DE2552861A1

DE2552861A1 - Verfahren zur herstellung von 7-methoxycephalosporinverbindungen

Info

Publication number: DE2552861A1
Application number: DE19752552861
Authority: DE
Inventors: Masakatsu Kaneko; Hideo Nakao; Akio Saito; Bunji Shimizu; Hiroaki Yanagisawa; Kanagawa Yokohama
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1974-11-30
Filing date: 1975-11-25
Publication date: 1976-06-10
Also published as: IE42191B1; FR2292710A1; NL7513995A; HU173651B; US4051129A; CA1056812A; FR2292710B1; CH606004A5; JPS5165789A; IE42191L; DE2552861C2; GB1488224A; JPS557439B2

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr, Ξ. Assrnar.n - Or. π. Xoenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. -Clingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE TCi CCfTM; SMUIMEL-NR. 2293-41

TELEX 529979

TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 8Π39-809. BLZ 7001ΟΟΘ0 BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO.-NR. 3S7S97. BLZ 70030600

8 MÜNCHEN 2.

BRAUHAUSSTRASSE -4

Case ffP-7525-2

SANUO COMiHT IiH-LTIEED, Tokyo / Japan

Verfahren zur Herstellung von 7-Metho:^eephalosporinverbindungen

Erfindungsgemäß -wird ein Verfahren zur Herstellung von 7a-Methaxycephalosporinverbindungen geschaffen, -welches die Umsetzung eines Salzes einer 7ß-Benzylidenamino-7a-metho2y-3-eephem-4-carbonsäure mit einer Hydrazinverbindung, um ein Salz einer 7ß— AmIi)o~7a-metho3y-5-cephem-4-carbonsäure zu erhalten und die Umsetzung der letzteren Verbindung mit einer Carbonsäure oder ihrem reaktiven Derivat umfaßt. Die erhaltenen Produkte sind als antibakterielle Mittel -wertvoll.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 7~Methoxycephalosporinderivaten. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 7ot-Methozy-3-cephem-4-carbonsäurederivaten der lOrmel

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QCH ! SCH₂COHNJ

COOH

vorin R eine Cyanomethylthiogruppe, 1-Qyanoäthylthiogruppe, Azidomethylthiogruppe, Propargylthiogruppe, 2-Hydroxyäthylthiogruppe, 2,3-Bihydroxypropylthiogruppe, Methylsulfonylgruppe, Äthylsulf onylgruppe , Cyanoäthylsulfony!gruppe, 3-Isoxazolyloxygruppe, 3-Isoxazolylthiogruppe, 2-(1,3,4-Tliiadiazolyl)-tliiogruppe, 2-Imidazolylthiogruppe oder Sydnon-3-ylgruppe darstellt und R eine Acetoxygruppe, Carbamöyloxygruppe oder i-Metnyl-IH-tetrazol-5-ylthiogruppe darstellt oder deren Salze.

Alle T-Methoxyceplialosporinderiyate der Formel I oder deren Salze sind neu und weisen ein breites antibakterielles Spektrum auf, insbesondere zufriedenstellende antibakterielle Aktivitäten gegenüber sowohl grampositiven als auch gramnegativen Organismen, verglichen mit den bisher bekannten T-Methoxycephalosporinderivaten.

Als Verfahren zur Herstellung von T-Methoxycephalosporinen waren bisher bekannt: (a) ein Verfahren, welches die Diazotierung der 7—Aminocephalosporansäure und Umwandlung des Substituenten in 7-Stellung in eine Alkoxygruppe umfaßt (japanische Patentpublikation 931/72), (b) ein Verfahren, das die Umsetzung einer 7-Benzylidenaminoverbindung mit einem Dialkylperoxid oder ähnlichem umfaßt (japanische Patentpublikation 42691/72), (c) ein Verfahren, das die Thioalkylierung oder Pluorierung und Acylierung einer 7-Benzylidenaminoverbindung und Umwandlung des Substituenten in 7-Stellung in eine Alkoxygruppe umfaßt (J.0.C. 38 943.und 2857, (1973)), (d) ein Verfahren, das die IT-Chlorierung der 7-

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Acylaminogruppe, Überführung der IT-chlorierten Gruppe in eine Acyliminogruppe und die .Anlagerung von Methanol umfaßt (J.A.C.S. 25, 2405, (1973)) usw.. Jedes dieser bekannten Verfahren jedoch bringt Probleme oder Schwierigkeiten mit sich.

Es ist somit Ziel der Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung der 7a-Methoxyeephalosporinderivate anzugeben, welches, verglichen mit den bisherigen Verfahren, einfacher durchgeführt werden kann und kaum Nebenprodukte liefert.

Erfindungsgemäß kann das 7a~Methoxycephalosporinderivat der Formel I durch Umsetzung eines 7ß-Benzylidenamino-7oc-methoxy-3-eephem-4-carbonsäurederivats der Formel

a?

η R^r

f \-f-CH - Ν—\ f ^S (II)

COO" Y⁺

worin R die vorstehende Bedeutung hat, R , R , R^" und R^ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Viasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis -4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im

2 3 4- 5 Alkoryteil bedeuten, oder R und R oder R^ und R unter Bildung eines gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Ringes miteinander verknüpft sein können, η die ganze Zahl 1 oder 2 darstellt und Y⁺ ein Kation darstellt, mit einer Hydrazinverbindung, um ein 7ß-Amino-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäurederivat der Formel

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(III)

COO" Y⁺

zu erhalten, worin R und Y⁺ die vorstehende Bedeutung haben₍ und Umsetzung der letzteren Verbindung mit einer Carbonsäure der Formel

RCH₂COOH (IV)

worin R die vorstehende Bedeutung hat oder ihrem reaktiven Derivat^ erhalten werden.

In der vorstehenden Formel II können die Gruppen R bis R gleich oder verschieden sein und vorzugsweise bedeutet jede ein Wasserstoff atom, eine geradkettige.oder verzweigte Alky !gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl^ Is0-propyl und tert.-Butyl, eine geradkettige oder Verzweigte Atkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methozy, Xthoxy, Propoxy, Isopropoxy und tert.-Butozy, ein Halogenatom, wie Chlor und Brom, eine Cyanogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alky !teil, wie Methoxycarbonyl, A'thöXycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. R und Έ? oder R* und Vp können miteinander verbunden sein, um einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Ring, wie Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan und Benzol zu bilden, η stellt die ganze Zahl 1 oder 2 dar und wenn η 2 ist, kann beispielsweise Biphenyl, Binaphthalin oder p-(4-liaphthyl)-benzol gebildet werden. R^ und R* können in geeigneter Weise unter den sterisch gehinderten Alkylgruppen, wie Isopropyl und tert.-Butyl ausgewählt werden. Y⁺ stellt ein

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_ 5 —

Kation dar, geeigneterweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Alkalimetallion und einem Ammoniumion der Formel

E-H-E

■worin R, R, , R und R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alky!gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, A'thyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Octyl und tert.-Octyl, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl, Cyclohesyl und Cycloheptyl, eine Pheny!gruppe oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Benzyl oder Phenäthyl, darstellen oder R^ und R^ zusammen mit H einen gesättigten heterocyclischen Ring, wie Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin bilden können oder R_&, Rj₃ und R_Q zusammen mit Έ einen heteroaromatischen Ring, wie Pyridin, Picolin, Lutidin, Ghinolin, Chinaldin und Pyrimidin bilden können. !Das bevorzugteste Kation Y⁺ ist das Lithium-, Natrium-, tert.-Butylammonium-, tert.-Octy!ammonium-} Dicyclohexy !ammonium? Diisopropyl— ammonium-; iEriäthy !ammonium-und Erimethy Ib enzy !ammonium! on.

Bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die erste Stufe durch Inkontaktbringen der Verbindung der Formel II mit einer Bydrazinverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt v/erden. Das Lösungsmittel kann ohne jegliche kritische Einschränkung bei dieser Reaktion verwendet werden, solange es nicht an der Reaktion teilnimmt. Als Lösungsmittel seien beispielsweise genannt: ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Pentanol, ein'.aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol und 2ylol, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform und Methylenchlorid, Dimethylformamid und Dimethylacetamid und ähnliches.

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Bei dieser Reaktion können unsubstituierte und substituierte Hydrazine ohne jegliche besondere Einschränkung verv/endet werden. Typische Beispiele für die Eydrazinverbindung umfassen Phenylessigsäurehydrazid, Hydrazin, Bydrazinhydrat, Pheny!hydrazin, 2,4-Dinitröpheny !hydrazin, Pyridylacetohydrazidchlorid (Girard-Reagens P), Trimethylaminoacetohydrazidchlorid (Girard-Reagens T) und ähnliches.

Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch, und die Reaktion kann wirksam bei Raumtemperatur und auch darüber oder darunter ablaufen. Die für die Reaktion benötigte Zeit kann hauptsächlich in Abhängigkeit vom Ausgangsmaterial, der Art des verwendeten Reagenzes und des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und ähnlichem variieren, sie beträgt jedoch im allgemeinen einige Mehrfache von 10 Minuten. Fach Beendigung der Reaktion kann das Produkt in üblicher Weise isoliert v/erden. Die Reaktionsmischung kann jedoch auch in der nächsten Stufe als Ausgangsmaterial verwendet werden.

Die zweite Stufe kann durch Inkontaktbringen der Verbindung III mit der Carbonsäure IY oder ihrem reaktiven Derivat in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden.

Als Carbonsäuren der Formel IV seien genannt Cyanomethylthioessigsäure, 1-CyanoäthyIthioessigsäure, Azidomethylthioessigsäure, PropargyIthioessigsäure, Methylsulfonylessigsäure, A'thylsulfony!essigsäure, CyanoäthyIsulfonylessigsäure, 3-Isoxazolyloxyessigsäure, 3-IsoxazolyIthioessigsäure, 2-(1,3,4-Thiadiazolyl)-thioessigsäure, 2-ImidazolyIthioessigsäure und Sydnon-3-y!-essigsäure. Die reaktiven Derivate der Carbonsäure IV können die Halogenide der genannten Säure, wie Säurechloride, Säurebromide und Säurefluoride ,die Azideder genannten Säure, die gemischten Säureanhydride zwischen den vorstehend genannten Säuren und anderen Fettsäuren, wie beispielsweise Alkylchlorcarbonat, die Säureanhydride, die reaktiven Ester, wie beispielsweise der p-Nitro-

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phenylester, der Cyanomethylester, der Phthalimidester oder ähnliches sein. Wenn 2-Bydroxyäthylthioessigsäure, 2,3-Dihydro2ypropylthioessigsäure oder deren Derivate bei dieser Reaktion verwendet werden, sollten sie nach dem Schützen der Hydroxylgruppen mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie einer Tetrahydropyranylgruppe, umgesetzt werden. Im lalle der Verwendung der vorstehenden Carbonsäure selbst, kann die Reaktion in Gegenwart eines Carbodiimide, wie NjH'-Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimid, wie Carbonyldiimidazol und Carbonylditriazol, Alkoxy— acetylen, wie Methoxyaeetylen, im Reaktionsmedium durchgeführt werden. Bezüglich des bei der Reaktion verwendeten Lösungsmittels besteht keine besondere Beschränkung, solange es nicht an der Reaktion teilnimmt. Als Beispiele für solche lösungsmittel seien genannt ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid und Ä'thylenchlorid, ein niedrig—Alkylketon, wie Aceton und Methyläthylketon, ein Essigsäureester, wie Äthylacetat und Butylacetat, ein Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und iDoluol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethy!acetamid, Wasser und ähnliches. Das geeignete Lösungsmittel für die Reaktion kann vom lachmann je nach der Art der verwendeten Carbonsäure ausgewählt werden. Die für die Reaktion bevorzugten Carbonsäurederivate sind die Säurechloride und in diesem EaIl kann die Reaktion wirksam in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einer anorganischen oder organischen Base, durchgeführt v/erden. Als anorganische Basen· seien Alkali— und Erdalkalimetallverbindungen genannt, welche beispielsweise die Hydroxide, wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid, die Carbonate, wie Hatriumcarbonat und Kaliumcarbonat, die Bydrogencarbonate, wie ITatriumhydrogencarbonat und Lithiumhydrogencarbonat, umfassen. Als organische Basen seien beispielsweise die tertiären Amine, wie Eriäthylamin, Tributylamin, Diäthy!anilin, ΪΓ-Methylpiperiüin, H-Methylmorpholin, Pyridin, Chinolin und ähnliches genannt. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch und lie Reaktion kann im allgemeinen bei O⁰C bis Raumtemperatur durch-

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geführt werden, jedoch, können auch andere Temperaturen zur Anwendung gelangen. Die für die Reaktion benötigte Zeit >ητιη hauptsächlich in Abhängigkeit von der Art der Carbonsäure IY und ihres Derivats, der Art der T-Amino-Ta-methozycephem-Verbindung III, der verwendeten Reaktionstemperatur und ähnlichem variieren, sie kann jedoch im allgemeinen einige Minuten bis einige Mehrfache von 10 Minuten betragen. Das Reaktionsprodukt kann in üblicher Weise aus der Reaktionsmischung isoliert werden. Beispielsweise wird nach Beendigung der Reaktion ein niederer Alkohol, wie Methanol oder verdünnte Chlorwasserstoff säure der Reaktionsmischung zugegeben und die organische Schicht wird mit einer wässrigen Dinatriumhydrogenphosphatlösung extrahiert, das Extrakt wird mit einer geeigneten Säure angesäuert (pH 2) und mit A'thylacetat oder ähnlichem reextrahiert bzw. zurückextrahiert, die organische lösungsmittelschieht wird abgetrennt und getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Bs können die üblichen Reinigungstechniken, wie die Umkristallisation oder Säulenchromatographie, daran angeschlossen werden, um eine reine Substanz zu erhalten.

