DE2314040A1 - Verfahren zur herstellung von 3-desacetoxycephalosporinderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 3-desacetoxycephalosporinderivatenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
PATENTANWÄLTE
DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES Dl PL.-CHEM. ALEK VON KRtISLER
DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTING
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 20. März I973 Kl/Ax
23H040
Takeda Chemical Industries, Ltd.,
2"7, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
derivaten
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Umwandlung von Penicillin-1-oxyden in 3-Desacetoxycephalosporinderivateo
Von R.B.Morin und Mitarbeitern (J.A.C.S. 85 (1963)1396)
wurde gefunden, daß Penicillin-1-oxyde in Gegenwart von
p-Toluolsulfonsäure zu den entsprechenden 3-Desacetoxycephalosporinderivaten
umgelagert werden» Dieser Feststellung folgten zahlreiche Verbesserungsvorschläge im
Zusammenhang mit Parametern wie Katalysatoren, Lösungsmitteln und Reaktionsbedingungen. Als Katalysatoren wurde
eine Anzahl von Phosphorsäure- und SuIfonsäurederivaten
ausprobiert. Solange jedoch diese S&urekatalysatoren allein
verwendet werden, ist die erzielbare Ausbeute der Reaktion niedrig und der Anteil der Nebenprodukte nach Art und
Menge hoch. Die Isolierung Hind Reinigung der als Produkte
gewünschten Verbindungen ist somit sehr schwierig.
Kürzlich wurde über die Durchführung dieser Art von Umlagerung
zu 3-Desacetoxycephalospor.inderivaten in Gegenwart von Salzen oder Komplexen von Stickstoffbasen mit
einem pKb-Wert von nicht weniger als 4 und Säuren in
309839/ 1199
231AOA0
inerten organischen Lösungsmitteln berichtet, wobei die gewünschten Verbindungen in Ausbeuten von 37,7 bis 76,57»
erhalten werden (Chemical Abstracts 74-, 13172 k, Offenlegungsschrift
2011376)« Durch die Anwesenheit der Base wird jedoch nicht nur die Umlagerungsreaktion, sondern
auch der Abbau der Ausgangsverbindungen und der gewünschten Verbindungen begünstigt, so daß zahlreiche verschiedene
Abbauprodukte und Nebenprodukte sov/ie farbige Verunreinigungen bei diesen Verfahren anfallen,.
Gemäß der Erfindung wurde nun gefunden, daß diese Schwierigkeiten ausgeschaltet werden können und die Ausbeute
der Umlagerungsreaktion erheblich gesteigert werden kann, wenn die Reaktion in gleichzeitiger Anwesenheit von sauren
Katalysatoren und organischen Sulfiden durchgeführt wird» Das Verfahren gemäß der Erfindung hat eine Anzahl von
Vorteilen: Die Ausbeute der Umlagerungsreaktion wird gesteigert; das Verfahren wird erleichtert und die Bildung
von Nebenprodukten, das Aufbrechen des Lactamrings, die Verfärbung des Produkts, die Bildung von Peroxyden, dor
Abbau der Ausgangsverbindungen und der gewünschten Verbindungen, die Instabilität der Reaktion und andere unerwünschte
Erscheinungen werden weitgehend ausgeschaltet. Die Isolierung des reinen Produkts ist so leicht, daß
keine umständliche Nachbehandlung erforderlich ist» V/eitere Vorteile ergeben sich aus der folgenden Beschreibung.
Die bei der Reaktion gemäß der Erfindung eingesetzten
Penicillin-1-oxyde können in übliches: Weise durch Oxydation
von Penicillinen, die mit geringen Kosten mit Fermentationsverfahren
herstellbar sind, 2,3« Penicillin G und
Penicillin V, oder von halbsynthetischen Penicillinen, die aus 6-Aminnpeniei Π ansäure leicht synthetisiert werden
können, hergestellt werden. Ferner lassen sich die vorstehend genannten Oxyde vorteilhaft durch Oxydation der
Ausgangsverbindungen mit Harnstoff-Viasserstoffperoxyd herstellen.
Die Penicillin-1-oxyde können durch die allgo-
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23H(HO
meine Formel
(D
in der R1 eine Schutzgruppe einer Aminogruppe, z.B. ein
Silyl- oder Acylrest, und IU ein Wasserstoffatom oder eine
Schutzgruppe einer Carboxylgruppe, z.B. ein Esterrest, ist, dargestellt werden.
Der Acylrest in der vorstehenden Formel (1) kann ein beliebiger geeigneter Acylrest sein, z.B. ein Phenylacetylrest,
Phenoxyacetylrest, Phenylglycylrest, Thienylacetylrest, a-Carboxyphenylacetylrest, Cyclohexenylglycylrest,
ß-Methylsulfonyläthoxycarbonylrest oder ein cc-Sulfophenylacetylrest.
Ferner kommen als Schutzgruppen beispielsweise Silylreste (z.B. der Trimethylsilylrest, Triphenylsilylrest,
Trimethoxysilylrest und Triäthoxysilylrest), SiIenylreste
(z.B. der Diraethylsilenylrest, Diäthylsilenylrest,
Dimethoxysilenylrest und Diäthoxysilenylrest) und
2 der Triphenylraethylrest in Frage. Als E3terrest R eignen
sich beispielsweise gebräuchliche Reste wie der Methylrest, Ätbylrest, Trimethylsilylrest, Dimethylsilylrest,
Metboxymetbylrest, Äthoxymethylrest, Methylmercaptomethylrest,
ß-Methylsulfonyläthylrest, Trichloräthylrest, Benzylrest,
Nitrophenylrest, Benzhydrylrest, Phenacylrest,
Tritylrest und Phenylrest. Bevorzugt werden im allgemeinen Reste, die durch Hydrolyse oder Alkoholyse leicht entfernt
werden können. Natürlich ist die Entfernung des Esterrestes nicht notwendig, wenn der Ester selbst pharmakologisch
aktiv ist. Wenn die Seitenkettenacylreste der Penicillin-1-oxyde
beispielsweise Aminogruppen, Carboxylgruppen, Sulfogruppen und/oder Hydroxylgruppen enthalten, gibt
es ebenfalls Fälle, in denen diese reaktionsfähigen Gruppen in der Seitenkette zweckmäßig nach an sich bekannten
Verfahren geschützt werden.
