsulfoxid in 175 ml 1,1,2-Trichloräthan wird mit O,5 g (2 mMol) Pyridiniumdichlormethanphosphonat versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter vermindertem Druck auf ein Gewicht von etwa 28 g konzentriert, und das Konzentrat versetzt man mit 1OO ml Methanol. Das verdünnte Konzentrat wird dann auf 0 ⁰C abgekühlt, worauf man das ausgefallene Produkt durch Filtrieren abtrennt. Das Produkt wird auf dem Filter mit 60 ml kaltem Methanol gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Auf diese Weise erhält man 7,87 g (81,7 %) p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamidodeacetoxycephalosporanat in Form eines weißen Feststoffes, der bei 226 bis 226,5 ⁰C schmilzt.

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Die dünnschichtchromatographische Analyse des Filtrats des verdünnten Reaktionsgemisches ergibt, daß im Filtrat wenigstens 5 % weiteres Produkt vorhanden sind.

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Claims

Patentansprüche

Verfahxen zur Herstellung eines T-Acylamido-S-iaetfayl— 3-cephera-4-carbonsäureesters durch Erhitzen eines 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxidesters in einem inerten Lösungsmittel sowie in Gegenwart eines Säurekatalysators, dadurch gekennzeichnet , daß man den Penicillinsulfoxidester in 1,1,2-Trichloräthan sowie in Gegenwart eines Salzes aus Dichlormethanphosphonsäure und Pyridin, Chinolin, Isochinolin oder den methylsubstituierten Derivaten hiervon erhitzt.
2. Verfahren nach Anspruch Λ, dadurch cf e k e η η zeichnet , daß man als Penicillinsulfoxidester p—Hitrobenzyl-6—phenoxyacetamidopenicillanatsulf oxid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet , daß man als Penicillinsulfoxidester p-Nitrobenzyl-6-phenylacetamidopenicillanatsulfoxid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet , daß man als Penicillinsulfoxidester 2,2,2-Trichloräthyl-ö-phenylacetamidopenicillanatsulfoxid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminsalz Pyridiniumdichlormethanphosphonat verwendet.

609826/Ü9 7U

BRD ~ 20 -■
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet , daß man das Aminsalz in einer Konzentration von 0,005 bis 0,05 Mol verwendet und den Penicillinsulfoxidester in einer Konzentration von 0,05 bis 0,5 Mol einsetzt.
7. V-Acylamido-S-methyl-S-cephem-^-carbonsäureester, hergestellt nach dem Verfahren von Anspruch 1 bis 6.

982b/0b'/0