Als typische erfindungsgemäß erhaltene Verbindungen seien genannt:

3-Acetoxymethyl-7ß-cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,

3-Acetoxymethyl-7ß-propargylthioacetamido-7α-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,

3-Acetoxymethyl-7ß-(3-isoxazolyloxy)-acetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,

3-Aeetoxymethyl-7ß- (3-isoxazolylthio )-acetamido-7a-methoxy-3-cephem-4~carbonsäure,

3-Acetoxymethyl-7ß-azidomethylthioacetamido-7α-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,

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7ß-(2-Imida2olylthio)-acetaiiiicLo-7a-inet]ioxy-3-(1-Metl]yl~1H-te-fcrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

3-(1 -Methyl-iH-tetrazol-5-yl)-tMomethyl-7ß-2-(1,3,4-thiadiazolylthio)-acetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,

3-Acetoxymethyl~7ß-2-(1 ,3»4-thiadiazolylthio)-acetamido-7oc-inethoxy-3-eephem-4-carbonsäure,

3-Acetoxymetiiyl-7ß-(2-iinidazolyltliio)-acetamido-7a-metlioxy-3-ceph.em-4-carbonsäure,

3-Acetoxymethy1-7ß-(2-imidazοIylthiο)-acetamido-7a-methoxy-4-carbonsäure,

7ß-Cyanomettiylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1 -metlayl-1 H-tetrazol-5-yl)-"b-liiomethyl-3-cepliem-4-carbonsäure,

7ß-Azidometh.ylthioacetamido-7a-met]ioxy-3- (1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethy l-3-cephem-4-carb onsäure,

7ß-PropargylthioacetamiaD-7a-meth.oxy-3- (1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-•fcMomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-(3-Isoxazolyloxy)-acetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-(3-Isoxazolylthio)-acetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-iH—tetrazol-5-y 1)-thiomethyl^-cephem-^carbonsäTire,

3-Acetoxymethyl-7ß-cyanoäthylsulfonyl-7α-methoxy-3-cephem-4-cärbonsäure,

7a-Methoxy-7ß-methylsulfonylacetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-(Sydnon-3-)-acetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

3-Carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-7ß-cyanoäthylsulfonyl-acetamido-3—eephem—4-carbonsäure,

7ß- (2-Hy droxyäthy Ithio ) -acetamido^a-methoxy^- (1 -methyl-1 H-zol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

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- 1 O -

3-Acet oxymethyl-7ß- (2,3-dihy droxypropylthio )-acetamido-7a-methoxy-3-cephem—4-carbonsäure,

7ß-Äthylsulf ony l-acetamido^a-methoxy^- (1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-(1 -Cyanoäthyl)-acetamido-7ar>meth.oxy-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)—thiomethyl-3-cephem-4-carbousäure und ähnliche Verbindungen.

Diese Verbindungen weisen zufriedenstellende antibakterielle Eigenschaften auf. Als besonders ausgezeichnete antibakterielle Verbindungen seien die folgenden genannt:

7ß-Cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-(Sydnon-3)-acetamido-7a-methoxy-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3~cephem-4-carbonsäure,

7ß-(1 -Cyanoäthyl)-acetamido-7a-methoxy-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Methylsulf onylacetamido-7a-methoxy-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-y 1)-thiomethy l-3-cephem-4-carb onsäure,

7ß-(2-Hydroxyäthylthio)-acetamido-7a-methoxy-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Äthylsulf onylacetamido-7a-methoxy-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Cyanoäthylsulfonyl-acetamido-7a-methoxy-3-(1~methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

3-Carbamoyloxymethyl—7ß-cyanomethylthioacetamido—7 a—methoxy—3— cephem-4-carbonsäure,

3-Acetoxymethy 1-7 ß-cyanomethylthio-7a-methoxy-3-cephem-4-carb onsäure ,

7a-Methoxy-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethy 1-7 ß-propargylmethylthioacetamido-3-cephem-4-carb onsäure,

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Vß-Azidomethylthioacetamido^a-methoxy^-O-methyl-1 H-tetrazol-5-yl )-tMomettoyl-3-cephem-4--earbonsäure,

7ß- (3-Isoxazolyloxy)-acetamido-7a-methoxy-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-(3-Isoxazolylthio)~aeetamido-7a-methoxy-3-(1 -methyl-1 H-tetra-25ol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Azidoraethylth.ioacetamido-3-carbamoyloxymethyl-7a-metlioxy-3-ceph.eiii-4-carbonsäure,

3-Acetoxymethyl-7ß- (3-Isoxazolylthio )-acetamido-7a-metlioxy—3-cephem^-carbonsäure und äJanliche Verbindungen.

Diese Verbindungen können in üblicher Weise in nicht toxische Salze und vorzugsweise Alkalimetallsalze überführt werden.

Die antibakteriellen Eigenschaften dieser Verbindungen gehen aus dem nachstehenden hervor:

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Minimale Inhibierungskonzentration (mog/ml·)

OCH

RCH₂CONH

±r

CH₂R¹

COOH

⁰⁰ Verbindungen I II III IV V VI

C ^ R^f ABAB AB

ο Ν N ^

*> I! Il ι«.

—· NCCH₂S- -S-Il^N 0.2 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 >200 1.5 0.2 ,

^CH3

0.8 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 >200 6.2 0.8

NCCHS- .

1 t· 0.4 0.8 1.5 3.1 1.5 1.5 400 0.8 0.4

CH, cn

ν , · . . ■ ■ . ■ ¹OO

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IA: Staphylococcus aureus 209 P

IB: Staphylococcus aureus (CP- und PC-resistent)

HA: Escherichia coli NIHJ ■·— —— '■

HB: Escherichia coli 609 (CER-resistent) ..

Ill: Shigella flexneri Komagome : ""

IVA: Klebsiella neumoniae 806

IVB: Klebsiella neumoniae 846 ' (CER-reeistent) ■.■'.' ^:

V:· Proteus vulgaris oi

VI: Salmonella enteritidis Gärtner . cn

Wie aus dem vorstehenden hervorgeht, besitzen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gegenüber einem breiten Spektrum von pathogenen Mikroorganismen ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten. Diese Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten oder als Injektion verabreicht -werden. Die Injektion wird im allgemeinen bevorzugt. Die Dosiseinheit hängt vom Alter, dem leiden und dem Gewicht des Patienten ab, jedoch beträgt eine übliche Einheit für den Erwachsenen 250 bis 3000 mg pro Tag und wird drei- oder viermal täglich verabreicht. Jedoch kann gegebenenfalls mehr als die vorstehende Menge verwendet werden.

Die Erfindung wird aufgrund der nachstehenden Bezugsbeispiele und Beispiele, ohne jedoch dadurch in irgendeiner Weise eingeschränkt zu werden, näher erläutert.