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23HCKÖ
Die Umlagerungsreaktion gemäß der Erfindung wird in Gegenwart von sauren Katalysatoren durchgeführt. Die sauren
Katalysatoren können im allgemeinen aus an sich bekannten Katalysatoren, die die Umlagerungsreaktion beschleunigen,
ausgewählt werden. Als Beispiele geeigneter saurer Katalysatoren sind zu nennen: Phosphorsäure und ihre Derivate,
z.B. Orthophosphorsäure, Polyphosphorsäure, Pyrophosphorsäure, Methanphosphonsäure, Äthanpbosphonsäure, Trichlormethanphosphonsäure,
Jodmethanphosphonsäure, Benzolphosphonsäure, Brombenzolphosphonsäure» IJitrobenzolphosphonsäure,
ß-Jodäthylphosphat, ß-Bromäthylphosphat, ß-Methoxyäthylphosphat,
β,β,β-Trichloräthylphosphat, 2-Chloräthylphosphat,
Benzylphosphat, p-Tolylphosphat, Methylphosphat,
Äthylphosphat, Phenylphosphat, 1-Naphthylphosphat und
2-Naphthylphosphat, Schwefelsäurederivate, z.B. 10-D-Kampfersulfonsäure,
Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure,
Mischoxyde von Metallen, z.B. Siliciumdioxyd-Aluminiumoxyd, Siliciumdioxyd-Boroxyd, Siliciumdioxyd-Magnesiumoxyd,
Siliciumdioxyd-Zirkonoxyd, Aluminiumoxyd-Boroxyd, Thoriumoxyd-Siliciumdioxyd,
Thoriumoxyd-Aluminiumoxyd, Siliciurndioxyd-Aluminiumoxyd-Zirkonoxyd,
Siliciumdioxyd-Aluminiumoxyd-Magnesiumoxyd
und Siliciumdioxyd-Aluminiumoxyd-Thoriumoxyd, synthetische Zeolithe, natürliche Zeolithe,
saurer Ton, Kaolin, Bentonit, Komplexe von Verbindungen wie Oxyden, Hydroxyden, Carbonaten und Salzen organischer
Säuren von Metallen der H0 oder III.Gruppe, z.B. Magnesium,
Calcium, Barium und Aluminium, mit Phosphorsäure-
oder Schwefelsäurederivaten und Kieselsäure-Phosphorsäure <
>
Zur Durchführung der Reaktion gemäß der Erfindung werden
diese sauren Katalysatoren in Verbindung mit organischen Sulfiden verwendet. Bevorzugt werden Sulfide, die ein
Molekulargewicht bis 500, zweckmäßig bis 220 haben, und deren Schwefelatom einsame Elektronenpaare enthält und
nicht steriseh gehindert ist. Natürlich dürfen die organischen Sulfide keine anderen funkticnellen Gruppen enthalten,
die die gewünschte Umlagerungsreaktion beeinträchtigen.
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23H(UO
Geeignet sind somit im allgemeinen J)ialkylsulfide, z.B.
Diäthylsulfid, Äthyl-n-propylsulfid, Äthylisopropylsulfid,
1^-Dimethylmercaptoäthan, 1,2-Dimercaptoäthan, Di-npropylsulfid,
Di-n-butylsulfid, n-Butyläthylsulfid, Dodecylmetbylsulfid
und 1,2-Di-n-dodecylmercaptoäthan, cyclische
Sulfide, z.B. Tetramethylensulfid, Pentamethylensulfid,
1,4-Dithian und s-Trithian, aromatische Sulfide, z.B. Phenylmetbylsulfid, 2-Thienylätbylsulfid, Diphenylsulfid
und Dibenzylsulfid, Hydroxy- oder Alkoxysulfide, z.B. ß-Hydroxyäthylmethylsulfid, γ-Hydroxypropyläthylsulfid,
ß-Hydroxyphenylsulfid, Thioglykol, γ,γ'-Dihydroxypropylsulfid,
1,2-Di-(2-hydroxyäthylthio)äthan, Ö-Hydroxypentyläthylsulfid, 2-Hydroxypropyläthylsulfid,
β,β'-Diäthoxyäthylsulfid und Äthyläthoxymethylsulfid,
Ketone, Ester und Cyansulfide, z.B. ß-Äthylmercaptoäthylmethylketon,
Dimetnylthiodiglykollat, Diäthylthiodiglykollat und 2,2'-Dicyanäthylsulfid, und andere Sulfidveroindungen,
z.B. schwefelhaltige Polymerisate, beispielsweise Polypropylensulfid. Die Umlagerungsreaktion kann in Gegenwart
eines großen Überschusses der Sulfide durchgeführt werden, jedoch werden die Sulfide vorzugsweise in der
2- bis 10-fachen Menge beispielsweise von als Katalysator verwendeter Phosphorsäure eingesetzt.
Es ist ferner möglich, Verbindungen, die eine solche Struktur haben, daß ein organisches Sulfid an eine Säure
gebunden ist, z.B. Sulfidphosphorsäuroester wie ß-Methylsulfinylpropylphosphat,
zu verwenden. Diese Sulfide lassen sich nach Vollendung der Ringausweitung nach Methoden wie
Waschen mit Wasser, Filtration, Destillation und Umkristallisation leicht aus dem Reaktiohsgemisch entfernen.
Ferner können die Sulfide nach Destillation mit den verwendeten Lösungsmitteln wiederverwendet werden.
Die effektive Menne des Katalysators variiert im allgemeinen
etwas mit den verschiedenen Penicillin-1-oxyden.
Im allgemeinen wird jedoch der Katalysator, z.B. Phosphor-
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23U(KO
säure, in einer Menge verwendet, die der Hälfte oder weniger, vorzugsweise 1/20 bis 5/10 der Menge des Penicillin-1-oxyds
entspricht.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich "beispielsweise Amide
(z.B. Dimethylformamid und Diraethylacetamid), Carbamate
(z.B. Methyl-N,N-dimethylcarbaraat und Äthyl-N,N-dimethylcarbamat),
Dioxan, Ketone (z„B. Methylisobutylketon), Ester (z.B. Isobutylacetat, n-Butylacetat und Isopropylacetat),
Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol und Xylol), Alkohole (z.B. Isopropanol, tert.-Butanol, sek„-Butanol,
tert.-Amylalkohol, sek.-Amylalkohol, 3-Pentanol, 5-Kethyl-2-butanol,
Neopentylalkohol und 4-Methyl-2-pentanol), Äther (z.B. Diäthylenglykoldimethyläther, Diäthoxyäthylenglykol,
Methyl-n-amyläther, Äthyl-tert.-amyläther, n-Propylisobutyläther,
Isopropyl-n-butyläther, tert.-Butyl-npropyläther
und Äthyl-n-amyläther), halogenierte Kohlenwasserstoffe
(z.B. Amylchlorid, 1,1,2-Trichlorätnan,
1,1,1,2-Tetrachlorätban, 1,1,2,2-Tetrachloräthan, 1,2-Dichlorpropan
und Chlorbenzol), SuIfolan, Hexametbylphospfcorsäuretriamid
sowie Gemische dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion kann im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich
von 80° bis 150°C durchgeführt werden, jedoch wird gewöhnlich vorzugsweise bei Temperaturen von 95 bis 125 C
gearbeitet. Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt,
bis eine maximale Ausbeute erreicht ist. Hierzu sind im allgemeinen 1 bis 20 Stunden erforderlich« Die Reaktion
kann unter strömendem Inertgas, zoB. Stickstoff, durchgeführt
werden, jedoch ist dies durch die Verwendung der Sulfide beim Verfahren gemäß der Erfindung in vielen
Fällen nicht notwendig. Wenn das Lösungsmittel zurückgeführt wird, kann die Ausbeute der Reaktion weiter gesteigert
werden, indem ein Dehydratisierungsmittel (z.B., Molekularsiebe, Bariumoxyd und Calciumoxyd) in den Rückflußweg
des Kreislaufs eingefügt v/ird, so daß das während der Reaktion als Nebenprodukt gebildete V/asser aus dem
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Reakticnssystem entfernt wird. Die Dehydratisierung kann
auch durch azeotrope Destillation der Lösungsmittel und des V/assers erfolgen.
Die in der vorstehend beschriebenen Weise herstellbaren 3-Desacetoyycepnalosporinderivate können beispielsweise
durch die allgemeine Formel
(II) 2
COOR
12"
in der R und R die oben genannten Bedeutungen haben, dargestellt werden. Diese Derivate (II) sind Antibiotika von erheblicher Bedeutung und können gegebenenfalls beispielsweise durch Interacylierung, Deacylierung und anschließende Acylierung, Entesterung usw. in noch wirksamere Cephalosporine umgewandelt werden.
in der R und R die oben genannten Bedeutungen haben, dargestellt werden. Diese Derivate (II) sind Antibiotika von erheblicher Bedeutung und können gegebenenfalls beispielsweise durch Interacylierung, Deacylierung und anschließende Acylierung, Entesterung usw. in noch wirksamere Cephalosporine umgewandelt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter
erläutert. Die darin genannten Temperaturen sind sämtlich unkorrigiert. Alle Prozentsätze beziehen sich auf das
Gewicht. Die in den Beispielen genannten Ausbeuten sind . als reines Produkt gerechnet, d.h. die Ausbeute wird berechnet
durch Multiplizieren der rohen Ausbeute mit der Reinheit des Produkts, die durch die nachstehend beschriebene
Dünnschicbtchromatographie-UV-Methode und Flüssigkeitschromatographie
gefunden wird.
Eine Lösung des Produkts v/ird punktförmig auf eine dünne Schicht (Kieselgel GF 254, Hersteller E.Merck AG., Dicke
0,25 mm, 20 χ 20 cm) aufgetragen und mit einem Gemisch von
Benzol, Aceton und Essigsäure (40:15:2) entwickelt. Nach Trocknung an der Luft werden die Flecken der gewünschten
Verbindung gesammelt und unter Verwendung eines Zentri- :
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fugalabscheiders mit 50folgern wässrigem Äthanol extrahiert.
Die Reinheit wird aus der UV-Absorption des Überstandes bei 260 mu unter Verwendung einer linearen Beziehung
(Eichkurve) zwischen der punktförmig aufgetragenen Menge und der Extinktion einer reinen Verbindung ermittelt.
Unter Verwendung des Flüssigkeitschromatographen (ALC-202, Hersteller Waters Associates Co0; Säule aus nichtrostendem
Stahl, 3,2 mm Durchmesser, 2 m Länge, Packung aus "Corasil. Typ 11", Hersteller V/aters Associates COo) wird
die Probe bei einer Säulentemperatur von 25°C und einem
2
Druck von 21 kg/cm mit einem Gemisch von 4 ml Äthanol, 2 ml Essigsäure und 100 ml Überstand aus einem Gemisch von η-Hexan, Isopropyläther, Äthanol und Wasser (3:2Ο:5ί4) eluiert. Die Reinheit wird aus der UV-Absorption bei 254 mu und der Brechungsindexdifferenz, bezogen auf die Werte der entsprechenden reinen Verbindung, ermittelt.
Druck von 21 kg/cm mit einem Gemisch von 4 ml Äthanol, 2 ml Essigsäure und 100 ml Überstand aus einem Gemisch von η-Hexan, Isopropyläther, Äthanol und Wasser (3:2Ο:5ί4) eluiert. Die Reinheit wird aus der UV-Absorption bei 254 mu und der Brechungsindexdifferenz, bezogen auf die Werte der entsprechenden reinen Verbindung, ermittelt.
In 100 ml trockenem Dioxan werden 0,40 g Diäthylsulfid
und 0,12 g Orthophosphorsäure gelöste Dann werden 4,56 g Penicillin-G-suIfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester unter
Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden unter strömendem Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt. Nach Vollendung
der Reaktion werden 0,4 g Calciumcarbonat zugesetzt, worauf kräftig gerührt wird. Das Gemisch wird mit einem
Filterhilfsmittel ("Hyflo Super-cel", Hersteller Johns-ManvillesCo„,
USA) filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei Kristalle gebildet
werden. Diese Kristalle werden auf einem Glasfilter gut mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Durch Umkristallisation
aus Aceton-Petroläther werden 3,30 g 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methylsulfonyläthylester
vom Schmelzpunkt 157übis 159°O erhalten (Auebeute
75,?)
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IR (KBr): 3300, 1775, 1725, 1655, 1535 cm"1 NMR (CI)Cl3): 2,16 (3H), 2,90 (3H), 3,33 (2H), 3,40 (2H),
3,60 (2H), 4,65 (2H), 4,94 (1H), 5,66 (1H),
6,70 (1H), 7,16 (5H) ppm. Dünnschicbtchromatographie: ein einzelner Flecken.
Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester kann
auch beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
In 100 ml trockenem Methylenchlorid werden 35,0 g Penicillin-G-sulfoxyd
suspendiert. Bei einer Temperatur von nicht mehr als 100C werden 8,54 g Pyridin zugesetzt. Dann
wird eine Lösung von 20,2 g ß-Methylsulfonyläthylchlorformiat
in 30 ml trockenem Methylenchlorid bei 0° bis 5°C zugetropft. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 30 Minuten
der Reaktion bei 0° bis 5°C überlassen. Dann werden 80 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid zugesetzt. Nach
gutem Rühren wird das Gemisch der Trennung in zwei Schichten überlassen. Die Methylenchloridschicht wird abgenommen.
Die Metnylenchloridlösuns wird nacheinander mit 5%iger Salzsäure, Wasser, 5^igar wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser (Jeweils zweimal mit je 50 ml) gewaschen. Nach der Trocknung wird das Methylenchlorid unter
vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Hierbei wird Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester
vom Schmelzpunkt 137° bis 138°C erhalten.
IR (KBr): 1783, 1765, 1690 cm"1
NMR (CDC13)£: 1,22 (3H), 1,70 (3H), 2,98 (3H), 3,39 (2H)5
IR (KBr): 1783, 1765, 1690 cm"1
NMR (CDC13)£: 1,22 (3H), 1,70 (3H), 2,98 (3H), 3,39 (2H)5
3,58 (2H), 4,62 (3H), 5,00 (1H), 6,02 (1H),
7,30 (5H) ppm.
In 100 ml Dioxan, das 0,45 g Isopropyläthylsulfid und
0,1 g Orthophosphorsäure enthält, werden 4,56 g Penicillin-G-sulfüxyd-ß-methylsulfonyläthylester
gelöst. Die Lösung wird am Rückflußkühler erhitzt. Die kondensierten Dämpfe
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werden vor der Rückführung in den Reaktor zur Entfernung des V/assers durch einen Filterpapierzylinder mit Bariumoxyd
geleitet. Das Reaktionssystem wird 15 Stunden unter Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt. Las hierbei erhaltene
Reaktionsgemisch wird gekühlt, worauf das Dioxan und Isopropyläthylsulfid unter vermindertem Druck abdestilliert
werden. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid
gelöst. Die Lösung wird nacheinander mit je 50 ml einer 1$igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und
einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und das Methylenchlorid unter vermindertem
Druck abdestilliert, wobei gelblich-braune Kristalle erhalten
werden. Durch Umkristallisation aus Aceton-Petroläther
werden 3,52 g (80,4$) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methy1sulfonyläthylester
erhalten.
In 90 ml Dioxan, das 0,86 g Dibenzylsulfid und 0,14 g
Orthophosphorsäure enthält, werden 4}56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-raethylsulfonyläthylester
gelöst. Auf die in Beispiel 2 beschriebene V/eise wird das Reaktionsgemisch
12 Stunden unter strömenden Stickstoff am Rückfluß erhitzt,
während das V/asser entfernt wird. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch in der gleichen Weise aufgearbeitet,
wobei 3,02 g (69^) 7~Phenylacetamido~3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methylsυIfonyläthylester
erhalten werden.