Bezugsbeispiel 1

Dicyclohe3ςylaIImonium-3-acetoΣ.ymethyl·-7α-methOΣ_ry-7ß-(4-hydro3:y-3,5-di-tert .-butyl·benzyl·idenamino)-3-cephem-4-carboΣylat

Zu einer Suspension aus 29,2 g 7ß-Amino-3-acetoxymethyl-3-eephem-4-carbonsäure in 600 ml Methanol wurden 18,1 g Dicyelohexylamin gefügt und es wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltenen, halb durchsichtigen Lösung wurden 24,0 g 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-buty!benzaldehyd zugegeben und es wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach nach Zugabe von 50 g "Molekularsieb 3A" (Handelsname für einen synthetischen Zeolith der Firma Linde Co., USA, als Adosrbenz verwendet) weitere 5 Stunden gerührt wurde. Fach Filtration der Reaktionsmischung wurde das Filtrat unter vermindertem Druck kondensiert bzw. konzentriert, v/obei ein kristallines Produkt erhalten wurde, welches nach Zugabe von Isopropanol durch Filtration isoliert wurde. Zu einer Lösung aus 13,4 g so erhaltenem Dicyclohexylammonium-7ß~(4-hy-' droxy-3»5-di-tert .-butylbenzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in 200 ml Methanol wurden tropfenweise 4,74 g

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2,3~Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon in 40 ml Methanol bei -15⁰C zugegeben und nach Beendigung der Zugabe wurde weitere 10 Minuten bei derselben Temperatur gerührt, wonach 1 g 2,6-Di-.tert.-butyl-p-cresol der Reaktionsmischung zugegeben wurde, ETach dem Rühren während weiterer 10 Minuten bei O⁰C wurden 5,60 ml Triäthylamin der Lösung zugegeben, die dann auf etwa 50 ml unter vermindertem Druck konzentriert wurde, mit 300 bis 400 ml Chloroform verdünnt wurde und dreimal mit dem gleichen Volumen Wasser gewaschen wurde. Fach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Äther extrahiert, das Extrakt konzentriert, wonach ein Hexan zugegeben wurde, um einen Niederschlag, zu erhalten, der durch Filtration isoliert wurde, wobei 13,O3;g des gewünschten Produktes als gelbes Pulver erhalten wurden. Die Umkristallisation dieses Pulvers aus n-Hexan-Ohloroform ergab eine reine !Probe vom P 139-141⁰C.

UY-Spektrum

THP max

283.nm

NMR-Spektrum (CDCl*) 8,38 (Singulett, -CH=H-)

7,57 (Singulett,

ppm:

5,52 (breit, 4,96 (Singulett,

4,87 (Singulett, 3,47 (Singulett, 3,23 (doppeltes Dublett,

OH)

H in 6-Stellung)

in 3-Stellung)

OCH₃)

CH

2 in 2-Stellung)

1,92 (Singulett,

CH₃CO)

60 9.8 24/1021

1,40 (Singulett, tert.-Butyl)

Dunns chichtciiromatograpMe: R--Wert: 0,74

Elementaranalyse für C₅₈H₅₇IT₅O₇S.!/2 CgH₁ λ

ber.: C 66,29, H 8,68, Ή 5,66, S 4,31 %

gef.: C 66,12, H 8,64, H" 5,70, S 4,20 %

Bezugsbeispiel 2

Lithium-5-aoeto:Kymethyl-7ß- (4-hydro3£y-3,5-di-isopropylbenzyliden- amino ) -tct-m&bhoxy-^-o ephem-4-carb oxy lat

Zu einer Suspension aus 544 mg 3~Acetoxymethy 1-7ß-amino-3-cephem-4-carb onsäure in 8 ml Methanol wurden tropfenweise unter Rühren eine Lösung aus 14 mg lithium in 2 ml Methanol zugegeben und anschließend wurde eine Lösung aus 4I2 mg 3,5-Diisopropy!benzaldehyd in 5 ml Chloroform zugegeben. Nachdem die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde die unlösliche Substanz durch !Filtration entfernt und das Eiltrat wurde unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur zur Trockne konzentriert, wobei 930 mg Lithium-3-acetoxymethyl-7ß-(4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzylidenamino)-3-cephem-4-carboxylat in Porm eines gelb-braunen Pulvers erhalten wurden. Eine Lösung aus 467 mg dieses Lithiumsalzes in 10 ml Tetrahydrofuran wurde auf -40⁰C gekühlt und es wurde eine Lösung aus 7 mg Lithium in 3 ml Methanol und ansehliessend 130 mg tert.-Butylhypochlorit zugegeben. Nach dem weiteren Rühren während 40 Minuten unter Kühlung wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck konzentriert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.

HMR-Spektrum (DMSO-Ug-CDCl₅) (f ppm: 8,48 (Singulett, -CH=IT-)

,H
7,55 (Singulett, Jf\_ )

609824/1021

5,08 (Singulett, H in 6-Stellung)

5,03 (breites Singulett, J in 3-Stellung)

3,57 (Singulett, OCH*)

S-3,05-3,65 (Multiplett, j^CH2 in 2-Stellung

^ ⁵

2,07 (Singulett, CH,,CO)

^CH* 1,27 (Dublett, CH^ ~³ )

⁰I₃

Dünnschicht Chromatographie: R^-Wert: 0,44

Bezugsbeispiel 3 Dicyclohexylammonium-7ß-(4-hyaroxy-3,5-di-tert .~butylbengyliden~

amino)-3~(1-·methyl-1H-·tetrazol·~5-yl)-thiomethyl~7α-methoxy~3-

cephem-4-carboxylat

Zu einer Suspension aus 3,284 g 7i3-Amino~3~(1-methyl-1H-tetrazOl-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 60 ml Methanol wurden 1,81 g Dicyclohexylamin zugegeben und es wurde eine Stunde gerührt, und anschließend wurden 2,40 g 4-Bydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzaldehyd, 20 ml Chloroform und 5 g "Molekularsieb 3A" der Mischung zugegeben· und es wurde weitere 5 Stunden gerührt, lach Filtration der Reaktionsmischung wurde das Piltrat unter vermindertem Druck zur Irockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform/Isopropyläther (1:1) extrahiert und das Extrakt wurde unter vermindertem Druck konzentriert und dann mit einem großen Isopropylätherüberschuß verdünnt. Ein so gebildeter Fiederschlag wurde durch Filtration isoliert, wobei 7,04 g Dicyclohexylammonium-7ß--(4--nydroxy-3,5-di-tert .-butylbenzylidenamino)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem~4-carboxylat erhalten wurden. Zu einer Lösung aus 1,45 g dieser Verbindung in

60982-4/1021 .