In 80 ml eines Gemisches von sekc-Butanol und Toluol
(3:1), das 0,50 g 1,4-Dithian und 0,15 g Orthophosphorsäure
enthält, werden 4,7? g Penieillin-V-sulfoxyd-ßraethylsulf
onyläthylester gelöst, Bas Gemisch wird auf die
in Beispiel 2 beschriebene We:_=:e V3 Stunden unter strömendem
Stickstoff am Rückflußkühler er^itet, während das
Wasser entfernt wi::"d (Innenter^peratur 99 C)0 Mach beendeter
Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
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abdestilliert, wobei ein gelbbrauner fester Rückstand erhalten
wird ο Dieser Feststoff wird mit Wasser gut gewaschen, getrocknet und aus Aceton-n-Hexan umkristallisiert.
Hierbei werden 3,27 g 7-Phenoxyacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methylsulfonyläthylester
vom Schmelzpunkt 158° bis 16O0C erhalten (72,0$).
IR (KBr): 3350, 1775, 1730, 1700, 1530 cm"1 NMR Cd6-MSO)J: 2,15 (3H), 3,00 (3H), 3,46 (4H), 4,63 (4H),
5,10 (1H), 6,8-7,4 (5H) ppm.
Dünnschichichtchromatographie: ein einzelner Flecken.
In 60 ml Methyl-N,N'-dimethylcarbamatester, der 0,50 g
s-Trithian und 0,15 g Orthophosphorsäure enthält, werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester
gelöst. Die Lösung wird 8 Stunden der Reaktion bei 110 bis 115 C unter strömendem Stickstoff überlassen. Nach
beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf die
in Beispiel 2 beschriebene V/eise aufgearbeitet. Hierbei werden 2,81 g (64,2$) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycepha-1osporansäure-ß-methy1sulfonyläthylester
erhalten.
In 100 ml Dioxan wird 1,00 g eines Gemisches von ß-Metbylmercaptoäthanol
und Orthophosphorsäure (Molverhältnis 3:1) gelöst. Unter Rühren werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester
zugesetzt. Das Gemisch wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise umgesetzt
und aufgearbeitet. Hierbei werden 3,38 g (77,2$) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methyIsulfonyläthylester
erhalten.
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In 60 ml Methyl-N,N'-dimethylcarbamat wird 1,00 g eines
Gemisches von ß-Methylmercaptoäthanol und Orthophosphorsäure
(Molverhältnis 4:1) gelöst« Unter Rühren werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-niethylsulfonyläthylester
zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter strömendem Stickstoff bei 110° bis 1150C umgesetzt. Nach beendeter
Reaktion wird da3 Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise behandelt, wobei 3»11 g (71»0$)
7-Pbenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-raethylsulfonyläthylester
erhalten v/erden«
In 80 ml eines Gemisches (7:3) von seko-Amylalkohol und
Toluol, das 0,72 g γ-Hydroxypropyläthylsulfid und 0,46 g
Trichloräthylphdsphat enthält, werden 4,72 g Penicillin-Y-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester
gelöst. Das Gemisch wird auf die in Beispiel 2 beschriebene V/eise unter Entfernung
des V/assers 10 Stunden unter strömendem Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt (Innentemperatur 106 C). Kach
beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 4 beschriebene V/eise aufgearbeitet. Hierbei werden
3,20 g (69,8$) 7-Phenoxyacetamido-3-desacetoxyceρbalosporansäure-ß-methylsulfonyläthylester
erhalten.
In 200 ml Dioxan werden 2,0 g eines Gemisches von Thioglykol
und Orthophosphorsäure (Molverhältnis 4:1) gelöste Unter Rühren werden 9,12 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester
zugesetzt. Das Gemisch wird auf die in Beispiel 2 beschriebene V/eise umgesetzt und aufgearbeitet.
Hierbei werden 7,19 g (82,1?0 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methyIsulfonyläthylester
erhalten.
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23U0A0
Beispiel 10
In 200 ml Dioxan werden 2,0 g eines Gemisches von Thiodiglykol
und Orthophosphorsäure (Molverhältnis 5ί1) gelöst. Zur Lösung werden 9,12 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester
gegeben. Das Gemisch wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise urngesetzt und aufgearbeitet.
Hierbei werden 6,98 g (79,8$) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methylsulfonyläthylester
erhalten.
Ein Geraisch von 2,32 g eines 6:1-Gemisches von Thiodiglykol
und Orthophosphorsäure, 9,12 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsülfonyläthylester
und 200 ml Dioxan wird 14 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird auf die
in Beispiel 2 beschriebene V/eise aufgearbeitet. Hierbei werden 7,05 g (80,5$) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß--methylsulfonylätbylester
erhalten.
Ein Gemisch von 9,12 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-metbylsulfonyläthylester,
1,46 g Thiodiglykol, 0,72 g Trichloräthylphosphat und 200 ml Dioxan wird 15 Stunden auf die
in Beispiel 2 beschriebene Weise umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird auf die in Beispiel 2 beschriebene V/eise aufgearbeitet.
Hierbei werden 6,88 g (78,6$) 7-Pbenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methylsulfonyläthylester
erhalten.
In 200 ml Diathylenglykoldimethyläther (Diglyme) werden 2,0 g eines 4:1-Gemisches von Thiodiglykol und Orthophosphorsäure
gelöst. Zur Lösung werden 9,12 g Penicillin-G-sulf oxyd-ß-raethylsulfonyläthylester gegeben. Auf die in
Beispiel 2 beschriebene Weise wird das Gemisch 8 Stunden
bei 110° bis 115°C umgesetzt und das Reaktionsprodukt
aufgearbeitet. Hierbei werden 6,04 g (69,9$) 7-Phenylacetamido-3-desacctoxycephalosporansäure-ß-methylsulfonyläthylester
erhalten. 309839/1199
-H-
231AOAO
In 180 ml Dioxan, das 1,34 g 1,2-Di-(2'-hydroxyäthylthio)-äthan
und 0,31 g Orthophosphorsäure enthält, werden 9,12 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester gelöst.
Das Gemisch wird am Rückflußkühler erbitstc Die Reaktion
wird 15 Stunden unter strömendem Stickstoff durchgeführt,
während das V/osser auf die in Beispiel 2 beschriebene V/eise
entfernt wird, nach "beendeter Reaktion wird das Dioxan
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit
I^igem wässrigem Natriurnhydrogencarbonat und dann mit
wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die Hethylenchloridlösung
wird petrocknet und das Lösungsmittel unter, ver-
Kr ι .stalle
mindertem Druck abdestilliert, wobei gelblichweiße/erhalten
werden. Die Kristalle werden aus Aceton-Petroläther umkristallisiert. Die Mutterlauge wird eingeengt und der
Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen, wobei die Cephemverbindung isoliert wirdβ Hierbei werden 7,41 g
(84, 6?ί) Y-Pbenylacetarnidocephalosporansäure-ß-methylsulf onyläthylester
erhalten.
Auf die in Beispiel 14 beschriebene V/eise wird ein Gemisch
von 9,12 g Penicillin-G-sulfo>:yä-!?—methyls ulfonyläthylester,
0,72 g 1,2-Di-(2'-hydrcxyäthylthio)äthan,
0,16 ß Orthophosphorsäure und 80 ml Dioxan umgesetzt und
aufgearbeitet. Hierbei werden 7,48 £ (85,4/i) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methyIsulfonyläthylester
erhalten.