20 ml Methanol wurden tropfenweise bei -15⁰C eine Lösung aus 475 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzoehinon in 4 ml Methanol zugegeben. Nach dem Rühren während 10 Minuten bei der gleichen Temperatur wurden 100 mg 2,6-Di-tert.-butyl-p-cresol der Mischung zugegeben und es wurde weitere 10 Minuten bei O⁰C gerührt. Nach der Zugabe von 0,56 ml Triethylamin wurde die Reaktionsmischung auf etwa 10 ml unter vermindertem Druck kondensiert, mit 50 ml Chloroform verdünnt, viermal mit dem gleichen Volumen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Chloroform/ Äther (3:7) extrahiert· Der Extrakt wurde kondensiert bzw. konzentriert und anschließend wurde ein großer n-Hexan-Überschuß zugegeben, um einen Niederschlag zu ergeben, der durch !Filtration isoliert wurde, wobei 926 mg des gewünschten Produktes als gelbes Pulver erhalten wurden.

NMR-Spektrum ' (CDCl₃) / ppm:

8,47 (Singulett, -CH=N-)

-H

7,61 (Singulett, '-< V )

5,60 (breit OH) 4,98 (Singulett, H in 6-Stellung)

4,42 (Singulett, I in 3-Stellüng) 3,80 (Singulett, N-CH₃) 3,48 (Singulett, OCH_x) _q

^{5 CH}2 um 3,4 (doppeltes Dublett ^ in 2-Stellung)

1,35 (Singulett, tert.-Butyl) UT-Spektrum Λ ^c 285 nm

DünnschichtChromatographie R_f~Wert: 0,72

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Bezugsbeispiel· 4

¹ ■ - ■ ■

-5y5~^

amino)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7a-methoxy-3-c ephem-4-oarb oxy lat . - ^; ,■::.,- -■■->.',

Zu einer Suspension aus 16,5 g
5-yl)-tlliomethyl·-3-cepllem-4-carbDnsäure in? 25a& al Me^haaol wurden 4,545 g Diisopropylamin zugegeben, wonach 15 Minuten gerührt wurde. Der Mischung wurden 14,1 g 4-Bt7"dro3y-3,5-di—tert.-butyl— benzaldehyd und 60 ml Chloroform zugegeben und es wurde 2 Sttm-i« den gerührt. Zu der Mischung wurden 30 g wassjerfreies Magnesiumsulfat zugegeben und es wurde 5 Stunden gerührt. Die Reakt.ions- , mischung wurde filtriert und das Piltrat wurde auf etwa 100 inl unter Termindertem Druck konzentriert. Der lösung wurden tropfenweise 10 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon' in 50 ml Methanol bei -15^PC zugegeben, wonach 10 Minuten bei -15⁰C gerührt' wurde. Der Mischung wurden 3,1 g 2,6-Di-tert.-butyl-p-cresör zugegeben und es wurde 10 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Anschließend wurden der Mischung 11,8 ml Diisopropylamin und 400 ml Benzol zugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit Wasser gewaschen. Die Waschwasser wurden mit 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzollösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf 150 ml konzentriert. Die Mischung wurde in 500 ml n-HÄJcan gegossen. Der gebildete niederschlag wurde auf einem ELlter gesammelt, wobei 19,1 g des gewünschten Produktes als gelbes Pulver erhalten wurden.

UY-Spektrum A ^"T 287 nm NMR-Spektrum (CDCl₃) </ ppm: 8,54 (Singulett, -CH=H-)

7,70 (Singulett, ~/ y-

^y H
5,66 (breit, OH)

5,05 (Singulett, H in 6-Stellung) 6 0 9 8 2 A / 1 0 a 1

4,50 (Singulett ^J-CH₀ ³^ 3-Stellung)

3,85 (Singulett, I 3,54 (Singulett, 0-CH,)

3,63 und 3,36 (doppeltes Dublett, CH₂ in. 2-Stellung)

1,43 (Singulett, tert.-Butyl)

Beispiel 1

3-Acetoxymethyl—7ß-cyanomethyl·tMoacetamido-7α-methoxy-?-ce^3hem-4-carbonsäure

Zu einer Lösung aus 520 mg LitMum-3-aeetoxymethyl-7ß-(4-]r/droxy-3,5-diisopropylbenzylidenamino)-7a-methoxy~3-cephem-4--carboxy-lat, hergestellt nach der Methode von Bezugsbeispiel 2, in 4 ml Methanol wurden 185 mg Girard T-Reagens unter Rühren und Kühlung in einem Eis/Salzbad zugegeben. ITach weiterem Rühren während 10 Minuten unter Kühlung wurden nacheinander Lösungen aus 450 mg ΙΓ,Η-Diäthy!anilin in 1 ml Methanol und 320 mg Cyanomethylthioacetylchlorid in 1 ml Dichloräthan tropfenweise zugegeben. Es wurde weitere 30 Minuten unter Eüihlung in einem Eis/Salzbad gerührt. Zu der so erhaltenen Reaktionsmischung wurden 20 ml 0,2 n—Chlorwasserstoff säure zugegeben und die Mischung wurde 2 bis 3 Minuten gerührt und mit Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit ¥asser gewaschen und die saure Substanz im Extrakt wurde durch dreimaliges Schütteln mit einer wässrigen 10 v£-igen Dikaliumhydrogenphosphatlösung abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen und durch Zugabe 10 #~iger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-¥ert von 2,0 eingestellt. Diese Lösung wurde erneut mit Ithylacetat extrahiert, der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan und einer kleinen Menge Äther gewaschen, wobei 95 mg 3-Acetoxymethyl-7ß-cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden.

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HMR-Spektrum (CD» ClT) (/"ppm:

2,02 (Singulett, -OCOCH₃ in 3-Stellung)

3,32-3,55 (Quartett, ^svS in 2-Stellung)

IH

3,42, 3,60 (Singulett, individuell, -CHgSCHgCO-,

-CH₂SCH^CO- in 7-Stellung)

3,52 (Singulett, OCH₅ in 7-Stellung)

4,76-5,06 (Quartett, ^CH₂- in 3-Stellung)

H. 5,06 (Singulett, \ in 6-Stellung)

IR-Spektrum (ffujol) ^ cm"^{1: 1775} UY-Spektrum Λ max

Beispiel 2

7ß-Cyanomethylth.ioaoetamido-7«-methoxy-3-- (1 -methyl-1 Η— tetrazol— 5—yl)—thiome thy 1—3-cephem—4—carbonsäure

Zu einer lösung aus 35,45 g Dicyelohezylammonium^a-methoay^ß— ( 4-ny drosy-3,5-di-tert. -bu tylb enzylidenamino ) -3- (1 -methy 1—1H— tetrazol-5-yl)-thiomethy 1—3-cephem-4-carbozylat, hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 3» in 150 ml Methylenchlorid wurden 8,38 g Phenylessigsäurehydrazid zugegeben und die Mischung wurde 75 Minuten bei Eaumtemperatur gerührt, nachdem die Mischung auf —15°C gekühlt wurde, wurden 22,4 ml Diäthy!anilin und 21,0 g Cyanomethylthioacetylchlorid zugegeben und die Mischung wurde 40 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mit Äthylacetat zur Ausscheidung einer kristallinen Substanz verdünnt, welche durch Filtration isoliert wurde. Die Ithylacetatlösung wurde mit einer kleinen liassermenge gewaschen und anschließend zweimal mit einer 10 feigen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung extrahiert. Der wässrigen Phase wurde Äthylacetat zugegeben, die Mischung wurde mit 3 η-Chlorwasserstoff säure auf einen pH-Wert von 2,5