In 100 ml Äthylenglykolciäthjlätber, der 0,72 g 1,2-Di(2'~
hydroxyäthylthio)äthan und 0,15 g Orthophosphorsäure enthält, werden 3,80 g 1 enicillin-V-suli o.xydniethylester
gelöst. Die Lösung wird 8 Stunden bei 110° bis 115°C unter
strömendem Stickstoff ur..r;esetzt. Nao]; beendeter Reaktion
wird das Reaktionsgerniscn e.af: die in Beispiel 2 beschrie-
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23U0A0
bene Weise aufgearbeitet und aus Methanol umkristallisiert.
Hierbei werden 2,68 g (74,1$) 7-Phenoxyacetamido-3-desacetoxycepbalosporansäuremetbylester
vom Schmelzpunkt 141 bis 1420C erhalten.
IR (KBr): 1775, 1725, 1670 cm"1
NMR (CDCl3)S: 2,14 (3H), 3,15 (1H, 18Hz), 3,55 (1H,
18 Hz), 3,83 (3H), 4,58 (2H), 5,00 (1H,
4,8 Hz), 5,84 (1H, 4,8 und 9,2 Hz), 6,84 bis 7,55 (6H) ppm.
In 80 ml eines 0,72 g 1,2-Di(2'-hydroxyäthylthio)-äthan
und 0,15 g Orthophosphorsäure enthaltenden 7:3-Gemisches von sek.-Amylalkohol und Toluol werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester
gelöst. Die Lösung wird auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise 10 Stunden umgesetzt und aufgearbeitet. Hierbei werden 3,13 g
(71, 4$) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäureß-methylsulfonyläthylester
erhalten.
In 50 ml Dioxan, das 0,37 g Thioanisol und 0,10 g Orthophosphorsäure
enthält, werden 3,80 g Penicillin-V-sulfoxydmethylester
gelöst. Die Lösung wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise umgesetzt und aufgearbeitet.
Hierbei werden 2,48 g (68,5$) 7-Phenoxyacetamido-3-desacetoxycephalosporansäuremethylester
erhalten.
In 50 ml Dioxan, das 0,37 g 1,2-Di(methylmercapto)äthan
und 0,10 g Orthophosphorsäure enthält, werden 3,80 g Penicillin-V-sulfoxydmethylester gelöst. Die erhaltene
Lösung wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Hierbei werden 3,08 g (85,1$) '
7-Phenoxyacetamido-3-desacetoxycephalosporansäuremethylester
erhalten.
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In 50 ml Dioxan, da3 0,54 £ Dimethylthiodiglykolat und
0,1 g Orthophosphorsäure enthält, werden 3,80 g Penicillin-V-sulfoxydmethylester
gelöst. Die Lösung wird auf die in Beispiel 2 beschriebene V/eise.der Reaktion überlassen und
aufgearbeitet. Hierbei werden 2,35 g (64,9^) 7-Phenoxyacetaraido-3-de'jacetoxycephalosporansäuremethylester
erhalten.
BeisDiel 21
1) In 200 ml Dioxan werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ßmethylsulfonyläthylester
und 0,196 g Orthophosphorsäure gelöst. Das Gemisch wird 18 Stunden unter strömendem
Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt, wobei die kondensierten
Dämpfe vor der Rückführung in den Reaktor zur Entfernung des Wassers durch einen mit Bariumoxyd gefüllten
Filterpapierzylinder geführt werden. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird gekühlt und das Dioxan unter
vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit I^oigem
wässrigem Natriumhydrogencarbonat und dann mit V/asser gewaschen.
Die Lösung wird getrocknet und das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein
öliger Rückstand erhalten wird, der der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen wird, wobei die Elution
mit Methylenchlorid-Äthylacetat (1:3) vorgenommen wird«,
Aus dem Eluat werden 2,10 g (45,9^) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methyIsulfonyläthylester
gewonnen.
2) Der unter (1) beschriebene Versuch wird unter Verwendung von 45,6 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester,
1,77 g Pyridiniumphosphat und 1 1 Dioxan wiederholt,wobei 32,8 g (74,&'/°) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methyIsulfonyläthylester
erhalten werden. 309 839/1199
-π -
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3) Der unter (1) beschriebene Versuch wird unter Verwendung von 45,6 e Penicillin-G-sulfoxyd-ß-rnetbylsulfonyläthylester,
6,35 g Di-n-propylsulfid, 0,98 g Orthophosphorsäure
und 1 1 Dioxan wiederholt, wobei 37,4 g (85,4$) T-Phenylacetamido^-desacetoxycephalosporansäure-ß-methylsulfonyläthylester
erhalten werden.
In 50 ml Dioxan, das 0,96 g γ-Hydroxypropyläthylsulfid und
0,19 g Orthophosphorsäure enthält, werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester
gelöst. Die Lösung wird unter strömendem Stickstoff 14 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, während das Wasser mit Calciuruoxyd
aus dem Kreislauf entfernt wird. Nach Vollendung der Reaktion wird das Dioxan unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit 50 ml 1$igem Natriumhydrogencarbonat
und dann mit 50 ml Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und das Methylenchlorid unter vermindertem
Druck abdestilliert, wobei gelbe Kristalle erhalten werden. Diese Kristalle werden aus Aceton-Petroläther
umkristallisiert. Die Mutterlauge wird auf die in Beispiel 14 beschriebene Weise behandelt. Als Produkt
werden 3,64 g (83,1%) T-Phenylacetamido^-desacetoxycephalosporansäure-ß-methyIsulfonyläthylester
erhalten.
In 50 ml eines 0,96 g γ-Hydroxypropylsulfid und 0,23 β
Orthophosphorsäure enthaltenden Gemisches von sek.-Butanol und Chlorbenzol (3:1) werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester
gelöst. Die Lösung wird am Rückflußkühler erhitzt (Siedepunkt 105°C). Die Durchführung der Reaktion und die Aufarbeitung des Reaktionsprodukte
erfolgen auf die in Beispiel 22 beschriebene Weise. Hierbei werden 3,06 g (69,9$) 7-Phenylacetarnid
o-3-desac et oxy c ephalosporansäure-ß-me thy Is ulf onyläthylester
erhalten.
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In 50 ml Dioxan, das 0,84 g γ,γ'-Dihydroxypropylsulfid
und 0,16 g Orthophosphorsäure enthält, werden 4,56 £
Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsülfonyläthylester gelöst ο
Die Lösung wird am Rückflußkühler erhitzt. Auf die in Beispiel 22 beschriebene Weise wird die Reaktion 16 Stunden
durchgeführt und das Reaktionsgemiseh aufgearbeitet„
Hierbei werden 3,72 g (84,9/^) Y-Phenylacetamido-J-desacetoxycephalosporansäure-ß-methylsulfonyläthylester
erhaltene
1) In 110 ml eines Gemisches von 1,1 ,2,2-Tetrachloräthan
und tert.-Butanol (7:4) werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester,
0,90 g Di-n-propylsulfid und 0,16 g Orthophosphorsäure gelöst. Die Lösung wird
am Rückflußkühler erhitzt (Innentemperatur 1060G). Die
kondensierten Dämpfe werden vor der Rückführung in den Reaktor zur Entfernung des Vassera durch einen Trockner
(Calciumoxyd, Molekularsieb usw.) geleitet. Das Gemisch wird 12 Stunden unter strömendem Stickstoff unter Rückfluß
gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
Rückstand wird in 100 ml Kethylenehlorid gelöst und die
Lösung mit 1^'uigem wässrigem Natriurfjhydrogencarbonat und
dann mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen» Die Lösung wird getrocknet und das l-iethylenchlorid unter vermindertem
Druck abdestilliert, wobei ein gelblicher fester Rückstand erhalten wird. Dieser feste Rückstand wird aus Aceton-'
Petroläther umkristallisiert. Die Mutterlauge wird eingeengt und der Säulenchromatografie an Kieselgel unterworfen.
Hierbei werden 3,69 g (Auoteute 84,2$) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosT
oransäare-ß-methylsulfonyläthylester
erhalten.
2) Der vorstehend (1) beschriebene Versuch wird ohne Verwendung von Di-n-propylsülfid wiederholt, wobei 1,76 g
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(40,2$) 7-Phenylacetamido-3-deacetoxycephalosporansäure-ßmethylsulfonylätbylester
erhalten werden.
3) Der vorstehend unter (1) beschriebene Versuch wird unter Verwendung von 0,29 g Pyridiniuraphosphat an Stelle
von 0,90 g Di-n-propylsulfid und 0,16 g Orthophosphat
wiederholt, wobei 2,88 g (65,7$) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methylsulfonyläthylester
erhalten werden.
In 100 ml eines Gemisches von 1,1,2,2-Tetrachloräthan und
tert.-Butanol (7:4) wird ein Gemisch von 4,72 g Penicillin-V-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester,
0,85 g 1,4-Dithian und 0,20 g Methansulfonsäure am Rückflußkühler erhitzt.
Die Lösung wird auf die in Beispiel 25 (1) beschriebene
Weise 15 Stunden umgesetzt und aufgearbeitet. Hierbei werden 2,92 g (64f3$) 7-Phenoxyacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methylsulfonyläthylester
erhalten.
In 120 ml eines Gemisches von 1,1,2,2-Tetrachloräthan
und tert.-Amylalkohol (1:1) werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester,
1,0 g Di-n-propylsulfid und 0,18 g Orthophosphorsäure gelöst. Die Lösung wird am Rückflußkühler erhitzt (Innentemperatur 1180C).
Auf die in Beispiel 25 (1) beschriebene Weise wird die Reaktion 4 Stunden durchgeführt und das Reaktionsgemisch
aufgearbeitet. Hierbei werden 3,80 g (86,7$) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methylsulfonyläthylester
erhalten.
In 100 ml eines Gemisches von 1,1,2,2-Tetrachloräthan und
tert.-Amylalkohol (1:1) werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester,
0,45 g Silicaphosphat . (Pulver mit einem P/Si-Verhältnis von 1, Wassergehalt 50$)
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und 0,75 g Pentamethylensulfid gelöst. Die Lösung wird
am Rückflußkühler erhitzte Die Reaktion wird auf die in
Beispiel 25 (1) beschriebene V/eise 5 Stunden durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch mit dem
Filterhilfsmittel "Hyflo-Super-cel" filtriert. Das FiI-trat
wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf die in Beispiel 25 (1) "beschriebene Weise aufgearbeitet.
Hierbei werden 3,68 g (84,0$) 7-Phenylacetamido-^-desacetoxycephalosporansäure-ß-methylsulfonyläthylester
erhalten«
In 1,2 1 eines Gemisches von 1,1,2,2-Tetraehloräthan und
terto-Amylalkohol (1:1) werden 45,6 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester,
10,5 g Di-n-propylsulfid
und 1,70 g Orthophosphorsäure gelöst«. Die Lösung wird am
Rückflußkühler erhitzte Auf die in Beispiel 25 (1) beschriebene Weise wird die Reaktion 5 Stunden durchgeführt
und das Reaktionsgeraisch aufgearbeitet. Hierbei werden 38,3 g (87,4$) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methyIsuIfonyläthylester
erhalten.
In 100 ml eines Gemisches von 1,1,2,2-Tetrachloräthan und
Isopropylalkohol (7:3) werden 4,56 ε Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester,
0,95 g Di-n-propylsulfid und 0,18 g Orthophosphorsäure gelöst. Die Lösung wird am
Rückflußkühler erhitzt (Innentemperatur 107°C)„ Auf die in Beispiel 25 (I) beschriebene Weise wird die Reaktion
12 Stunden durchgeführt und das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Hierbei werden 3,14 g (71,1$) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-n]ethylsulfonylätbylester
erhalten.
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In 100 ml eines Gemisches von 1,1,2,2-Tetrachloräthan und
sek.-Butanol (7:3) werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxydß-methylsulfonyläthylester,
1,20 g Äthylthiodiglykolat und 0,18 g Orthophosphorsäure gelöst. Die Lösung wird am
Rückflußkühler erhitzt (Innentemperatur 115 C). Auf die in Beispiel 25 (1) beschriebene Weise wird die Reaktion
6 Stunden durchgeführt und das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Hierbei werden 2,94 g (67,2/0 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methylsulfonylätbylester
erhalten.
In 120 ml eines Gemisches von 1,1,1,2-Tetrachloräthan und
tert.-Amylalkohol (1:1) werden 6,22 g 6-/D-N-(ß-MethylsuIfοnylathoxycarbonyl)-pbenyIgIycylamid£7penieillansäurei-oxyd-ß-methylsulfonyläthylester,
0,83 g n-Propylätbylsulfid
und 0,16 g Orthophosphorsäure gelöst. Die Lösung wird am Rückflußkühler erhitzt. Auf die in Beispiel 25
(1) beschriebene Weise wird die Reaktion 8 Stunden durchgeführt und das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Die erhaltene
Lösung wird der Chromatographie an einer Kieselgelsäule unterworfen, die mit einem Gemisch von Methylenchlorid
und Äthylacetat (1:3) eluiert wird. Hierbei werden 4,35 g (72,1#) 7-/5-N-(ß-Methylsulfonyläthoxycarbonyl)-phenylglycylamidoyr-3-desacetoxycephalosporansäureß-metbylsulfonyläthyles.ter
erhalten.
IR (KBr-Scheibe): 1778, 1727, 1695, 1665, 1535 cm"1
NFiR (d6-DMSO)<f: 2,04 (3H), 2,97 (6H), 3,40 (6H), 4,42(4H),
5,13 (1H), 5,46 (2H), 7,30 (5H),
7,95 (1H), 9,16 (1H) ppm.
In 110 ml eines Gemisches von 1,1,1,2-Tetrachloräthan und
tert.-Butanol (7:3) werden 4,06 g Penicillin-G-sulfoxydtert.-butylester,
1,10 g Di-n-butylsulfid und 0,16 g
Orthophosphorsäure gelöst. Die Lösung wird am Rückfluß-
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kühler erhitzt. Auf die in Beispiel 25 (1) beschriebene Weise wird die Reaktion 16 Stunden durchgeführt und das
Reaktionsgemisch aufgearbeitete Hierbei werden 2,99 g
(79,25^) 7-Fhenylacetaniiäo-3-desacetox.ycephalosporan3äure~
tert.-butylester vorn Schmelzpunkt 139^bIs 14-4 C erhaltene
IR (KBr-Scheibe): 3300, 1770, 1713, 1658, 1540 cm"1
NMR (GDCl3) Si 1,50 (9H), 2,08 (3H), 3,30 (2H), 3,80
(2H), 4,89 (1H), 5,76 (1H), 7,10 (1H), 7,27 (5H) ppmo
In 120 ml eines Gemisches von 1,1,1,2-Trichloräthan und
tertο-Amylalkohol (1:1) werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-metbylsulfonyläthylester,
1,0 2 Di-n-propylsulficl
und 0,18 g Orthophosphorsäure £elöst. Die Lösung wird am Rückflußkühler erhitzt (Innentemperatur 105°C). Die Reaktion
wird 13 Stunden auf die in Beispiel 25 (1) beschriebene Weise durchgeführt ο Hierbei werden 3,53 £ (80,6^)
.7-Phenylacetamido~3-desacetüxycephalosporansäure-ß-methylsulfonyläthylester
erhalten.