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-r 23 *

eingestellt und gut geschüttelt. Die abgetrennte wässrige. Schicht •wurde nach der Sättigung mit natriumchlorid wiederholt mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden zv/eimal mit einer wässrigen gesättigten UatriumchloridlSsung und einmal mit einer kleinen Wassermenge gewaschen und über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet, Die Entfernung des Iäsungsmittels .unter vermindertem Druck ergab 16,04- g ^O-^ranomethylthioacetamido-Tamethoxy-3-(1-methyl—iH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl^3^cephem-4-carbonsäure als sirupöse Substanz.

HMR-Spektrum (CD₃CM)₂O). <f ppm: _; 3,50 (Singulett, OCH₅ in 7-Stellung)

S H

3,5-3,7 (Miltiplett, X in 2-Stellung)

¹ H

3,60, 3,70 (Singulett, individuell -CH

-GH₂SCH₂CO- in 7-Stellung)

3,98 (Singulett, H-CH₅ in 3-Stellung in Tetrazo!)

4,3-4,6 (Quartett, ^i-CH₂- in 3-Stellung)

H^

5,10 (Singulett, ~~| in 6-Stellung)

Β"

Beispiel 3

3-Acetoxymethyl-7B-cyanoIaethylthioacetamido-7α-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure

Zu einer Kisung aus 14,0 g Dieyelohexylammonium^-acetoaymethyl-7cc-methoxy-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert. -butylbenzylidenamino )-3-cephem-4-carboxylat, hergestellt nach dem Verfahren von Bezugsbeispiel 1, in 70 ml Methylenchlorid wurden 3,60 g Phenylessigsäurehydrazid zugegeben und die Mischung wurde 70 Minuten bei !Raumtemperatur gerührt. ITach dem Kühlen der Reaktionsmischung auf -15⁰C wurden 9,51 ml Diäthy!anilin und 9,0 g Cyanomethylthioace-

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tylchlorid zugegeben und die Mischung wurde 40 Minuten unter EisMihlung gerührt. Nach der Zugabe von 50 ml Methanol wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach unter vermindertem Druck konzentriert und mit Äthylacetat verdünnt wurde, um eine kristalline Substanz abzuscheiden, die durch Filtration entfernt wurde. Die Äthylacetatlösung wurde mit einer kleinen Wassermenge gewaschen und dann dreimal mit einer wässrigen 10 $-igen Natriumphosphatlösung extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden auf einen pH-Wert von 2,5 mit 3n-Chlorwasserstoffsäure eingestellt und eine ausgeschiedene ölige Substanz wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde gründlich mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen. Das Waschwasser wurde erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 6,53 g 3-Acetoxymethyl-7ß-cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure als sirupöse Substanz erhalten wurden.

Nach dem Vorgehen des vorstehenden Beispiels 3, jedoch unter Verwendung von 10,9 g 3-Isoxazolylthioacetylchlorid anstelle des Oyanomethylthioacetylchlorids wurden 6,70 g 3-Acetoxymethyl-7ß-(3-isoxazolylthio)-acetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Beispiel 4

3~Acetox.ymethyl-7ß-azidomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure

Unter Verwendung von Dic3rclohexylammonium-3-acetoxymethyl-7amethoxy-7ß-(4-hydroxy-3,5~di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-cephem-4-carboxylat, hergestellt nach dem Verfahren von Bezugsbeispiel 1, als Ausgangsmaterial und gemäß der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 9,93 g AzidomethyI-thioacetylchlorid anstelle von Cyanomethylthioacetylchlorid, wur-

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den 7,37 g 3-Aceto:xymethyl-7ß-azidomet3^1thioacetamido-7a^meth
oxy-3-cephem-4-earbonsäure erhalten.

IR-Spektrum (Uu j öl) ___ cm :

3280, 2110, 1775, 1730, 1720(sh), 1690 TJV-Spekfcrum (ÄtOH) /^ _TßB^ um:

247( S=7800), 269(ε =8000) KMR-Spektrum (iKSO-dg) </ ppm:

2,00 (3H, Singulett, OGOOH₅) 3,3-3,6 (2H, Quartett, H₂ in 2-Stellung)

3,40 (5H, Singulett, OCH₅ in 7-Stellung und SCHgCO)

4,51 (2H, Singulett, MH₂S-) 4,69-4,98 (2H, Quartett, CH₂OCO- in 3-Stellung)

5,Ί4 (1H, Singulett, H in 6-Stellung) Elementaranalyse für C

ber.: C 38,97, H 3,97, U 16,23 % gef.: C 39,08, H 4,21, U 15,88 %

Beispiel 5

3—Acetoxymethyl—7ß—(3-iso3:azolyloxy)—acetamido—7(x—methoxy—3— cephem^-carbonsäure

Unter Yerv/endung von Dicycloh.e2ylammonium-3-acet02q7metnyl-7ametho^y-7ß-(4-nydroxy-3,5-di-tert .-butylbensylidenainino)-3-cephem-4-carboxylat, hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 1 als Ausgangsmaterial und gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von 9,7 g 3-Isoxazolyloxyacetylchlorid anstelle von Cyanomethylthioacetylchlorid, wurden 6,57 g 3-Acetoxymethyl-7ß-(3-isoxazolyloxy)-acetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

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Dünnschicht Chromatographie (Siliciumdioxidgel): Entwicklungslosungsmittel: Methanol:Chloroform = 1:2

R_f-Wert =0,28 ΙΕ-Spektrum (Uu j öl) \) „_ cm :

3500, 3270, 1780, 1725, 1700 (sh) TJT-Spektrum (eine Pufferlösung vom pH-Wert 6,8) A_fflair nm:

264 ( e =8300)
NMR-Spektrum (DMSO-dg) cf ppm:

9,56 (1H, Singulett, COlTH. in 7-Stellung)

H

8,70 (1H, Dublett,

HL

6,31 (1H, Dublett, ~ l| )

^X0'

5,30 (1H, Singulett, C-H in 6-Stellung) 5,12-4,18 (2H, doppeltes Dublett, -CHgO in 3-Stellung) 4,82 (2H, Singulett, -OCH₂CO)

3,85-3,14 (2H, doppeltes Dublett, -CH₂- in 2-Stellung) 3,41 (3H, Singulett, OCH₃ in 7-Stellung) 2,00 (3H, Singulett, COCH₃ in 3-Stellung)

Elementaranalyse für C

ber.: C 44,97, H 4,01, IT 9,83 % gef.: C 45,12, H 4,36, Ή 9,66 %

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Beispiel 6

4-carbonsäure

Unter Verwendung von Dicyclohe3^1ammonium-3-aceto2ymethyl-7amethoxy-7ß-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-cephem-4-carboxylat, hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 1 als Ausgangsmaterial, und gemäß der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 8,85 g Propargylthioacetylchlorid anstelle von Cyanomethylthioacetylchlorid, wurden
6,50 g 3-Aeetoxymethyl-7a-methO2y-7ß-propargylthioaeetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

S¹: 122-124⁰C (Zers.)