In 120 ml eines Gemisches von 1,1,2-Irichloräthan und
tert.-Amylalkohol (1:1) werden 4,98 g Penicillin-V-sulfoxyd-ß,ß,ß-trichloräthylester,
1,15 g Dibenzylsulfid und 0,38 g D-Kampfer-10-sulfonsäure gelöste Die Lösung wird
am Rückflußkühler erhitzt. Die Reaktion wird 13 Stunden auf die in Beispiel 25 (1) beschriebene Weise durchgeführt.
Wach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die Losung mit I^igem wässrigem
Natriunihydrogencarbonat und αεηη mit V.'ässer gewaschen.
Die Lösung wird getrocknet und das Methylenchlorid abdestilliert „ Der Rückstand wird der Säulenchromatographie
an Kieselgel unterworfen. Die Säule wird mit einem Gemisch
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von Methylenchlorid und Äther (1:1) eluiert. Hierbei
werden 2,94 β V-Phenoxyacetamidoo-desacetoxycephalosporansäure-ß,ß,ß-trichloräthylester
vom Schmelzpunkt 114 "bis 1160C erhalten.
IR (KBr-Scheibe): 1786, 1742, 1690 cm"1 HIiR (CDCl3) ^: 2,19 (3H), 3,37 (2H), 4,56 (2H), 4,8 bis
5,2 (3H), 5,83 (1H), 6,8 bis 7,6 (6H) ppm.
In 110 ml eines Gemisches von 1,1,2-Trichloräthan und
3-Pentanol (7:4) werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ßmethylsulfonyläthylester,
0,90 g Di-n-propylsulfid und
0,17 g Orthophosphorsäure gelöst. Die Lösung wird am Rückflußkühler erhitzt (Innentemperatur 1120C). Auf die
in Beispiel 25 (1) beschriebene Weise wird die Reaktion 8 Stunden durchgeführt und das Reaktionsgemisch aufgearbeitet.
Hierbei werden 3,38 g (77,2$) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methylsulfonyläthylester
erhalten.
In 100 ml eines Gemisches von 1,1,2-Trichloräthan und
seko-Butanol (7:3) werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ßmethylsulfonyläthylester,
1,0 g Di-n-propylsulfid und 0,19 g Orthophosphoräsure gelöst. Die Lösung wird am Rückflußkühler
erhitzt (Innentemperatur'1050C). Auf die in
Beispiel 25 (1) beschriebene V/eise wird die Reaktion 3 Stunden durchgeführt und das Reaktionsgemisch aufgearbeitet.
Hierbei werden 2,77 g (63,2?£) 7-Phenyiacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methyIsulfonyläthylester
erhalten.
In 140 ml eines Gemisches von 1,2-Dichlorpropan und tert.-Amylalkohol
(4:3) werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-' methylsulfonyläthylester, 0,95 g Di-n-propylsulfid und
0,20 g Orthophosphorsäure gelöst. Die Lösung wird am Rückflußkühler erhitzt (Innentemperatur 98°C). Auf die in
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Beispiel 25 (1) beschriebene Weise wird die Reaktion 19 Stunden durchgeführt und das Reaktionsgemisch aufgearbeitet.
Hierbei werden 3,30 g (72,9#) 7-Phenylaoetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methylsulfonyläthylester
erhalten.
In 100 ml eines Gemisches von 1,2-Diehlorpropan und 3-Pentanol
(7:3) werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester,
1,0 g Di-n-propylsulfid und 0,18 g
Orthophosphoräsure gelöst. Die Lösung wird am Rückfluß·-
kübler erhitzt (Innentemperatur 10O0C). Auf die in Beispiel
25 (1) beschriebene Weise wird die Reaktion 15 Stunden durchgeführt und das Reaktionsgemisch aufgearbeitet»
Hierbei werden 2,57 g (58,67s) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methyIsulfonyläthylester
erhalten»
In 110 ml eines Gemisches von 1,2-Dichlorpropan und sek„-Amylalkohol
(7:4) werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ßmethylsulfonyläthylester,
1,10 g Di-terto-butylsulfid und
0,18 g Orthophosphorsäure gelöst. Die Lösung wird am Rückflußkühler erhitzt (Innentemperatur 103°C)o Auf die in
Beispiel 25 (1) beschriebene Weise wird die Reaktion 11 Stunden durchgeführt und das Reaktionsgemisch aufgearbeitet.
Hierbei werden 2,71 g (61,8$) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methylsulfonyläthylester
erhalten.
1) In 140 ml tert.-Amylalkohol werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester,
1,10 g Di-n-propylsulf id und 0,20 g Orthophosphorsäure gelöst. Die Lösung wird am Rückflußkühler erhitzt. Auf die in Beispiel 25 (1)
beschriebene Weise wird die Reaktion 15 Stunden durchgeführt und das Reaktionsgemisch aufgearbeitete Hierbei
werden 3,32 g (75,8^) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methylsulfonyläthylester
erhalten«
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2) Der vorstehend beschriebene Versuch wird ohne Verwendung von Di-n-propylsulfid wiederholt, wobei 1,64 g
(37,5%) der gewünschten Verbindung erhalten werden.
In 100 ml tert.-Amylalkohol werden 4,16 g 6-(oc-Chloracetamido)-penicillansäure-1-oxyd-ß~methylsulfonyläthylester,
0,85 g Äthyl-n-propylsulfid und 0,16 g Orthophosphorsäure
gelöst. Die Lösung wird am Rückflußkühler erhitzt. Die Reaktion wird 15 Stunden auf die in Beispiel 25 (1) beschriebene
Weise durchgeführt und das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 35 beschriebene Weise aufgearbeitet.
Hierbei werden '2,79 g (70,2)0 7-(a-Chloracetamido)-penicillansäure-ß-methylsulfonyläthylester
erhalten.
In 200 ml eines Gemisches von Metbyl-lT.N'-diraethylcarbamatester
und Benzol (3:2) werden 9,12 g Penicillin-G-sulfoxydß-methylsulfonyläthylester,
1,80 g Di-n-propylsulfid und 0,32 g Orthophosphorsäure gelöst. Die Lösung wird am
Rückflußkühler erhitzt (Innentemperatur 105°C). Auf die in Beispiel 25 O) beschriebene Weise wird die Reaktion
10 Stunden durchgeführt und das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Hierbei werden 7,05 g (80,6$) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methylsulfonyläthylester
erhalten«
In 240 ml eines 1:1-Gemisches von Methyl-N,N'-dimethylcarbamat
und tert.-Butanol werden 9,12 g Penicillin-G-Qulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylesteT,
1,80 g Di-n-propylsulfid und 0,32 g Orthophosphorsäure gelöst. Die Lösung wird am Rückflußkühler erhitzt (Innentemperatur 1010C).
Die Reaktion wird 11 Stunden auf die in Beispiel 25 (1) beschriebene Weise durchgeführt. Hierbei werden 7,19 g
(82, λ°/ο) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäureß-metbylsufonyläthylester
erhalten.