IR-Spektrum (KBr) j/ _max cm :

3260, 1775, 1730, 1705, 1660 UV-Spektrum (AtOH) J^ _max nm:

245 (ε =7800), 268 (6=8200) HMR-Spektrum (DMSO-dg) / ppm:

1,98 (3Ξ, Singulett, OCOCH₅) 3,05 (1H, Triplett, HC=C-)

3,2-3,5 (6H, Multipiett, H₂ in 2-Stellung und -CH

3,36 (3H, Singulett,. OCH₃ in 7-Stellung) 4,9-4,6 (2H, Quartett, -CH₂OCO in 3-Stellung)

5,05 (1H, Singulett, H in 6-Stellung) Elementaranalyse für

ber.: C 46,36, H 4,38, Ή 6,76 % gef.: C 46,21, H 4,30, Ή 6,55 %

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Beispiel 7

7ß-Cyanomethylthioacetamido-7ff-metho:gy-3- (1 -methyl-1 H-tetrazöl-5-yl) _i -thiomethyl-3-oephem-4-oarbonsäure Zu einer Lösung aus 1,5 g TrimethyIbenzylanmonium-7ß-(4-hydrqxy-3,5-di-tert. -butylbenzylidenamino )-7a-methoxy-3-.(1 -methy 1-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbo:xylat in 5 ml Dichloräthan wurde eine Lösung von 0,8 g Phenylhydrazin in 1 ml Diehlor— äthan unter Rühren bei 0 bis 5⁰C gefügt. Bach 30 Minuten wurden 40 ml Cyclohexan zugegeben und ein gebildeter niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit einer Mischung aus Cyclohexan/ Äther (1:1) gev/aschen, wobei 1,03 g TrimethyIbenzylammonium-7ßamino~7a-methoxy~3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

Irtinnsehichtchromatographie (Siliciumdioxidgel): Ent\-/icklungslösungsmittel: Chloroform:Methanol (3:1)

R_f-¥ert =,0,1.

Das bo erhaltene immoniumsalz wurde als solches in der nächsten Stufe verwendet, jedoch ergab die Chromatographie unter Verwendung von getrocknetem Siliciumdioxidgel mit Chloroform:Methanol (10:1) als Eluierungsmittel und Sephadex LH-20 mit Chloroform: Methanol (10:1) als Eluierungsmittel 0,2 g einer gereinigten freien Carbonsäure.

BMR-Spektrum (DMSO-dg) d ppm:

3,22 (3H, Singulett, OCH₅ in 7-Stellung) 3,40 (2H, Quartett, Hg in 2-Stellung) 3,80 (3H, Singulett, IT-CH₃) 4,15 (2H, breites Singulett, -CH₂S in 3-Stellung)

4,64 (1H, Singulett, H in '6-Stellung) IR-Spektrum (Eu j öl) ^ max ^cm""^{1 :}

33OO-34OO (NH₂), I74O-I760 (ß-Lactam).

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Zu einer Lösung aus 1,03 g TrimethyIbenzyIaHmOnIUm-TO-QnIiIiO-?ocmethoxy-3-(1--niethyl-iH-tetrazol-5--yl)-thiomethyl--3"-cepliem-4-carboxylat, wie vorstehend hergestellt, in 14 ml Diehloräthan wurde eine Lösung aus O,9^1T,N-Diäthylanilin in 2 ml Dichloräthan und anschließend eine Lösung aus 0,9 g Cyanomethylthioacetylchlorid in 2 ml Dichloräthan unter Rühren und Kühlung mit einer Gefriermischung zugegeben. Hach dem Rühren während 40 Minuten wurden 20 ml Methanol zugegeben und es wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur konzentriert, der Rückstand in 10 ml Chloroform und 30 ml einer 10 fo-lgen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung gelöst und 10 Minuten gerührt. Die abgetrennte Chloroformschicht v/urde zweimal mit einer 10 $-igen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung extrahiert. Die kombinierte wässrigen Extrakte wurden zweimal mit Äthylacetat gewaschen und mit 3n-Chlorwasserstoffsäure auf einem pH-Wert von 2,0 eingestellt. Eine abgeschiedene ölige Substanz wurde mit Äthylaeetat extrahiert, der Extrakt wurde einmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 706 mg 7ß-Cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure als schwach braunes Pulver erhalten wurden. Eine Lösung dieses rohen Produktes in 4 ml Äthylacetat wurde eisgekühlt und es wurden 0,45 ml Dicyclohexylamin zugegeben, um ein kristallines Produkt zu erhalten, welches nach der Zugabe von Äther durch Filtration isoliert wurde und aus Äthanol umkristallisiert wurde, um 473 mg eines Dicyclohexylaminsalzes als farblose Kristalle vom E = 152⁰C (Zers.) zu erhalten. Diesem kristallinen Salz wurden etwa 10 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung v/urde^ unter Rühren durch Zugabe 10 $-iger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1,5 bis 2 eingestellt. Hach dem Schütteln in einem Sch ütteltrichter wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert, die kombinierten Extrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock- · net und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 240 mg 7ß-Cyanp-

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methylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1 -methyl-IH-tetrazol—5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure als fast weißes Pulver erhalten wurden.

Beispiel 8

7ß-Propargylthiomethy!acetamido-7K-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-_ryl)-thiomethyl-3-cephem--4--carbon3äure

Zu einer lösung aus 6,76 g Diisopropylammonium-7a-methoxy~7ß-(4-hydroxy-3 , 5-di-tert. -butylbenzylidenamino)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat, hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 4 in 25 ml Methylenchlorid wurden 1,08 g Pheny!hydrazin zugegeben, wonach unter Eiskühlung 20 Minuten gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf -15⁰C gekühlt und der Mischung wurden 4 »80 ml Diäthy!anilin und 4 »45 g Propargylthioacetylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 40 Minuten gerührt. Der Mischung wurden 30 in! Methanol zugefügt und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und der Rückstand wurde in Ithylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit einer geringen Wassermenge gewaschen und dreimal mit einer 10 $-igen wässrigen Dinatriumhydrogenpho sphatlö sung extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und durch Zugabe von 3n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt. Eine abgeschiedene ölige Substanz wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ab destilliert, wobei 2,72 g des gewünschten Produktes als sirupöse Substanz erhalten wurden.

HMR-Spektrum (CD~CB+D₂0) / ppm:

3,50 (Singulett, OCH₃ in 7-Stellung)

S ,H 3,5-3,7 (Multiplett, Ίκ in 2-Stellung)

3,60, 3,70 (Singulett, individuell, -CH -CH₂SCH₂CO- in 7-Stellung)

609824/1021

3,98 (Singulett, IT-CH₅ in 3-Stellung in Tetrazol) 4,3-4,6 (Quartett, J-OE₂- in 3-Stellung)

5,10 (Singulett, *~T*~* ^ ⁶~^si;elluils)

-4T--

ITach dem Vorgehen des vorstehenden Beispiels 8, jedoch unter Verwendung von

(Sydnon-3)-acetylchlorid (4,89 g), I-Cyanoäthylthioacetylchlorid (4,90 g), Methylsulfonylacetylchlorid (4,69 g), Ithylsulfonylaeetylchlorid (5,11 g), Cyanoäthylsulfonylacetylchlorid (5,86 g), Propargylthioaeetylchlorid (3,50 g), Azidomethylthioacetylchlorid (3,70 g), 3-Isoxazolyloxyacetylchlorid (4,85 g) und 3-Isoxazolylthioacetylchlorid (5,41 g)

anstelle des Propargylthioacetylchlorids wurden erhalten

7ß- ( Sydnon-3-) -acetamido^cc-methoxy^- (1 ~methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-eephem-4-carbonsäure (2,67 g),

7ß-(1 -Cyanoäthyl)-acetamido-7a-metho2:y-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem~4-carbonsäure (2,91 g),

7ß-Methylsulf onylacetamido~7a-methoxy-3- (1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl )-thiomethyl-3-eephem-4'-carbonsäure (2,92 g)

7ß-Äthylsulfonylacetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl^-cephem^-carbonsäure (2,85 g),

7ß-Cyanoäthylsulfonylacetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl )-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (3,05 g),

7a-Methoxy-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl^ß-propargylmethylthioacetamido^-cephem^-carbonsäure (2,36 g),

7ß-(3-Isoxazolyloxy )-acetamido-7a-methoxy-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiometliyl-3-cephem-4-carbonsäufe (2,60 g) und

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7ß-(3-Isoxazoly ItMo )-acetamido-7a-methoxy-3-(1-methy 1-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-eephem-4-earbonsäure (2,91 g).

Beispiel 9

7ß- (2-Hy droxy äthy Ithi ο ) -ac etamido-7 α-methoxy-3- (1 -methy 1-1 H-t e t razol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem~4-carbonsäure

Uach dem Vorgehen von Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 7,18 g Tetrahydropyranyl^-oxyäthylthioacetylchlorid anstelle von Propargylthioacetylchlorid v/urden 2,52 g 7ß-(letrahydropyranyl-2-oxy äthylthioacetamido) -7 α-ine thoxy-3- (1 -methy ltetrazol-5-yl )-•bhiomethyl^-cephem-^carbonsäure als schwach gelbes Pulver erhalten. Das Pulver wurde in 10 ml Anisol gelöst und der Lösung wurden 10 ml Trifluoressigsäure unter Biskühlung zugegeben, wonach 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in einer Mischung aus 200 ml Äthylacetat und 50 ml einer 10 ^-igenv.wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung gelöst- Die wässrige Schicht wurde mit 100 ml Äthylacetat gewaschen, auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt, mit ITatriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei 670 mg des gewünschten Produktes als amorphes Produkt erhalten wurden.

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Claims

Pat entanspräche

Verfahren zur Herstellung eines 7a-Methoxy-3-cephem-4-carbonsäurederivats der Formel

RCH₀COHN-H f η (I)

worin R eine Cyanomethylthiogruppe, 1-Cyanoäthylthiogruppe, Azidomethylthiogruppe, Propargyltliiogruppe, 2~Hydroxyäthylthiogruppe, 2,3^Dihydroxypropylthiogruppe, Methylsulfonylgruppe, Ithylsulfonylgruppe, Cyanoäthylsulfony!gruppe, 3-Isoxazolyloxygruppe, 3-Isoxazolylthiogruppe^ 2-(1,3,4-Thiadiazolyl)-thiogruppe, 2-Imidazolylthiogruppe oder Sydnon-3-ylgruppe darstellt und R eine Acetoxygruppe, Carbainoyloxygruppe oder 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl-thiogruppe darstellt oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 7ß— BenzylidenaIIlino-7α-Inethoxy-3-cepheIn-4-carbonsäurederiγat der !Onael

COO

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1 2 ^5 4 *5

worin R die vorstehende Bedeutung hat, R , R , R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, eine Alkosygruppe mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen, ein HaIogenatom, eine Cyanogruppe oder eine Alkorsycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxy teil darstellen, oder R und R oder RT und R miteinander unter Bildung eines gesättigten, ungesättigten oder aromatischen. Ringes verknüpft sein können, η die ganze Zahl 1 oder 2 darstellt und Y⁺ ein Kation darstellt, mit einer Hy draz inve rb indung umsetzt, um ein 7ß-Amino-7a-metho2y-3-cephem-4-carbonsäurederivat der !Formel

(III)

I J 1

GOO" Y⁺

1 4-

viorin R- und Y die vorstehende Bedeutung haben, zu erhalten, und letztere Verbindung mit einer Carbonsäure der Pormel

RGH₂OOOH (rv)

V7orin R die vorstehende Bedeutung hat oder ihrem reaktiven Derivat umsetzt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Y⁺ ein Alkalimetallion oder ein Ammoniumion der lOrmel

ist,

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■worin R , IL. R und R,, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserst offatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgrup'pe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Phenylalky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, darstellen oder R^ und R, zusammen mit Έ einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können, oder R , R. und R_n zusammen mit Ή einen heteroaromatischen Ring bilden können.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und Br ein Wasserstoffatom darstellen und R-' und R^ eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe darstellen und η die ganze Zahl 1 darstellt und T⁺ das Natrium-, Lithium-, tert.-Butylammonium-, tert.-Octy!ammonium-, Dicyclohexy!ammonium-, Diisopropylammonium-, 3)riäthy!ammonium- oder Trimethylbenzylammoniumion darstellt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Bydrazinverbindung· Phenylessigsäurehydrazin, Pheny!hydrazin, Pyridylacetohydrazidchlorid oder Trimethylaminoacetohydrazidchlorid ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das reaktive Derivat der Carbonsäure (IV) ein Halogenid, Azid, gemischtes Säureanhydrid oder reaktiver Ester der Carbonsäure (IV) ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenid der Carbonsäure (IV) das Chlorid der Carbonsäure (IV) ist.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der Verbindung (III) mit dem Halogenid der Carbonsäure (IV) in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.

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8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das säurebindende Mittel eine anorganische oder organische Base ist.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Base ein tertiäres Amin ist.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das tertiäre Amin Diäthy!anilin ist.

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