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- ze -
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Beispiel· 45
In einem 1:1-Gemisoh von Methyl-IT,Ii'-diinethylcarbamat
und tert.-Amylalkohol werden 4,56 £ Penicil]in-G-sulfoxydß-inethylsulfonyläthylester,
1,0 g jJi-n-propylsulfid und
0,18 g Orthophosphorsäure gelöst. Die Lösung wird am
Rückflußkühler erhitzt (Inuentercperatur 117°C). Auf die
in Beispiel 25 (1) "beschriebene Weise wird die Reaktion
4 Stunden durchgeführt und das Reaktionsgemisch aufgearbeitet.
Hierbei werden 3,56 g (81,30) 7-Phenylacetaciido-3-desacetoxycephalosporan3äure-ß-n]eth;/lsulf
onyläthylester erhalten.
In 100 ml eines Gemisches von Äthyl-~l.[,llf-dimethylcarbar:;at
und Benzol (3:2) werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ßmethylsulfonyläthylester,
0,85 £ Athyl-n-propylsulficl und
0,19 g Orthophosphorsäure gelöst. Die Lösung wird am Rüekflußkühler
erhitzt. Auf die in Beispiel 25 (1) beschriebene Weise wird die Reaktion 8 Stunden durchgeführt und
das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Hierbei werden 3,38 c
(77,2^) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäureß-methyIsulfonyläthylester
erhalten»
BeisOJel 47
In 120 ml eines 1:1-Gemisches von n-Butylacetat und tert,-Amylalkohol
werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester,
0,90 g Di-n-propyl&ulfid und 0,17 g
Orthophosphorsäure gelöst. Die Lösunf wird am Rückflußkühler erhitzt (Innentetuperatur 1100C). Auf die in Beispiel
25 (1) beschriebene Weise wird die Reaktion 11 Stunden durchgeführt und das Reaktionsneuisch aufgearbeitet.
Hierbei werden 3,62 g (82,6$) 7-Pher.ylaeetamido-;5-äesacetoxycephaT
o«poransäure-ß-rnethylsL:lf orr/lathylester erhalten .
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23140AO
In 100 ml eines 1 :1-Geraiscbes von Ätbyl-N,N'-dimethylcaramat
und tert.-Butanol werden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester,
1,05 fi Di-n-butylsulfid und 0,17 g Orthophosphorsäure gelöst. Die Lösung
wird am Rückflußkühler erhitzt. Auf die in Beispiel 25
(1) beschriebene Weise wird die Reaktion 8 Stunden durchgeführt, wobei 3,51 g (80,1$) 7-Pbenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methylsulfonyläthylester
erhalten werden.
In 140 ml tert.-Amylalkohol werden 4,72 g Penicillin-V-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester,
1,10 g Di-tert.-butylsulfid und 0,18 g Orthophosphorsäure gelöst. Die
Lösung wird arn Rückflußkühler erhitzt. Auf die in Beispiel
25 (1) beschriebene Weise wird die Reaktion 15 Stunden durchgeführt und das Reaktionsgemisch aufgearbeitet.
Hierbei werden 3,47 g (76,2$) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycepbalosporansäure-ß-metbylsulfonyläthylester
erhalten.
In 100 ml eines Gemisches von 1,2-Dichloräthan, sek,-Amylalkohol
und Toluol (2:2:1) v/erden 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester,
0,90 g Di-n-propylsulfid und 0,18 g Orthophosphorsäure1 gelöst. Die Lösung
wird am Rückflußkühler erhitzt (Innentemperatur 1010C).
Auf die in Beispiel 25 (1) beschriebene Weise wird die Reaktion 16 Stunden durchgeführt und das Reaktionsgeraisch
aufgearbeitet. Hierbei werden 2,81 g (64,1$) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-ß-methyIsuIfonyläthylester
erhalten.
1) Der in Beispiel 21 (1) beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei jedoch 3,80 g Penicillin-V-sulfoxydmetbylester
an Stelle von 4,56 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester
verwendet werden. Hierbei werden 1,66 g
309839/1199
23U040
(46'/ί) 7-Plienoxyacetamido-3-cic33cetoxycephalosporansäurernetnylester
erhalten.
2) Der in Beispiel 21 (2) beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei jedoch 38,0 g Penicillin-V-sulfoxydmethylester
an Stelle von 45,6 g Penicillin-G-sulfoxyd-ß-methylsulionyläthylester
verwendet werden. Hierbei werden 26,4 g (ly/o) T-Phenoxyacetamido-^-desacetoxycephalosporansäuremethylester
erhalten.
3) Der in Beispiel 21 (3) beschriebene Versuch wird wiederholt,
wobei jedoch 38,0 g Penicillin-V-sulfoxydmethylester
an Stelle von 45,6 g Penicillin-G—sulfoxyd-ß-methylsulfonyläthylester
verwendet werden. Hierbei werden 30,4 g (85^) T-Phenoxyacetamido-^-desacetoxyeephalosporansäureraethylester
erhalten.
309839/1199
Claims (13)
- - 23 -23U(KOPatentansprüche\1)/Verfahren zur Herstellung von ^-Desacetoxycephalosporinderivaten der allgemeinen FermelR1VNH-COOR21 2in der R eine Schutzgruppe der Aminogruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe der Carboxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Penicillin-1-oxyde der allgemeinen Formel0
tCOOR1 2
in der R und R die oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart eines organischen Sulfids und eines sauren Katalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt. - 2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe der Aminogruppe ein Acylrest ist.
- 3) Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß organische Sulfide, die ein Molekulargewicht bis 500 haben, verwendet werden.
- 4) Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Sulfide Dialkylsulfide, cyclische Sulfide, aromatische Suiiide, Hydroxysulfide oder Alkoxy3uifide verwendet werden.
- 5) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Dialkylsulfide Diäthylsulfid, Äthyl-n-309839/1199propylsulfid, A'thylisopropylsulfid, 1, 2-Mmethylmercaptoäthan, Di-n-propylsulfid, Di-tert.-butylsulfid
oder Di-n-butylsulfid verwendet werden. - 6) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als cyclische Sulfide Pentarnethylensulfid,
1,4-Dithian oder Trithian verwendet wird. - 7) \rerfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als aromatische Sulfide Thioanisol, Diphe.nylsulfid, Dibenzylsulfid oder 2-Thienyläthylsulfid verwendet werden.
- 8) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydroxysulfide ß-Hydroäthylmethylsulfid,
γ-Hydroxypropylätbylsulfid, ß-Hydroxyäthylphenylsulfid, Thiodiglykol, ß,ß'-Dihydroxyäthylsulfid, γ,γ'-Dihydroxypropylsulfid oder 2-Hydroxypropyläthylsulfid verwendet werden. - 9) Verfahren nach Ansprüchen 1 "bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkoxysulfide ß,ß'-Diäthoxyäthylsulfid
oder Äthyläthoxymethylsulfid verwendet werden. - 10) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Sulfid Is-Äthylmercaptoäthylmethylketon verwendet wird.
- 11) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Sulfid Dirnethylthiodiglykollat verwendet wird.
- 12) Verfahren nach Ansorüchen 1 bis 4, dadurch rekerinzeichnet, daß als organisches Sulfid Thioglykoldiäthylester
verwendet wird. - 13) Verfahren nach Ansorüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Sulfid 2,2!-Dicyanäthylsulfid
verwendet wird. 309839/1199
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